DD208758A5 - Verfahren zur herstellung einer tierfutterzusammensetzung und tierfutterzusammensetzung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Tierfutterzusammensetzung und eine nach diesem Verfahren hergestellte Tierfutterzusammensetzung. Erfindungsgemaess vermischt man ein Tierfutter mit 0,01 bis 400g je Tonne Futter eines Wirkstoffes. Als Beispiel fuer den Wirkstoff seien N-tert.Butyl-3,5-dichlor-ss-methoxy-4-methylaminophenethylamin oder 5-(2-(tert.Butylamino)-1-hydroxyaethyl)-3-chloranthranilonitril genannt.Die erfindungsgemaesse Tierfutterzusammensetzung erhoeht die Wachstumsgeschwindigkeit von fleischproduzierenden Tieren, wobei der Wirkungsgrad der Futterverwertung messbar verbessert und das Magerfleisch-zu-Fett-Verhaeltnis erhoeht wird.

Description

Verfahren zur Herstellung einer Tierfutterzusammensetzung und Tierfutterzusammensetzung

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Tierfutterzusammensetzung und eine nach diesem Verfahren hergestellte Tierfutterzusammensetzung zur Erhöhung der Wachstumsrate und des Magerfleischansatzes in warmblütigen Tieren.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Substitutionsprodukte von 1-(Amino-dihalögenphenyl)-2-aminoäthanen und deren Säureadditionssalze sind in der US-PS 3 536 712 beschrieben. Insbesondere werden Verfahren zur. Synthese dieser Verbindungen angegeben, die zur Erhöhung der Blutzirkulation und als Bronchodilatoren, Analgetika, Sedativa, Antipyretika, Antiphlogistika und ,Antitussiva bei warmblütigen Tieren nützlich sind. Es wird aber lediglich die Brauchbarkeit als Analgetikum

25(ftfli 1983*07.83^

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durch Beispiele belegt. Die Herstellung anderer verwandter 1-(Amino-dihalogenphenyl)-2-aminoäthanole und ihrer Derivate wird in Japanese Kokai 77 83,619 (Chemical Abstracts, 87, 20106ir), in der DE-OS 2 804 625, 2 157 040 und 2 261 914, in der Europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 8.715 (1980) und in der NL-OS 73 03612 angegeben. Diese Veröffentlichungen beschreiben Verwendungen, wie analgetische, broncholytische, antientzündliche, uterus-spasmolytische, und ß-Blockeraktivitäten, antispasmolytische Aktivität auf die gestreifte Muskulatur, für die Geburtshilfe, zur Verringerung des Blutdruckes durch periphere Vasodilation und Mobilisierung von Körperfett und zur Behandlung von Allergien. Es findet sich jedoch in keiner dieser Veröffentlichungen eine Angabe oder ein Hinweis in der Richtung, daß diese Verbindungen als wachstumsfördernde Mittel für fleischproduzierende Tiere, wie Hühner, Rinder, Schafe od.dgl., wirksam sind, noch ist dort irgendein Vorschlag zu finden, daß diese Verbindungen den Wirkungsgrad der Futterverwertung bei diesen fleischproduzierenden Tieren verbessern.

Ziel der Erfindung;

Mit der Erfindung sollen ein verbessertes Tierfutterergänzungsmittel der eingangs erwähnten Art und ein Verfahren zur Herstellung desselben bereitgestellt werden.

Darlegung des.,Wesens der Erfindung;

Gemäß der Erfindung ist gefunden worden, daß die Wachstumsgeschwindigkeit von fleischproduzierenden Tieren, wie Hühnern, Truthühnern, Kaninchen, Schafen, Schweinen, Ziegen und Rindern einschließlich Kälbern, erhöht werden kann, wobei der Wirkungsgrad der Futterverwertung meßbar verbessert und das Magerfleisch-zu-Fett-Verhältnis erhöht werden kann, wenn den Tieren auf oralem oder parenteralem Wege

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eine wirksame Menge einer Verbindung aus der Gruppe der allgemeinen Formel I, Ia und Ib, worin

X Wasserstoff, Halogen oder -CN bedeutet, Y für Wasserstoff, NRqRq oder NHGOR₅ steht,

Z Wasserstoff, Halogen, OH, CN, CP₃, COOR₁, CONH₂,

C₁-C₄-AIlCyI, C₁-C₄-AIkOXy, NO₂, Cj-C.-Dialkylaminomethyl oder Hydroxymethyl bedeutet, R₁ Wasserstoff oder C₁-C.-Alkyl symbolisiert, R₂ Wasserstoff, C^Cg-Alkyl, C₃-C₄-Alkenyl, Cg-C^-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel Ic repräsentiert, R₃ für Wasserstoff, C-j-Cg-Alkyl, Co-Cg-Cycloalkyl, Methoxypropyl, C₃-C₄-Alkenyl, Phenyl, 2-Hydroxyäthyl, $-, cK -Dimethylphenäthyl, Benzyl, 3-Phenylpropyl oder 3-(4-Carbomethoxyphenyl)propyl steht und R₂ und R-zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Morpholino oder N -C^C.-Alkylpiperazino bedeuten können,

R. Wasserstoff, OH, ORg oder SR₁₁ ist, R₅ Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, eine Gruppe der

Formel Id, Ie oder N(R₁)₂ darstellt, Rg Cj-Cg-Alkyl, C₂-C₅--Alkanoyl, eine Gruppe der Formel

If, Ig oder Ih, C₃-C₄-AIkenyl repräsentiert, R₇ Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl oder Phenyl darstellt, R₈ für Wasserstoff, C₁-G₄-AIlCyI oder C₃-C₄~Alkenyl steht, R_g Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, C.-Cg-Cyc.loalkyl, C₃-C₄-Alkenyl oder Benzyl bedeutet und

Ro und Rq zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Pyrrolidino bedeuten können, R₁Q Chlor, Dichlor, Methyl, Dimethyl, Methoxy, Dimethoxy

oder Nitro darstellt, R₁₁ C₁-Cg-AIlCyI, Phenyl oder Benzyl symbolisiert, mit den Maßgaben, daß, falls R- Phenyl, 2-Hydroxyäthyl, ' Ot₁(X -Dimethylphenäthyl, Co-Cg-Cycloalkyl, Benzyl, Methoxypropyl, 3-Phenylpropyl oder 3-(4-Carbomethoxyphenyl)propyl bedeutet, R₂ für Wasserstoff steht; und

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falls R-Hydroxyäthyl ist, R. Hydroxyl bedeutet und die Verbindung die Formel (I) hat; und falls Rg Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel Ig bedeutet, Rg und R- Substituenten darstellen, die von V/asserstoff verschieden sind, ausgenommen, falls R~ eine Alkyl- oder eine substituierte Alkylgruppe ist, die ein tertiäres Kohlenstoffatom an Stickstoff gebunden aufweist; und falls YWasserstoff ist, X und Z Halogen darstellen, und Rp Wasserstoff, Co-C,--Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel Ig ist, R^ Isopropyl, 2-Butyl und tert,-Butyl symbolisiert; und falls R_Q C₁-C.-Alkyl oder CL-C.-Alkenyl darstellt, Rg Wasserstoff, C -C.-Alkyl oder C--C.-Alkenyl bedeutet; und falls Z OH ist, X und Y für Wasserstoff stehen; und daß wenigstens einer der Reste X, Y und Z einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten repräsentiert; und falls X für -CW steht, Z -CN bedeutet; und falls Z Hydroxyäthyl darstellt, R. für OH steht; und falle Z eine Gruppe bedeutet, die von Halogen verschieden ist, Y KRqRq oder NHCOR,- symbolisiert; und falls R₅ N(R^₂ bedeutet, R. OH darstellt; und mit der weiteren Maßgabe, daß falls X Wasserstoff oder Halogen ist und Y Wasserstoff, NH₂ oder NHCOR^ und Z Wasserstoff, Halogen oder OH darstellen, R. eine von Wasserstoff, OH oder ORg, v/orin Rg Cj-Cg-Alkyl bedeutet, verschiedene Bedeutung aufweist; der racemißchen Mischungen der oben identifizierten Verbindungen oder der optisch aktiven Isomeren bzw. nichttoxischen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon verabreicht wird.

Gemäß der Erfindung wird daher ein Tierfutter mit 0,01 bis 400 g je Tonne Futter einer Verbindung der allgemeinen Formel I, Ia oder Ib vermischt, wobei die Substituenden in diesen Formeln die obige Bedeutung haben.

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Insbesondere verwendet man als Verbindung der Formel I, Ia oder Ib die folgenden Verbindungen: 4-Amino-N-tert .butyl-3,5-dichlor-ß-methoxyphenäth.ylamin, d -/Ttert.Butylamino)methyl-3,5-dichlor-4-isopropylaminobenzylalkohol, 5-/2-(tert.Butylamino )^-hydroxyäthyl7-3-chloranthranilonitril, 5-/2-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl7-anthranilonitril, Methyl-5-/2"-(tert.butylamino) 1-hydroxyäthyl)-3-chloranthronilat, 4¹/2~-(t er t.Butylamino)-1-hydroxyäthyl72 ,6 -dichlorvaleranilid, Benzyl-4-/2~-(tert.-butylamino) -1 -hydroxyäthy]L7-2,6-dichlorcarbonilat, 5-Acetylanthranilonitril, 4-Amino-N-tert.butyl-3,5-dichlor-ß- -(methylthiophenäthylamin, N-tert.Butyl-3,5-dichlor-ß-methoxyphenäthylamin, CX -/Ttert.Butylamino)-methyl/-3,5-dichlor- -4-methylaminobenzylalkohol,(X -/Ttert.Butylamino)methyl- -3,5-dichlor-4-dimethylaminobenzylalkohol, 4-Amino-3,5- -dichlor-o(. - i/T3-phenylpropyl)amino7-methyl | benzylalkohol, 4-Amino-3,5-dichlor-a - I /^L, (K -dimethylphenäthyl)amino7-methylj benzylalkohol, 4-Amino-N-tert.butyl-3»5-dichlor- -ß-äthoxyphenäthylamin, Methyl-p- i 3-/T4-amino-3»5-dichlorß-hydroxyphenäthyl)amino7propyl] benzoat, Methyl-4-/2-(tert.butylamino)-1-hydroxyäthyl7-2,6-dichlorcarbanilat, 4¹-/2-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl7-2¹, 6¹-dichloracetanilid, 5-/2"( tert .Butylamino) -1 -hydroxyäthyX/-3- -chloranthränilonitril, 4-Amino-ß-(benzyloxy)-N-tert.bu- tyl-3i5-dichlorphenäthylamin und die nichttoxischen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon.

Die erfindungsgemäße Tierfutterzusammensetzung ist durch einen Gehalt an einer der obigen Verbindungen gekennzeichnet.

Obgleich aus der obigen Erörterung ersichtlich ist, daß bestimmte durch die Formel (I) oben repräsentierte Verbindungen in der Literatur beschrieben sind, sind viele der durch Formel (I) umfaßten Verbindungen neu und nicht naheliegend. Die neuen und nicht naheliegenden Verbindun-

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gen gemäß der vorliegenden Erfindung werden durch die Struktur der Formel (I) repräsentiert, worin

X Wasserstoff, Halogen oder -CN ist, Y Wasserstoff, NRqRq oder NHCOR₅ ist,

Z Halogen, -CN, CP₃, COOR₁, CONH₂, CpC^-Alkyl,

C..-C--Alkoxy, NOp oder CL-C.-Dialkylaminomethyl ist,

R₁ Wasserstoff oder C₁-C.-Alkyl ist,

R₂ Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, C₃-C₄- -Alkenyl, Cg-Cc-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel Ig ist,

R₃ Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, C₃-C₄- -Alkenyl, Phenyl oder Benzyl ist,

R„ OH, OHr oder SR.. ist,

R₅ Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, eine Gruppe der Formel Ii, Ie oder N(R₁)₂ ist,

Rg Cj-Cg-Alkyl, Cp-Cc-Alkanoyl, eine Gruppe der Formel Ie, Ig oder Ih ist,

R₈ Wasserstoff, C₁-C₄-AIlCyI oder Co-C.-Alkenyl ist,

Rq Wasserstoff, C^Cg-Alkyl, C.-Cg-Cycloalkyl, C₃-C₄- -Alkenyl oder Benzyl ist,

R₁₀ Wasserstoff, Chlor, Dichlor, Methyl, Dimethyl, Methoxy, Dimethoxy oder Nitro ist,

R₁₁ Cj-Cß-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist; mit den Maßgaben, daß, falls Y NH₂, NHCH₃, I¹JHC₂H₅ oder ImCOR₅ ist, R. für ORg oder SR₁₁ steht; und falls Y Wasserstoff bedeutet, X und Y Halogen sind, Rp Wasserstoff, C₂-C₅- -Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel Ir ist und R~ Isopropyl, 2-Butyl oder tert»Butyl ist; und falls X -CN ist, Z für -CN steht; und falls Rg Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel Ig bedeutet, R₂ und R Substituenten darstellen, die von Wasserstoff verschieden sind, ausgenommen, falls R~ eine Alkyl- oder eine substituierte Alkylgruppe ist, die ein tertiäres Kohlenstoffatom an Stickstoff gebunden enthält; und falls Rg C₁-C--Alkyl oder C₃-C--Alkenyl ist, R_Q Wasserstoff, C₁-C. Alkyl oder Co-C.-Alkenyl ist;

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und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls X und Z Halogen sind und Y für Wasserstoff oder NH₂ steht, R. nicht Wasserstoff, OH oder ORg, worin Rg C-j-Cg- -Alkyl ist, sein kann. Racemische Mischungen der oben identifizierten Verbindungen und die optisch aktiven Isomeren und nichttoxischen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.

Eine bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung hat die obige Struktur, worin X Wasserstoff oder Halogen ist, Y Wasserstoff, NRgR₉ oder NH-COR₅ darstellt, Z Halogen, CN, CP₃, COOR, CONH₂, Methyl, Methoxy, NO₂, C^-C.-Dialkylaminomethyl symbolisiert, R.. Wasserstoff oder Methyl ist, R₂ für Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl, C--C.-Alkenyl, Crj-C.-Alkanoyl oder Benzoyl steht, R^ Wasserstoff, C.-Cg- -Alkyl, C-3-C,--Cycloalkyl, C₁-C.-Alkenyl oder Benzyl symbolisiert; mit den obigen Maßgaben und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls X und Z Halogen und Y Wasserstoff oder NH₂ bedeuten, R₄ nicht Wasserstoff, OH oder ORg, worin Rg C-.-Cg-Alkyl ist, bedeuten kann.

Eine am meisten bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung hat die obige Struktur, worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom, Z Chlor, Brom, CN, CF-,, COOH, COOC₂Hc oder CONH₂, R₁ Wasserstoff, R₂ V/asserstoff oder C₁-C.-Alkyl, R Wasserstoff oder C₁-C₄-AIlCyI mit den obigen Maßgaben bedeuten und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls X und Z Halogen sind und Y Wasserstoff oder NH₂ ist, R. nicht Wasserstoff, OH oder OR--, worin R,- für C₁-C,-- -Alkyl steht, bedeuten kann.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel (I) (worin Y Wasserstoff ist) durch Kondensation eines entsprechend substituierten Styroloxids mit dem entsprechend substituierten Amin in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines niederen Alkohols, bei

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oder nahe dem Siedepunkt desselben hergestellt werden kann, wie im Reaktionsschema A dargestellt ist.

Darin bedeuten X und Z Halogen, Rp und R_ haben die oben angegebene Bedeutung und Y ist Wasserstoff. So kann 3»5- -Dichlorstyroloxid mit einer aquimolaren Menge oder mit einem molaren Überschuß von tert.-Butylamin in Äthanol unter Rückfluß etwa 1 bis 8 Stunden oder bis die Reaktion im wesentlichen beendet und der gewünschte & -/Ttert.Butylamino)methyl7-3 >5-dichlorbenzylalkohol erhalten ist, umgesetzt werden, wie im Reaktionsschema B veranschaulicht ist.

Das so erhaltene Produkt kann nach bekannten Verfahrensweisen, wie Chromatographie oder Umkristallisation der Salze davon, gereinigt werden.

Das obige Styroloxid wird hergestellt, indem man das entsprechende Phenacylbromid mit NaBH. bei oder unterhalb

5 C in Gegenwart eines wasserfreien niederen Alkohols, wie Äthanol, reduziert. Das Phenacylbromid-Zwischenprodukt wird durch Bromierung des entsprechend substituierten Acetophenons mit CuBr₂ in Gegenwart von Chloroform und Äthylacetat hergestellt. Die obige Reaktionsfolge kann durch das Reaktionsschema C veranschaulicht werden.

! Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y Wasserstoff ist, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin Y für Amino steht, durch eine Deaminierungsreaktion hergestellt werden, indem man das Amin in 50 - 52 %iger unterphosphoriger Säure (H-PO₂) auflöst. Die Lösung wird unter 10 ⁰C gekühlt und mit einer aquimolaren oder überschussigen Menge an Natriumnitrit in wässeriger Lösung unter Rühren während eines Zeitraumes versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionagemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und eine weitere Zeit lang ge-

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rührt. Das Produkt wird dann aus der Reaktionsmischung unter Anwendung von Standardlaboratoriumsmethoden gewonnen und gewünschtenfalls gereinigt.

Die Herstellung der 4-substituie-rten Aminoacetophenone, die für die Gewinnung der 4-substituierten Phenyläthanderivate erforderlich sind, von welchen nunmehr gefunden wurde, daß sie für die Erhöhung der Fleischproduktion bei fleischproduzierenden Tieren von Nutzen sind, wird durch das Reaktionsschema D veranschaulicht.

Die Fluorverdrängung wird mit überschüssigem Amin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bewirkt und falls ein Lösungsmittel erforderlich ist, scheint Wasser am günstigsten zu sein. Mit flüchtigen Aminen wird die Reaktion in einem verschlossenen Kessel ausgeführt und im allgemeinen sind Temperaturen von 50 - 100 ⁰C ausreichend, um die Reaktion zu beenden.

Die Chlorierung und Bromierung dieser Aminoacetophenone kann mit N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid in Toluol, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol bei 90 - 100 ⁰C bewirkt werden. Die Jodierung kann man mit Natriumjodid/N,N-Dichlorbenzolsulfonamid oder Jodmonochlorid in Essigsäure ausführen.

Durch Umsetzung dieser Acetophenone mit Brom in Chloroform oder Methylenchlorid werden die entsprechenden Phenacylbromide hergestellt. Diese Phenacylbromide werden dann mit RpR^N-Aminen umgesetzt und die Aminoketone werden mit NaBH- oder NaCNBHo nach üblichen Verfahrensweisen reduziert, die in der oben zitierten Literatur beschrieben sind. Verbindungen, die gegenüber Halogen reaktive Gruppen enthalten, wie im Falle, daß R_Q Alkenyl bedeutet, erfordern andere Vorgangsweisen, die im Schema E erörtert sind.

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- ίο -

In Formelschema'E bedeuten X und Z Wasserstoff, Chlor oder Brom und FU sind Wasserstoff, C ..-C.-Alkyl- oder C₂~^C3~ -Alkenylgruppen.

Die Verbindungen der Formel (I), worin R_Q und R« Gruppen sind, die eine andere Bedeutung haben als daß beide Reste V/asserstoff sind, können auch nach dem allgemeinen Schema F hergestellt werden.

Die Verfahrensweisen, die in dem obigen Schema zur Anwendung gelangen, sind entweder in den oben zitierten Literaturstellen angegeben, oder es handelt sich um übliche Verfahrensweisen. Die Oxidation des Alkohols kann mit Chromsäure (Jones Reagens) MhO₂I Pyridiniumchlorochromat oder anderen Oxidationsmitteln bewirkt werden. Falls X oder Z die BH--reduzierbaren Gruppen, CN, COOR oder CONH₂ sind, werden die entsprechenden Acetophenone durch Verdrängung von X oder Z, die durch Brom repräsentiert werden, mit CuCN/DMF bei 100 - 16O ⁰C unter Anwendung der üblichen Verfahrensweisen nach Reduktion der acylierten Aminoacetophenone in der ersten Stufe und anschließende Reoxidation in der zweiten Stufe der obigen Vorgangsweise hergestellt. Die cyanosubstituierten Aminoacetophenone werden dann in ihre entsprechenden Ä'thanolamine umgewandelt, welche dann in die gewünschten Ester, Säuren und Amide durch übliche

Verfahrensweisen überführt werden, wie R^OH/Säure > Ester,

Hydrolysen > Säuren und partielle Hydrolysen >

Amiden.

Ferner werden Verbindungen der folgenden Struktur hergestellt, indem man die entsprechenden Äthanolamine mit einem Äquivalent oder einem geringen Überschuß der Säureanhydride mit oder ohne organische Basen, wie tertiäre Amine oder Pyridin, gemäß Reaktionsschema F umsetzt.

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Die Reaktionen werden in inerten Lösungsmitteln, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen oder aromatischen Lösungsmitteln bei 0 - 25 ⁰C ausgeführt. Die Umsetzung des Anhydrids an der Hydroxylgruppe geht gut vor sich, vorausgesetzt, daß Rp und R~ von Wasserstoff verschiedene Gruppen sind, und falls R₂ Wasserstoff ist, ist R- ein Substituent, der einen tertiären Kohlenstoff an Stickstoff gebunden aufweist.

Verbindungen der folgenden Struktur, die Alkanoyl- oder Aroylgruppen an Äthanolaminresten aufweisen, werden in bequemer Weise durch Anwendung von zwei Äquivalenten oder mehr der Säureanhydride in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin in einem inerten Lösungsmittel (OH₂Cl₂, CHCl₃, Toluol usw.) bei 50 - 100 ⁰C hergestellt, wie das Reaktionsschema G zeigt.

Außerdem können Verbindungen der Formel (I), worin Rg und Rq Wasserstoff oder C-,-C.-Alkenyl bedeuten, durch Alkenylierung von 4-Amino-3₅5~disubst.phenacylbromiden in Dimethylformamid (DL¹EP) in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin oder Natriumcarbonat, bei 70-100 C hergestellt werden, wobei man mono- und dialkenylierte Produkte erhält, die nach üblichen Verfahrensweisen getrennt und in Verbindungen (I) umgewandelt werden. Das Reaktionsschema H veranschaulicht die oben beschriebene allgemeine Verfahrensweise.

Verbindungen der Formel (I), worin R. für ORg und SR₁₁ steht, wobei Rr und R₁₁ die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem man den Alkohol (R. = OH) mit Thionylchlorid unter einer Schutzgasatmosphäre, wie Stickstoff, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 10 C und vorzugsweise 0 bis 5 C während eines Reaktionszeitraumes umsetzt, der ausreichend ist, um eine im wesentlichen vollständige Umsetzung zu bewirken. Die so erhaltene Halogenverbindung wird nach übli-

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chen Verfahrensweisen isoliert und dann mit dem entsprechenden Alkohol oder Mercaptan unter einer inerten Schutzgasatmosphäre, wie Stickstoff, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 50 ⁰C zur Umsetzung gebracht. Das so erhaltene Produkt der Formel (I) wird dann nach Standardlaboratoriumsmethoden isoliert und gewünschtenfalls gereinigt. Die obige Reaktionsfolge kann grafisch gemäß Reaktionsschema I veranschaulicht werden, worin X, Y, Z Rg, R^, Rg und R₁₁ die oben angegebene Bedeutung haben.

Diese Veränderungsreaktionen können auch unter Verwendung eines Überschusses an Alkoxid (RgO") oder Mercaptid (R₁₁S") in einem inerten lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bewirkt werden, wobei die obigen Äther und Thioäther in ähnlicher Weise erhalten werden.

Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin R^ für ORg steht, hergestellt werden, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R. für OH steht, in dem entsprechenden RgOH-Alkohol auflöst und die so erhaltene Lösung mit trockenem HCl-Gas sättigt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Zimmertemperatur während eines ausreichenden Zeitraumes gerührt, damit die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, und das Produkt wird dann nach Standardlaboratoriumsverfahrensweisen isoliert und gewünschtenfalls gereinigt. Diese Reaktionsfolge ist im Reaktionsschema K dargestellt.

Darin haben X, Y, Z, Rp> R^ und Rg die oben angegebene Bedeutung.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck " CÜ ,ΰ¹- -Dimethylphenäthyl" eine Struktur der Konfiguration gemäß Formel II.

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Bei oraler Verabreichung im Futter sind im allgemeinen etwa 0,01 bis-300 g pro Tonne des Putters des oben angegebenen Phenyläthanderivats oder Säureadditionssalzes davon bei der Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit und Verbesserung der Effizienz der Putterverwertung durch die oben erwähnten fleischproduzierenden Tiere wirksam.

Da die wirksamen und bevorzugten Nahrungsspiegel des Aktivbestandteiles von Spezies zu Spezies bei den oben erwähnten Tieren etwas variieren, sind diese Spiegel für jede Tierspezies in der nachstehenden Tabelle I in g pro Tonne Futterbasis angegeben:

Tabelle I

Verbindung Wirksamer Spiegel Bevorzugter

im Putter in g/t Spiegel Tier

g/t

Formel (I)	0,1	- 200	0,	1	- 100	Schaf, Ziegen
	0,1	- 50	0,	1	10	Hühnchen, Ka ninchen
	0,01	- 50		1	10	Truthähne
	0,1	- 300	1	- 100	Rind und Schwein

Tierfutterzusammensetzungen, welche die gewünschte Wachstumsbeschleunigung und Futterverwertung in den oben erwähnten Tieren ergeben, können durch Zumischung des Phenyläthanderivats oder des Säureadditionssalzes davon oder eines Tierfutterergänzungsmittels, welches diese Verbindung enthält, zu einer genügenden Menge eines entsprechenden Tierfutters erhalten werden, um den gewünschten Spiegel der Aktivverbindung in dem Putter einzustellen.

Tierfutterergänzungen können hergestellt werden, indem man etwa 10 gew.-% bis 75 Gew.-% des Phenyläthanderivats oder Säureadditionssalzes davon mit etwa 90 Gew.-# bis

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25 Gew.-% eines geeigneten Trägers oder Verdünnungsmittels vermischt. Träger, die zur Verwendung beim Ansatz der Futterzusatzzusammensetzungen geeignet sind, umfassen die folgenden: Alfalfamehl, Sojabohnenmehl, Baumwollsamenölmehl, Leinsamenölmehl, Natriumchlorid, Maismehl, Zuckerrohrmelasse, Harnstoff, Knochenmehl, Maiskolbenmehl u.dgl.. Der Träger begünstigt eine gleichförmige Verteilung des Aktivbestandteils im Fertigfutter, in das die Ergänzung eingemischt wird. Es erfüllt 30 eine v/ichtige Punktion bei der Sicherstellung der richtigen Verteilung des Aktivbestandteils im Putter.

Palis die Ergänzung als Oberflächenzubereitung für das Putter verwendet wird, fördert sie gleichfalls die Gewährleistung einer gleichförmigen Verteilung des Aktivmaterials über die Oberfläche. Zur parenteralen Verabreichung kann das Phenyläthanderivat in Form einer Paste oder eines Pellets hergestellt und als Implantat, üblicherweise unter der Kopfhaut oder unter der Haut des Ohres des Tiers, in dem eine erhöhte Wachatumsgeschwindigkeit und/oder verbes^ serte Futterverwertungseffizienz erwünscht ist, verabreicht werden.

In der Praxis umfaßt die parenterale Verabreichung im allgemeinen die Injektion einer ausreichenden Menge des oben erwähnten Phenyläthanderivats, um das Tier mit 0,001 bis 50 mg/kg Körpergewicht an Aktivbestandteil zu versorgen. Der bevorzugte Dosierungsspiegel für Rinder liegt im Bereich von 0,001 bis 25 mg/kg Körpergewicht des aktiven Phenyläthanderivats. Der bevorzugte Dosierungsspiegel des Phenyläthanderivats bei Geflügel beträgt etwa 0,001 bis mg/kg Tierkörpergewicht, und der bevorzugte Dosierungsspiegel des Phenyläthanderivats für Schafe und Ziegen ist 0,001 bis 40 mg/kg Tierkörpergewicht. Der bevorzugte Dosierungsspiegel für Kaninchen beträgt 0,001 bis 35 mg/kg Tierkörpergewicht.

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Pastenansätze können hergestellt werden, indem man das aktive Phenyläthanderivat in einem pharmazeutisch annehmbaren Öl, wie Erdnußöl, Sesamöl, Maisöl od.dgl«, dispergiert.

Pellets, die ein wirksame Menge des Phenyläthanderivats enthalten, können hergestellt werden, indem man den oben erwähnten Aktivbestandteil mit einem Verdünnungsmittel, wie Carbowax, biologisch abbaubaren Polymeren, Carnaubawax od.dgl., vermischt. Ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, kann gewünschtenfalls zugesetzt werden, um das Pelletierungsverfahren zu verbessern.

Es kann auch mehr als ein Pellet einem Tier verabreicht werden, um den gewünschten Dosierungsspiegel zu erreichen, der zu der erhöhten Wachstumsgeschwindigkeit und/oder verbesserten Wirksamkeit bei der Futterverwertung durch das Tier führt. Im übrigen ist gefunden worden, daß zusätzliche Implantate auch periodisch während des Behandlungszeitraums eingeführt werden können, um die richtige Wirksubstanzfreisetzungsgeschwindigkeit im Tierkörper aufrecht zu erhalten.

Außer der verstärkten Wuchsbeschleunigung und verbesserten Effizienz bei der Futterverwertung durch fleischproduzierende Tiere haben die oben angegebenen Verbindungen den zusätzlichen Vorteil, daß bei ausgewählten Verabreichungsspiegeln ein erhöhter Ansatz von magerem Fleisch (d.h. Muskel oder Protein) bei den Tieren auftritt und eine Verbesserung der Zurichtquälitat durch Erhöhung des Verhältnisses von magerem Fleisch zu Fett bei den diese Verbindungen erhaltenden Tieren festzustellen ist. Diese biologische Reaktion hat wesentliche Vorteile für Hühnerzüchter, Rinderzüchter und Produzenten von Schweinen, Schafen und Ziegen, da die Verabreichung dieser Verbindungen bei ausgewählten Spiegeln zu magerern Tieren führt, die bei der Fleischindustrie erstrangige Preise erzielen.

2A9 184 6 : -ι«.-Ausführungsbeispiele:

Diese und andere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Diese Beispiele werden lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung gegeben und sind dazu bestimmt, die Erfindung zu beschränken.

Beispiel 1:

Bewertung der Testverbindungen als Tierwachstumsbeschleuniger.

Weibliche CFI-Mäuse wurden von Carworth Farms im Alter von 6 Wochen bezogen. Sie wurden zu 10 Stück in einem Käfig gehalten, der sich in einem luftkonditionierten Raum (22,2 ⁰C bis 24,4 ⁰C) mit automatisch geregeltem Licht befand, wobei.das Licht täglich 14 Stunden eingeschaltet und 10 Stunden ausgeschaltet war. Die bei diesen Untersuchungen verwendete Grundnahrung ist die nachstehend beschriebene Purina Laboratory Chow, die unbeschränkt zugeführt wurde. Wasser wurde gleichfalls unbeschränkt gegeben.

13 Tage nach Einlangen wurden die Mäuse in Gruppen zu 10 gewogen und willkürlich den verschiedenen Behandlungen unterworfen. Die Konzentration der verschiedenen Verbindungen in der Nahrung ist in den folgenden Tabellen angegeben. 12 Tage später wurden die Mäuöe wieder gewogen und der Ver such wurde beendet. Die Testergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben, v/orin die erhaltenen Daten als prozentuelle Zunahme gegenüber den Kontrollen angegeben ist. Pur jeden Test wurden verschiedene Kontrolltiere verwendet. Nachstehend iat die Nahrung beschrieben, der die ,wachstumsbegünstigenden Verbindungen zugesetzt worden sind.

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Nahrung Garantieanalyse

Rohprotein nicht weniger als 23,0 %

Rohfett nicht weniger als 4,5 %

Rohfaser nicht mehr als 6,0 %

Asche nicht mehr als 9,0 %

Bestandteile

Fleisch und Knochenmehl, getrocknete Magermilch, Weizenkeimmehl, Fischmehl, Tierlebermehl, getrocknete Rübenpulpe, gemahlener extrudierter Mais, gemahlene Hafergrütze, Sojabohnenmehl, entwässertes AIfalfamehl, Zuckerrohrmelasse, Tierfett, das mit BHA konserviert ist, Vitamin B^-Ergänzung, Calciumpantothenat, Cholinchlorid, Folsäure, Riboflavinergänzung, getrocknete Bierhefe, Thiamin, Niacin, Vitamin Α-Ergänzung, D-aktiviertes Pflanzensterol, Vitamin-Ε-Ergänzung, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, jodiertes Salz, Ferriammoniumcitrat, Eisenoxid, Manganoxid, Cobaltcarbonat, Kupferoxid, Zinkoxid.

-^-/Ctert.butylamino)methyl7- 200 21.1 +27.1 3,5-dijodbenzyl-alkoholhydrochlorid 100 20.0 +20.5

4-Amino-N-tert .butyl-3 j 5-dichlorphen- äthylaminhydrochlorid	50	12.3	7.9
Qv -(Aminomethyl)-m-chlorbenzylalkohol- hydrochlorid	200	15.8	+ 4.6
4-Amino-cC -/Jtert.butylamino)methyl7- 3,5-dijodbenzyl-alkoholhydrochlorid	200 100	21.1 20.0	+ 27.1 + 20.5
Oi- -/X"tert.Butylamino)methyl7-3,5-dichlor- 4-dimethylaminobenz3o.-alkoh.ol	200 50	16.0 21.9	0 + 36.9
4-Amino-3>5-dichlor-oC - [ /C3-phen3>-lpropyl)- amin£7methyl| benzyl-alkohol	200 50 /	16.9 18.9	+ 5.6 + 18.1

Tabelle II Bewertung der Te st verb indungen als Förderer des Tierwachstums

Verbindung Dosierung Zunahme % Zunahme gegenüber ' (TpM) (g) den Kontrolltieren ^,^

4 «_/2"-(tert. Butylamino )-1-hydroxyäthyl7- 200 16.8 +107.9

2'-chloracetanilid 100 18.4 +127.7

Tabelle II (Fortsetzung)

Bewertung der Testverbindungen als Förderer des Tierwachstums

Verbindung	Dosierung (TpM)	Zunahme (R)	% Zunahme gegenüber den Kontrolltieren
O^-/Jtert.Butylamino)methyl7-3j 5-dichlor- 4-methylaminobenzyl-alkohoT	200 50	19.4 24.4	+ 21.3 + 52,5
4-Amino-U-t er t. butyl-3,5-dichlor-ß- isopropoxyphenäthylamin	200 50	14.8 20.9	- 7.5 + 30.6
4-Amino-K"-t ert. butyl-3,5-dichlor-ß- äthoxyphenäthylamin-hydrochlorid	200 50	15.9 22.8	+ 30.3 + 86.9
Methyl-p- { 3-/T"4-amino-3,5-dichlor-ß- hydroxyphenätEyl)amin£7propylj benzoat	200 50	24.3 19.0	+ 22.6 - 4.1
Methyl-4-/2-(tert.butylamino)-1-hydroxy- äthyl7-2,b-dichlorcarbanilat	50	27.9	+ 40.8
4'-/Ttert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl/- 2',b'-dichloracetanilid-hydrochlorid	200 50	21.8 23.4	+ 37.1 + 47.2
5-/2-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl/- 3-chlorantnraniloni tril	200 50	27.3 26.2	+ 90.9 + 83.2

Tabelle II (Portsetzung)

Bewertung der Testverbindungen als Förderer des Tierwachstums

Verbindung

Dosierung

(TpM)

Zunahme ^Zunahme gegenüber __(_g_) den Kontrolltieren

4-Amino-ß-(benzyloxy)-N-tert.butyl-3> 5 dichlorphenäthylamin-hydrochlorid

22.6

22.4

+ 58.0 + 56.6

oC -/Ttert.Butylamino)methyl7-3 5 5-dicblor 4-isopropylaminobenzyl-alkohol

200	24.6
50	24.3
12	28.0
3	27.3

+ 72.0 + 69.9 + 95.8 + 90.8

5-/2-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl7- anthranilonitril	200 50	29.6 29.9	+ 79-4 + 81.2
Methyl-5-/2~- (t ert. butylamino )-1 -hydroxy- äthyl7-3-chloranthraniloat-hydrochlorid	200 50	24.4 20.1	+ 47.9 + 21.8
4 · -/2~-( tert. Butylamino) -1 -hydroxyäthyl7- 2',b'-dichlorvaleranilid	200 50	26.1 26.4	+ 58.2 + 60.0
Benzyl-4-/2-(tert.butylamino)-1-hydroxy- äthyl/-2,6-dichlorcarbanilat	50	25.1	+ 52.1

Tabelle II (Portsetzung) Bewertung der Testverbindungen als Förderer des Tierwacbstums

Verbindung	Dosierung ITpM)	Zunahme	^Zunahme gegenüber den Kontrolltieren
4-Amino-N-tert.butylamino-3)5-dichlor- ß-(methylthio)phenäthylamin-hydrochlorid	200 50	25.4 25.-3	+ + VJlVJl VJlVJl ro cd
N-tert.Butyl-3,5-dichlor-ß-methoxy- phenäthylamin-hydrochlorid	200 50	21.5 25.8	' ' + 50.3 + 80.4
3-Brom—5-/2-(tert.butylamino)-1-hydroxy- äthyl7-anthranilonitril	200 50	16.1 24.2	+ 50.5 +126.2
4-Amino-oC -/X*tert.butylamino)methyl-3- methylbenzyl-alkohol	100	20.8	+ 94.5
4-(Buiylamino)-^ -/Jtert.butylamino)- methyl/-3>5-dichlorbenzyl-alkohol	200 50	19.3 19.4	+ 80.4 + 81.3
2-Amino-3-brom-4-/2~- (tert. butylamino)-1 - hydroxyäthyl/benzamid	200 50	17.4 19.8	+ 62.6 + 85.0
4-Amino-^ -/Jtert.butylamino)methyl7-3,5- dichlorbenzs'-l-alkoholacetat (EsterT	200 50	14.6 19.1	+ 36.4 + 78.5

CjD OO

Tabelle II (Portsetzung)

Bewertung der Testverbindungen als Förderer des Tierwachsturas

Verbindung

Dosierung Zunahme ^Zunahme gegenüber (TpM) (g) den Kontrolltieren

3-Brom-5-/2-(tert.butylamino)-1-hydroxy- äthylj-anthranilsäure	200 50	18.2 13.6	+ 70.1 + 27.1
N-tert.Butyl-3»5-dichlor-ß-methoxy-4- methylaminophenäthylamin-hydrOchlorid·	200 50	18.0 23.1	+ 68.2 +115.9
d~ -/Ttert.Butylamino)methyl.7-3j5-dichlor- 4-(Eexylamino)benzyl-alkohol	200 50	19.6 20.7	+ 83.2 + 93.5
4— Amino-ft. -/Jtert.butylamino)methyl7-3>5- dichlorbenzyl-alkoholacetat (EsterJ» Acetat	200 50	14.4 18.7	+ 34.6 + 74.8
4-Benzylamino-c^ -/Ttert.butylamino)methyl7- 3,5-dichlorbenzyl-alkohol	200 50	15.7 16.4	+ 46.7 + 53-3
ß-(Allyloxy)-4-amino-li-tert.butyl-3,5-di- chlorphenäthylamin	200 50	21.5 19.6	+100.9 + 83.2

4'-/2-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl/-2' ,b'-dichlorbenzanilid

200 50

18.3 13.9

+ 71.0 + 29.9

Tabelle II (Portsetzung)

Bewertung der Te st verb indungen als Förderer des Tierwachstums

Verbindung

Dosierung Zunahme ^Zunahme gegenüber (TpM) (g) den Kontrolltieren

4-(Allylamino)-(X--/"Ctert.butylamino)methyl7-3,5-dichlorbenzyl-alkohol

200 50

20.2 21.9

+88.8 +104.7

4'-/3-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl7-2',b'-dichloracetanilidacetat (Ester), Kydrochlorid

200

50

25-8

16.2

+141.1

+ 51.4

lJ-(4-Amino-3,5-dichlor-ß-hydroxyphenäthyl) l\^T-tert.fcutylacetamidacetat (Ester) 200 50

cx-/lTtert.But3aamino)methyl7-3,5-dichlor-4 cyclohexj^laminobenzyl-alkohol 100

18.7 15.0

23.0

+ 74.8 +40.2

+115.0

CT--/rtert.Butylamino)methyl-4-amino-3- " chlor-5-methylbenzyl-alkohol, Hydrochlorid 200 50

16.5 19.7

54.2 84.1

249 184 6

- 24 Beispiel 2;

Antilipogenbewertung der Testverbindungen - Untersuchung an Mäusen

Weibliche CFI-Mäuse, die 55 Tage alt waren, wurden in Gruppen zu 10 gewogen und Käfigen zugeteilt, um die Gewichtsvariation innerhalb der Käfige auf ein Minimum zu bringen. Die Behandlungen wurden den Käfigen willkürlich zugeschrieben.

Jede der Behandlungen wurde in 3 Wiederholungen getestet, d.h. in 3 Käfigen zu je 10 Mäusen. Es wurden 10 Käfige mit je 10 Kontrollmäusen eingesetzt. Die Wirkstoffe wurden in die Nahrung in den angegebenen Dosierungswerten eingemischt. Putter und Wasser wurden während der 12tägigen Testperiode unbeschränkt angeboten. Verstreutes Putter wurde während des Testzeitraumes gesammelt. Am Ende des Testzeitraumes wurde das gesammelte Putter gewogen und der mittlere Futterverbrauch der 10 Mäuse je Käfig wurde für jede Behandlung bestimmt. Die Mäuse wurden durch Halswirbelversetzung getötet. Das rechte Uterusfettkissen jeder Maus wurde entfernt. Die Fettkissen jedes Käfigs mit 10 Mäusen wurden als eine Einheit gewogen.

Die erhaltenen Daten sind in Tabelle III angegeben. Die Daten sind als prozentuelle Verringerung des Fettkissengewichtes angeführt. Eine Reduktion des Fettkissengewichtes der Tiere ist allgemein ein Indikator für die Reduktion des gesamten Körpergewichtes der behandelten Tiere.

Tabelle III

Antilipogene Auswertung der Testverbindungen - Studien an Hausen

Verbindung

Dosierung % Verringerung des Fettkissen- qq

(TpM) gewichts im Vergleich zu den ^ν'^Λ^

Kontrollen

& -/tert.Butylamino)methyl7-3,5-dichlor-4-di- methylaminobenzylalkohol	200 50	- 46.1 - 14.8
methyl] benzylalkohol ~~	200 50	- 14.1 - 36.2
4-Amino-3,5-dichlor-o(. - { /ToL , oc-dimethylphen- äthyl)-aminojjiethyl j benzyTalkohol-hydrochlorid	200 50	- 13.1 - 13.9
3*» -/Ttert. Butylamino )meth.yl7-3 5 5-dichlor-4- methylamino-benzylalkohol	200 50	- 51.0 - 41.9
4-Amino-N-tert.butyl-3,5-dichlor-ß-isopropopy- phenäthylamin	200 50	- 57.0 - 17.0
4-Amino-N-tert.butyl-3,5-dichlor-ß-äthoxyphen- äthylamin-hydrochlorid	200 50	- 33.7 - 15.3

Tabelle III (Portsetzung)

Antilipogene Auswertung der Testverbindungen - Studien an Mäusen

Verbindung

Dosierung % Verringerung des Fettkis-(TpM) sengewichts im Vergleich zu den Kontrollen

cL -/"["tert.Butylainino)meth3'-]_:7-3>5-dichlor-4-isopropylarainobenzylalkohol

200

50

12

52.5 22.6

6.3 25.5

Methyl-4- { 3-/T"4-amino-3, 5-dichlor-ß- hydroxyphenäthyl)amin£7propylj benzoat	200 50	- 27.7 - 14.6
Me thy 1-4-/2*- (tert. butylamino) -1 -hydroxyäthyl/- 2,6-dichlorcarbonilat	50	- 23.5
4 -/2-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl/-2,6-di- chloracetanilid-hydrochlorid	200 50	-27.1 - 8.8
5-/2"-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl7-3- chToranthranilonitril	200 50	- 45.9 - 10.4
4-Amino-ß-(benzyloxy)-li-tert.butyl-3j5- dichlorphenäthylamin-hydrochlorid	200 50	- 24.2 - 18.4

ro er»

Tabelle III (Portsetzung)

Antilipogene Ausv/ertung der Te st verb indungen - Studien an Mäusen

Verbindung

Dosierung ^Verringerung· des Pettkis-(TpIvI) sengewichts im Vergleich zu den Kontrollen

41 ~£1- (t ert. Butylamino) -1 -hydroxyäthyl.7-21 ,61 - dichlorvaleranilid	200 50	-33.2 - 16.1
Benzyl-4-/2~-(tert .butylamino) -1 -hydroxyäthyl/- 2,6-dichlorcarbanilat	50	- 19.6
Me thyl -5-/2"- (t ert. butylamino) -1 -hydr oxyäthy 17- 3-chloranThranilat-hydrochlorid	200 50	- 5.9 - 5.8
5-/2~-( tert. Butylamino) -1 -hydroxyäthyl/anthranilo- nitril	200 50	- 41.5 - 10.3
4-/Äinino-N-tert. butyl-3,5-dichlor-ß-(methylthio) - phenäthylamin-hydrochlorid	200 50	- 28.9 - 16.2
n-tert.Butyl-3,5-dichlor-ß-methoxyphenäthylamin- hydrochlorid	200 50	- 22.5 - 10.4

184 6

Beispiel 3:

N-tert.Butyl^iS-dichlor-ß-methoxy-A-methylamino-pJtienäthylamin-hydrochlorid

7 g j\.-/Ttert .Butylamino)methyl7-3> 5-dichlor-4~methyl-ami-nobenzylalkohol werden zu 70 ml Thionylchlorid unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt und das Gemisch wird 2 h lang gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abgezogen und der glasige Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 1 1/2 h lang gerührt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml EL)O gelöst und 2 χ mit 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die wässerige Phase wird mit festem NaHCOo neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wird über MgSO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 4J g halbfestes Produkt erhalten werden. Nach Behandlung mit Äthyläther werden 1,07 g der Titelverbindung vom Pp. 220 bis 221 ⁰C erhalten.

In ähnlicher Weise werden die Äther der Formel III hergestellt. Hierzu die nachfolgende Tabelle:

Alkohol R

Äthanol C₀

1-Propanol 1-OJH

2-Propanol 2-₃₇

1-Butanol ¹-°λ^Η9

2-Butanol ²"^G4^H9

1-Hexanol n-CgH.-

Benzylalkohol Benzyl

Allalalkohol Allyl

4-Methoxybenzylalkohol 4-Methoxybenzyl

'4-Chlorbenzylalkohol 4-Chlorbenzyl

4-Nitrobenzylalkohol 4-Nitrobenzyl

4-Methylbenzylalkohol 4-Methylbenzyl

2 Λ 9 18 4 6 -<*-

Alkohol R

3,4-Dimethylbenzylalkohol 3,4-Dimethylbenzyl

3,4-Dimethoxybenzylalkohol 3»4-Dimethoxybenzyl

3,4-Dichlorbenzylalkohol 3,4-Dichlorbenzyl

2-Chlorbenzylalkohol 2-Chlorbenzyl

2-Methylbenzylalkohol 2-Methylbenzyl

Beispiel 4?

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode werden die folgenden Äther hergestellt, indem anstelle von Methanol die entsprechenden Alkohole (Formel IV) eingesetzt werden.

R Fp.

Benzyl 190-193

Allyl 57-59

4-Methoxybenzyl 4-Chlorbenzyl 4-Nitrobenzyl 4-Methylbenzyl 3,4-Dimethylbenzyl 3,4-Dimethoxybenzyl 3,4-Dichlorbenzyl

Phenyl Öl

4-Chlorphenyl 4-Methoxyphenyl 4-Methy!phenyl 2-Chlorphenyl 4-Uitrophenyl

249 184 6 -30-

Beispiel 51

N-tert.Butyl-3-chlor-5-cyan-ß-methoxy-4-aminoph.enäthylamin- -hydrοchlorid

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode wird ^C -/Ttert.Butylamino)methyl-4-amino-3-chlor-5-cyanbenzylalkohol in die Titelverbindung übergeführt. In ähnlicher Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

Ar-CH-CHp-NH-R.HCl OCH.,

Ar - ;

4"Amino-3,5-dicyanphenyl

4-Amino-3-chlor-5-trifluorme.thyl phenyl

4-Amino-3-chlor-5-trifluor- methy!phenyl

4-Acetamido-3»5~dichlorphenyl

4-Acetamidophenyl 4-Amino-3-chlor-5-H2N-CO-phenyl 4-Amino-3~chlor-5-HO-CO-phenyl 4-Amino-3-chlor-5-methylphenyl 4-Amino-3-ch!or-5-inethoxyphenyl 4-Amino~3-chlor-5-nitrophenyl 4-Amino-3-chlor-5-CHoO-CO-phenyl

4-Amino-3-chlor-5-d·imethylaminomethylphenyl

4-Amino-3-cyano-phenyl t.Butyl t.Butyl

i-Propyl t.Butyl. t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl

t.Butyl t-Butyl

24 9 1.8 4 6 -31-

Beispiel 6:

5-(4-Amino~3,5-dichlorphenyl)-3-tert.butyl-2-oxazolidinon

In 10 ml CH₂Ol₂ werden 0,5 g 4-Amino-<7G'-/Xtert.butylamino)-meth.yl7-3,5-dichlorbenzylallcohol mit 1 ml EtJ¹I bei -5 ⁰C gerührt und innerhalb von 15 min werden 2 ml 12,5 %iges COCIo in Benzol/5 ml CHpCIp zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird 20 min bei 1⁰C gerührt und auf Raumtemperatur unter Rühren während 1 1/2 h erwärmen gelassen. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird an Silikagel mit Hexan/CH₂Cl₂ 1:1 chromatographiert, wobei 0,1 g eines Öles erhalten werden, das kristallisiert und die Titelverbindung vom Pp. 97 bis 103 °C ergibt.

In gleicher Weise wird<x-/TAllylamino)methyl7-4-amino-3,5-dichlorbenzylalkohol mit Phosgen reagieren gelassen, wodurch 5-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-3-allyl-Z-oxazolidinon erhalten wird.

In gleicher Weise werden nach der vorstehend beschriebenen Methode die Verbindungen der Formel V hergestellt (siehe hierzu folgende Tabelle).

Ar R

3>5-Dichlorphenyl t.Butyl

3,5-Dichiorphenyl i-Propyl

4-Acetamidophenyl t-Butyl

4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl t.Butyl

4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl t.Butyl

3-Chlor-4-acetamidophenyl t.Butyl

3,5-Dichlor-4-methylaminophenyl t.Butyl

3>5-Dichlor-4-äthylaminophenyl t.Butyl

'3i5-Dich.lor-4-i-propylaminoph.enyl t. Butyl

3,5-Dichlor-4-acetamidophenyl t.Butyl

3,5-Dichlor-4-methoxycarbonylaminophenyl t.Butyl

249 184 6

Ar " ··

~—™* j

3,S-Dichlor^-benzyloxycarbonylamino phenyl 3»S-Dichlor^-methylcarbamoylaminophenyl

4-Amino-3-chlor-5-methylphenyl 4~Amino-3-cyanophenyl 4-Amino-3-trifluormethylphenyl 4-Amino-3-chlor-5-NHpCO·-phenyl 4-Amino-3-chlor-5-HOOC-phenyl 4-Amino-3-chlor-5-CH^OOC-phenyl 4-Amino-3~chlor-5-(CH₃)₂liCH₂-phenyl 4-Amino-3»5-dicyanophenyl

Beispiel 7:

t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl t.Butyl

4-Amino-<X -/Ttert.butylamino)methyl7-3>5-dichlorbenzylalkohol-acetat

1 g 4-Amino-ci -/"rtert.butylamino)methyl7-3i5-dlchlorben·- zylalkohol in 35 ml CH₂Cl₂ wird bei 10 bis 15 °C gerührt und 0,37 g Ac₂O und 0,5 ml Et^W werden tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und der Reaktionsablauf v/ird dünnschichtchromatographisch bis zur Vervollständigung verfolgt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und die gelbe zähe Flüssigkeit (1,5 g) wird mit 50 ml Äthyläther gerührt, wobei 0,84 g eines gelben Peststoffes vom Pp 128 bis 131 ⁰C erhalten werden. Durch Kernresonanzspektroskopie und durch Neutralisation mit Alkali ergibt sich, daß es sich bei diesem Material um das Essigsäuresalz handelt. Bei Behandlung von 100 mg dieses Salzes mit 30 ml 10 %igem wässerigem UaOH in 30 ml CH₂Cl₂ wird das Salz neutralisiert. Die CHpClp-Lösung wird über MgSO_A getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei die viskose Titelverbindung erhalten wird.

24 9 18 4 6 -33-Analyse:

berechnet für C₁₄H₂₀O₂N₂Cl₂: C 52,67 H 6,32 N 8,78

gefunden: C 52,38 H 6,51 N 8,88.

In gleicher Weise werden Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid und Benzoesäureanhydrid mit 4-Amino-&-/Jtert.butylamino)raethyl7-3»5-dichlorbenzylalkohol (A) bzw. mitöl-/Ttert.Butylamino)-methyl/-3 >5-dichlor-4-methylaminobenzylalkohol (B) reagieren gelassen, wobei die entsprechenden Propionate, Butyrate, Pivalate und Benzoate von A und B erhalten werden.

Beispiel 8:

Nach der Methode von Beispiel 7 werden unter Einsatz der entsprechenden Säureanhydride die Ester der Formel VI hergestellt. Hierzu die folgende Tabelle:

	fa	5i
H	CH3	CH3
H H	C2H5 n-C-,Ηγ	CH3 CH
H H	2-C3H7 Benzyl	CH3 CH3
H	Allyl	CH3
CH3 H H	CH3 CH3 CH 0-C0-	CH3 C2H5 CH3
H	CH3NH-CO	CH
H	CH3	n-c\
C2H5	C2H5	CH3 CH3

2.4.9 184 6

Ar-GH CH^— υπ — C(CH₃)

0 ö

Ar

3,5-Dichlorphenyl .

4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl ₃

4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl CHo

4-Amino-3-chlor-5-H₂NGO-phenyl CH₃

4-Amino-3-chlor-5-HOOC-phenyl CH₃

4-Amino-3-chlor-5-methylphenyl CH₃

4-Amino-3-brom-5-cyanophenyl CH₃

4-Amino-3-chlor-5-GH₃OCO-phenyl GH₃

4-Amino-3-chlor~5-(GH-_t)p CH^

NCH₂-phenyl -⁵^ ->

4-Amino-3,5-dicyanophenyl CH₃

4-Amino-3-cyanophenyl J^-^a^q

Beiapiel 9:

N-(4-Amino-3,5-dichlor-ß-hydroxyphenäthy1)-N-tert.butylace tamidacetat

Ein Gemisch, enthaltend 2,5 g 4-Amino-oC-/Ttert.butylamino) me thy 17-3,5-dlch.lorbenzylalkohol, 25 ml Pyridin und 10 ml Essigaäureanhydrid, wird 3 h lang gerührt und im Vakuum unter Erhitzen bis auf 70 ⁰C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis, 100 ml CHpCl₂ und

249 184 6

50 ml 10 jSiger NaOH-Lösung behandelt. Die CHgClg-Phase wird abgetrennt und der wässerige Teil wird weiter mit CHpCIp extrahiert (2 χ 50 ml). Die vereinten CHpCl₂-Lösungen werden über Na₂SO. getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei nach Reiben ein Peststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit Hexan gewaschen und aufgefangen und führt zu 2,61 g der Titelverbindung vom Pp. 126 bis 136 ⁰C.

Durch Einsatz der entsprechenden Säureanhydride werden in ähnlicher Weise die nachstehend angeführten Verbindungen der Formel VII hergestellt. Hierin bedeuten:

H H H H CH

H H H H C₂H₅

"Rr

CH-

CH

C2H5	CH3
2-C3H7	CH3
n-C4H9	CH3
CH3	CH3
CH3O-CO	CH3
CH3NH-CO	CH3
CH3CO	CH3
CH3	C2H

C₂II₅

Ar- CH--

CH,

184 6 -*-

^R6

4-Amino-3,5-dicyanophenyl

4-Amino-3-chlor-t-dimethylamino- -methylphenyl

4-Amino-3-c'hlor-5-CHoOOC-phenyl C₂H

4-ATnino-3-chlor-5-methylphenyl CH-

3,5-Dichiorphenyl CH-

4-Amino-3-ch.lor-5-cyanoph.enyl CH^

me thy!phenyl CH-

4-Amino~3-chlor-5-trifluormethy1phenyl

4-Amino-3~chlor-5-H₂NCO-phenyl CH-

Beispiel TO:

4-Acetamido-ct-/Ttert.butylamino)-methyl73»5-dichlorbenzylalkohol-acetat

In 15 ml CHpCIp werden 1,57 g 4-Acetamido-ß-/Ttert.butylamino)methyl7-3,5-dichlorbenzylalkohol suspendiert und gerührt, während 1,2 g Triäthylamin in 30 ml CH₂Cl₂ und hierauf 0,7 g Essigsäureanhydrid in 15 ml CH₂Cl₂ zugesetzt werden. Das Gemisch wird 20 h gerührt und dann mit 100 ml 10 %iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Wa₂SO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol gelöst und eine Spur Wasser zugesetzt, worauf 10 %ige Chlorwasserstoffsäure zum Ansäuern zugefügt wird. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Aceton/Hexan (30 ml/5 ml) kristallisiert. Hierbei werden 1,35 g der Titelverbindung vom Pp. 254 bis 257 ⁰C (Zers.) erhalten.

249

In ähnlicher Weise werden durch Einsatz von Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid und Benzoesäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid die entsprechenden Propionat-, Butyrat-, Pivalat- und Benzoatester erhalten.

Beispiel 11:

Ck -/rtert.Butylamino)methyl7-m-hydroxybenzylalkohol-acetat

Nach der im Beispiel 10 beschriebenen Methode wird m-(Benzyloxy)-oC-/Jtert.butylamino)raethyl7-benzylalkohol in m-

(Benzyloxy)-iX /Iftert.butylamino)methyl7-benzylalkohol-

acetat umgewandelt. Dieses Material wird dann zucC-/Jtert.-Butylamino)methyl7-m-hydroxybenzylalkohol-acetat debenzyliert.

Beispiel 12:

5-(p-Aminophenyl)-3-tert.butyl-2-oxazolidinon

In 270 ml CH₂Cl₂ werden 12,97 goC -/"(tert.Butylamino)-methyl7-p-nitrobenzylalkohol gelöst. Die Lösung wird auf -5 °C abgekühlt und 54 ml 12,5 %iges Phosgen in Benzol werden langsam zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 1/2 h gerührt und auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase wird mit GH₂Cl₂ extrahiert (2 χ 100 ml). Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 250 ml) und mit 100 ml Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und führt zu 16,3 g Produkt, das 2 χ aus MeOH umkristallisiert wird und solcherart 12,58 g 3-tert.Butyl-5-(p-nitrophenyl)-2-oxazolidinon vom Pp. 123 bis 125 ⁰C ergibt. 10g dieses Produktes werden in 200 ml MeOH gelöst und über 6 g Raney-Nickel bei einem Druck von etwa 3»5 bar und bei 40 ⁰C hydriert, woraus nach dem Filtrieren und

249184 6

Eindampfen 8',21 g 5-(p-Aminophenyl)-3-tert.butyl-2-oxazolidinon vom Pp. 125 bis 129 ⁰C erhalten werden.

Beispiel

Cl·· -/Ttert .Butylajnino)-methyl7-3s S-aminobenzylalkohol

Ein Gemisch, enthaltend 50 g p-Fluoracetophenon und 150 ml 40 %iges wässeriges Dimethylamin, wird in einer Druckflasche auf 90 bis 100 C erwärmt. Nach 2 h wird ein hellgelbes öl gebildet. Das Gemisch wird abgekühlt und das Öl erstarrt. Der Peststoff wird abgetrennt und gut mit Wasser gewaschen, wobei 54,93 g p-Dimethylaminoacetophenon vom Pp. 101 bis 103 °C (nach Umkristallisieren aus Heptan) erhalten werden. Eine Probe von 72 g dieses Acetophenone wird mit 129 g N-Chlorsuccinimid in 700 ml Toluol auf Rückflußtemperatur erhitzt und 35 min auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 200 ml Toluol gewaschen und das Piltrat und die Waschiösung werden im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 66 g eines Öles erhalten werden. Dieses Öl wird an SiOp mit 40 % Hexan/CEUClp chromatographiert und führt zu 38>9 g 3,5-Dichlor-4-dimethylaminoacetophenon in Form eines gelben Öles. Eine Probe von 5,22 g dieses Öles wird portionsweise zu 2,75 g SeOp in 20 ml Dioxan und 0,7 ml HpO bei 55 bis 60 ⁰G zugesetzt. Dieses Gemisch v/ird 4 1/2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und durch Kieselerde filtriert. Der Filterkuchen wird mit 20 ml Dioxan gewaschen. Die Dioxan-Lösungen werden auf 15 C abgekühlt und 2,77 g tert.Butylamin werden tropfent weise zugesetzt, wobei ein dunkler Niederschlag anfällt. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur v/ird das Gemisch mit 200 ml Äthanol verdünnt, auf 5 °G abgekühlt und 7 g NaBH. werden portionsweise zugefügt.Naoh 15h wird das Gemisch mit 300 bis 400 g Eis und 200 ml Wasser bei einer

249 184 6

Temperatur unter 10 °C behandelt. Das Gemisch v/ird gerührt, um alle Peststoffe zu lösen und mit 300 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Phase wird mit 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 5,6 g eines orangen Öles erhalten werden. Dieses Öl wird in Äthyläther gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und auf 15 ml konzentriert. Beim Abkühlen werden Kristalle erhalten. Die Titelverbindung wird in Form weisser Kristalle vom Pp. 96 bis 99 C gewonnen.

Beispiel 14-:

5- (4-Amino-3»5-dibromphenyl)-3-tert.butyloxazolidin

Ein Gemisch, enthaltend 2 g 4-Amino-3»5-dibrom-ot-/Ttert·- butylamino)methyl7-benzylalkohol und 5 ml 37 %ige Formaldehydlösung in 20 ml Toluol mit einem Gehalt einiger weniger p-Toluolsulfonsäure-Kristalle, wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, um Wasser auf azeotropem Wege abzutrennen. Nach 3 h wird das Gemisch abgekühlt, mit CH₂Cl₂ auf 75 ml verdünnt und mit 10 %iger wässeriger WaOH-Lösung gewaschen (2 χ 20 ml). Der wässerige Anteil wird weiter mit 10 ml CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinten organischen Extrakte werden über MgSO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 1,6 g eines klaren, braunen Öles erhalten werden. Eine chemische Ionisations- -massenspektrographische Analyse ergibt einen Wert für Masse + H⁺ von 377, welcher Wert für die Titelverbindung zutreffend ist. Das Protonen-Kernresonanzspektrum enthält ein Singulett bei cT ='4,53 in CDCl.,, was auf die 0-CH₂ -N-Gruppe in der Titelverbindung hinweist.

In gleicher V/eise wurden die in der Formel VIII dargestellten Oxazolidine durch Einsetzen der entsprechenden Aryläthanolamine anstelle von 4-Amino-3,S-dibröm-oC /tert.butylamino)methyl7-benzylalkohol hergestellt. In Formel VIII bedeuten:

249 184 6

Ar

4-Amino-3,5-dichlorphenyl 4-Methylamino-3,5-dichlorphenyl 4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl 4-Amino-3-chlor-5-methylphenyl 4-Amino-3-brom-5-NH₂~^C0"P^henyl 4-Amino-3-brom-5-HOOC-phenyl 4-Acetamido-3>5-dichlorphenyl 3,5-Dichlor-4-methoxycarbonylaminophenyl 3,5-Dichlor-4-methylcarbamoylaminophenyl 4-Amino-3-cyano phenyl 4-Amino-3-trifluormethylphenyl 4-Amino-3»5-dicyanophenyl

Beispiel 15s

4-Benzylamino-oi. -/tert.butylamino)methyl.7-3»5-dichlorbenzylalkohol

Nach der im Beispiel 13 beschriebenen Vorgangsweise wird die Titelverbindung vom Pp. 86 bis 89 ⁰C hergestellt.

Beispiel 16;

4'-/£-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl72'»6'-dichlorbenzanilid

Ein Gemisch, enthaltend 2,04 g 4-Amino-3>5-dichloracetophenon und 0,25 ml Triäthylamin in 10 ml Benzoylchlorid, wird gerührt und 2 h lang auf 130 bis 135 ⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert und das Produkt wird mit Äther gewaschen. Dieses Amid wird in der im Beispiel '13 angegebenen V/eise weiter mit SeO oxidiert und führt schließlich zur Titelverbindung vom Pp. 177 bis 182 ⁰C.

249 184 6 -V-Beispiel 17:

C^-/Έβτt.Butylamino)methyl7-3»5-dichlor-4-methylaminobenzylalkohol

Nach der im Beispiel 13 beschriebenen Methode wird p-Methylaminoacetophenon hergestellt und zu 3»5-Dichlor-4-methylamino-acetophenon chloriert. 18 g dieses Ketons werden in 200 ml CHCl., gerührt und 4,65 ml Br₂ in 50 ml CHCIo werden tropfenweise zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 20 min lang gerührt und 25 min auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt, 100 ml Wasser werden zugesetzt und gesättigte Na₂CO--LÖsung wird vorsichtig zugefügt, bis das Gemisch neutral ist. Die CHCl.,-Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase wird mit 100 ml CHpCIp weiter extrahiert. Die vereinten Extrakte werden über MgSO. getrocknet und zur Trockene eingedampft und führen zu 16,3 g des Phenacylbromids. 16 g dieses Materials werden bei 12 bis 15 ⁰C in 80 ml EtOH gerührt und 40 ml tert.Butylamin werden tropfenweise zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 10 min bei 12 bis 15 ⁰C gerührt und dann auf 5 °C gekühlt, worauf vorsichtig 4 g NaBH. zugesetzt werden. Nach halbstündigem Rühren wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und das Rühren wird weitere 3/4 h lang fortgesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 300 ml Eis gegossen und das erhaltene Gemisch wird mit 300 ml CH₂CIp extrahiert. Der CHpClp-Extrakt wird über MgSO. getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ein gelbes Öl anfällt. Die Behandlung dieses Rückstandes mit Äthyläther führt zu 7,45 g der Titelverbindung, die nach dem Umkristallisieren aus Äthyläther einen Pp. von 98 bis 101 ⁰C auf v/eist.

184 6 -^-

Beispiel 18;

5-/2-(text.Butylamino)-1-hydroxyathylZ-anthranilnitril

Ein Gemisch aus 48,86 p-Aminoacetophenon in 490 ml Toluol wird gerührt, während 64,5 g N-Bromsuccinimid in Anteilen im Verlaufe einer halben Stunde bei Temperaturen unter 40 G zugesetzt werden. Nach 15 min wird das Gemisch mit Wasser gewaschen ( 4 x 100 ml). Die Lösung wird über HgSO. getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 70,53 g 4-Amino-3-bromacetoph.enon vom Pp. 59 bis 62 ⁰C erhalten werden. Eine Probe von 35 g dieses Materials wird in 180 ml trockenem Dimethylformamid gerührt und mit 17,57 g Cu₂(CN)₂ 6 h lang unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 180 ml FeClo/HCl-Lösung (40 g PeClο·6H₂O/ 10 ml konz. Chlorv/asserstoffsäure/ 60 ml Wasser) zugesetzt und das Gemisch wird 20 min auf 60 bis 70 C erhitzt und in 350 ml Wasser eingegossen. Das wässerige Gemisch wird mit CH₂CIp extrahiert und die Extrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Die CHgC^-Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus 95 tigern EtOH umkristallisiert, wobei 14,25 g 4-Amino-3-cyano-acetophenon vom Pp. 155 bis 1?59 ⁰C erhalten werden. Eine Probe von 4,8 g dieses Produktes wird in 100 ml EtOAc und 100 ml CHCl₃ mit einem Gehalt an 13,32 g CuBr₂ 20 min auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird weiter erhitzt, sobald 20 ml EtOH zugefügt sind, und dann im noch heißen Zustand filtriert. Der Filterkuchen wird mit 50 ml heißem 20 % Me0H/CH₂01₂ gewaschen und die vereinten organischen Lösungen werden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml CH₂Cl₂ gerührt und der Peststoff wird gewonnen und mit CH₂Cl₂ gewaschen, um· 8,08 g des Phenacylbromids zu ergeben. Dieses Material wird zu 50 ml tert.BuNH₂ in 100 ml EtOH bei 5 ⁰C unter Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach 10 min Rühren wird das Gemisch

249184 6

auf 30 ⁰C erwärmen gelassen, um eine Lösung zu ergeben. Diese Lösung wird auf 10 ⁰C abgekühlt und 4 g NaBH. werden portionsweise zugesetzt. Nach 45 min wird das Gemisch erwärmen gelassen (42 C) und bei 20 C gehalten, bis die exotherme Reaktion abklingt. Das Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird getrocknet und mit 200 ml siedendem MeOH behandelt. Die heiße MeOH-Lösung wird filtriert. Der Filterkuchen wird noch mit heißem MeOH gewaschen und die vereinten Filtrate werden konzentriert, wobei Kristalle anfallen. Dieser Feststoff wird aus MeOH/2-PrOH umkristallisiert und führt zu 2,08 g der Titelverbindung vom Fp. 184 bis 186 ⁰C.

In ähnlicher Weise werden die in Formel IX dargestellten Verbindungen hergestellt, indem vom entsprechenden Acetophenon ausgegangen wird. In der allgemeinen Formel IX bedeuten:

	3	fa	X
H	H	2-C3H7	H
H	CH3	Jt. Butyl	H
CH	CH3	jt. Butyl	H
H	C2H5	jt. Butyl	H
H	n-C3H7	Jt. Butyl	H
H	2-C3H7	jt. Butyl	H
H	n-C4H9	jt. Butyl	H
H	CH3	2-C3H7	H
H	Benzyl	jt. Butyl	H
C2H5	C2H5	jt. Butyl	Cl
S-C3H7	n-C-H,,	Jt. Butyl	Cl
S-C4H9	S-O4H9	jt. Butyl	Cl

249184 6 -44-

Beispiel 19?

3-Chlor-5-/2~-(tert.butylamino)-1-hydroxyäthyl7-anthranilhitril

In-100 ml Toluol werden 5 g 4-Amino-3-cyanacetophenon 20 min lang mit 4,2 g N-Chlorsuccinimid auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird weitere 2 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Der niederschlag wird aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Der verbleibende Peststoff wird mit 0,75 ml Br₂/ 14 ml CHCl₃ behandelt und zu 75 ml CHCl₃ und 4,9 ml EtOH zugesetzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird mit CH₂Cl₂ aufgeschlämmt, gewonnen und mit CHpCIp gewaschen, um 2,84 g des Phenacylbromids zu erhalten. Dieses Material wird mit tert.BuWHp reagieren gelassen und mit NaBH. nach der im Beispiel 18 beschriebenen Methode reduziert, wobei die Titelverbindung vom Pp. 128 bis 138 ⁰C erhalten wird.

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel X hergestellt, wobei die einzelnen Substituenten aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich sind:

	h	2-Propyl
H	H	Jb. Butyl
H	CH3	Jb. Butyl
CH3	CH3	t,Butyl
H	C2H5	Jb. Butyl
H	2-Propyl	Jk. Butyl
H	n-Butyl	t.Butyl
H	Benzyl

249184 6 -«-Beispiel 20:

5-/2-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl/^-chloranthranilsäure, -methylester und -hydrochlorid

Ein Gemisch aus 1,36 g 5-/%-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl7-3-chloranthanilnitril in 21 ml 50 folgern wässerigem NaOH und 21 ml EtOH wird unter Stickstoff eine halbe Stunde lang gerührt. Das Gemisch wird eingedampft, um EtOH abzutrennen und auf pH 3 angesäuert und weiter im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird wiederholt mit MeOH behandelt und zur Trockene eingedampft. Der Peststoff wird dann mit einer Lösung behandelt, die aus 40 ml MeOH und 2 ml Acetylchlorid bereitet ist. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Gemisch filtriert und das Piltrat wird zur Trockene eingedampft. Der Filterkuchen wird gleichfalls mit MeOH gewaschen und die Waschlösung wird zu dem vorher erhaltenen Piltrat zugesetzt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Peststoff wird mit Et₂O behandelt und filtriert, wobei 1,49 g der Titelverbindung vom Pp. 95 bis 115 C erhalten werden.

In ähnlicher Weise werden die verwandten Ester der allgemeinen Formel XI hergestellt. In Formel XI bedeuten:

24 9 1 8 4 6

H	5
H	4H9
CH3	3H7
H	j
H
H
H
H '
C2H
n-C
n-C
Beispiel 21

R9	2-Propyl
H	t.Butyl
CH3	_t. Butyl
CH3	jb. Butyl
C2H5	jt. Butyl
n-Propyl	jt. Butyl
n-Butyl	jt. Butyl
Benzyl	jt. Butyl
Allyl	jt. Butyl
C2H5	jt. Butyl
S-C4H9	±.Butyl
n-C H7

2-Amino-3-brom-5-/2-(tert .butylainino )-1 -hydroxyäthyl/-benzamid

Ein Gemisch aus 1,02 g 3-Brom-5-/2-(tert.butylainino)-1-hydroxyäth3'-l7-anthranilnitril in 25 ml H₂O, 5 ml 50 %igem NaOH und 30 ml EtOH v/ird gerührt und 1,25 h lang unter Stickstoffatmosphäre auf 55 bis 65 °C erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, um EtOH zu entfernen, und mit CHCl₃ extrahiert. Der CHCl.,-Extrakt wird mit 25 ml 2 i&igem NaOH gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,74 g Produkt erhalten werden. Dieser Feststoff wird mit Pentan gerührt und filtriert und führt zu 0,6 g der Titelverbindung vom Pp. 135 bis 145 ⁰C.

-In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XII hergestellt. In Formel XII bedeuten:

- 47

249 184 6

H H H OH₃

H H H H

fa	X
CH3	Cl
H	Cl
C2H5	Cl
CH3	Cl
2-C3H7	Cl
H-C4H9	Cl
CH3	Br
Benzyl	Cl
O2H5	Cl
η-σ,Η_	Cl
	Ol

Beispiel 22:

1-5-/2"-(tert. butylamino )-1-hydroxyäthyl7-anthranil·

säure

Ein Gemisch aus 2 g 3-Brom-5-/2~-(tert.butylamino)-1 hydroxyäthyl7-anthranilnitril in 10 ml 50 %igem UaOH, 50 ml H₂O und 60 ml EtOH wird gerührt und 1 h lang unter Stickstoff auf Rüclcflußtemperatur erwärmt. Der Äthylalkohol wird verdampft und das wässerige Gemisch wird mit 50 ml H₂O und 50 ml CHCl₃ vermischt. Die CHCl₃-PImSe wird abgetrennt und das an der Grenzfläche vorliegende braune Öl wird aufgefangen, zu 10 ml MeOH und 5 ml HpO zugesetzt und dieses Gemisch wird auf pH 5 angesäuert. Nach 1 stündigem Rühren wird ein schmutzig-weißer Feststoff gewonnen, der mit V/asser gewaschen und getrocknet wird un zu 0,8 g der Titelverbindung vom Fp. 221,5 ⁰C (Zers.) führt.

249184 6

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Formel XIII hergestellt, worin R_Q, R_Q und X die folgende Bedeutung haben:

H	3
H
CH
H
H.
H	H5
H
C2

n-C

Rc,

CH₃ 2-C₃H₇

Benzyl

Cl Cl Cl Br Cl Cl Cl

Cl Cl

Beispiel 23:

5-(3-Hydroxyphenyl)-3-tert.butyl-2-oxazolidinon

Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Methode wird m-Benzyloxy-iiC-/~tert.butylainino)-methyl_i7-benzylalk:ohol durch Behandlung mit Phosgen in die Oxazolidinonverbindung umgewandelt. Die anschließende Debenzylierung führt zu der Titelverbindung.

249 184 6 -49-

Beispiel 24:

5-(3-Hydroxyphenyl)-3-tert.butyl-oxazolidin

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Methode wird m-(Benzyloxy) -^t -/tert.butylamino)methyl7-benzylalkohol mit Formaldehyd zum Oxazolidinderivat umgesetzt, das gemäß der Vorgangsweise von Beispiel 10 debenzyliert wird und zur Titelverbindung führt«

Beispiel 25:

4-Amino-N~tert.butyl-3,5-dichlor-ß-(methylthio)-phenäthylamin-hydrochlorid

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode wird N-tert.-Butyl-3 , 5-dichlor-ß-chlor-4-aminophenäthylamin-hydrochlorid hergestellt. Eine Probe von 11g dieses Produktes wird anteiisweise zu 5 ml Methylmercaptan in 100 ml trockenem Äthylendichlorid bei -10 C bis 0 C zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und nach und nach innerhalb von 4 Tagen auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Äthylendichlorid gev/aschen ( 2 χ 500 ml). Der Feststoff wird in 200 ml H₂O dispergiert, auf 5 ⁰C abgekühlt und mit 6U NaOH-Lösung basisch gestellt, wobei ein weißes Öl anfällt, das mit CH₂Cl₂ extrahiert wird ( 3 x 100 ml). Der CH₂C1₂-Extrakt wird über MgSO. getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 6,41 g eines dunkelgrünen Öles erhalten werden. Dieses Öl wird in HCl/Isopropanol gerührt und das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Äthyläther 16 h lang gerührt und filtriert, wobei 3,63 g Produkt vom Fp. 178 bis 181 ⁰C (Zers.) erhalten ,werden. Dieser Feststoff wird in rückflußsiedendem Äthyl acetat erhitzt und filtriert und führt zu 2,07 g Produkt vom Fp. 188 bis 193 ⁰C. Durch Umkristallisieren aus 75 ml Äthylendichlorid werden 1,45 g der Titelverbindung vom Fp. 191 bis 196 ⁰C erhalten.

249184 6

Die Titelverbindung wird auch dadurch erhalten, daß man in Tetrahydrofuran bei 0 bis 10 C einen 5 bis "lOfachen Überschuß an Natriummercaptid zusetzt und die vorstehend beschriebene Aufarbeitung durchführt.

Beispiel 26:

In gleicher Weise, wie dies im Beispiel 25 beschrieben ist, werden die Thioäther der Formel XIV hergestellt, indem anstelle von Methylmercaptan die entsprechenden Mercaptane eingesetzt werden. In Formel XIV bedeuten:

AL	"3
Methyl	2-Propyl
Äthyl	t.Butyl
2-Propyl	t.Butyl
n-Butyl	_t. Butyl
jt.Butyl	jt. Butyl
n-Hexyl	jt. Butyl
Phenyl	jt. Butyl
Benayl	2-Propyl
Beispiel 27:

TJach der im Beispiel 25 beschriebenen Methode werden unter Einsatz der entsprechenden Chlor-Verbindungen anstelle von N-tert. Butyl~3,5-dichlor-ß-chlor-4-arnino phenäthylamin- -hydrochlorid und unter Zugabe der entsprechenden Mercaptane die folgenden Thioäther erhalten:

Ar-CH-CH₂-IiH-R₃ + RSH -) Ar-CH-CH₂NHR₃

I !

Cl SR

249 184 6

Ar

4-Amino-3-cyanophenyl 4-Methylamino-3,5-dichlorphenyl 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl 4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl 4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl 4-Acetamido-3 > 5-dichlorphenyl 4-ⁱAmino-3--ch.lor-5-HpNCO-phenyl 4-Amino-3-ch.lor-5-HOCO-ph.enyl 4-Amino-3-chlor-5-methylphenyl 4-Amino-3-ch.lor-5-methoxyph.enyl 4-Araino-3-chlor-5-nitrophenyl 4-Amino~3-chlor-5~CH₃0-CO-phenyl

Methyl	2-Propyl
Methyl	U Butyl
Methyl	t_. Butyl
Methyl	j;. Butyl
Äthyl	t.. Butyl
Methyl	Jb. Butyl
Methyl	Jb. Butyl
Methyl	jt. Butyl
Äthyl	t,Butyl
n-Butyl	jt. Butyl
Methyl	. ^. Butyl
Methyl	t.Butyl

Beispiel 28;

3,5-Dichlor-4-(N,N-diäthy1amino)-acetophenon

2.5 g 4-Araino~3,5-dichloracetophenon in 10 ml Essigsäureanhydrid und 25 ml Pyridin werden gerührt und 20 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird mit Eis und 10 %iger NaOH-Lb'sung behandelt und mit CH₂CIp extrahiert (3 x 50 ml). Die Extrakte werden über Na₂SO. getrocknet und zur Trockene eingedampft.und führen zu 2,42 g eines halbfesten Stoffes, der durch Chromatographie über SiOp unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt wird und solcherart zu

.,06 g 4-(N,N-Diacetoxyamino)-3»5-dichloracetophenon in Form einea Öles führt. Dieses Material wird in 10 ml Tetrahydrofuran (THP) unter Stickstoffatmosphäre gelöst und 18 ml 1-molares BH^.THP werden tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis die Reaktion vollständig ist, worauf vorsichtig Wasser zugesetzt wird. Das Gemisch wird eingedampft, um THP abzutrennen, und 20 ml H₂O und 10 ml 10 %iges NaOH werden zugesetzt. Dieses wässerige Gemisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert (3 χ 25 ml) und die Extrakte

249184 6

werden über Na₂SO. getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,68 g des gewünschten Alkohols erhalten werden. 0,3 g dieses Produktes in 2 ml CH₂Cl₂ werden zu 0,32 g Pyridiniumchlorchromat (PCC) in 2 ml CH₂Cl₂ zugesetzt. Nach 1,25 h werden weitere 0,3 g PCC zugefügt und nach weiteren 0,5 h wird die Lösung dekantiert und der Rückstand wird mit 10 ml CH₂Cl₂ gewaschen. Die vereinten CH₂Cl₂-Lösungen werden mit 50 ml CH₂Cl₂ Verdünnt und mit 10 ml gesättigter Na₂CO.,-Lösung und 10 ml V/asser gewaschen und über Na₂SO. getrocknet. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und führt zu einem Rückstand, der an SiO₂ mit CH₂Cl₂ als EIutionsmittel chromatographiert wird. Es werden 0,04 g der TitelVerbindung in Form eines Öles erhalten (NMR-Analyse in CDCl₃: (Γ 1,0 (6H, Triplett), 2,5 (3H, Singulett), 3,25 (4H, Quartett), 7,83 (2H, Singulett). Das Monoäthylaminoacetophenon wird als die zweite Komponente gleichfalls in Form eines Feststoffes erhalten (0,12 g).

Dieses 3»5-Dichlor-äthylaminoacetophenon wird weiter mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, reduziert und wieder oxidiert in der vorstehend beschriebenen Weise, und führt zu 3,S-Dichlor-N-äthyl-N-propylaminoacetophenon.

In ähnlicher Weise werden die nachstehend angeführten 4-(N,-N-Dialkylamino)-acetophenon der Formel XV erhalten, die zur Herstellung von 4-(N,N-disubst.Amino)-verbindungen der Formel I benötigt werden. In Formel XV bedeuten:

Rq Rq X Y

n-C-JL, n-CJEL, Cl Cl ~ j I ~ j I

S-C₄H₉ S-C₄H₉ Cl Cl C₂H₅ S-°3^H7 Cl Cl C₂H₅ C₂H₅ Cl Cl

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R8	R9	X	Y
C2H5 ·	C2H5	Cl	CP3
C2H5	O2H5	Cl	NO2
O2H5	O2H5	Cl	Br
C2H5	°2H5	Cl	OCH
Beispiel 29:

0^-/Ttert.Butylamino)methyl7-3,5-dichlor-4-diäthylaminobenzylalkohol

Nach der im Beispiel 13 beschriebenen Methode wird 3,5-Dichlor-4-diäthylaminoacetophenon mit SeO^ oxidiert und mit tert.BuNHp/NaBH. reduktiv alkyliert, wobei die Titelverbindung vom Pp. 93 bis 96 ⁰C erhalten wird.

In ähnlicher Weise werden C^ -/Ttert.Butylamino)methy!L7-3 > 5-dichlor-4-(n-dipropyl)-aminobenzylalkohol und C*· -/.Ttert.Butylamino)methyl7-3,5-dichlor-4-(n-dibutyl)-aminobenzylalkohol hergestellt.

Beispiel 30;

2-Brom-3'»5'-dichlor-4'-diallylaminoacetophenon und 4'-(Allylamino)-2-brom-3¹,5'-dichloracetophenon (siehe Pormeln XVI und XVII).

17,0 g (0,168 Mol) Triethylamin werden in einer Portion zu 105,9 g (0,875 Mol) Allylbromid unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die erhaltene weiße Emulsion reagiert exotherm bis zu 70 C und geht innerhalb von 5 min in eine dicke, weiße, feste Masse über. Die durch Zugabe von etwa

24 9 1 84- '6

100 ml DMP gebildete Lösung wird 1 h lang bei 70 bis 95 ⁰C gerührt. Eine Lösung von 25,Og (0,088 Mol) 4'~Amino-2-brom-3¹,5'-dichloracetophenon in 50 ml DMP wird in einem Ansatz zugesetzt und das erhaltene braune Reaktionsgemisch wird 2 h lang auf 80 bis 90 ⁰C gehalten. Der Verlauf der Reaktion wird häufig durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (SiOo/CHpClo/Hexan 1:1) weil fortgesetztes Erhitzen zu einer Zersetzung sowohl der Ausgangsmaterialien als auch der Produkte führt. Das,Reaktionsgemisch wird in 1,5 1 Wasser eingegossen und eine halbe Stunde lang gerührt. Hach einer zweiten Behandlung mit Wasser wird der verbleibende halbfeste, braune Stoff mit etwa 150 ml Tetrachlorkohlenstoff 1/2 h lang gerührt, um eine Suspension auszubilden. Die gelblich-braunen Peststoffe werden durch Filtrieren gewonnen und an Luft getrocknet und führen zu 14,9 g (59,6 %) zurückgewonnenem Phenacylbromid-Ausgangsmaterial. Das CCl.-Filtrat wird mit MgSO. gerührt, filtriert und konzentriert und führt zu 9,42 g.eines braunen Sirups.

Durch Gradientenelution (Hexane/CHgClg 10/0-—7 8/2) und Verdampfungschromatographie an einer Silikagel 60-Säule (etwa 23 x 5 cm) werden zwei Hauptfraktionen erhalten:

(A) 1,82 g (5,7 %) eines rascher wandernden bernsteinfarbenen Sirups, der als 2-Brom-3',5'-dichlor-4·-diallylaminoacetophenon identifiziert wurde, u.zw. durch IR-Analyse (Reinsubstanz) 1680 cm"¹; NMR-Analyse (CDCl₃) (T 7,93 (s, 2, AR-H), 6,25-5,55 (komplex m, 2, CH=), 5,40-4,95 (komplex m, 4, CH₂=), 4,40 (s, 2, CH₃Br) und 3,87 (m ähnlich d, 4, J= 6Hz, CHpN); und durch chemisches Ionisations-Maasenspektrum (M +H) = 362; und

(B) 3,49 g (12,2 %) eines langsamer wandernden braunen Sirups, der als 4'-(Allylamino)-2~brom-3',5'-dichloracetophenon identifiziert wurde, u.zw. durch IR-Analyse (Rein-

249184 6

substanz) 3330, 1670 cm"¹; NMR-Analyse (CDCl₃) (Γ 7,83 (s, 2, AR-H), 6,35-5,65 (komplex m, 1, CH=), 5,50-5,00 (komplex m, 2, CH₂=), 4,84 (br t, 1, NH), 4,37 (s, 2, CHpBr) und 4,20 (br m, 2, CHpN); und durch chemisches Ionieations-Massenspektrum (M +H) = 322.

Beispiel 311

4-(Allylamino)-&» -/Jtert.butylamino)-methyl7-3,5-dichlorbenzylalkohol (siehe Formel XVIII).

Eine Lösung von 2,88 g (8,92 mMol) 4'-(Allylamino)-2-brom-3¹,5'-dichloracetophenon in 10 ml THP wird tropfenweise im Verlaufe von 1 h zu einer gerührten Lösung von 1,34 g (18,3 mMol) tert.Butylamin in 20 ml THP zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlen in einem Trockeneis/CCl.-Bad auf -24 bis -13° C gehalten. Die gebildete bernsteinfarbene Suspension wird innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmt und 1 1/2 h lang bei 21 bis 22 C gerührt. Innerhalb von 5 min werden 2,80 g (44,6 mMol) Natriumcyanoborhydrid in 2 Portionen zugesetzt, wobei eine dicke dunkle Suspension und ein Temperaturanstieg auf 22 bis 25 ⁰C erhalten wird. Es werden etwa 10 ml Eisessig tropfenweise zugesetzt, wobei nach und nach eine gelbe Lösung gebildet wird, die 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von 100 ml HpO und 100 ml gesättigtem wässerigem HaCl eingegossen, die dann mit 10 %igem NapC0_ auf pH 7 eingestellt wird und 3 χ mit EtpO extrahiert wird. Die vereinten Extrakte werden mit zwei Anteilen verdünnter wässeriger^Chlorwasserstoff säure geschüttelt, die dann vereint und mit 10 %igem Na₂CO- auf pH 8 neutralisiert werden und 3 x mit Et₂O extrahiert werden. Nach dem Rühren der vereinten Extrakte mit wasserfreiem KpCO., wird die hellgelbgrüne Lösung filtriert und konzentriert, wobei 2,04 g (72,1 %) eines hellgelben Sirups erhalten werden, der als 4-(AlIyI-

24 9 184 6

amino)-qL -/(tert.butylamino)raethyl_:7-3»5-dichlorbenzylalkohol identifiziert wurde, u.zw. durch IR-Analyse (Reinsubstanz) 3400 cm"¹; NMR-Analyse (CDCl₃) cf 7,32 (s, 2, Ar-H), 6,35-5,60 (komplex m, 1, CH=), 5,45-4,95 (komplex m,

2, CHg = ),..4,52 (d von d, 1, Ar-CH), 3,97 (überlappend m,

3, Ar-NHCHg), 3,03 (br s, 2, HH und OH), 2,68 (m, 2, CHgN) und 1,13 (s, 9, C(CH-)-); und durch, chemisches Ionisations-Massenspektrum (M + H) = 317· Das Chromatogramm mit OHgClg/CH-OH/konz. NH₄OH (80/10/1) zeigt einen Hauptfleck (R_f =0,6) und neun Verunreinigungsspuren. Der Sirup kristallisiert nach, und nach zu einem dunkelfarbigen Peststoff beim Stehen.

Beispiel 32: N-tert.Butyl-m-hydroxy-ß-methylthiophenäthylamin-hydrochlorid

Unter Anwendung der Methode vom Beispiel 3 und unter Einsatz von Methy!mercaptan anstelle von Methanol gemäß Beispiel 25 wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 33:

Nach der Methode vom Beispiel 13 werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV hergestellt. Hierin haben die Substitxienten folgende Bedeutung:

R8	R9	1-°6H13	Öl	Pp. 0C
H		O2H5	62-64
H	Benzyl	209
H	Cyclopentyl	85-89	(HCl-SaIz)
H '	Cyclohexyl	Öl
H	-CHg-CH2-GH2	194-198
H			(HGl-SaIz)
-CHg

- 57 -

249 184 6 -"-Beispiel 34:

G^- /Ttert.Butylamino)methyl7-3,5-dichlor-4-diallylaminobenzylalkohol (siehe Formel XX)

Unter Anwendung der zur Herstellung von 4-(Allylamino)- C^ -/Ttert.butylamino)methyl7-3j 5-dichlorbenzylalkohol in Beispiel 31 beschriebenen Methode wird die Titelverbindung hergestellt. Der hellgelbe Sirup, der beim Stehenlassen nach und nach kristallisiert, wird durch Infrarot- -Analyse (Reinsubstanz) 3300 und I63O cm" ; durch NMR-Analyse (CDCl₃) cT 7,26 (s, 2, AR-H), 6,23-5,54 (komplex m, 2, CH=), 5,32-4,87 (komplex m, 4, CH₂=), 4,48 (m, 1, Ar-CH), 3,78 (m ähnlich d, 4, J=6Hz, Ar-NCH₂), 3,4-2,0 (br s, 2, HH und OH), 2,62 (m, 2, CH₂N) und 1,13 (s, 9, C(CHo)O j und durch chemisches lonisations-Massenspektrum (M + H) = 357 identifiziert. Die erhaltenen Y/erte entsprechen den für die Titelverbindung erwarteten Analysenergebnissen.

Hierzu 3 Blatt Formeln

24 9 184 6

OH

.HC

OR.

Reaktionsschemo

(X)

ρ-,

CH-C-. I(M)

CH₃Nh'

Ct

CH-CH.

OR

•Bu—

et

Cl

(S)

Ar»

i ί

(i)

249 184 6 c.

CH-CH₂-WH-C fCH₃)₃

O'C-R,

Il

Cl

R₅R₉N

-^y ο-

ΓΗ —ru M ί

/ ι

Cl

CO

ΑΓ-CH CH.

'N-C(CH)₃ (Vl

OH

Cl

CN

184 6

Cl

R₈R₉N

7—ί^Η"

OOCH,in)

CONH.

R₈R₉N

COOH

CH-CH₂-NH-C

OH (mi)

H₂N

CH-CH₂-NH-R₃

HCt

(XVf)

R₈R₉N

CO-CH.

(S)

ZAS1Ö4 6

(ZZl)

CO-CH₂Br Cl

Cl

CH₂-CHCH₂NH

Cl

CH₂=CHCH₂NH

ClCHCH₂NHC(CH₃)₃ OH

Cl

X)-CH-CH₂-NH-C(CHJ

3'3

Cl

Cl

(CH₂-CHCH₂J₂-N

Cl ÖH

Γ T

249184 -66-

—J \

CH-CH₂-N.

OH

Re a Ktionsschemo ACl

EtOH ^

Cl

Oh

Rqq Miönsschem ο β

Cl

-CH,

Cl

CuBr.

CHCl₃ZEtOAc

Cl

C-CH₂Br 0

Cl

HaBHEtOH

Cl

Cl

249184 6

Bt

-COCHyBr

^R8 ^R9^N~"((_)y f^H~~ ^CW2"~^r

OH

Reo kHonsschemo F1

J j

ReoKHonsscfttrnQ 6

1TH70 ST

249184

NH

COCH₃ -I- (R¹CO) ο Pyrictin

O X

t^—COCH-

R '-C -V//

(RfCO)₂O

Py r id tr? X /

R₈R₉H

CH-CH.

[O]

BH₃/THF

2)

_RoHH

OH

1) SeO.

R₈R₉N

249184

(ot)

COCH₂Br + CH₂=CH-CH₂Br

ί Überschuß) ^0MF

CL

Ct

CL

+ (CH₂^CH=CH₂) ₂ N—\f_y— COCH-Br

Cl

Cl

t.—BuNH₂/NqBH

CL

CH₉-CH-CH₀-NH-V ^XV—CH- CH₀-NH-C(CH, >_

Cl

OH

(HCi)

O₁I₁Z

Cl

CH-

OR,

2 2

y_^/ v> -CH-CN₂-NR₂R₃

249184 6

^'J Γ

- 70 -

U Y

tb

ι—«, = 0

Claims (2)

1. Erfindungsanspruch:

   X Wasserstoff, Halogen oder -ClT bedeutet, Y für Wasserstoff, NR₃R₉ oder NHCOR,- steht, Z Wasserstoff, Halogen, OH, CN, CF₃, COOR₁, COM₂,

   Cg-Cf.-Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Ic repräsentiert,

   R~ für Wasserstoff, C₁-Cg-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Methoxypropyl, C^-C.-Alkenyl, Phenyl, 2-Hydroxyäthyl, ex. - CÄ -Dimethylphenäthyl, Benzyl, 3-Phenylpropyl oder 3-(4-Carbomethoxyphenyl)propyl steht und R₀ und R zusammen mit dem Stickstoff

   ² 3
   an den sie gebunden sind, Morpholino oder

   N-C₁-C.-Alkylpiperazino bedeuten können,

   R. Wasserstoff, OH, OR,- oder SR.. ist, R₅ Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl, C₁-C-AIkOXy, eine Gruppe der allgemeinen Formel Id, eine Gruppe der allgemeinen Formel Ie oder N(R₁)P darstellt,

   Rg C₁-Cg-Alkyl, Cp-C,--Alkanoyl, eine Gruppe der allgemeinen Formel If, Ig oder Ih oder C--C.-Alkenyl repräsentiert,

   Rr, Wasserstoff, C₁ -C₄-Alkyl oder Phenyl darstellt,

   Rq für Wasserstoff, C₁-C -Alkyl oder C_-C₄-Alkenyl steht,

   Rq Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, C -Cg-Cycloalkyl, Co-C.-Alkenyl oder Benzyl bedeutet und Rg und Rq zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Pyrrolidino bedeuten können,

   249184 6

   Chlor, Dichlor, Methyl, Dimethyl, Methoxy, Dimethoxy oder Nitro darstellt,

   C₁-Cg-AIlCyI, Phenyl oder Benzyl symbolisiert, mit den Maßgaben, daß, falls R- Phenyl, 2-Hydroxy-

   öC , öWDimethylphenäthyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Benzyl, Methoxypropyl, 3-Phenylpropyl oder 3-(4-Cabomethoxyphenyl)propyl bedeutet, R₂ für Wasserstoff steht; und Palls R₃ Hydroxyäthyl ist, R. Hydroxyl bedeutet und die Verbindung die Formel (I) hat; und falls Rg Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Ig bedeutet, Rg und R-. Substituenten darstellen, die von Wasserstoff verschieden sind, ausgenommen, falls R- eine Alkyl- oder eine substituierte Alkylgruppe ist, die ein tertiäres Kohlenstoffatom an Stickstoff gebunden aufweist; und falls Y Wasserstoff ist, X und Z Halogen darstellen, und Rp Wasserstoff, Cp-C^-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel Ig ist, R- Isopropyl, 2-Butyl und tert«Butyl symbolisiert; und falls Rg C₁-C.-Alkyl oder C^-C.-Alkenyl darstellt, Rg Cj-C^-Alkyl oder C₃-C.-Alkenyl bedeutet; und falls Z OH ist, X und Y für Wasserstoff stehen; und daß wenigstens einer der Reste X, Y und Z einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten repräsentiert; und falls X für -CN steht, Z -CN bedeutet; und falls Z Hydroxyäthyl darstellt, R. für OH steht; und falls Z eine Gruppe bedeutet, die von Halogen verschieden ist, Y NRqRq oder NHCORj- sjonbolisiert; und falls R₅ N(R^₂ bedeutet, R₄ OH darstellt; und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls X Wasserstoff oder Halogen ist und Y Wasserstoff, M₂ oder NHCOR₅ und Z Wasserstoff, Halogen oder OH darstellen, R. eine von Wasserstoff, OH oder ORg, worin Rg C..-Cg-Alkyl bedeutet, verschiedene Bedeutung aufweist, und wobei anstelle der genann-

   249184 6

   ten Verbindung und racemischen Mischungen der oben identifizierten Verbindungen oder optisch aktive Isomere bzw. nichttoxische pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze davon eingesetzt werden können.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel I, Ia oder Ib N-tert.Butyl-3,5-dichlor-ß-methoxy-4-methylaminophenäthylamin; £λ, -/Ttert.Butylamino)methyl7-3>5-dichlor-4- -isopropylaminobenzylalkohol; 5-/2-(tert.Butylamino)- -1 -hydroxyäthyl^7~3-chloranthranilonitril; 5-/2-(tert. Butylamino)-1-hydroxyathylT-anthranilonitril; Methyl- -5-/S- (tert. butylamino) -1 -hydroxyäthyl^^-chloranthranilat; 4' ~/2~-tert. Butylamino) -1 -hydroxyäthyl.7-2 ', 6 ' -dichlorvaleranilid; Benzyl-4-/2~-( tert .butylamino) -1 hydroxyäthyl7™2,6-dichlorcarbanilat; 5-Acetylanthranilonitril; 4-Amino~lT-tert.butyl-3>5-dichlor-ß-(methylthio)phenäthylamin; N-tert.Butyl-3,5-dichlor-ß-methoxyphenäthylamin;^-/Ttert.Butylamino)-methy17-3»5-dichlor-4-methylaminobenzylalkohol;o6-/Jtert.Butylamino)-methyl-3j 5~dichlor-4-dimethylaminobenzylalkohol; 4-Amino-3,5~dichlor-(?t - ί /X"3-phenylpropyl)aminc_7methylJ benzylalkohol; 4-Amino-3,5-dichlor-cA-- ί /^c >oC -dime thyIphenäthyl)-amin£7methyl} benzylalkohol; 4-Amino- -l·T-tert.butyl -3>5"dichlor-ß~äthoxyphenäthylamin; Methyl-p- i 3~/T4™amino-3j5-dichlor-ß-hydroxyphenäthyl)-amin7propylj benzoat; Methyl-4-/2*-(tert.butylamino)-1-hydroxyäthyl7-2,6-dichlorcarbanilat; 4 -/2"-(tert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl7-2 ,6 -dichloracetanilid; 5-/2- · (t ert.Butylamino)-1-hydroxyäthyl7-3-chloranthranilonitril; 4-Amino-ß-(benzyloxy)-N-tert.butyl~3,5-dichlorphenäthylamin und die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon-verwendet.

   249184 6

   Tierfutterzusammensetzung, hergestellt nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die neben dem Futter als Wirkstoff zur Erhöhung der Wachstumsrate und Magerfleischansatzes bei warmblütigen Tieren eine Verbindung nach Punkt 2 enthält.