LU83580A1 - Derives de phenylethane et leurs sels d'addition d'acide en vue d'accelerer la croissance des animaux producteurs de viande en ameliorant l'efficacite d'utilisation de la nourriture et/ou le rapport viande maigre/graisse chez ces animaux - Google Patents
Derives de phenylethane et leurs sels d'addition d'acide en vue d'accelerer la croissance des animaux producteurs de viande en ameliorant l'efficacite d'utilisation de la nourriture et/ou le rapport viande maigre/graisse chez ces animaux Download PDFInfo
- Publication number
- LU83580A1 LU83580A1 LU83580A LU83580A LU83580A1 LU 83580 A1 LU83580 A1 LU 83580A1 LU 83580 A LU83580 A LU 83580A LU 83580 A LU83580 A LU 83580A LU 83580 A1 LU83580 A1 LU 83580A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- tert
- atom
- butyl
- Prior art date
Links
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 42
- 235000013305 food Nutrition 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 title claims description 10
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical class CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- -1 methoxypropyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- SJXQSPLLUXAJQJ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-aminobenzonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C(C#N)=C1 SJXQSPLLUXAJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- FAHVRFGAGJMXHW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1C#N FAHVRFGAGJMXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGCHJJMCSJZEGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-3-chlorobenzonitrile Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 CGCHJJMCSJZEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKKQAXQGZIBJFS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(N)C(C#N)=C1 YKKQAXQGZIBJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBWRCRCVQSNQQR-UHFFFAOYSA-N CCCC(Cl)(Cl)C(=O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCC(Cl)(Cl)C(=O)NC1=CC=CC=C1 BBWRCRCVQSNQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 8
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical group NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229960004698 dichlorobenzyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVKSWSSMSKIAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=C(N)C(C#N)=C1 OIVKSWSSMSKIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 2
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 2
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical class C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- FVJIUQSKXOYFKG-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FVJIUQSKXOYFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPKZJDZXIKSCP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 JLPKZJDZXIKSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPZHQLPAKFVGKX-UHFFFAOYSA-N 1-([1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-phenylhexan-1-one Chemical compound N=1C2=NC=CC=C2OC=1C(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 VPZHQLPAKFVGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- PUIRZUUEOCYTBV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichlorophenyl)oxirane Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C2OC2)=C1 PUIRZUUEOCYTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZLULLPRYQJSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-1-phenylethanone Chemical compound CCNCC(=O)C1=CC=CC=C1 LZZLULLPRYQJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- VZCVMXFATWZTSD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-tert-butyl-1,3-oxazolidin-5-yl)phenol Chemical compound C1N(C(C)(C)C)COC1C1=CC=CC(O)=C1 VZCVMXFATWZTSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBICJBHTPGXADT-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-5-(3-hydroxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(C)(C)C)CC1C1=CC=CC(O)=C1 XBICJBHTPGXADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMSVOGCFXPKMRL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-3-tert-butyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(C)(C)C)CC1C1=CC=C(N)C=C1 XMSVOGCFXPKMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100366711 Arabidopsis thaliana SSL13 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019735 Meat-and-bone meal Nutrition 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100366561 Panax ginseng SS11 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150029512 SCG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 229910018162 SeO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- UELITFHSCLAHKR-UHFFFAOYSA-N acibenzolar-S-methyl Chemical compound CSC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 UELITFHSCLAHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-methylbenzylalcohol Natural products CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QTQUJRIHTSIVOF-UHFFFAOYSA-N amino(phenyl)methanol Chemical compound NC(O)C1=CC=CC=C1 QTQUJRIHTSIVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002783 anti-lipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- PFPWSLNBAJMTRS-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2,6-dichlorophenyl]carbamate Chemical compound ClC1=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=CC(Cl)=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PFPWSLNBAJMTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940036811 bone meal Drugs 0.000 description 1
- 239000002374 bone meal Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021446 cobalt carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOTKGJBKKKVBJZ-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);carbonate Chemical compound [Co+2].[O-]C([O-])=O ZOTKGJBKKKVBJZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000019784 crude fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004642 ferric ammonium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004019 gradient elution chromatography Methods 0.000 description 1
- DBYJIWYDEHDKJS-UHFFFAOYSA-N hexa-2,5-dien-1-ol Chemical compound OCC=CCC=C DBYJIWYDEHDKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004313 iron ammonium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000000011 iron ammonium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- FJJZLPUSWPTLBQ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2,6-dichlorophenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=C(Cl)C=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1Cl FJJZLPUSWPTLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJBJJXCZRAHMCK-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PJBJJXCZRAHMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical group [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 235000021264 seasoned food Nutrition 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- AUALKMYBYGCYNY-UHFFFAOYSA-E triazanium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;iron(3+) Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O AUALKMYBYGCYNY-UHFFFAOYSA-E 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- 2 -
Des produits de substitution de 1-(amino-dihalo-phényl)-2-aminoéthanes et leurs sels d’addition d’acide sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 3.536.712 accordé le 27 octobre 1970· Spécifiquement, on y décrit des procédés pour la synthèse de ces composés utiles pour améliorer la circulation sanguine et comme bronchodilatateurs, analgésiques, sédatifs, antipyrétiques, antiphlogistiques et agents antitoux chez les animaux à sang chaud. Toutefois, seule « - l’utilité analgésique est prise à titre d’exemple. La pré paration d’autres l-(amino-dihalophényl)-2-aminoéthanols apparentés et leurs dérivés est décrite dans le brevet japonais 77 83.619 ("Chemical Abstracts", _8£, 20106lr), dans les demandes de brevets de la République Fédérale d’Allemagne DE-OS 2.804.625 (1979), 2.I57.O4O (1973) et 2.261.914 (1974), dans la demande de brevet européen 8.715 (198o) et dans la demande de brevet hollandais 7*303.612 (1973). Dans ces brevets et demandes de brevets, on décrit des utilisations choisies parmi des activités analgésiques, broncholytiques, anti-inflammatoires, spasmolytiques utérines et de ß-blocage, une activité antispasmolytique sur la structure musculaire à stries croisées, pour la tocologie, la réduction de la pression sanguine par vasodilatation périphérique et la mobilisation des graisses du corps, de même que pour le traitement des ^ allergies. Aucune de ces descriptions n’indique ni ne suggère que ces composés sont efficaces comme agents accélérant la croissance des animaux producteurs de viande, par exemple, la volaille, le bétail, les moutons ou analogues et il n’y est pas non plus suggéré que ces composés améliorent l’efficacité d’utilisation de la nourriture par ces animaux producteurs de viande.
- 3 -
Suivant le procédé de la présente invention, on a trouvé que l’on pouvait accélérer la croissance d’animaux producteurs de viande tels que les poulets, les dindons, les lapins, les moutons, les porcs, les chèvres et le bétail, y compris les veaux, 1’efficacité d’utilisation de la nourriture étant .ainsi améliorée de manière tangible, tandis que le rapport viande maigre/graïsse est amélioré par l’administration orale ou parentérale, à ces animaux, d’une quantité - efficace d’un composé choisi parmi le groupe comprenant ceux » répondant aux formules : tu ’-QfWj , : z *4 *1 R, (la) P i
" I A
>«, : 2 0——CHR, , et.
! R, (lb) 1
X CH
_k / \ ï—V£>—ÇH n_»3 ? . z b_1=0 où X représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, ou ~CN 5 Y représente un atome d’hydrogène, un groupe NRgR^ ou un groupe NHCOR^ $ Z représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe OH, CN, CF_, COOR., C0NH„, alkyle en C.—C., - 4 - ou hydroxyméthyle ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Γ —Γ n 4 * R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^, alcényle en C„-C., alcanoyle en C0-C_ ou J 4 £ 5 Γ~\ \^)-C0 5
Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C^, cycloalkyle en Cg-C6, méthoxypropyle, alcényle en Cg-C^, 5 phényle, 2-hydroxyéthyle, α,α-diméthylphénéthyle, benzyle, 3-phénylpropyle ou 3-(4-carbométhoxyphényl)propyle et, lorsque R^ et Rg sont pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, ils représentent un groupe morpholin ou N'-alkyl(en C^-C^)pipérazino j R^- représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, OR^ ou SR^ } R,- représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^, alcoxy eû‘Cj-C^, R10 R10 -CH2° * — ou N(R1)2 5 R^ représente un groupe alkyle en Cj-C^, alcanoyle en C2-Cj., r- R10 R10 R10 «: ^ ^- s ^ ^- CO ou ^ 3 alc®nyle en $ R_ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CL — C. ou phényle ;
Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^~ ou alcényle en C„—C. $ - 5 -
Rg représente un atome dlhydrogène, un groupe alkyle en C^-C^, cycloalkyle en C^-C^, alcényle en C^-C^ ou benzyle et, lorsque Rg et R^ sont pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont reliés, ils représentent un groupe pyrrolidino ; R^q représente un atome de chlore, un groupe dichloro, méthyle, diméthyle, méthoxy, diméthoxy ou nitro ; représente un groupe alkyle en C^-C^, phényle ou benzyle ; avec les réserves suivantes : si R^ est un groupe phényle, 2-hydroxyéthyle, „ α,α-diméthylphénéthyle, cycloalkyle en C^-C^, benzyle, méthoxypropyle, 3-phénylpropyle ou 3-(4-carbométhoxyphényl)-propyle, R£ est un atome d’hydrogène ; si est un groupe hydroxyéthyle, R^ représente un groupe hydroxy et le composé répond à la formule (i) ; R10 si Rr est un groupe alcanoyle ou R„ et R sont des substituants autres qu’un atome *· 0 d’hydrogène, sauf lorsque est un groupe alkyle ou alkyle substitué contenant 1 atome de carbone tertiaire relié à
l’atome d’azote ; si Y est un atome d’hydrogène, X et Z
sont des atomes d’halogènes et R, est un atome d’hydrogène,
Rio
un groupe alcanoyle en C^-C^ ou I
- C>-co, R^ est un groupe isopropyle, 2-butyle ou t-butyle ; S ' . si Rg est un groupe alkyle en C^-C^ ou alcényle en C^-C^, R^ est un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^ ou alcényle en C^-C^; j si Z est un groupe OH, X et Y sont des atomes d’hydrogène, I tandis qu'au moins un des radicaux X, Y et Z représente un ; substituant autre que l’hydrogène; si X est un crouDe — CN. Z est également un eroune —CN si Z est un - 6 - groupe différent d’un atome d’halogène, Y est un groupe NRgRg ou NHCORj.· si R^ est un groupe NtR^^j R^ est un groupe OH ; et également avec les réserves suivantes : si X est un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène, ' si Y. est un atome d’hydrogène, un groupe NH2 ou un groupe NHCOR^ et si Z. est un atome d ' hydrogène, un atome d’halogène ou un groupe OH, R^ ne peut représenter un atome d’hydrogène, un groupe OH ou un groupe ORg où R^ est un groupe alkyle en C^-C^ j de même que les mélanges racémiques des composés ci-dessus et des isomères optiquement actifs et également leurs sels d'addition d’acide non toxiques et pharmacologiquement acceptables.
Un groupe préféré de composés utilisés dans le procédé de la présente invention comprend ceux : répondant à la formule I ci-dessus dans laquelle X est un atome d’hydrogène ou un atome"d’halogène ; Y est un atome d'hydrogène, un groupe NRgRç ou NHCORj. $ Z est un atome d'halogène, un groupe OH, CN, COOR^, CONH2, méthyle, méthoxy, dialkyl(en C^-C^)- aminométhyle ou hydroxyméthyle, les autres groupes ayant les significations définies ci—dessus, ou encore les sels d’addition d’acide non toxiques et pharmacologiquement acceptables de ces composés·
Un autre groupe préféré de composés utilisés dans le procédé de la présente invention comprend ceux répondant à la formule I ci-dessus dans laquelle X est un atome d’hydrogène, un atome de chlore ou un atome de brome ; Y est un atome d’hydrogène ou un groupe NRgR^ j Z est un atome de chlore, un atome de brome, vui groupe CN ou CF^ ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R^ est un groupe OH, ORc ou SR1Λ ; R/· est un groupe alkyle en C,~CA, un groupe -7 - ou encore les sels d1addition d'acide non toxiques et pharmacologiquement acceptables de ces composés*
Les composés de loin préférés que l'on utilise suivant la présente invention sont les suivants : la 4-amino-N-tert-butyl-3j5-dichloro-p-méthoxyphénéthylamine ; la N-tert-butyl-3 j5—dichloro-ß—méthoxy-4-méthylaminophénéthylamine ; l'alcool a-[(tert-butylamino)méthyl]-3*5-dichloro~4-isopropyl-aminobenzylique ; le 5-[2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl^- 3-chloranthranilonitrile j le 5-[2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl]anthranilonitrile ; le 5-[2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthylJ-3-chloranthranilate de méthyle j le 4*-[2-tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl]-2^,6^-dichlorovaléranilide ; le 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyéthyl]-2 ,6-dichlorocarbanilate de benzyle j le 5-acétylanthranilonitrile $ la 4-amino-N-tert-butyl-3y 5—dichloro-ß-(méthylthio)phénéthylamine j la N-tert-butyl-3,5-dicnloro-p-méthoxy-phénéthylamine ; l'alcool a-[ (tert-butylamino)méthyl]-3i5-dichloro-4*-niéthylaminobenzylique ; j l'alcool a~[ (tert-butylamino)méthyl}-3i5“dichloroi-4-diméthyl- I aminobenzylique ; l'alcool 4-amino-3i5-dichloro-a- £ [(3-phényl- propyl)amino]mêthyl'j· benzylique ·, l'alcool 4~aniino-3>5-dichloro-a-£ [fe,a“d±méthylphénéthyl)amino]méthyl3' benzylique 5 la 4-amino-N-tert-butyl-3 >5**dichloro-p-éthoxyphénéthylamine j r le p— £3~[(4—amino-3,5-dichloro-p-hydroxyphénéthyl)amino]-propyl} benzoate de méthyle j le 4-[2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl]—2,6—dichlorocarbanilate de méthyle ; le 4^~ [2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl]-2*,6*—dichloracétanilide $ le 5-[2-(tert-butylamino)-l—hydroxyéthyl]-3-chloranthranilo-nitrile j la 4-amino-ß-(benzyloxy)-N-tert-butyl-3,5-dichloro-phénéthylamine, ainsi que leurs sels d'addition d'acide non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
y - 8 -
Bien que la description ci-dessus démontre de toute évidence que certains composés répondant à la formule X ci-dessus sont décrits dans la littérature, bon nombre de composés répondant à cette formule X sont nouveaux et non ✓ évidents. Les composés nouveaux et non évidents de la présente invention sont représentés par la formule I dans laquelle : X représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène ou un groupe-CNV; Y représente un atome d’hydrogène, un groupe NRgR^ ou NHCORj. j Z représente un atome d’halogène, un groupe -CN, CF^, COOR^, C0NH2, alkyle en Cj-C^, alcoxy en C^-C^, N02 ou dialkyl(en Cj-C^)aminométhyle ; R^ représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle en C1"C4 ; R2 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^, cycloalkyle en C^-Cg, alcényle en C^-C^, alcanoyle en C2-C^.
R1G
ou * CO ; R^ représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cß, cycloalkyle en C^-C^, alcényle en C^-C^, phényle ou benzyle ; R^ représente un groupe OH, OR^ ou SR^ * '' . R^ représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C.,~C., alcoxy en 0,-C., 14 14 R10 R10 <^)-CH20 , ou N(RX)2 ’
Rr représente un groupe alkyle en C.-C,., alcanoyle en - 9 - R10 R10 **10 , co ou
Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-Cj ;ou alcényle en C^-C^ ; représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-Cg, cycloalkyle en C^-C^, alcényle en C^-C^ ou benzyle ; R10 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe dichloro, méthyle, diméthyle, méthoxy, diméthoxy ou nitro 5
Rjj représente un groupe alkyle en C^-C^, phényle ou benzyle j avec les réserves suivantes : si Y est un groupe NHCH^, NHC2H^ ou NHCOR^, R^ est un groupe 0R^ ou SR^ ; lorsque Z est un atome d'hydrogène, X et Y sont des atomes d’halogènes, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C^-C^ ou *10
—CO
et R^ est un groupe isopropyle, 2-butyle ou t~butyle ; lorsque X est un groupe -*CN, Z est un groupe ~CN ; lorsque „ R^ est un groupe alcanoyle ou R10 » <^-C0 , R2 et R^ sont des substituants autres que l'hydrogène, sauf lorsque R„ est un erouoe alkvle ou un erouoe alkvle substitué - 10 - lorsque Rg est un groupe alkyle en C^—ou alcényle en C.-C,, R» est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C--C, 3 4 9 1 4 ou alcényle en C^-C^ $ et, en outre, lorsque X et Z sont des atomes d'halogènes et que Y est un atome d'hydrogène ou un ^ groupe NH2, R^ ne peut alors être un atome d'hydrogène, un groupe OH ou un groupe ORg où Rg est un groupe alkyle en
Cl“C6 5 de même que les mélanges racémiques des composés indiqués ci-dessus, leurs isomères optiquement actifs et leurs sels d’addition d'acide non toxiques et pharmacologiquement acceptables.
Un groupe préféré des nouveaux composés de la présente invention comprend ceux ayant la structure indiquée ci-dessus dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; Y est un atome d'hydrogène, un groupe •iS· NRgR^ ou NHCORj, ; Z est un atome d'halogène, un groupe CN, CF^, COOR, C0NH2, méthyle, méthoxy, N02 ou dialkyl(en C^-C^)aminométhyle ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle 3 R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^, alcényle en C^-C^, alcanoyle en C2~ou benzoyle ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg, cycloalkyle en C^-Cg, alcényle en C^—ou benzyle ; avec les réserves indiquées ci-dessus et également à condition que, ' . si X et Z représentent des atomes d'halogènes et Y, un atome d'hydrogène ou un groupe NH2, R^ ne puisse représenter un atome d'hydrogène, un groupe OH ou ORg lorsque Rg est un groupe alkyle en C^-Cg *
Un groupe de loin préféré de nouveaux composés suivant l'invention comprend ceux ayant la structuré indiquée ci-dessus dans laquelle X est un atome d'hydrogène, un atome ’ : Λ _ - ίι - atome de brome, un groupe CN, CF , COOH, COOCH0, COOC„Hr ou C0NH2 ; Rj est un atome d'hydrogène ; R£ est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle en C..-C. ; R« est Un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ ; avec les réserves indiquées ci-dessus et également à condition que, si X et Z représentent des atomes d’halogènes et Y, un atome d’hydrogène ou un groupe Nïi,, R^ ne puisse alors représenter un atome d’hydrogène, un groupe OH ou ORg où Rg est tui groupe alkyle en C^—C^·
On a trouvé que l’on pouvait préparer les composés de formule (i) ci-après (où Y est un atome d’hydrogène) par condensation d’un oxyde de styrène substitué de manière appropriée avec une amine substituée de manière appropriée en présence d’un solvant inerte tel qu’un alcool inférieur, au point d’ébullition de ce dernier ou à une température proche de ce point‘'.'d’ébullition, comme indiqué ci-dessous : X """ ' ‘ - -------- - ----------------------- ________^+ un/" 2 éthanol ^ *3 “^ j
Z
X
(I) (/ VçH-CH2-<f 2 r» · ! i où X et Z représentent des atomes d’halogènes, R£ et R^ ont I les significations définies ci-dessus et Y est un atome I d’hydrogène. C’est ainsi que l’on peut faire réagir l’oxyde de 3,5-dichlorostyrène avec un excès équimolaire ou molaire I de t-butylamine dans de l’éthanol à la température de reflux - 12 - réaction soit essentiellement achevée et que l’on obtienne l’alcool a-[(t-butylamino)méthyl]~3j5-dichlorobenzylique désiré comme indiqué ci—dessous : C1 Cl ^ E2NC4H9~i. JtOH ^—CK-ÇH—NH-C^^ -_t C1 Cl
On peut purifier le produit ainsi obtenu par des procédés connus, par exemple, par chromatographie ou recristallisation des sels de ce produit.
On prépare l'oxyde de styrène ci-dessus en réduisant le bromure de phénacyle correspondant avec NaBH^ a 5°C ou moins en présence d’un alcool inférieur anhydre tel que l’éthanol. On prépare le bromure de phénacyle constituant le produit intermédiaire par bromation de 1 ' acétophénone substituée de manière appropriée avec CuB^ en présence de chloroforme et d'acétate d’éthyle. Le processus ci-dessus peut être schématisé comme suit :
Cl Cl 1 Ù \-C-CH- Cu£r2_^ Û \-C-CH,Br ” . \_/ jj _CHCl3/EtQAc ^ \_/ Il
Cl Cl Λ ?
KaBH. h—λ £t0H ^ \^)~ ^'q7
Cl / ** 13 —
En variante, on peut préparer un composé de formule (i) dans laquelle Y est un atome d’hydrogène, à partir du composé correspondant de formule (I) dans laquelle Y est un groupe amino, via une réaction de désamination en.
dissolvant 1*amine dans de l’acide hypophosphoreux aqueux à 50-525Ê (H„PO„). On refroidit la solution à une température o ^ inférieure à 10°C et, tout en agitant, pendant une certaine période, on ajoute une quantité équimolaire ou un excès de nitrite' de sodium à la solution aqueuse. Au terme de l’addition, on chauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on l’agite pendant une période supplémentaire* Ensuite, on récupère le produit du mélange réactionnel par des procédés classiques de laboratoire et on le purifie éventuellement·
On décrira ci-après à titre d'exemple la préparation d’aminoacétophénones substituées en position 4 et nécessaires pour la préparation de dérivés de phényléthane substitués en position 4 que l'on a à présent trouvés utiles pour l’élevage des animaux producteurs de viande : '**· ‘ 1 CH3 + RgRgNH —^ RgRgN—^^—CO—CH3 ; (excès)- *
On effectue le déplacement du fluor avec un ; " - exces d’amine en présence ou en absence d’un solvant et, si ί un solvant est necessaire, l’eau semble alors être la plus ! utile. Dans le cas d'amines volatiles, on effectue la réac- i tion dans un récipient scellé et, en règle générale, des j ’ I températures de 50-100°C sont suffisantes pour achever la t ! réaction.
i· 1 / - 14 -
On peut effectuer la chloration et la bromation de ces aminoacétophénones avec du N-chlorosuccinimide et du N-bromosuccinïmide dans du toluène, du chlorobenzène ou du dichlorobenzène à 90-100°C. On peut effectuer 1*iodation avec un mélange de Nal/N,N-dichlorobenzène-sulfonamide ou du monochlorure d'iode dans de l'acide acétique. En faisant réagir ces acétophénones avec du brome dans du chloroforme ou du chlorure de méthylène, on prépare les bromures de phênacyle correspondants. On fait ensuite réagir ces bromures de phênacyle avec des amines l’on réduit les amino- cétones avec NaBH. ou NaCNBH_ par des techniques classiques 4 3 décrites dans les références citées ci-dessus. Bien entendu, des composés contenant des groupes réactifs vis-à-vis des atomes d'halogènes, par exemple, lorsque Rg est un groupe alcényle, exigent d'autres méthodes comme indiqué ci-dessous : • x :
RgRgN —C°CH3 -RßRgN——COCHjBr r Γ
X
R^NH RgRgN—^3“C0CH2NR2R3 ? -Γ ! Z ί !
" - X
NaB\ EüE9N-^>-|E-CE2-:!E2E3 z oh ; où X et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de brome, tandis que R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj^-C^ ou alcényle en
On prépare également les composés de formule I
X
*· U
i i
L J
NÏÏJ—L \-COCH3 + (R'CO) o pyridine Z 9 x R’-C-NH-^—COCH3 (R CO) 2^ 1 BH3/fcétrahydrofuranne
pyridine / X
χ ^ | R'CQ^ W Z OH j R"co^ yJ * I [o] i R8NH““^—|"CH3 ;
BH3/té-fcra- j O
• "* v hydrofuranne L
W-O-^-=¾ 1) Se02 ' ' ί
I Ah 1 2) Kj^SH/ltaBH, I
Z X ; ll0] Rgim--e)—pH-CH2-NR2R3
X [ ÔH I
*BR9N-|-œ3 * ; ^ I X) Se02 | 2) R^NH/NaBH^
X
W-0- CH-CBj-SRjJtj , ï OH :
A
- Γό -...... ;
Les procédés adoptés dans le schéma ci-dessus sont mentionnés dans les références précitées ou ont lieu selon les méthodes classiques. On peut effectuer 1*oxydation de l’alcool avec de l’acide chromique (réactif de Jones), du^ Mn02i du chlorochromâte de pyridinium ou d’autres agents oxydants. Lorsque X ou Z représentent les groupes réductibles au BH^jSoit CN, COOR ou C0NH2, on prépare les acétophé-nones appropriées par déplacement de X ou de Z représentant un atome de brome avec CuCN/diméthylformamide à une température de 100 à 160°C par la méthode classique, après réduction des aminoacétophénones acylées lors de la première étape, cette réduction étant suivie d’une réoxydation lors de la deuxième étape du procédé ci—dessus. Les aminoacétophénones substituées par un groupe cyano sont ensuite transformées en éthanolamines correspondantes qui sont ensuite transformées en esters, en . iV* .
acides et en amides désirés par des méthodes classiques, par exemple, R^OH/acide --esters, hydrolyses -> acides et hydrolyses partielles -X amides.
De plus, on prépare les composés de la structure suivante en faisant réagir les'éthanolamines correspondantes avec un équivalent ou un léger excès des anhydrides d'acides avec ou sans bases organiques telles que les amines tertiaires' ou la pyridine. On effectue les réactions dans des solvants inertes
O
II
x <V-Î2° x Y— —CE—CH—NR^^3 ^ Y~^tH'ÎH"NR2R3 I OH H, z I *1 i - 17 - par exemple, des hydrocarbures chlorés ou des solvants aromatiques, à une température de 0 à 25°C. La réaction de l'anhydride sur le groupe hydroxy se déroule convenablement pour autant que et soient des groupes différents de l’hydrogène et que,si R^ est un atome d'hydrogène, soit un substituant contenant un atome de carbone tertiaire relié à l’atome d'azote.
On prépare aisément des composés ayant la structure suivante et contenant des groupes alcanoyle ou aroyle sur la fraction éthanolamine en utilisant deux équivalents ou plus des anhydrides d'acides en présence d’une amine .tertiaire telle que la triéthylamine,ou la pyridine, dans ‘un solvant inerte (OHL^Cl^, CHCl^j toluène, etc.) à une température de 50-100°C.
X ' 0 X
W 1 L ; Y—v 7-CH-CH-NHR, + (R-C-),0 base. Y-fV-CH-ÇH-N-Rv Λ=^ϊ i 3 6 2 r\ L 3 Z OH R. z I 1 ' 1 CO-Rg CO-Rg ;
En outre, on prépare des composés de formule X
* dans laquelle Rg et R^ sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes alcényle en C^-C^, par alcénylation de bromures de phénacyle 4-amino-3,5—disubstitués dans du diméthylformamide en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine ou le carbonate de sodium, à une température de 70 à 100°C pour obtenir des produits monoalcénylés et dialcénylés que l'on sépare et transforme en composés de formule X par des méthodes classiques. Le schéma ci-dessous illustre le procédé général décrit ci-dessus : - 18 -
Cl Η-,Ν—iv—COCHnBr + CH„=CH—CH-.Br C2H5*3N ^ W 2 2 diîaéthyl- / ^ (excès) formamide ·"
Cl Cl CH2=CH—Cî^-NH-^-COCH2Br + (CH^CH-CH^ N—COCH2Br C1 Cl - » I t—BuNH2/NaBH4 \L Cl CH2=CH—CHj-NH— \__)—ÇH—CH2—NH—C (CSj)3
Cl 0H
____ ____ ..... . __ _ m i
On peut préparer des composés de formule (X) dans laquelle représente un groupe OR^ ou SR^ où R^ et R^^ ont les significations définies ci—dessus, en transformant 1*alcool (R =0H) avec du chlorure de thionyle sous une atmosphère d*un 4 gaz inerte tel que 1* azote, à une température comprise entre environ 0 et 10°C, de préférence, entre O et 5°C, pendant une période réactionnelle suffisante pour achever essentiellement la réaction. On isole le composé halogéné ainsi obtenu par φ des méthodes classiques, puis on le fait réagir avec le * mercaptan ou 1* al cool approprié sous une atmosphère d‘un gaz » inerte tel que 1*azote, à une température comprise entre environ 0 et 50°C. Ensuite, on isole le produit ainsi obtenu de formule (i) par des procédés classiques de laboratoire et on le purifie éventuellement. Le processus réactionnel ci-dessus peut être schématisé comme suit : y / - 19 -
l X
I ï~WfH-CR2-NR2*3 S0C12 >
1 £ OH
•(bc1,0,ii2'
X X
Y‘W_fB'CH2-NR2R3 -6°^ ï~0Hj:H-CH2-NR2R3 \ . t 01 i ORg * I -(BC1)
X
y-ÇÏ-cb-c^-^ i SS11 ‘ÎHC1>1,2 où. X, Y, Z, R2 » R^,' R^ et R^ ont les significations définies ci-dessus·
On peut également effectuer ces réactions de déplacement en utilisant un excès d*un alcoxyde (R^O ) ou d*un mercaptide (R^^S~) dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, pour obtenir les éthers et thioéthers ci— dessus d1 une manière analogue, ttl·
En variante, on peut préparer un composé de * * formule (i) dans laquelle R^ est un groupe OR^, en dissolvant * le composé correspondant de formule (i) dans laquelle est un groupe OH,dans 1*alcool correspondant R^OH et en saturant i la solution ainsi obtenue avec du HCl gazeux sec. Ensuite, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une période suffisante pour achever essentiellement i la· réaction, puis on isole le produit par des procédés clas siques de laboratoire et on le purifie éventuellement. Cette - 20 - réaction peut être illustrée par le schéma suivant : X : " χ -g§ÎUeu> : \ ' OH 0Rfi 2 2 6 (i) où X, Y, Z3 R^, et ont les significations définies ci-dessus.
Dans la présente spécification et les revendications ci-après, 1* expression " a , ce - diméthy lphén éthyle11 désigne une structure ayant la configuration suivante :
o~F
Lorsqu’ils sont administrés par voie orale dans la nourriture, généralement à raison d’environ 0,01 à 300 g par tonne de nourriture, les dérivés de phényléthane identifiés ci-dessus ou leurs sels d’addition d’acide sont efficaces pour accélérer la croissance et améliorer l’efficacité de l’utilisation de la nourriture chez les animaux précités producteurs dqgf viande. ^
Etant donné que les teneurs diététiques efficaces » et préférées de l’ingrédient actif varient quelque peu d’une espèce à l’autre chez les animaux précités, ces teneurs pour chaque espèce d’animal sont reprises dans le tableau I ci—après sur la base d’un gramme par tonne de nourriture î /» / - 21 -
TABLEAU I
Composé Teneur efficace Teneur pré— Animaux dans la nourriture férée g/tonne g/tonne
Formule 0,1—200 1—100 Moutons, chèvres (I) ----- 0,01—50 0,1—10 Poulets, lapins 0,01-50 0,1—10 Dindons 0,1-300 1-100 Bétail et porcs
On peut préparer des compositions alimentaires pour animaux assurant 1 * accélération de croissance et 1*efficacité nutritive désirées chez les animaux précités en mélangeant le dérivé de phényléthane ou son sel d’addition d’acide ou encore un supplément d’aliment pour animaux contenant ce composé, avec un aliment approprié pour animaux en une quantité suffisante pour assurer la teneur souhaitée du .,·*· composé actif dans cet aliment.
On peut préparer des suppléments de nourriture pour animaux en mélangeant environ 10 à 75% en poids du dérivé de phényléthane ou de son sel d’addition d’acide avec environ 90 à 25% en poids d’un diluant ou d’un support approprié. Parmi les supports pouvant être utilisés pour - compléter les compositions des suppléments de nourriture, on mentionnera î la farine de luzerne, la farine de soya, la farine d’huile de coton, un mélange de iàrine d’huile de lin et de chlorure de sodium, la farine de mais, les mélasses de canne à sucre, l’urée, la farine d’os, la farine d’épis de mais et analogues. Le support favorise une répartition uni-I forme de l’ingrédient actif dans la nourriture finale dans laquelle est mélangé le supplément. 11 joue donc un rôle • , , , / _|_ « I · ____ _ · / J 1 f · _ * - 22 -
Si le supplément est utilisé comme assaisonnement en couverture pour la nourriture, il contribue également à assurer 1* uniformité de la répartition de la matière active sur toute la couverture de la nourriture assaisonnée.
En vue d'une administration par voie parentérale, on peut préparer le dérivé de phényléthane sous forme d'une pâte ou de pastilles et on peut 1*administrer sous forme d'un implant, habituellement sous la peau de la tête ou d'une v®·- oreille de l'animal dont on veut accélérer la croissance et/ou améliorer 1*efficacité d'utilisation de la nourriture.
Dans la pratique, 11administration par voie parentérale consiste généralement à injecter le dérivé de phényléthane précité en une quantité suffisante pour que l'animal reçoive 0,001 à 50 mg de 1* ingrédient actif/kg du poids du corps. Le dosage préféré pour le bétail se situe entre 0,001 et 25 mg du dérivé actif de phényléthane/kg du poids du corps. La dose préférée de ce dérivé de phényl— éthane pour la volaille se situe entre environ 0,001 et 35 mg/kg du poids du corps de l'animal, tandis que la dose préférée de ce dérivé de phényléthane pour les moutons et les chèvres se situe entre 0,001 et 40 mg/kg du poids du corps - de l'animal. Le dosage préféré pour les lapins se situe ^ entre 0,001 et 35 mg/kg du poids du corps de l'animal.
’ On peut préparer des formulations en pâte en dispersant le dérivé actif de phényléthane dans une huile pharmaceutiquement acceptable telle que l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de maïs ou analogues.
On peut préparer des pastilles contenant une quantité efficace du dérivé de phényléthane en mélangeant 1 ' ingrédient actif précité avec un diluant tel que la carbowax.
- 23 -
Afin d’améliorer le procédé de formation de pastilles, on peut éventuellement ajouter un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium·
Bien entendu, il est admis que l’on peut administrer plus d’une pastille à un animal afin d’assurer la dose souhaitée qui accélérera la croissance et/ou améliorera 1*efficacité de l’utilisation de la nourriture chez cet animal i De plus, on a trouvé que l’on pouvait également introduire 1 .% périodiquement des implants supplémentaires au cours de la | i période de traitement afin de maintenir la vitesse appropriée | de libération du médicament dans le corps de l’animal.
t | Outre l’accélération de la croissance et l’amélio— | ration de l’efficacité de l’utilisation de la nourriture chez I les animaux producteurs de viande, les composés de la présente invention offrent également un avantage supplémentaire du fait qu’à dés teneurs choisies lors de leur administration, ils améliorent le dépôt de la viande maigre (c’est—à—dire les muscles ou les protéines) chez ces animaux, tout en améliorant la qualité de la carcasse en augmentant le rapport viande maigre/graisse chez les animaux recevant ces composés. Cette réponse biologique constitue un avantage important pour les = éleveurs de volaille, de bétail, de porcs, de moutors et de CC chèvres car, en administrant ces composés à des teneurs choisie * on obtient des animaux plus riches en viande maigre dont les
Iprix sont plus avantageux dans l’industrie de la viande.
Ces différents avantages de la présente invention, ainsi que d’autres apparaîtront plus clairement à la lecture des exemples décrits ci—après. Ces exemples sont donnés uniquement à titre d’illustration et il est entendu qu’ils 1 ne limitent nullement l’invention- - 24 - EXEMPLE 1
Evaluation de composés d1 essai en tant gu1 accélérateurs de croissance des animaux
On utilise des souris femelles "CFI11 de "Carwor£h Farms” âgées de six semaines. On les enferme par groupes de dix dans une cage installée dans des locaux à conditionnement d’air (22,22 à 24*44°C) dans lesquels des lampes sont allumées . et éteintes automatiquement pendant 14 heures et 10 heures V·' w respectivement. Le régime de base utilisé lors de ces études est la nourriture appelée ”Purina Laboratory Chow" (voir description ci-après) que l'on donne ad libitum. On donne également de 1 ’ eau ad libitum.
Treize jours après leur arrivée, on pèse les souris par groupes de dix et on les soumet au hasard à des traitements différents. La concentration des différents ,i ?· composés dans le régime alimentaire est indiquée dans les tableaux ci-après. Douze jours plus tard, on pèse à nouveau les souris et l’on arrête l’expérience. Les résultats des essais sont repris dans le tableau II ci—après dans lequel ces résultats sont exprimés par un pourcentage de gain vis-à-vis des témoins. Pour chaque essai, on utilise différents animaux témoins. On donnera ci-après la description du régime ' alimentaire dans lequel on a ajouté les composés activant la 1 croissance.
REGIME ALIMENTAIRE Analyse garantie
Protéine brute 23,0$ minimum
Graisse brute 4*5$ minimum
Fibres brutes 6,0$ maximum Γ.ΡηΗτΆβ O m πτί ml7m - 25 -
Ii 1 i
Ingrédients
Viande et farine d'os, lait séché et écrémé, farine de germe de froment, farine de poisson, farine de foie d^nimaux, pulpe de betterave séchée, maïs extradé et broyé, gruaux d*avoine broyés, farine de soya, farine de luzerne déshydratée, mélasse de canne à sucre, graisse animale conservée avec du butylhydroxyanisol, supplément de vitamine B^j pantothénate de calcium, chlorure de choline, acide folique, supplément de riboflavine, levure séchée de brasserie, thiamine, niacine, supplément de vitamine A, stérol de plantes I D-activé, supplément de vitamine E, carbonate de calcium, phosphate dicalcique, sel iodé, citrate d1 ammonium ferrique, oxyde de fer, oxyde de manganèse, carbonate de cobalt, oxyde de cuivre, oxyde de zinc« /U\ / t i* 9
U
w fi fi -H •ri O
K fi G
fi bfl'O) cO χ S Φ
ri Tfi tO
fi CD
fi 0 *0 bfl W fi BJ ΟΊ> ,¾ "B *H .**.** ·>-ι»οο^ πιο o t-îcou·} \o ηα ό ” S. ·» vo ·»·» ·> \û ·> ·» ·> ΧΓ) ·* ·* «k ,, fl J, O CM O ·» l>- O O \0 »VOO HM »ο Ο Ό CS) -k n ri ί ί Ï2 'j1' eq cj> lo t-i cq vn co cnoo ci Ft fi fiœ ++ ++ + ++ + ++ ++ 1+ + + +, fi O -ri W CL, > . m *ri O fi 0
? 0 tQ
" -,¾ OOrj-τΗθ <0 00 i-lO OCJNCkOk^-^tCOOk O\00 CO O
5 g ** ·* n “ *k *k ·> *k »k»k »k·, «k*v «k·» a, ·> «k«k r 'S 5 ΌΟΟ Ί-lO CM IO y-t Ο Ό Η νΟΟΟ Ο -^Ο «Otsi Ον fi Ofi 1-1 ^ ^ C4 Ή C4 τΗ rH FIN ΗΝ ΗΝ Μ ι-Ι 0 bfl -μ ^ ns fi '0 Η fi '0 fi Ο P.
Ο « ro^-> - 0 s ti 2 P.Tj 2 2° ° ° ° ° o o oo oo ο o ο o oo oo
^ u ° ° 00 10 ° O O ou» OUÏ O LO OlO OUi o «O
£> 45 w«H m w M «Nthm <n cq cq cq cq < fi O ft-ri W fi θ'—» g
X -P
§ «
H ® I I | A I
, fi o o Ci O .| o
fififiOÔI^I U
m © ’â ° X *H Ο H Ο I O
ΛΛ S~>.
- V^^OHHOHOOH
•Ö 1 Îii'j b·11 t<fi ft-HIki “, ΰΈ’Λ-μοαϋο’ΰχ m * μ 3 - "ri H -ri fi I χ
J 1 X^IX'ö^'öOkiosD
S; ""? 1 - S 1 1 0 1 o - c Î? ^ f fi I -pLO'0LOWCO'0
ο £> fi ï f—k fi «t X » ·Η I X
1 5 2 d d 0 co a co I H CL
5 -*-* ^ -μ lit C2ü- >s ° ,HwHofio
m P ? I g Ö 4S W# χ o *? -fi H
V , *h i "P 2 I+ï I -μ H X >1 >J
~ ? O S ß O'0 ö ·0 χ ^ χ χ ; ö b522'âc2e,Eü®»x
O ’Ç ‘d ä "Ç B ^ ä ^ 0 -ri 43 OSD
O I eo1 I co gtfO fi o *0 I fig ri r-ι ïüj'f'T' fi ’ri G 0 O Ci I ίζ; o m 1 >Η » I I H -ri 3 H -ri in | H 0 2 ,,, r? b 2 0 ^•}>>gD'x:0g0 - 0 χ ^ J ï 2 _iS3 . Nto-riüfififico fi 0 ü ai 2 5 d S "îi 1-1 HfiHH*riO,HD< I -ri fi -ri 0 5 S *d 22s 0 oo^ss’ô^^-rirri g-S ^x
WS I 2'S? Ο Ο XI -P N I H +3 H >, fig I CO
Wn 2t iÎrSi 2 ÜOfifiiot^fi^^ I 5 100
O T* ^ d H 'ô Æ 0 -k N Xi N fi rirl ·» N
u b ®-5Λν 05 fi o l x co fi I fi X >»cofi •P iri » > “*riX>0 |0 4> 0 I 0XJ 10 fi -fi-ri *00 X) ' ’Ô *ri fifi OX fiX X0 Χχ οχ •9 ^ fi *0 0-ri fi . · 0 0 fifi '0 r1 , - 1 0 1 0 *ri 0 0 I X g -ri^T1 X fi 0 *rl 0 C -ri rT1 f m -P*^ t I t 43Uï w« g^ C*X X g x4j g Tl ? fi ·* >—*H «X 1—> H ICO CO X fia j21j ii'P h h™ 1 >» 1 -μ i « ^<-i fia 10 ü V b 0Λ •^'μ Sri 1 >» xj >> Fifi
Yd PZP bo b 2 b1-? _,-S , ε , b 2-¾ >,x '-'a m « fi -h •h o §w 0 43
•d K
H fl) fi S,’® 00 ** N Os (SI O vO O Os 00 00 TfM · Os 00 N o iH 00 N CO Tj-
S ** ^ ^ *» *» ^ *k ·*·*%·* *V *k *» ·* V| ·» vv V| at «V *V
§ 2 0^0 C30\D (NCTvt-OO OH Ï>*T-I 00 O 03 VT) 1-0 O O
*d 42 *«J r ^7 0^0? NvO O^On t^OO es vnvO ir> ίο tr> i/*)00 I g C> + ++ + + ++ + + + + + + + + + + -f ++ ++ 1' o ✓«
W fi I
; © fi w
13 ο -H
tu > 0
O
c 0 w /-s
IB W
•H 0 0 fi | OS oo Tl· COM Ό ^ SO CO O CO Ό Os ·*φτΗ tH CO looo « 'ne *s «S·» «\*> *1 1 ·»·!·> «I ·, «\ ·»·» «V «| t, *, *i ·»·»
S ® 0 P ·>- T-l CO t^so MM ^ "^too Os Os ^ΙΌ sOvO VT) Uf) Un T-ILO
0 U y) N ^ N Μ Μ Μ M MM MM MM M MM MM
*d '_' I w
! P
0 0 t -P 0* fi <—> fi 03 /—> 0 '0 0 fi -¾ h ®h 9° 2° 00 00 ο o m co oo oo oo o oo oo H '9 ÿPH ^ O »0 Olo Olo OlOH OIO o un ο lo un om o in
fiü fifiH Μ Μ Μ Μ Μ Μ M MM
0 0 0 0 H
^ 0 O CU-H
— O s—' ë H fi H O1 -*» O) t> -p d 1 ω 5 , fi H | | 2 5 I . P b Ο I 0 1 m4^ P , J.. H 43 H O H >>
9 - £ J , H I Ô-PÆfiÂM
?*S Ok^IP^x}* o 'fl) o o o o
Hfl) h^-hh-hâ
^O0fip ’H M Ό 42 *3 P
s ® P P P P fi O I 0 I SD
S •jj’ÔO,O 0fi--H»oS
î® ; b d "P H fi'fivo’d'si Σ» J, 9? ·9 fi ·£ 43 ίό ** J CO CQ- ® Ό I O 0 Ο -ΡΛ-νΟΐΙ * } I T S s § J1 1 «,* g £
S0 H^fi’^1110 Λ A dT Λ E H
fr, H O Jo H 0 42
n b *d £ fc* «? ^.fiÄ^HO
8 £ | p * ι p h p p >> h , s p 9 p o i—i -p ε '0 jj 43 ό
- % '9 'T1 '0 Η H '0 0 i>> '0 fi I
9 bb/isb*^*^ >> Η X >> 42 m Ü £ -P ,2 * « 42 H^jOHIO·' ? fiTJo fi -p 0 p 0 fi o -p fi co 0 A i ® '® P fi Η Ό fi fi-ril
I ; £ V .sdT*0 E -ö 42 >> >> τ3 0 Ε H
^ b t d b V Λ> CT b iAA >> -p s >> i S 1 CQ- fi fi | fi ·>(!),_, | ¾>>fi 9 Tj P P s-· I -H -H 0 tH 0 g | τη i ’il Λ% 1 '‘T'R 1 OESfi I 43 /—N i Opl
P '0 /—s0 10y-v fi 0 0O4 /-N WQ) O /—V0 fisC-P
i § a 2d F\t 2 dd dd 2 * *ô c oh h c fi 1 2 2 9 b v** 0 s >> îoh c m -h fi >> ε-c © d c *0·9 1 9 ·Η 0ÄP>» τ) Ι—Ι0ε ΗΝ0ΧΡ i; ρε ερ-ΗΕ ι -P fi ν ε ip0 εβι&ι I! ω ο JÜj'c 3 ^'2 P ö « ^0 h 00 »*—s Î5
WO dS«9,T1 C I 0 H H >> HP C
j >> ©-^{^©©'©ρ,ΰ 0·Ηρ >> ©-P© !3 •PflJ’Ö'o-pH’ÖXtiO -p OßÖÜ-pO^ÜX’ÖC)
>; 3*ü l3*rï 0« 0) ß ^ cöJDTJß’Td-iS C
! MI nr ^ "I? p 0 fi I -H 42 © H © -H
® f0 I-P-PP'-'E I -P 43 -P H 11) -P λ -P ε 4)·Ρ Ji *> 4τΙ ® ο I—· 0 43 0+3fi-H4J43 0fi3 00
fi 9 ii“ ^ Ö PH IH fi fifi ©fi fini fi4> fi H
! M fiN 00 «!>> 0 13043030,-115^03^ W "fi b ^ d b9 .0, P »^P IP P-H >»E >»43 £ s
Ml fi fi -H *H 0 co Ë tDMD fi y °
fi -Ö œ LO CM Ό TtCO vo O Tt LO HH MO' M LT) Ό oo N-CO
5 JJ *»·\ H H H HH Λ *1 ·> ·> HH H H H·» HH
E ©ό ΟΌ Tl- Oh n io vo oo ON oo vo coco -et -et %o co " •H çp vp CS On OO OO ND OO ON N- M «rl OO θ' CO N- -et LT) fi jj-H *^+ "** + + + + + + 3TÎ + + ++ + + fi f>-ta fi i fi υ /fi fi fi i
3 W fi O -H
o eu > fi «r «
te /-N
te m •H fi * P fi § Ή M OO CO Tt Ttoo \OH MO OH vO N H N- t^Tt
Γ. fi *H E HH H HH HH HH HH HH HH HH HH
fi fifi vOTt Ο θ' On NO\ TtOv OO CO OOCO ΟΌ TtOO UOMO
^ ^ 04 M νΗΉ Ή Ή HH HH Ή M tHM HH HH
Ό s—- te fi 3 fi fi « •P a fi - fi to © 'fi ©e -P H fi-H 0 *H '2 ,ri OO o oo oo oo oo oo oo oo oo 5 fi P 2 '"l ° 10 ° o vo O vo o vo O VO O vo O VO O vo O vo ^ fi o âvi
— θ'—' E
H g 7 1 t λ À , 1 5 , a λ î, s ? 9 Η · * , *d Η Η 1 ·Η co 2 2 e“» ι ε >> ο -et g ι ^ 0 , H>>nj,e,ejcöi—ι
. 1 £>Kr-).p.pOHH
D '"T1 . ·£ p >i'fi'fi fi >»!>> *S ^Ι-ΡϊηΡ>>νΕ0+5Λ S £ 7 '2 - Ή * * i h s -p S 'g*S^ÆOOQ.rEÎÆ'fi Z, 0 ^ Ο I -P *0 O -ri 4^ ' ^ ^»^>ô-«fi>ifi’dfio
s^'d I fi 42 O I fi m q J 0 +? g '-v -P I H VO -p 2 -H
Φ ii ?î CO O ^ <rH ri ·* 3» tl g w T“* Ë H q i—' I ü co I—Ijj fi
„ O >> ï>> -H I /-N -H 1 I r H
ï B ·? 2-F ε Ö O Ti r—I Ö* h fi «Ö3filÖIHlM4i 0 I εΙ>>3Ε·'42 3.>,ΰ ^ fi -P 43 -H fi fi CO -P .pi fi|
; S 2 *d S-* 3 E3H | 'fi Ë3-P
«B B B -° fi e >» h e fitffi Ό *H -P 43 I 1 -H 43 ^ fi /-N I *H fi _, ΐΛ, · g 2 w -p 3 43 C O H-H -p S'0 fi .a 1—i fi μ> χ 3-ne w 0fi ^ 1 1 fi H N I ,Ο E -H γ4 N 1—i £0, £ « -P oq-p 1 fi E o q 1 £9· F fi ifiw ofifi -p «h fi fi o fi 0
2 g S 0 '-'Si 0Λ© fi î>> H 3 O ,Q I
00 -0 -P OtfM H043 fi 42 >, O* H O O
du Λ ^ B'dV «fil 43 43 43 -h fi fi q ? Lfl'V *07' “Ο Μ I MD 3 H - O -H fi M ΙΛν EiNVO *0 H I—> ïsq.QiN’ôH E3 w 0ljö0fiN|0 Äl MD IN X! fi U*
/P "d AS, d g O "d z-' ü VO fi X 43 q /-NÜ H-H
Vfî 2^7 ^0 6*d fi·Η I *30. fifi fi-H >>H
* -P C *d -Si ο B fi Ό ο ω o ©xi fi-d n>>
5^,'!d g p fifi 431 E 3 03 -p/— 43 I q N
^r1 S §h* Æfi 42N te vo ο σ' 43-h '—' o ui vo © q 10 «0 N w o 1 q © h fi -h « e —iq © h ^ 0 7d .12 1 H co fi '-'CO 43 H fifi I -H '-'CO 1 n
1-H Tf fi Tt43 IJ2 I I -H flH «E I H- O
OC .Ο Π Γ» 1 rtï p-—. m r< S. hv m fι^_ r η w
G
G ·Η •Η Ο RJ S bO'fl) © 43
H υ® Ch cS Ο θ' 00 t-. tH xJ· 00 cS O CS tH
3 O *> ·* ·»·» η ·ι η η ·»*» t> n ·) 'S fl)Ti Ο Π rtOv OO HH τ^· Ο ΙΟ -ς}- -^J- E ÿ „ O00 t-.cs · 00 o rj-uo t^-d- Tl u->oo •Hcôffl t-i+ -J—}- i-t+ ++ tH + + g £ -h + + + + 05 β >
© I
ta 0,05
V fc I
Ό ps m Ο Ή 0 PL, >·
G
RJ
CO r-v - WM
•H fl)
P G g vrjvo . ΓΟΟΝ N ON 00 CS t-» O O
H Ή c ·ι ·» n »1 *1 **** «v «, ü OJ Ri ηΦ oo co O t-ι 10Ό 00 wo co ό ©> » .. ^-5 H (NtH tHtH (Mes CS τΗ H H CS rlrl fl) bo *0 ' w
G
a w g -P « rj a g '0 M'”'
H û) C
'0 0 *H O OO OO OO OO OO O OO
ü «043 ·Η O LO O W O LO O Lo ΟΌ o o lO
"i-JrttjHoJ es CS CS CS ι-l CS
43 RJ ffl RJ H
•rj - Ο α·Η G G Qw g M O1 -**·
«P
H G II
W « >> >» I
ö ^ . X X O
3 rn I P O ! G
SS , .?£·&? ,3
Sm g I j? j? jj ° O
< « fn “ -P I 0 I O 1 HW 0 Ό '0 τΗ ·Ρ oo_ t—i co
» H «v g I RJ I Λ I
0 Λ - '-'.'--PO O 0 ~ ücsoo-dtiTiß I C C i>> 0 ό ·Η •Öi—1 ·Η ·Η X Η I g
IHËËÎhJJidrî 0 Ό ί>ι U R50Ü *ι J
W *» X Η 1γΗ·Η CO -rt
Ρ <? 4» >> >>Χ *ti ! I
» 1 '0 -P -P ϋ I ι—ι ι—ι ' g Η ^ββ ιηΗΗ 0 >> Η χ .Û - - 0 >> >50 Ο ·Ρ0ΙΙ© co-0 X χ -ρ m 3 G χ +) Ό I ·Η -Ρ -p 03 W X -Ö G G ·Η Ο g '0 '0)4 ® ι >> © ©HßRjg g-ö •Ö -Ρ Λ 43 40 .ri -Η-Ρ ^ Λ>> ^ « I ' G Ε '0 Ο οΛ C '0 ©i-ι ι—ι I cö R! Ο β 0 β u 0W £ I I W0 I (5 ·Η d <Η 0 TÎ 2 X ^ « *-*0> TtH gtf ε Η
-Ρ Ρ- & ο 1© lüw^co.Hpj^ 2 I I β '--d - te I 43 ΗΗ HO
£ Ο 0 'Ü « ο υ< g ίζ; g >,>*>, *~ju G Ε © G -Η ο JO^N-P“ « ·Η cö'Gv)H0H0IGGG0 ! m S ri-ri Ε>1 ΐί J)® ίί W « >>Η ce Ν Ο β I χ ι ο1 I £ ·Η Η C /“ΐ-Η '—' 0 +3 Ο 43 ·Η
ί ^©dÖlhiOß'ÖiH^tißßH
IC X 05 Η X 01 0| 0 ·Η 0>5 ! C-’d *5 Η Ο 43- 43 îz; 43ε 43Ν ι he 4ß β), «ο ui >-'Ri'Hß ί X 03 β 0 ' ' Ο 0 «V © ' V I ],—I 1 1 © Ο Η © X I Η '—'H I >, I χ Η >, 43 Ο X CS >> ö X Ö Η >>& '-'fc Ο © I © 43 © >ι Η 43 ΙΟ Η ·Η 43 ι—ι -Ρ43 HÄ HJ3 EXEMPLE 2
Evaluation antilipogénique de composés d’essai - étude sur des souris
On pèse, par groupes de dix, des souris femelles ‘•CFI" de 55 jours et on les répartit dans des cages afin de minimiser les variations de poids parmi celles-ci» Les traitements sont effectués au hasard parmi les cages»
Chaque traitement fait 1*objet de trois répliques, c'est-à-dire dans trois cages de dix souris chacune. Il y a : dix cages de dix souris témoins chacune. On mélange les médicaments dans le régime alimentaire au dosage indiqué.
On offre de la nourriture et de l’eau ad libitum au cours de la période d'essai de 12 jours» On recueille la nourriture renversée au cours de la période d’essai» Au terme de cette dernière, on pèse la nourriture recueillie et, pour chaque traitement, on détermine la consommation moyenne de nourriture par cage de dix souris» On pèse les souris par groupes de dix et on détermine le gain de poids. On sacrifie les souris par dislocation cervicale. On enlève le tampon de graisse utérin de droite de chaque souris. On pèse ensemble les tampons de graisse de chaque cage de dix souris.
Les résultats obtenus sont repris dans le tableau III. Ces résultats sont exprimés par le pourcentage de réduction du poids du tampon de graisse. La réduction du poids des tampons de graisse des animaux est généralement l’indice d'une réduction du poids total de la graisse du corps des animaux traités,
A
i w c
•H
O
E
C '© O S) -p H TJ •p œ O 05 © 3 0¾ •Ö ο MD CU 10
C E H
CO >· ai p i Ό *C0 < 01 I tH 00 »-» Μ 1-ΙθΝ ο θ' O O Ir-'C'J t^vo UO t-I 00 ΟΉ" G)G)0Q ** ·%·\ ^ ·ν ·» »t «\ fi a\ «t *v «v avtv
Mo ·Η Ό H- τ-«Ό coco HH coirj in. co t^oo ioO
tô î> H" CO T-l T-Η CO^J- Ό T-( CO -i-J M TH M m I -^t-» 1 1 I * II II II II I I T7 0) -ri 03 ü O w u a h C Π5 o d su cuti âj
U
eu ς Λ 0) 01 ^
M © C
SW CÖ H O O O OO OO OO OO OO OO O oo oo œ P h oio o»o ο »-ο oio o lo ο ιο Ονο ίο ο ιη ο io
Otjr-jfM es CM CS (N M C'J
i—> H UH
O CUH
i w ^ s w « 0) Ω <D | h
Pi 5 vo -ri g , d -u
W I I H CO I -H
n 1 1 ' ' r*3 H l—i g 5 2 Λ >> | Ho
g ô^p^1—I >î H
. , P *H P '0 p I Ο I p «j fcj ^ E p g MD co. C Op fi M W I « '2 I fi I H P '0 tf H, h-'-nch-mdoeo>>c to1 iTi'SiPdcoH xp 5 i· P *d o cuo <—» p o p
dAASU^HHÜtiC
2m 5 8^5 H fi Hîh>>H00PT3>>c Ή Ç< «C ' J3 (¾ H p I p 0
5< w Ο I p O O’d'O'OI H
Ho 'T1 'P H su IC * τ-i p fi T> £> E Ό CU irj '0 M I 0 I C H I Ο *» p \ *—v i
w lO'O H io 03 co a !—I O CO
fi ·» P I o ·> ·Η I >> H c I
W coÇUôPcoihx^hA
P i i ·* ta i oo. >> o i3 ch fi I—iCOôCi—il PCP co >> s TÎ W W *? T1 0 2 T) MD H p ü P WP P 0 I p x p '0
P I li*PHpioeS>> fi '2 Ö Ö O '© p C 00. SU _Q X
fi E I I H g O 0 I Ό I o m C* P P 5 ^ td P o >> p su fi o^^oo-ôicopUtî w P, äOOßliziOHIOfo h *d m d rt? ^ h p p
H E © P P © E »V o p p l ' I
Ψ* cOCü OCcO CO c Op'-'OI T-»
S HO1 *H H P' T1 * P H MD OH Μ I
O MD >>H TJ TJ H >> H g © Tl g C î>> i O
OW pH| I H p f>> cOCl *HPI C
fi 0 S>> «)m 5 P 1-5 «ΛΦ SÎ η β " HO< P N * © ·» N p C H E «»TJ « MD Π- TJ g
HS IC co C co C I p coco H g -ritO
H O p© 1 D* I © p © I © H !© >> 0)hH
Si’S 2*i SP tcdp TJ>, op P© TJ H >s
5 © O C H d/s^ ©WC PCco CH CP
^ £ J ’d b ‘c ^ P ül 0 ©PHOP ©roc te ^ US I b WH P P'© EN I © PP p : S «C cOC PP CO'© |
2 I « I © I p I N fz; C MD | © C « CO P
H ÖH H-P H·'© Ö C I ΌΡ H-P ©H TJ co t.
S , w r~> E , S 2 b P* '-'»-n PH ^ su ©
S HP H H HI—I H p c P '—jH* ' C P O P
2 2 b 22 2 2 ’Ü u* I ^ 1 O UH I
< Se 85 85 85 S 5 2 .”.5- .ν.ρ «.
3A
s •Η Ο ε C 'Φ Ο 0) -Ρ Η *0 -Ρ 05 Ο Μ (1) 3 βΌ Ό Ο Ό) ft μ ρ επ CÖ >
(Dp I
Τ3 /S MTf *-ΠΌ CDU-} CS τΗ Ό ΟΌΟ tr) CO θ'CS ΙΓ) 05 I »»·* *»*w*\*k η *ν ·ν ·% f\ *t *t «i ft 11) 0) 05 Η-ΟΟ ΝΝΌΙΟ covO θ' to LO τ-»0 ΟΟ \Q cS Ο
bOTl-H CS ΤΗ LO cs I CS cr>y-i I I rtr-l CSH MH
C0 f> 1 I 11 I II I II II || P ffl ..II.
C Η Φ û> -H m
CG ü O IQ
H Ρ cvh
Di 3 cö
p o 3 P
* o cl, ό wj
. " CG
CG
W
Q P
- C0
Di ft
P
CG 0) iß < > o O O O CS co oo O 0 0.00 oo oo OH) C Ο CO O LO rH O CO U-) OlO O LO OiQ O IO
W <0 ·Η Ο N cs es es cs cs cs
ß 05 Ρ H
P O PH
Η Q cö H
^ Ö ftH
% . “ε *3 Η 05 <i φ
^ CG IP
, , CG cO cö H ö I , I P H Φ
Η ~ ΙΟ I O P -Η H
HP ·* O '**· U cö cJ -Η I
. cpto O ü CÖ Çh CCL I
5 W 1, ·Η H Ο P p I >, W Hl - p p p .,4 η χ
WOT 0» Ή ÜOPÖPO
HO -PI H H C ο O p 5¾ 30 Ό P cö Η Η p 2 § £ £ I Ο Ρ Η Ρ 'Φ
HO IO τΗ Η Ο Π O S
O Ρ Η Ό Ό H cö Η I
M * ** I Λ Ρ ό οα S Φ Ο τη vo ü p | | fi PH CS »v | 45 vo o r, J. Ό I CS CO ö *> p 5 3 I i—i I I cö co o
5, I ^ H 1 1 1 I I—, I H
Q TT Λ >> H H H H p Η h1*"5 Ρ ίο îo >> Ο m K1 ΡΡΡΡρ-Η
Η Οι—ι 'OpppßO
Ο HH P> '© Ό Ό ο i ? Mî^î^î^luo , Ö g £ PXHHP·« *i £ P POOOPco H £ '© *o p ρ p o 1 H P S >> Ό Ό *0 p h
6 Ύ TT ^ ^ >> X I O
3 «Ο ίρρρ^οψ) < <?- 5 1 I I I -H 0
* I H IiHtsOthOEP
0 g '—- I ipi o co i g Ό fi ® cö Ο Λ A cö A -HH p
y® *3 S S 5 2 OP O H !>i P
Sn ’Û ü Ö*Ö C copd) S B* «s -B ο1 ε ·η ·η !>> ή «—ip p
Sn JliSSld 9 H SP g I '03 I
Ho H-H p H H CÖ Φ CO P CÖ rfr ß Jz; Λ, b » >> HH HO H 'φΛ W *dppß 0 p N P P p ΌΟιΌ© 'Φ ΦΦ /5 30 30 0 r—1 ö Φ C PP ΙΦρΦρ p φΑ φη
45 ·>Φ w O -45*0 I p I -V I 45η 45P
«•g PH p·“ ΡΦ 4?> «H «©
1 ^ Λ H Ο Η ΡΦ PH P PP PH
yOôS p H φ Ό Φ {>> φ Ό 45 Ό f>s JS VS ^ ’i3·13 -P >»J3 PO HH I β φ —' 45 v_f p>!pp
Bh 2n 1+5 1 '0 I ΡΡΡ'Φ 9 -S © % v'ü ^9 ^ ε cs op oc HO Ο Ο I H 1—iH 1 1 1 1 .—1 vn i 5,3 EXEMPLE 3
Chlorhydrate de N-tert-butyl-3 ,5—dichloro-ß—méthoxy-4-méthylamino—phénéthylamine
On ajoute un échantillon de 7 g d’alcool a-[(tert-butylamino ) méthyl]—3,5—dichloro —4—méthylaminob en zy li que à 70 ml ;de chlorure de thionyle sous une atmosphère de ^ et on agite le mélange pendant 2 heures* On élimine le chlorure de thionyle en excès sous vide et on dissout le résidu vitreux dans 50 ml de méthanol. On agite la solution pendant 1,5 - heure et on 1*évapore jusqu’à siccité* On dissout le résidu dans 100 ml de Κ^,Ο et on l’extrait avec 2 x 50 ml de CH2CI2· On neutralise la couche aqueuse avec du NaHCO^ solide et on l’extrait avec du CE^C^· On sèche l’extrait sur du MgSO^ et on l’évapore sous vide jusqu’à siccité pour obtenir 4*1 g d’ui produit semi—solide qui, après trituration avec de l’éther éthylique, clonne 1,07 g du composé sous rubrique ; point de fusion : 220—221°C* De la même manière, on prépare les éthers suivants î K- .....
3 \=/ I 2 ' !
ci °R
• ' / . ,/6λ ' ir
Alcool R
Eth&nol ^2H5 1- propanol l-C^H^ 2- propanol 2-C„H„ 3 7
1- butanol 1-C.EL
4 9 2- butanol 2-C.H» 4 9 1-hexanol n-C^H^
Alcool benzylique benzyle
Alcool allylique allyle i Alcool 4—méthoxybenzylique 4—méthoxybenzyle
Alcool 4-chlorobenzylique 4-chlorobenzyle
Alcool 4—nitrobenzylique 4—nitrobenzyle
Alcool 4—méthylbenzylique 4-méthylb enzyle
Alcool 3 )4—diméthylbenzylique 3,4-dLLméthylbenzyle
Alcool 3 s4-<üméthoxybenzylique 3,4-diméthoxybenzyle -* ί·
Alcool 3,4-dichlorobenzylique 3 j4"*dichlorobenzyle
Alcool 2-chlorobenzylique 2-chlorobenzyle
Alcool 2-méthylbenzylique 2-méthylbenzyle EXEMPLE 4
De la même manière qufà l1 exemple 3 3 on prépare les éthers suivants en substituant les alcools correspondants au méthanol.
ci H2N— —CE—CE^—NH—C (CH3) 3
Cl « - '(s\ '· 3* R Point; de fusion (°o ; benzyle 190-193 allyle 57- 59 4-oéthoxybenzyle 4-chlorobenzyle ~ 4-nitrobenzyle , 4-méthylbenzyle s - 3,4-dixnéthylbenzyle , 3.4- dimethoxybenzyle 3.4- dichlorobenzyle phényl e Huile '· 4-chlorophényle 4-méthoxyphënyle 4-méthylphényle 2-phlorophënyle s 4-nitrophényle EXEMPLE 5
Chlorhydrate de N-tert—butyl—3—chloro—5—cyano-ß—méthoxy— 4-aminophénéthylamine
Comme'décrit à 1*exemple 3j on transforme 1*alcool a—[ (tert—butylamino)méthyl]—4—amino-3—chloro-5-cyanobenzylique - en composé sous rubrique et, de la même manière, on prépare également les composés suivants : : Ar-CH-CH2-NH-R.HC1 °CH3 l/\ / si
Ar R
4-amIno-3,5-dicyanophényle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-trifluoro- aéthylphényle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-trifluoro-méthylphényle i^propyle 4-acétamido-3,5-dichlorophényle t-butyle 4-acet;amidophényle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-H-N-CO-phényle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-HO-CO- »* phényle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-méthyl- ! phényle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-ffléthoxy-phényle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-nitro-phényle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-CH.O-CO-phényl e J t-butyle 4-amino-3-chloro-5-diméthyl-aminométhylphényle · t-butyle j 4- amino-3-cyano-phényle t-butyle ; EXEMPLE 6 5- (4-amino-3,5-(Üchlorophényl)-3--tert-butyl--2-oxazolidinone
Dans 10 ml de CHgC^, on agite 0,5 g d*alcool 4-amino-a~[ (tert-butylamino)méthyl]-3,5-dichlorobenzylique avec 1 ml d* Et^N à —5°C et, pendant 15 minutes, on ajoute 2 ml de COC^ à 12,5$ dans un mélange de benzène et de 5 ml
A
- de CH2CI2· On agite la suspension obtenue pendant 20 minutes ' à 1°C et on la laisse s1 échauffer à la température ambiante tout en agitant pendant 1,5 heure. On évapore le mélange jusqu*à siccité et on soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice avec un mélange 1:1 d*hexane et de CI^C^ pour obtenir 0,1 g d*une huile qui cristallise pour donner le composé sous rubrique ; point de fusion : 97—103°C.
De la même manière, on fait réagir de 1*alcool /V Γ I ali τγΙ I mâ4*kTr1 I A Omn η λ ^ C /1*î on wl *î Π11 ex Ο iroo * 3f allyl—Z—oxazolidinone.
De la même manière, on prépare les composés suivants : AT-CH-CH, I I5 O n-k3 c
II
o
Ar R3 3r5-dichlorophényle t-butyle
3.5- dichlorophényle i^propyle I
4-acétamidophenyle t-butyle j 4-amino-3-chloro-5-cyanopbenyle £-butyle 4-amino-3-chloro-5-trifluoro- j
n^thylph^nyle t-butyle I
3- chloro-4-acetamidophényle t-butyle 3,5^dichloro-4-méthylamino- phényle t-butyle 3f5-dichloro-4-ethylamino-pbényle t-butyle j 3f5-dichloro-4-<l>-propyl- ! •minoph^nyle t-butyle j 3.5- dichloro-4-acétamido- j ph^nyle t-butyle j
3.5- dicbloro-4-ffiéthoxy- I
carbonylaminophënyle t-butyle 3.5- dicbloro-4-benzyloxy- ‘ carbonylaminophényle t-butyle , - 3.5- dichloro-4-méthyl- carbamoylaminophényle t-butyle : 4- amino-3-chloro-5- aëtbylphenyle t-butyle ! | 4-amino-3-cyanophënyle t-butyle ! 4-amino-3-trifluorométhyl- j I phenyl e Jt-butyle 4-amino-3-chloro-5-NH2cO·· ' phényle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-EOOC- phényle t-butyle i Λ 3θ
Ar R3 4-amino-3-chloro-5- CH^OOC-phényle t-butyle 4-amino-3-chloro-5- (CH^)jNCHj-phényle £-butyle < 4-amino-3,5-dicyanophényle t-butyle ' EXEMPLE 7
Acétate <1*310001 4—amino—g—f (tert-bu~byland.no)méthyl~l — 3 *5— , dichlo rob enzyli que A une température de 10—15°C, on agite un mélange e contenant 1 g d'alcool 4—amino-a— [ (tert —butylamino)méthyl]— 3,5-dichlorobenzylique dans 35 ml de CH^O^ et on ajoute goutte à goutte 0,37 g d>Ac^O et 0,5 ml d*Et^N. Ensuite, on laisse s*échauffer le mélange réactionnel jusqu*à la température ambiante, et l*on suit la réaction jusqu'à son terme par chromatographie sur couche mince* On évapore le mélangé sous vide jusqu'à siccité et on agite le liquide visqueux jaune (1,5 g) avec 50 ml d'éther éthylique pour obtenir un solide jaune (0,84 g) 9 point de fusion : 128-131°C Le spectre de résonance magnétique nucléaire et la neutralisation avec un alcali indiquent que cette matière est le sel d'acide acétique. Lorsqu'on traite 100 mg de ce sel dans 30 ml de avec 30 ml de NaOH aqueux à 10$, le sel est neutralisé. On sèche la solution de CK^C^ sur du MgSO^ et • on l'évapore sous vide jusqu'à siccité pour obtenir le composé sous rubrique à l'état visqueux.
Analyse :
Calculé pour ci4H20°2N2C12 : C 52,67 ; H 6,32 3 N 8,78 ^ Trouvé C 52,38 ,· H 6,51 9 N 8,88.
*- - 39 -
De la même manière, on fait réagir l*anhydride propionique, 1*anhydride butyrique, 11anhydride pivalique et 1* anhydride benzoïque avec 1* alcool 4“amino-a—[ (tert-butylamino)méthyl]-3,5—dichlorobenzylique (A) et 1*alcool a-[ (tert—butylamino ) méthyl] —3,5-dichloro-4—méthylamino— benzylique (B) respectivement pour obtenir les propionates, les butyrates, les pivalates et les benzoates de A et de B.
EXEMPLE 8 f *
On prépare les esters ci—après par le procédé de y . . * 1*exemple 7 en utilisant 1»anhydride d1acide approprie.
Cl ÂgKjH-^^Y-CT-CT^HH-i: (CH3) 3 1 0-C-Rc
Cl II 6 0 . ·* R8 *9 R6 mmmm \ S CH3 CH3 j H C2H5 CH3 H n-C3H? CH3 H 2”C3H7 CH3 H benzyle CH3 H allyle CH3 ch3 ch3 ch3 j H CH3 C2H5 j : ' H CH30-C0- CH3 j * B CH3NH-C0 ch3 - 40 -
*8 ^2_ f?L
H CH3 n-C4S9 ; C2H5 C2H5 CH3 ✓ n-c4E9 n-c4H9 ch3 ; .. - Ar-CH—|H2—NH—C (CH3 ) 3 O—C—R, I 6
O
- i J ______ ___* ______
Ar Rg j . i 3,5-dichlorophényle 2-C3H^ 4-amino-3-chloro-5-cyanopheny3ß CH3 4-amino-3-chloro-5-trifluoro-méthylphényle CH, 4-amino-3-chloro-5-H2NCO-phënyl e CH3
4-amino-3-chloro-5-HOOC-phényl e CH3 J
4-amino-3-chloro-5“inéthylphényle CH3 : 4-amino-3-bromo-5-cyanophenyle CH3 j 4-amino-3-chloro-5-CH,OCO-ph^nyl e J CH3 · 4-amino-3-chloro-5-(CH3)- - , NCH2-phényle CH3 4-ainino*-3,5-dicyanophényle CH3 ; * « 4-amino-3-cyanophényle t-C4Hg1 fi/\ i - 41 - EXEMPLE 9
Acétate de N— (4~amino—3,5—dichloro—ß—hydroxyphénéthyl) -N-tert-butylacétamide
Pendant 3 heures, on agite un mélange contenant ✓ 2,5 g d'alcool 4-amino-a-[ (tert-butylamino)méthyl]-3,5-dichlo.robenzylique, 25 ml de pyridine et 10 ml d'anhydride acétique, puis on l'évapore sous vide jusqu'à siccité tout ί . en chauffant à 70°C. On traite le résidu avec de la glace, 100 ml de CI^C^ et 50 ml d'une solution de NaOH à 10%. On sépare la phase de CI^C^ et on soumet la portion aqueuse à une extraction complémentaire avec du (2 x 50 ml)·
On sèche les solutions combinées de Cï^Cl^ sur du Na^SO^ et on les évapore jusqu'à siccité pour obtenir un solide après grattage. On lave le solide avec de l'hexane et on le recueille pour obtenir 2,61 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 126-136°C.
De la même manière, en substituant les anhydrides d'acides appropriés, on prépare les composés suivants :
Cl
ReR9N~V_^}—ch—ch2—N—c (ch3j 3 0—COE, C0—K, ' « Cl O 6 * / Λ'"λ i i - 42 -
Rg Rg Rg H CH3 CH3 H C2HS CH3 ! H 2-C3E7 CH, ! H n”C4H9 ra3 ch3 ch3 ch3 H CH30-C0 CH3 H CH3NH-C0 CH3 H CH3CO CH3 fi CH3 c2h5 C2H5 C2H5 n“C4E9
Ar—CH-CH-—N-C(CHO,
I I
0—CORg CORg 4-*amino-3#5-dicyanophényla. C2E5 4-amino-3-chloro-t-diméthyl- amino-methylph^nyle -CH,
4-amino-3-chloro-5-CH,OOC-phényle C2HS
4-*amino-3-chloro-5-méthylphenyle CH3 3,5-dichlorophenyle CH3 * 4-amino-3-chloro-5-cyanoph^nyle CH3 4-amino-3-chloro-5-trifluoro-jnethylph^nyle. CH3 V, 4-amino-3-chloro-5-H2NCO-phényle CH3
U
iS ' - 43 - EXEMPLE 10
Alcool 4-acétamido-g-r (tert—butylamino)méthyl~|-3,5"dichloro-benzyligue, acétate
On met 1,57 g d' alcool 4“ac®tamido-ß-[ (tert— butylamino)méthyl]-3,5-dichlorobenzylique en suspension dans 15 ml .de et on agite la suspension ainsi obtenue tout en ajoutant 1,2 g de triéthylamine dans 30 ml de - _ après quoi on ajoute 0,7 g d’anhydride acétique dans 15 ml de CH2CI2· On agite le mélange pendant 20 heures, puis on le lave avec 100 ml d'une solution de NaOH à 10$. On sépare la phase organique, on la sèche sur du Na2S0^ et on l'évapore ' sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 30 ml d'éthanol et on ajoute une trace de ^0, puis du HCl à 10$ afin d'assurer l'acidification. On évapore le mélange sous vide jusqu'à siccité et on cristallise le résidu dans un mélange de 3Ö ml d'acétone et de 5 ml d'hexane. On obtient ainsi 1,35 g du composé sous rubrique $ point de fusion : 254-257°C (décomposition).
De la même manière, en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, l'anhydride pivalique et l'anhydride benzoïque, on obtient les esters propionates, butyrates, pivalates et benzoates * correspondants.
i * EXEMPLE 11
Alcool α-Γ (tert-butylamino)méthyll-m-hydroxybenzyligue, acétate
De la manière décrite à l'exemple 10, on transforme l'alcool m-(benzyloxy)-a-[(tert-butylamino)méthyl]-benzylique en acétate d'alcool m-(benzyloxy)-a-[(tert-butylamino)méthyl]benzylique. On soumet ensuite cette - 44 - EXEMPLE 12 5-(p-aminophényl)-3-tert-butyl-2-oxazolidinone
On dissout 12,97 g d’alcool a-[(tert-butylamino)-méthyl]-p-nitrobenzylique dans 270 ml de CI^C^· On refroidit la solution à -5°C et on ajoute lentement 54 ml de phosgène à 12,5# dans du benzène. Au terme de l’addition, on agite le mélange pendant 3*5 heures, puis on le verse sur de la glace. On sépare la phase organique et on extrait la couche aqueuse avec du CH^Cl^ (2 x 100 ml). On lave les couches organiques combinées avec une solution saturée de NaHCO^ (2 x 250 ml) et avec 100 ml de 1^0, puis on les sèche sur du MgSO^. On évapore la solution jusqu'à siccité pour obtenir 16,3 g d'un produit que l'on recristallise deux fois dans du MeOH pour obtenir 12,58 g de 3-fert-butyl-5-(p-nitrophényl)-2-oxazoli-dinone d'un point de fusion de 123-125°C. On dissout 10 g de ce produit dans 200 ml de MeOH et on soumet la solution ainsi obtenue à une hydrogénation sur 6 g de nickel de Raney sous une pression de 3*57 kg/cm2 manométriques à une température de 40°C pour obtenir, après filtration et évaporation, 8,21 g de 5*-(p-aminophényl)—3-tert-butyl-2—oxazolidinone d'un point de fusion de 125-129°C.
EXEMPLE 13 j·
Alcool q-[(tert—butylamino)—méthyll—3,5—dichloro-4—diméthyl— aminobenzylique.
Dans une bouteille à pression, on chauffe, à une température de 90 a 100°C, un mélange contenant 50 g de p-fluoracétophénone et 150 ml de diméthylamine aqueuse à 40#, Après 2 heures, il se forme une huile jaune pâle. On refroidit le mélange et l'huile se solidifie. On recueille le solide et on le lave convenablement avec de l'eau pour - 45 - de fusion de 101—103°C après recristallisation dans de l'heptane. On chauffe un échantillon de 72 g de cette acétophénone à la température de reflux avec 129 g de N-chlorosuccinimide dans 700 ml de toluène et on le main— ✓ tient à cette température pendant 35 minutes. On refroidit le mélange et on le filtre. On lave le gâteau de filtre avec 200 ml de toluène, puis on évapore le filtrat et la solution . de lavage sous vide jusqu*à siccité pour obtenir 66 g d'une huile. On soumet cette huile à une chromatographie sur du SXO2 avec un mélange d'hexane à 40$ et de CH^C^ pour obtenir i I 38 i9 g de 3,5-dichloro—4-diméthylaminoacétophénone sous forme d'une huile jaune. On ajoute, par portions, un échantillon j de 5j22 g de cette huile à 2,75 g de Se02 dans 20 ml de dioxanne et 0,7 ml de H^O à une température de 55-60°C.
On chauffe ce mélange à la température de reflux pendant
4,5 heures,%>n le refroidit et on le filtre à travers de la terre siliceuse. On lave le gâteau de filtre avec 20 ml de dioxanne. On refroidit les solutions de dioxanne à 15°C et on ajoute goutte à goutte 2,77 g de t-butylamine pour obtenir un précipité de couleur havane. Après agitation pendant 15 minutes à la température ambiante, on dilue le mélange avec 200 ml d'éthanol, on le refroidit à 5°C et on ajoute 7 g de NaBH^ par portions. Après 15 heures, on ‘ traite le mélange avec 300-400 g de glace et 200 ml de H^O
à une température inférieure à 10°C. On agite le mélange pour dissoudre tous les solides et on l'extrait avec 300 ml de CE^C^· On lave la couche de CI^C^ avec 100 ml de H20, on la sèche sur du MgSO^ et on l'évapore sous vide jusqu'à siccité pour obtenir 5>6 g d'une huile de couleur orange.
On dissout cette huile dans de l'éther éthvliaue. on la - 46 -
Lors du refroidissement, on obtient des cristaux. On recueille le produit sous rubrique sous forme de cristaux blancs ; point de fusion : 96-99°C» EXEMPLE 14 5-(4-amino-3,5-dibromophényl)-3‘-bert-butyloxazolidine
On chauffe à reflux un mélange contenant 2 g d’alcool 4—amino-3,5—dibromo—a—[ (tert—butylamino)méthyl] — -, benzylique et 5 ml d’une solution de formaline à 37% dans 20 ml de toluène contenant quelques cristaux d’acide p-toluène-sulfonique afin de former un azéotrope avec l’eau. Après 3 heures, on refroidit le mélange, on le dilue à 75 ml avec du CI^C^ et on le lave avec une solution aqueuse de NaOH à 10% (2 x 20 ml). On soumet la portion aqueuse à une extraction complémentaire avec 10 ml de puis on sèche les extraits organiques combinés sur du MgSO^ et on les évapore sous" vide jusqu’à siccité pour obtenir 1,6 g d’une huile de couleur brun clair. Une analyse par le spectre de J* masse d'ionisation chimique donne une masse + H de 377, soit une valeur correcte pour le composé sous imbrique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire protonique révèle un singulet à b 4,53 dans CDCl^, ce qui indique la présence du groupe O-CI^—N dans le composé sous rubrique.
De la même manière, on prépare les oxazolidines 4 suivantes en substituant les aryléthanolamines correspondantes à l'alcool 4—amino-3,5-dibromo-a-[tert-butylamino)méthyl]-benzylique.
“T—Γ2 / >4î-C(CH)3 x vt '1 - 47 - __Ar _ 4-amino-3,5-dichlorophénylfi 4-méthylamino-3,5-dichlorophiényle 4-amino-3-chloro-5-cyanophényle 4-amino-3-chloro-5“triflurométhylphénylft 4-amino-3-chloro-5-méthylphényl£ 4-amino-3-bromo-5-NH2~CO-phényle : 4-amino-3-broiao-5-HOOC-phény 1 e 4-acétamido-3,5-dichlorophényl e 3.5- dichloro-4-méthoxycarbonylaminophényle 3.5- dichloro-4-mëthylcarbamoylaininophénylc..
4-amino-3-cyanophény le 4-amino-3-tri f luroroé thy lpheny le 4-amino-3 # 5-dicyanophenyle EXEMPLE 15
Alcool 4—benzylamino—cc—ffcert—butylamino)methyl~j—3 3 5~dichloro-benzyligue
De la même-manière qu’à l’exemple 13* on prépare le composé sous rubrique pour obtenir un point de fusion de 86-89°C.
EXEMPLE 16 4»,[2-(tert-butylamino')--l-hydroxyéthyll-2’,61 -dichloro-benzanilide
On agite un mélange contenant 2,04 g de 4-amino- 3,5-dichloracétophénone et 0,25 ml de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de benzoyle, puis on chauffe ce mélange à * 130-135°C pendant 2 heures. On refroidit le mélange, on le filtre et on lave le produit avec de l’éther. On soumet cet amide à une oxydation complémentaire avec SeÛ2 de la manière décrite à l’exemple 13 pour obtenir finalement le composé sous rubrique d'un point de fusion de 177-182°C.
L
-48- EXEMPLE 17
Alcool g—ffcert—'butylamino)méthyl~]—3 3 5-dichloro-4-méthylamino— benzylique
On prépare de la p-méthylamïno-acétophénone et on la soumet à une chloration par le procédé décrit à 1*exemple 29 pour obtenir la 3,5—dichloro—4—méthylamino— acétophénone. On agite 18 g de cette cétone dans 200 ml , de CHClg et on ajoute goutte à goutte 4365 ml de Br2 dans 50 ml de CHCl^· Au terme de l’addition, on agite le mélange pendant 20 minutes supplémentaires et on le chauffe à la température de reflux pendant 25 minutes. On refroidit le mélange, on ajoute 100 ml de 1^0 et on ajoute prudemment une solution saturée de ^£00^ jusqu’à ce que le mélange soit neutre. On sépare la couche de CHCl^ et on soumet la couche aqueuse à une extraction complémentaire avec 100 ml de CH^Cl^· "Ôn sèche les extraits combinés sur du MgSO^ et on les évapore jusqu’à siccité pour obtenir 16,3 g du bromure de phénacyle. On agite 16 g de cette matière dans 80 ml d’EtOH à 12-15ÔC et on ajoute goutte à goutte 40 ml de t-butylamine.’ Au terme de l’addition, on agite le mélange pendant 10 minutes à 12—15°C, puis on le refroidit à 5° et ; on ajoute prudemment 4 g de NaBH^· Après agitation pendant 0,5 heure, on laisse s’échauffer le mélange jusqu’à la tempé-* rature ambiante et l’on poursuit l’agitation pendant 0,75 heure. On verse le mélange sur 300 ml de glace tout en agitant et on extrait le mélange obtenu avec 300 ml de O^C^· On sèche l’extrait de CH^C^ sur du MgSO^ et on l’évapore sous vide jusqu’à siccité pour obtenir une huile jaune.
En triturant ce résidu avec de l’éther éthylique, on obtient - 49 - i j 7,45 g du composé sous rubrique ayant un point de fusion de 98-101°C après recristallisation dans de 1*éther éthylique* EXEMPLE 18 5-Γ 2- (t ert-but ylamino ) -1 -hydroxyéthyl] anthr anilonitrile
On agite un mélange contenant 48,86 g de p-amino— acétophénone dans 490 ml de toluène tout en ajoutant, par portions, 64,5 g de N—bromosuccinimide au cours d'une période de 0,5 heure à une température inférieure à 40°C* Après 15 minutes, on lave le mélange avec de l'eau (4 x 100 ml)· On sèche la solution sur du MgSO^ et on l'évapore jusqu'à siccité pour obtenir 70,53 g de 4-amino-3-bromacétophénone point de fusion : 59-62°C* On agite un échantillon de 35 g de cette matière dans 180 ml de diméthylformamide sec et on chauffe à reflux avec 17,57 g de pendant 6 heures sous une . atmosphère d'azote. Ensuite, on ajoute l80 ml d'une solution de FeCl^/HCl* (40 g de FeCl^ *6^0/10 ml de HCl concentré/60 ml de H2) et on chauffe le mélange pendant 20 minutes à 60-70°C, puis on le verse dans 350 ml de H20. On extrait le mélange aqueux avec CH2C12 et on lave les extraits avec de l*eau, une solution saturée de NaHCO^ et de l'eau respectivement*
On évapore la solution de CH^C^ sous vide jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans du EtOH à 95$ pour obtenir * 14,25 g de 4—amino—3—cyanacétophénone d'un point de fusion w de 155-159°C* Pendant 20 minutes, on chauffe à reflux un échantillon de 4,8 g de ce produit dans 100 ml d'EtOAc et 100 ml de CHCl^ contenant 13,32 g de CuBr^· On soumet le mélange à un chauffage complémentaire après addition de 20 ml d'EtOH, puis on le filtre alors qu'il est encore chaud*
N
On lave le gâteau de filtre avec 50 ml d'un mélange chaud H P MftflH à 9.0¾ pf. Γ.Η Π _ πιπη ηπ ήνηηπτ>ρ 1 po cnliitinno - 50 -
On agite le résidu dans 25 ml de on recueille le solide et on le lave avec du CH^C^ pour obtenir 8,08 g du bromure de phénacyle. On ajoute cette matière à 50 ml de t-BuNH2 dans 100 ml d’EtOH à 5° sous une atmosphère d’azote. Après agitation pendant 10 minutes, on laisse s’échauffer le mélange à 30°C pour obtenir une solution.
On refroidit cette solution à 10° et on ajoute 4 g de NaBH^ . par portions. Après 45 minutes, on laisse s’échauffer le mélange à 42°C et on le maintient à 20°C jusqu’à ce que la t- réaction exothermique cesse. Ensuite, on évapore le mélange jusqu’à siccité et on lave le résidu avec de l’eau. On sèche le résidu et on le traite avec 200 ml de MeOH bouillant, puis on filtre la solution chaude de MeOH. On soumet le gâteau de filtre à un lavage complémentaire avec du MeOH chaud et on concentre les filtrats combinés pour obtenir des -t*· cristaux. On recristallise ce solide dans un mélange de MeOH/2-PrOH pour obtenir 2,08 g du composé sous rubrique d’un point de fusion de 184-186°C.
D’une manière analogue, on prépare les composés apparentés suivants à partir de l’acétophénone appropriée : X - - *bV-\__y-ÇH~CH2-NHR3
I OH
CH
A ........' " . : t j - -51-
' R8 *9 *3 X
E H 2“C3H7 h
H CH^ t-butyle H
CH3 CH3 t-butyle H
E ^2E5 t-butyle B
H n-C^H^ t-butyle H
? 2-C3H7 t^butyle H
H n”C4H9 t-butyle E
H ch3 I-c3h7 H
H benzyle t-butyle H
C2h5 C2H5 t-butyle Cl 2r^3H7 —*"C3H7 t-butyle Cl —“C4H9 Ü“C4H9 t-butyle Cl EXEMPLE 19 3- chloro-5-|~ 2- (tert-butylamino)~l-hydroxyéthyl]-anthranilo-nitrile
Pendant 20 minutes, on chauffe à reflux 5 g de 4— ainino—3—cyanacétophénone dans 100 ml de toluène avec 4*2 g de N-chlorosuccinimide, On refroidit le mélange et on le filtre. On soumet· le filtrat à un chauffage complémentaire à la température de reflux pendant 2 heures. On recueille le précipité et on le lave avec de l*eau. On traite le solide restant avec 0,75 ml de 15^/14 ml de CHCl^ ajouté à - 75 ml de CHCl^ et 4>9 ml d'EtOH, On évapore le mélange jus-
-A
qu*à siccité et on forme une bouillie du résidu avec j * bouillie que l’on recueille, et lave avec du pour obtenir ; 2,84 g de bromure de phénacyle. On laisse réagir cette matière avec du t-BuNI^ on réduit avec du NaBH^ par le procédé de 1*exemple 18 pour obtenir le composé sous rubrique point de fusion : 128-138°C.
- 52 -
De la même manière, on prépare les composés suivants :
Cl
L
R8R9N \ y—CH-CH2-NH-.R3 CT “ ; ÎL. *9 *3 H H 2-propyle H CH3 t-butyle CH3 CH3 t-butyle H C2H5 t-butylc H 2-propyle t-butyle H n-butyle t-butyle H benzyle t-butyle EXEMPLE 20
Ester méthylique diacide 5—r2-(tert-butylamino)— 1— hydroxy— éthyll-3-chioranthranilique, chlorhydrate •Pendant 1/2 heure, sous une atmosphère d'azote, on agite un mélange contenant 1,36 g de 5-[2-(tert-butylamino)« l-hydroxyéthyl]-3-chloranthranilonitrile dans 21 ml de NaOH aqueux à 50% et 21 ml d'EtOH. On évapore le mélange pour éliminer l'EtOH et on acidifie à un pH de 3 a puis on procède à une évaporation complémentaire sous vide jusqu'à siccité.
On traite plusieurs fois le résidu avec du MeOH et on l'évapor« jusqu'à siccité. Ensuite, on traite le solide avec une solu tion que l'on prépare à partir de 40 ml de MeOH et 2 ml de chlorure d'acétyle* Après l'avoir laissé reposer pendant une nuit, on filtre le mélange et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On lave également le gâteau de filtre avec du MeOH et on l'ajoute au filtrat précédent. On dissout le - 53 - pour obtenir 1,49 g du composé sous rubrique d'un point de ! fusion de 95-*115°C.
I D'une manière analogue, on prépare les esters ! apparentés suivants :
Cl
RgRgN-ß n—CH-CH2-NH-R3 !
OH
COOCH3 R8 R9 R3 H H 2-propyle · H CH3 t-butyle CH^ CH3 t-butyle H C2H5 t-butyle H n-propyle t-butyle H n-butyle t-butyle H benzyle . t-butyle H ' allyle t-butyle «*.£*·
CjHg C2H5 t-butyle —_C4H9 E“C4H9 t-butyle n-C3H? n-C3H7 t-butyle t EXEMPLE 21 2~amino-3-bromo-5-[2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyll- benzamide.
On agite un mélange contenant 1,02 g de 3-bromo-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyéthyl]anthranilo-nitrile dans 25 ml de H20, 5 ml de NaOH à 50% et 30 ml d’EtOH* puis on le chauffe à 55-65°C sous une atmosphère d’azote pendant 1 1/4 heure· On évapore le mélange pour éliminer 11EtOH et on 11extrait avec du CHC13· On lave l’extrait de CHCl^ avec 25 ml de NaOH à 2%, on le sèche sur. du MgSO^ et on l’évapore jusqu’à siccité pour obtenir J 0,74 g d’un solide que l’on agite avec du pentane et que - 54 -
De la même manière, on prépare les composés suivants : conh2 r8r9h--/ -CH-CH2-NH-C(CH3)3
[ OH
X
Ra x H ch, cï H H Cl H c2H5 Cl CH3 CH3 Cl H 2*C3H7 Cl H n_C4H9 Cl : H CH3 Br H benzyle Cl C2H5 C2H5 Cl —”C3H7 -“C3H7 Cl £“C4H9 Cl ; EXEMPLE 22
Acide 3-bromo-5~r2-(tert~butylamino)~1—hydroxyéthyllanthra-niligue
On agite un mélange contenant 2 g de 3—bromo-5— [2-(tert-butylamino)-l—hydroxyéthyl]anthranilonitrile dans 10 ml de NaOH à 50$, 50 ml de H20 et 60 ml d'EtOH, puis on chauffe à reflux sous une atmosphère d’azote pendant une heure. On évapore l'EtOH et on mélange le mélange aqueux avec 50 ml de H20 et 50 ml de CHCl^ · On élimine la couche de CHCl^ et on recueille 1*huile brune interfaciale, on l’ajoute à 10 ml de MeOH et 5 ml de H20, puis on acidifie le mélange à un pH de 5· Après agitation pendant une heure, on recueille le solide d'une couleur blanche légèrement sale, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 0,8 g - 55 - ........
!i i | De la même manière, on prépare les composés suivants :
COOH
R8R9N-\ y-CH-CH2-NH-C(CH3)3 ;
X °H
R8 *9 f_ H H Cl H CH3 Cl ch3 CH3 Cl H CH3 Br H 2_C3H7 C1 H n“C4H9 C1 ; H benzylô Cl > C2H5 C2H7 Cl | -"C3H7 -_C3H7 C1 : -£“C4H9 2“C4H9 C1 EXEMPLE 23 5- ( 3—hydroxyphényl)—3-tert-butyl—2-oxazolidinone
De la manière décrite à 1*exemple 8, on transforme 1*alcool m-(benzyloxy)~a-[(tert-butylamino)méthyl]—benzylique en un composé d*oxazolidinone par traitement avec du phosgène. Ensuite, on achève la débenzylation pour obtenir le composé sous rubrique.
EXEMPLE 24 5-(3-hydroxyphényl)—3-tert-butyloxazolidine
De la manière décrite à l’exemple 12, on fait réagir l’alcool m-(benzyloxy)-a-[(tert-butylamino)méthyl]-benzylique avec du formaldéhyde pour obtenir le dérivé d’oxazolidine que l’on soumet à une débenzylation par le i i procédé de l’exemple 10 pour obtenir le composé sous rubrique, - ou -EXEMPLE 25
Chlorhydrate de 4—amino-N--fcert--butyl-3 ,5-dichloro--ß-(m6thyl-thio)phénéthylamine.
De la manière décrite à 1*exemple 3* on prépare le chlorhydrate de N-tert-butyl-3,5~dichloro~ß-chloro-4-aminophénéthylamine. On ajoute, par portions, un échantillon de 11 g de ce produit à 5 ml de méthyl—mercaptan dans 100 ml _ , de dichlorure d’éthylène sec à une température comprise entre —10°C et 0°C. On agite le mélange et on le laisse s*échauffer 3 progressivement jusqu’à la température ambiante au cours d’une période de 4 jours· On filtre le mélange et on lave le gâteau de filtre avec du dichlorure d*éthylène (2 x 500 ml)· On disperse le solide dans 200 ml de on le refroidit à 5°C et on le rend basique avec une solution de NaOH 6N pour obtenir une huile blanche que l’on extrait avec du CI^C^ (3 x 100 ml)· On sèche lrextrait de C^C^ sur du MgSO^ et on l’évapore jusqu’à siccité pour obtenir 6,41 g d’une huile vert foncé· On agite cette huile dans un mélange de HCl/ isopropanol et on évapore le mélange jusqu’à siccité. On agite le résidu dans 35 ml d’éther éthylique pendant 16 heures et on le filtre pour obtenir 3*63 g d’un solide d’un point de fusion de 178-l8l°C (décomposition) que l’on chauffe À dans' de l’acétate d’éthyle porté à la température de reflux, puis que l’on filtre pour obtenir 2,07 g d’un produit d’un point de fusion de 188-193°C· Par recristallisation dans 75 ml de dichlorure déthylène, on obtient 1,45 g du composé sous rubrique d’un point de fusion de 19l-196°C·
On obtient également le composé sous rubrique en ajoutant un excès (5 à 10 fois) de mercaptide de sodium dans du tétrahydrofuranne à 0—10°C, pour procéder ensuite au traite - 57 - ] S EXEMPLE 26
De la même manière qu*à 1*exemple 25, on prépare les thioéthers suivants en remplaçant le méthyl—mercaptan par les mercaptans correspondants : „
Cl H2N y CH-CH2-NH-R3 1 SR *HC1
Cl R R3 Méthyle 2-propyle
Ethyle t—butyle 2-propyle t—butyle n-butyle t—butyle t—butyle t—butyle .,#· n—hexyle t—butyle
Phényle t—butyle
Benzyle 2—propyle EXEMPLE 27
De la manière décrite à 1*exemple 25* en substituant le composé chloré correspondant au chlorhydrate de - , N-tert-butyl-3*5-dichloro-p-chloro-4-aminophénéthylamine et en ajoutant les mercaptans appropriés, on obtient les thioéthers suivants : | Ar-CH-CHj-NH-Rj + RSH-> Ar-^H-CH^HE^ '
i Cl SR
A
/ - 58 - _Ar__ H R3 4-amino-3-cyanophényle méthyle 2-propyle 4-méthylamino-3f5-dichlorophényle méthyle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-trifluorométhyl& méthyle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-cyanophényle méthyle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-cyanophényle éthyle t-butyle 4-acétamido-3,5-dichlorophényle méthyle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-H2NCO-phényle méthyle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-HOCO-phényle méthyle t-butyle ^ 4-amino-3-chloro-5-méthylphényle éthyle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-methoxyphényle n-butyle t-butyle
'A
4-amino-3-chloro-5-nitrophényle méthyle t-butyle 4-amino-3-chloro-5-CH20-CO-phényle méthyle t-butyle EXEMPLE 28 3,5-dichloro-4-(N,N-diéthylamino)acétophénone
On agite un échantillon de 2,5 g de 4-amino**3>5-dichloracétophénone dans 10 ml d’anhydride acétique et 25 ml de pyridine^ puis on chauffe à la température de reflux pendant 20 heures. On évapore le mélange jusqu’à siccité et on traite le résidu avec de la glace et une solution de NaOH à 10$, puis on l’extrait avec du CK^C^ (3 x 50 ml).
On sèche les extraits sur du Na2S0^ et on les évapore jusqu’à » siccité pour obtenir 2,42 g d’un produit semi—solide que l’on purifie par chromatographie sur du SiÜ2 en utilisant du CH^C^ comme éluant ; on obtient 1,06 g de 4-(N,N-diacétylamino)-3*5-dichloracétophénone sous forme d’une huile. On dissout cette matière dans 10 ml de tétrahydrofuranne sous une atmosphère d’azote et on ajoute goutte à goutte 18 ml de BH^·tétrahydrofuranne IM. On agite le mélange jusqu’à ce que la réaction soit achevée, puis on ajoute prudemment de ,3 - Μ -
On extrait ce mélange aqueux avec du CH2C12 (3 x 25 ml) et on sèche les extraits sur du Na2S0^, puis on les évapore jusqu’à siccité pour obtenir 0,68 g de l'alcool désiré. On ajoute 0,3 g de ce produit dans 2 ml de CH2C12 à 0,32 g de chloro-chromate de pyridinium dans 2 ml de CH^Cl21 Après 11/4 heure, on ajoute une quantité supplémentaire de 0,3 g de chlorochromate de pyridinium et après une autre période de r . 1/2 heure, on décante la solution, puis on lave le résidu avec 10 ml de CH2C12· On dilue les solutions combinées de CH2C12 avec 50 ml de CH2C12 et on les lave avec 10 ml d'une solution saturée de Na2CO^ et 10 ml de H20, puis on les sèche sur du Na2S0^. On évapore la solution jusqu'à siccité pour obtenir un résidu que l'on soumet à une chromatographie sur du Si02 avec du CH2C12 comme éluant ; on obtient 0,04 g du composé sous rubrique sous forme d'une huile (spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDCl^ : <£ 1,0 (6H, triplet), 2,5 (3H, singulet), 3*25 (4H, quartet), 7*83 (2H, singulet).
On obtient également, comme deuxième composant, la monoéthyl-aminoacétophénone sous forme d'un solide (0,12 g).
On soumet cette 3*5-dichloro-éthylaminoacétophénone à une réaction complémentaire avec de l'anhydride propionique, puis on procède à une réduction et à une réoxydation de la manière décrite ci—dessus pour obtenir la 3 * 5—dichloro—N— éthyl—N—propylaminoacétophénone · D'une manière analogue, on prépare les 4—(N,N-dialkylamino ) —a cétophénones ci-après qui sont nécessaires pour la préparation des composés 4—(N,N—amino disubstitués) de formule ^81¾1^ \ y-CO-CH_ - 60 - R8 R9 X_ I_ n-C3H7 £"C3H7 C1 C1 n-C4H9 E'C4H9 C1 C1 C2H5 2"C3H7 C1 C1 c2h5 c2h5 Cl ch3 c2h5 c2h5 ci cf3 c2h5 c2h5 Cl no2 C2Hs C2H5 Cl Br C2H5 C2K5 Cl och3 j EXEMPLE 29
Alcool g-[ (tert~butylamino)méthyll-3 ,5-dichloro-4-diéthyl-» aminobenzylique
De la manière décrite à 1*exemple 13 5 on oxyde la 335—dichloro—4—diéthylaminoacétophénone avec Se02 et on la soumet à une alkylation par réduction avec un mélange de t-BuNH0/NaBH. pour obtenir le composé sous rubrique d’un A' 4 point de fusion de 93-96°C.
De la même manière, on prépare l’alcool a—[(tert-butylamino)-méthyl]-3 35-dichloro-4-(n-dipropyl)aminobenzyli que et l’alcool a-[(tert-butylamino)méthyl]-3i5-dichloro-4-(n-di-butyl)-aminobenzylique.
EXEMPLE 30 2-bromo-3’»5’-dichloro-4’-diallylaminoacétophénone et 41-(allylamino)-2-bromo-31,5 ’-dichloracétophénone.
ci - ; (CH^CHCHjIjN-^ '\_C0-CH2Br
Cl C1 l—\ Ι/χ CHj-CHCEjNH-^ y— C0-CH2Br - 61 -
Sous une atmosphère d’azote, on ajoute, en une portion, 17 g (0,l68 mole) <fe triéthylamine à 105,9 g (0,875 mole) de bromure d’allyle. L’émulsion blanche obtenue donne lieu à une réaction exothermique à 70°C et elle se transforme en une masse solide blanche et épaisse dans les 5 minutes» Pendant.·une heure, à une température de 70-95°C, on agite la solution formée en ajoutant environ 100 ml de diméthylformamide* i On ajoute, en une portion, une solution de 25 g (0,088 mole) de 4’—amino—2—bromo—3’ ,5*—dichloracétophénone dans 50 ml de diméthylformamide, puis on maintient le mélange réactionnel brun obtenu à une température de 80-90°C pendant 2 heures.
On contrôle fréquemment le déroulement de la réaction par chromatographie sur couche mince (Si02/CH2Cl2/hexanes (l/l)) étant donné qu’un chauffage prolongé entraîne la décomposition à la fois de la matière de départ et des produits. On verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre dfeau et on agite pendant 1/2 heure. Après une deuxième trituration en milieu aqueux, on agite les produits semi—solides résiduels bruns avec environ I50 ml de CCl^ pendant 1/2 heure pour former Une suspension·
On recueille les solides brun jaunâtre par filtration et on les sèche à l’air pour obtenir 14,9 g (59,6$) de la matière de départ récupérée, à savoir le bromure de phénacyle. On agite le filtrat de CCl^ avec du MgSO^, on le filtre et on le concentre pour obtenir 9,42 g d’un sirop brun* A la chromatographie éclair à élution de gradients (hexanes/CE^C^ (lO/O -► 8/2)) dans une colonne de gel de silice 60 de 228,6 x 50,8 mm, on obtient deux fractions principales : (A) 1,82 g (5,7$) d’un sirop de couleur ambre ! se déplaçant plus rapidement ; identification : 2—bromo—3’,5* — - 62 - •bion des rayons infrarouges (net) 1680 cm"^ j spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) & 7,93 (s, 2, Ar-H), 6,25-5,55 (m complexe, 2, CH=) , 5,40-4,95 (m complexe, 4» CEb^) 4,40 (s, 2, CI^Br) et 3,87 (m ressemblant à un d, 4* JHiHz,^ CI^N) ; spectre de masse par ionisation chimique (M + H) = 3,62 ; et (B) 3,49 g (12,2$) d*un sirop brun se déplaçant plus lentement 5 identification ï 4 1—(allylamino)—2-bromo— 31 ,51 -dichloracétophénone par le spectre d*absorption des rayons infrarouges (net) 3330, I67O cm"^ 5 spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) ci 7,83 (s, 2, Ar-H), 6,35-5,65 (m complexe, 1, CH=), 5,50-5,00 (m complexe, 2, CHb^), 4,84 (t large, 1, NH), 4,37 (s, 2, CE^Br) et 4,20 (m large, 2, C^N) ; spectre de masse par ionisation chimique (M + H)+ = 322.
EXEMPLE 31
Alcool 4-(allylamino)-g-[(tert-butylamino)méthyll-3«5-dichloro-benzylique ch2*chch2nh—chch2nhc(ch3)3 .
L· L i
Pendant une heure, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,88 g (8,92 millimoles) de 4^(^117^111^10)- 2-bromo—3* ,5*-dichloracétophénone dans 10 ml de à une solution agitée de 1,34 g (18,3 millimolei de t-butylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On maintient la température réactionnelle entre —24 et —13°C par refroidis— \ sement dans un bain de glace carbonique / CCl^· On chauffe la - 63 - j i t i
Pendant 5 minutes, on ajoute 2,80 g (44,6 millimoles) de cyanoborohydrure de sodium en deux portions pour obtenir une suspension épaisse de couleur havane donnant une réac— tion exothermique de 22 à 25°C· On ajoute goutte à goutte environ 10 ml d’acide acétique glacial pour former progressivement une solution jaune que l’on agite à la température * ambiante pendant 3 jours· On verse le mélange réactionnel dans une solution de 100 ml de H^O et 100 ml de NaCl aqueux saturé que l’on règle ensuite à un pH de 7 avec du Na^CO^ à 10$ et que l’on extrait trois fois avec du Et20, On agite les extraits combinés avec deux portions de HCl aqueux dilué que l’on combine, que l’on neutralise à un pH de 8 avec du Na2C0^ à 10$ et que l’on extrait trois fois avec du ^2^·
Après agitation des extraits combinés avec du K^CO^ anhydre, on filtre la*'solution jaune—vert pâle et on la concentre pour obtenir 2,04 g (72,1$) d’un sirop jaune pâle $ identification alcool 4-(allylamino)—a—[ (tert-butylamino)méthyl)-3,5-dichlore benzylique par le spectre d’absorption des rayons infrarouges ‘ -1 (net) 3400 cm 5 spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) :(^7,32 (s, 2, Ar-H), 6,35-5,60 (m complexe, 1, CH=), 5,45-4,95 (m complexe, 2, CH2=), 4,52 (d de d, 1, Ar-CH), 3,97 (m superposé, 3, Ar-NHCH2), 3,03 (s large, 2, NH et 0H), 2,68 (m, 2, CH2N) et 1,13 (s, 9, CÎCH^)^) ~ spectre de masse par ionisation chimique (M + H)-*" = 317· L’analyse avec CH^Cl2/CH^OH/NH^OH concentré (80/19/1) indique une tache principale (Rf = 0,6) avec neuf impuretés à l’état de traces.
Le sirop cristallise progressivement en un solide de couleur havane lorsqu’on le laisse reposer.
- 64 - EXEMPLE 32
Chlorhydrate de N-tert-butyl-m-hydroxy-B-méthylthiophénéthylamint En adoptant le procédé de 1*exemple 3 et en substituant le méthyl—mercaptan au méthanol comme décrit à l'exem— * pie 25 s on prépare le composé sous rubrique# EXEMPLE 33
On prépare les composés suivants par le procédé p»· „ de l'exemple 13 : __ . __________
Cl R8R9Î!-\ y—ÇR-ÇH2-KH-C (CHj) 3
Cl 0B
Rg * Rq Point de fusion (°C) H 1—C.Hn Huile 4 9 H 1“c6H13 62-64 H C2H5 209 (sel de HCl) H benzyle 85-89 H cyclopentyle huile H j cyclohexyle 194-198 (sel de HCl) -ch2-ch2-ch2-ch2- EXEMPLE 34
Alcool α-Γ(tert—butylamino)méthyl1—3,5—dichloro—4-diallylamino-benzylique
Cl (ch2*chch2 ) 2-*-^-chch2-nh-c (ch3 ) 3
Cl OH
On prépare le composé sous rubrique en adoptant le procédé décrit pour la préparation de l'alcool 4-(allylamino) - 65 -
Le sirop jaune pâle qui cristallise progressivement lorsqu’on le laisse reposer, est identifié par le spectre d’absorption des rayons infrarouges (net) 3300 et 1030 cm * 5 spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1_) z(Ç 7,26 (s, 2, Ar-H), O * 6,23-5,54 (m complexe, 2, CH=), 5,32-4,87 (m complexe, 4, CH2=), 4,48 (m, 1, Ar-CH), 3,78 (m ressemblant à d, 4, J-6Hz, Ar-NCH2), 3,4-2,0 (s large, 2, NH et OH), 2,62 (m, 2, CH^N) . et 1,13 (s, 9, CCCH^)^) > spectre de masse par ionisation chimique (M + H)"** = 357, correspondant à celui escompté pour le composé sous rubrique# 'ιΛ „f· /
Claims (6)
1· Composition de nourriture animale comprenant un régime équilibré et 0,01 à 400 g (par tonne de nourriture) d,un composé répondant à une formule choisie parmi le groupe comprenant : Y~~^3-CH-CH-HR2R3 . (I); 1. ri Y-.— C,>^ (la): et 1 ·· F 4-èaij i \ ' 1 Y-^N-PL (Ib) 2 Ô-J=0 où. X représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène ou un groupe —CN ; Y représente un atome d’hydrogène, un groupe NRgR^ ou NHCORg 3 Z représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe OH, CN, CF^, COORj, C0NH2, alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C4 ; R^ représente un atome d’hydrogène^ ou un groupe alkyle en C^—C^ 3 R2 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C^—C^, un groupe alcényle en C^—C^,* *10 un groupe alcanoyle en C2~C_ ou j 3 R„ représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C^—C^, un groupe cycloalkyle en C^—C^, un groupe méthoxypropyle, un groupe alcényle en C^—C^, un groupe phényle, un groupe 2—hydroxy— éthyle, un groupe a,a—diméthylphénéthyle, un groupe benzyle, un groupe 3—phénylpropyle ou un groupe 3“(4—carbométhoxy— v l’atome d’azote auquel ils sont reliés, ils représentent un groupe morpholino ou N1-alkyl(en Cj-C^pipérazino j R^ représente un atome d’hydrogène, un groupe OH, OR^ ou SR^ ; R- représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en R10 R10 . C..-C., alcoxy en C.-C., , 14 14 ΑΤΛ /ΤΛ (/ \V-CH20 // \\— ou N(R1)2 ; Rg représente un groupe alkyle en C^-C^, alcanoyle en C2~C^, R10 9 R10 **10 · , ^ ^— CO ou (^CH2 alcényle en C^-C^ ; R^ représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^ ou un groupe phényle j Rg représente vm atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^ ou un groupe •l'f' alcényle en C^-C^ 5 R^ représente un atome d’hydrogène, un ' groupe alkyle en C^-C^, un groupe cycloalkyle en C^-C^, un groupe alcényle en C^-C^ ou un groupe benzyle m3 et lorsque Rg et Rg sont pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont reliés, ils représentent un groupe pyrrolidino j R^q représente un atome de chlore, un groupe dichloro, méthyle, diméthyle, méthoxy, diméthoxy ou nitro J R^ représente un groupe alkyle en C^—C^, phényle ou benzyle ; avec les réserves t suivantes : lorsque R^ est un groupe phényle, 2-hydroxyéthyle, α,α—diméthylphénéthyle, cycloalkyle en C^—C^, benzyle, méthoxy— propyle, 3-phénylpropyle ou 3-(4-carbométhoxyphényl)propyle, R2 est un atome d’hydrogène ; lorsque R^ est un groupe hydroxy- ! éthyle, R. est un groupe hydroxy et le composé répond à la R10 formule (i) ; lorsque R,· est un groupe alcanoyle ou ô- ’ R, et R. sont des substituants autres que l’atome d’hydrogène, !!r\ 3 ............._ sauf lorsque R^ est un groupe alkyle ou un groupe alkyle substitué contenant un atome de carbone tertiaire relié à un atome d'azote j lorsque Y est un atome d'hydrogène, X et Z sont des atomes d'halogènes et R, est un atome d'hydrogène, R10 un groupe alcanoyle en C0-Cr ou , R0 est un groupe A_c° - - isopropyle, 2-butyle ou t-butyle ; lorsque Rg est un groupe alkyle en Cj-C^ ou alcényle en C^-C^, R^ est un groupe alkyle en ou alcényle en C^-C^ ; lorsque Z est un groupe OH, X et Y sont des atomes d'hydrogène ; et au moins un des radicaux X, Y et Z représente un substituant autre que l'hydrogène ; lorsque X est un groupe -CN, Z est un groupe ~CN ; lorsque Z est un groupe hydroxyéthyle, R^ est un groupe OH ; lorsque Z est un groupe autre qu’un atome d'halogène, Y est un groupe NRgR^ ou NHCOR^ ; lorsque R^ est un groupe N(R1)2> R^ est un groupe OH ; et, en outre, lorsque X est un atome d'hydrogène ou un atome d’halogène, que Y est un atome d’hydrogène, un groupe NH2 ou NHCOR^ et que Z est un atome d'hydrogène, un « atome d’halogène ou un groupe OH, R^ ne peut alors être un atome d’hydrogène, un groupe OH ou un groupe OR^ où R^ est un groupe alkyle en C^—C^ ; les mélanges racémiques des composés l·· * identifiés ci-dessus, de même que leurs isomères optiquement « ( actifs et leurs sels d’addition d’acide non toxiques et pharmacologiquement acceptables.
2. Procédé de préparation d’une composition de nourriture animale, caractérisé en ce qu’il consiste à mélanger un aliment pour animaux avec 0,01 à 400 g (par tonne d’aliment) d’un composé ayant une structure choisie parmi le groupe comprenant : L·^ ' : - 09 - X γ—p—j—y—** (1¾ ........... ' - , ï-/3-af//°KV'1i,'R3 (la); et V A-CKRy î1 X CR. γ--CH^ N-R-j (Ib) j i3 ù ô-CO où X, Y, Z, R^, R2, R^> R4 et R^ ont les significations définies dans la revendication 1 ci-dessus.
3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi le groupe comprenant : la N-tert-butyl-3i5-dichloro-P-méthoxy~4~méthyl~ am.inophénéthylamine ; 1*alcool a-[(tert-butylamino)méthyl]-3,>5-dichloro~4~isopropylaminobenzylique ·, le 5-[2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl]-3-chloranthranilonitrile 3 le 5-[-2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl]anthranilonitrile ; ^ r le 5-[2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl]-3-chloranthranilate de méthyle ; le 4 ,-[2~(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl]-2 * 36 u t dichlorovaléranilide ; le 4-[2-(texfc-butylamino)~l—hydroxyéthyl]- 2,6-dichlorocarbanïlate de benzyle ; le 5-acétylanthranilo-nitrile ; la 4-amino-N-tert-butyl~3} 5~dichloro-ß- (méthyltHo ) -phénéthylamine ; la N-tert-butyl-3,5~dichlorο-β-méthoxy-phénéthylamine ; l’alcool a-[(tert-butylamino)méthyl]-3,5-dichloro-4-méthylaminobenzylique j l’alcool a-[ (tert-butylamino) méthyl-3j5-dichloro-4~diméthylaminobenzylique } l'alcool 4-amino-3,5-dichloro-a-^[ (3-phénylpropyl)amino]méthyl}benzylique j - 70 - 1*alcool 4-amino-3,5*-dichloro-a£[(a,a-diméthylphénéthyl)amino]-méthyl} benzylique ; la 4*-amino~N-tert-butyl-3,5-dichloro-ß-éthoxyphénéthylamine j le P~{3**[ (4-aniino-3,5-dichloro-ß-hydroxyphénéthyl)amino]propyl} benzoate de méthyle ·, le 4-[2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl]-2,6-dichlorocarbanilate de méthyle j le 41-[-2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl]-21,61-dichloracétanilide ; le 5-[2-(tert-butylamino)-l-hydroxyéthyl]-- . 3-chloranthranilonitrile ; la 4-aniino-ß-(benzyloxy)-N-tert- butyl—3,5-dichlorophénéthylamine, de même que leurs sels d'addition d'acide non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
4. Supplément d'aliment pour animaux utile pour accélérer la croissance et améliorer le dépôt de viande maigre chez les animaux à sang chaud, ce supplément comprenant environ 75 à 95% en poids d'un composé répondant à une formule choisie parmi lé groupe comprenant : y——-ch-ch—CD; ! Γ R' £ I Y-^^^3 (3a) J et ! âr i)--CH^ ^ ! X Y—·-(Ib) 1 •. · .. i où X, Y, Z, R^ , R^, R^, R^ et R^ ont les significations définies dans la revendication 1 ci—dessus, ainsi qu*environ 5 à 25% en poids d'un diluant ou d'un support approprié. f L· - - 71 ~
5. Composition injectable utile pour accélérer la croissance et améliorer le dépôt de viande maigre chez les animaux à sang chaud, caractérisée en ce qu’elle comprend, comme ingrédient actif, un composé répondant à une formule choisie parmi le groupe comprenant : ^ ^ ^^(i) ·· fl Y—.,. y~^)— - CH (lb) 1_i.o3 ... Z où X, Y, Z, , R2, Rg, R4 et Rj ont les significations définies dans la revendication 1 ci-dessus, ainsi qu’un support pharmaceutiquement acceptable.
6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que l’ingrédient actif est administré · „ à des animaux à sang chaud en une quantité suffisante pour fournir, à ces animaux, l’ingrédient actif répondant à la v- t ; formule ci-après en une quantité de 0,001 à 100 mg/kg du poids du corps/jour : Y-(/\-CH—CF- ΊΓ R» R» . où X, Y, Z, R^, R2, R^ et R^ ont les significations définies j dans la revendication 1 cl-des sus. I a — i “ —
7· Implant utile pour augmenter le poids de la carcasse parée des animaux producteurs de viande en en améliorant le rapport viande maigre/graisse, cet implant comprenant, comme ingrédient actif, un composé ayant la structure suivante : Y--CE-Cjî-NR^ j tur ' où X, Y, Z, R^ , , R^ et R^ ont les significations définies dans la revendication 1, ci-dessus, ainsi qu’un support pharmaceutiquement acceptable ·
8. Composé répondant à la formule : 1; Z* R^j R^ >i· dans laquelle X représente un atome d’hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe -CN ; Y représente un atome d'hydrogène, un groupe NRgR^ ou NHCORj. ; Z représente un atome d'halogène, un groupe -CN, CF^, COOR, C0NH2, alkyle en C^-C^, alcoxy en CJ-C4, N02 ou dialkyl(en C^-C^)aminométhyle j R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^—C^ 5 R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C·, cycloalkyle ^ , «ίο en C„-CA, alcenyle en C0-C., alcanoyle en C9-Cr ou 5
6. J 4 *“ o /--y Ct-co R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg, cycloalkyle en C^-Cg, alcenyle en C^—C^, phényle ou benzyle ·, R^ représente un groupe OH, OR^ ou OR^ ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, ^10 R10 (yCH20 ou i ‘ ' ~ J O ! | Rr représente un groupe alkyle en C..-C,-, alcanoyle en C^-Cc, R10 , R10 OU R10 5 & (Vco ch2 . * Rg représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C^— ou alcényle en Cg—C^ 5 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C^—Cg, cycloalkyle en C^—Cg, alcényle en « C3~C4 ou benzyle j représente un atome d’hydrogène, un atome de chlore, un groupe dichloro, méthyle, dïméthyle, méthoxy, diméthoxy ou nitro 5 R^ représente un groupe alkyle en C^-Cg, phényle ou benzyle ·, avec les réserves suivantes : lorsque Y est un groupe NH^, NHCHg ou R^ est un groupe OR^ ou SR^ j lorsque Y est un atome d’hydrogène, X et Z sont ; des atomes d’halogènes, R2 est un atome d’hydrogène, un groupe i Q 1 alcanoyle en C„-C_ ou et R« est un groupe iso- ^y_co propyle, 2-butyle ou t-butyle ; lorsque X est un groupe ~CN, Z est un groupe -CN ; lorsque Rr est un groupe alcanoyle ou R10 ©- CO , Rj et Rg sont des substituants autres que des ί » atomes d’hydrogène, sauf lorsque Rg est un groupe alkyle ou V- ' un groupe alkyle substitué contenant un atome de carbone tertiaire relié à un atome d’azote ; lorsque Rg est un groupe alkyle en C^—ou alcényle en Cg—C^, R^ est un groupe alkyle en C^—ou alcényle en Cg—C^ ; et également avec la réserve supplémentaire suivante : lorsque X et Z sont des atomes d’halogènes et que Y est un atome d’hydrogène ou un groupe Nlt,, R^ ne peut représenter, un atome d’hydrogène, un ^ groupe OH ou OR^ où R^ est un groupe alkyle en C^-C^ ; les-
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18125480A | 1980-08-25 | 1980-08-25 | |
| US18125580A | 1980-08-25 | 1980-08-25 | |
| US18125580 | 1980-08-25 | ||
| US18125480 | 1980-08-25 | ||
| US21905580 | 1980-12-22 | ||
| US06/219,054 US4404222A (en) | 1980-08-25 | 1980-12-22 | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
| US06/219,055 US4407819A (en) | 1980-08-25 | 1980-12-22 | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals |
| US21905480 | 1980-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU83580A1 true LU83580A1 (fr) | 1981-12-01 |
Family
ID=27497440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU83580A LU83580A1 (fr) | 1980-08-25 | 1981-08-24 | Derives de phenylethane et leurs sels d'addition d'acide en vue d'accelerer la croissance des animaux producteurs de viande en ameliorant l'efficacite d'utilisation de la nourriture et/ou le rapport viande maigre/graisse chez ces animaux |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR860001829B1 (fr) |
| AT (1) | AT379055B (fr) |
| DD (1) | DD208758A5 (fr) |
| DK (1) | DK171124B1 (fr) |
| GR (1) | GR75746B (fr) |
| HU (1) | HU188686B (fr) |
| LU (1) | LU83580A1 (fr) |
| NZ (1) | NZ196249A (fr) |
| PT (1) | PT73560B (fr) |
| RO (1) | RO85450B (fr) |
-
1981
- 1981-02-12 NZ NZ196249A patent/NZ196249A/en unknown
- 1981-08-10 GR GR65757A patent/GR75746B/el unknown
- 1981-08-22 KR KR1019810003065A patent/KR860001829B1/ko not_active Expired
- 1981-08-24 DD DD81249184A patent/DD208758A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-24 HU HU812451A patent/HU188686B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-24 LU LU83580A patent/LU83580A1/fr unknown
- 1981-08-24 AT AT0368581A patent/AT379055B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-24 DK DK374381A patent/DK171124B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-24 PT PT73560A patent/PT73560B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-08-25 RO RO105166A patent/RO85450B/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO85450A (fr) | 1984-11-25 |
| GR75746B (fr) | 1984-08-02 |
| RO85450B (ro) | 1984-11-30 |
| HU188686B (en) | 1986-05-28 |
| PT73560A (en) | 1981-09-01 |
| DK374381A (da) | 1982-02-26 |
| DD208758A5 (de) | 1984-04-11 |
| ATA368581A (de) | 1985-04-15 |
| PT73560B (en) | 1982-11-09 |
| NZ196249A (en) | 1984-09-28 |
| KR860001829B1 (ko) | 1986-10-24 |
| KR830005656A (ko) | 1983-09-09 |
| AT379055B (de) | 1985-11-11 |
| DK171124B1 (da) | 1996-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4404222A (en) | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby | |
| US3995060A (en) | Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states | |
| HK38289A (en) | Method for promoting growth and reducing fat in animals using phenylethanolamine derivatives | |
| JPH0320225B2 (fr) | ||
| EP0049728B1 (fr) | Procédé pour le développement du rythme de croissance de bêtes de boucherie et pour l'amélioration du rapport viande maigre-viande grasse de ces bêtes | |
| CA2041818C (fr) | Separation des enantiomeres du cimaterol, (-)-cimaterol et leur usage comme composes pharmaceutiques ou comme stimulateurs du rendement | |
| FR2647676A1 (fr) | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase | |
| LU82334A1 (fr) | Composes de pyranone substitues en position 5 et leur utilisation comme produits pharmaceutiques | |
| EP0646578B1 (fr) | Phényl carboxamides isoxazoles et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4072711A (en) | Tetrahydro-4-semicarbazono-1-naphthylureas | |
| CH648285A5 (fr) | Acides benzoyl-3-nitro-2-phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires, procede et composes pour leur preparation. | |
| FR2752422A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques | |
| LU81676A1 (fr) | Nouveaux derives d'aurones,leur procede de preparation et leur utilisation comme produits pharmaceutiques | |
| CH648283A5 (fr) | Acides 2-amino-3-(alpha-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et sels metalliques, esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US3769432A (en) | Compositions and method of use of substituted guanidines | |
| LU83580A1 (fr) | Derives de phenylethane et leurs sels d'addition d'acide en vue d'accelerer la croissance des animaux producteurs de viande en ameliorant l'efficacite d'utilisation de la nourriture et/ou le rapport viande maigre/graisse chez ces animaux | |
| US4167581A (en) | Alkanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| JPS6219557A (ja) | アリ−ルエタノ−ルヒドロキシルアミン、その製造方法および生産促進用の使用 | |
| US4252947A (en) | Novel quinazolinone | |
| EP0183577B1 (fr) | Dérivés du thiadiazole actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtension et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US3129222A (en) | 2, 2, 5-trisubstituted-4-oxazolidinone compounds | |
| US4501751A (en) | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby | |
| JPS6377851A (ja) | アリールエタノールアミン、それらの製造方法、及び成長を促進するためのそれらの使用 | |
| US4754047A (en) | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and/or improving the efficiency of feed utilization thereby | |
| US3888986A (en) | Certain 1-(5-nitro-2-thienyl)-1-acylamidoalkanes for treating histomoniasis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DT | Application date | ||
| TA | Annual fee |