DK164662B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridylphenyl- og diphenylforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridylphenyl- og diphenylforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK164662B
DK164662B DK043683A DK43683A DK164662B DK 164662 B DK164662 B DK 164662B DK 043683 A DK043683 A DK 043683A DK 43683 A DK43683 A DK 43683A DK 164662 B DK164662 B DK 164662B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
enyl
pyrrolidino
prop
Prior art date
Application number
DK043683A
Other languages
English (en)
Other versions
DK43683A (da
DK164662C (da
DK43683D0 (da
Inventor
Geoffrey George Coker
John William Addison Findlay
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of DK43683D0 publication Critical patent/DK43683D0/da
Publication of DK43683A publication Critical patent/DK43683A/da
Publication of DK164662B publication Critical patent/DK164662B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164662C publication Critical patent/DK164662C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

DK 164662 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyridylphenyl- og diphe- nylforbindelser med den almene formel (I):
RjCOR
• c, .
A - C - C - B / XCH0NR0R, p R4 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor: R er en hydroxy-, C..-C. n-alkoxy-, amino- eller amino- 15 14 eddikesyregruppe, R^ er en divalent alifatisk -C^-carbonhydridgruppe eller en enkeltbinding, R2 og R3 er ens eller forskellige og er hver hydrogen, 20 C^-C^-alkyl, eller de danner sammen med nitrogenet en nitrogenholdig heterocyclisk fire- til seks-leddet ring, R^j er hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C^-C^-acyloxy, C1~C4-alkoxy eller C^-C^-alkyl eventuelt substitueret 25 med ét til tre halogenatomer, X er -N= eller -CH=, og A og B er hver hydrogen, eller -CA-CB- repræsenterer -C=C- .
De omhandlede forbindelser besidder antihistamin-30 aktivitet.
US-patentskr i ft nr. 2.567.245 omtaler en gruppe pyri-dyl(alifatiske)aminer med antihistamin-aktivitet og nævner specielt 3-(p-bromphenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N-di-methylpropylamin og 3-(p-chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)-N,N- 35 dimethylpropylamin, der i det følgende omtales som henholdsvis brompheniramin og chlorpheniramin.
j 2
DK 164662 B
US-patentskrift nr. 2.712.023 omtaler en gruppe pyri-dylpropenylaminer med antihistamin-aktivitet, hvoraf den væsentligste er forbindelsen betegnet (E)-1-(4-methyl-phenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinoprop-l-en, der i det 5 følgende omtales som triprolidin. Triprolidin har opnået vidtgående klinisk accept og er et af de mest virksomme blandt tilgængelige antihistaminer.
Tripolidin vides at blive metaboliseret af mennesker til (E)-1-(4-carboxyphenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrro-10 lidinoprop-l-en, der kun har ringe eller ingen antihistamin-aktivitet .
De nu benyttede antihistaminer, omfattende diphen-ylhydramin, pheniraminerne, pyrilamin, promethazin og triprolidin, har én potentiel mangel tilfælles, nemlig 15 at de hos nogle patienter medfører sedation eller døsighed.
Der er nu fundet en hidtil ukendt gruppe af pyridylphenyl-og diphenylforbindelser med forbedret antihistamin-aktivitet, idet disse yderligere tildels ikke opviser ulem-20 pen med sedativ virkning, der er forbundet med kendte antihistaminer.
Fremgangsmåden til fremstilling af sådanne forbindelser er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med formlen (VI): 25
R.CO-H
<ar N-C Η (VI)
A - C - C - B
30 ν' \ R4 35
DK 164662B
3 eller en C^-C^ alkylester deraf omsættes med en amin HNR^R^/ hvor X, A, B og R^ til R4 er son ovenfor defineret b) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor Rj er (CH2)q, og A og B er hydrogen, en forbin- 5 delse med formlen (VII): 10 CH - CH„ - CH0NR0R^ (VII)
Z Z Z J
V
15 hvor R2, R3, R4, X, A og B er som ovenfor defineret, og R5 er et halogenatom, omsættes med en (cx-cg)alkyllithi-umforbindelse efterfulgt af behandling med carbondioxid, c) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor R, er (CH-) CH=CH(CH,J, , og a er 0, en forbin- 20 X Z 3 1 D υ delse med formlen (VIII):
CHO
C, 25 A - C - C - B (VIII) —S nch,nr0r.
<2> R4 30 hvor R2/ R3f R4/ A og B er som ovenfor defineret, omsættes med et Wittig-reagens, der er egnet til vedhæftning af sidekæden CH=CH (CH2) ^COR , hvor R er som ovenfor defineret, efterfulgt, om ønsket, at afbeskyttelse af car-35 boxygruppen, 4
DK 164662 B
d) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor CA-CB repræsenterer en dobbeltbinding: en forbindelse med formlen (IX): 5 0 R-jCOR (IX) 1 q eller et carboxylsyresalt deraf, omsættes med et Wittig-reagens egnet til vedhæftning af sidekæden hvor X, R og R^ til R4 er som ovenfor defineret, efterfulgt, om ønsket, af afbeskyttelse af carboxygruppen, Ί5 ii) R^OH elimineres fra en forbindelse med formlen (X) :
R-jCOR
20 ' S. OR7
(XI
/—C CH2CH2NR2R3 (o) 25 R4 hvor X, R og R^ til R^ er som ovenfor defineret, og R^ er hydrogen eller C^-C4-acyl, eller iii) en forbindelse med formlen (XI):
30 R-jOOR
(0/ (XI) 35 ^0/^^ 5
DK 164662 B
omsættes med en amin HNR2Rg / hvor R og til R^ er som ovenfor defineret,og Rg er en C^-C^-acyl-gruppe, eller 5 e) en forbindelse med formlen (I), om ønsket, der efter omdannes til en anden forbindelse med formlen (I) ved i og for sig kendte metoder.
Blandt forbindelserne med formlen (I) foretrækkes dem med formlen (II) :
10 ^^_^R1COR
<°r„.
A - C - C - B R2 (II)
i c /-\ ^ CH- - N
R4 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor R, R^ til 20 R^, X, A og B er som defineret for formlen (I).
Gruppen R^ kan være en ligekædet eller forgrenet, mættet eller umættet carbonhydridgruppe eller en enkeltbinding. Gruppen R^ indeholder passende højst én dobbelteller tredobbelt-binding. Gruppen R^ er fortrinsvis en 25 gruppe (CH2)n, hvor n er et helt tal på 0 til 7, eller en gruppe (ΟΗ2)3ΟΗ=<2Η(ΟΗ2)^, hvor a og b uafhængigt er 0 til 5, og summen af a og b ikke overstiger 5.
Yderligere foretrukne forbindelser med formlen (I) omfatter dem med formlen (Illa) eller (Hib) : 30
R^COR
S
35 ^ c = C *2 /O) NcH2 " ? (IIIa)
R4A
i
DK 164662 B
6
R-, COR
<£ , 5 — C = C ^2 (Hib) (o) - f R ^-' K3
K4A
eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor: 10 R er som ovenfor defineret, R^ er hvor n er et helt tal på 1 til 7, eller (CH2)aCH=CH(CH2)b, hvor a og b uafhængigt er 0 til 5, og summen af a og b ikke overstiger 5, R2 og R-, er ens eller forskellige og er hydrogen, C,-C,-alkyl eller danner sammen med nitrogenet en nitrogen-holdig heterocyclisk ring (med fire til seks ringled), såsom pyrrolidino, piperidino eller morpholino, og R^a er hydrogen, halogen, såsom Br eller Cl, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy.
20 Det er passende, at n er 0 til 3 og fortrinsvis 2.
Summen af a og b overstiger passende ikke 2, og a og b er fortrinsvis begge 0.
Grupperne R2 og R^ er passende ens eller forskellige og er hver methyl eller ethyl, eller de danner sammen 25 med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, en fire- til seks-leddet heterocyclisk ring, fortrinsvis en mættet heterocyclisk ring, såsom pyrrolidin, piperidin eller morpholin. Gruppen NR2R^ er fortrinsvis en pyrrolidin-gruppe eller en dimethylaminogruppe.
20 Gruppen R^ er passende hydrogen, halogen, C^-C^- alkyl, C-^-C^-alkoxy eller trifluormethyl. Gruppen R4 er navnlig hydrogen, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxy, brom, chlor eller fluor, og R^ er fortrinsvis methyl, trifluormethyl, methoxy, brom eller chlor, og allerhelst 2^ er methyl.
Gruppen X er fortrinsvis -N=.
DK 164662 B
7
En foretrukket gruppe af forbindelser med formlen (I) er den med formlen (IV):
R-jCOR
< , ^ C = C /R2 Π^\ \h9n (IV) '0 R4 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor R og R^ .til R, er som ovenfor defineret. Blandt forbindelserne med 4 15 formlen (IV) foretrækkes navnlig dem, hvor R-j^ er en enkeltbinding (dvs. n = 0), CH=CH eller CH2CH2, NR2R^ er pyrrolidino, og R^ er methyl eller trifluormethyl.
Endnu en foretrukket gruppe forbindelser med formlen (I) er den med formlen (V): 20 ^ R-jCO.r (O^* CH - CH-, - CH9N (V) 25 r-^ xr .£> K4 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor R og R^ til 30 er som ovenfor defineret.
Blandt forbindelserne med formlen (V) foretrækkes navnlig dem, hvor R^ er en enkeltbinding, CH=CH eller CH2CH2, NR2R3 er dimethylamino, og R4 er chlor eller brom.
DK 164662 B
8
Solvater af forbindelserne med formlen (I) er også omfattet af opfindelsen. Foretrukne solvater omfatter hydrater og C^-C^-alkanolater.
Når forbindelserne med formlen (I) indeholder en 5 dobbeltbinding i sidekæden, der ender i gruppen NI^R^/ for eksempel forbindelserne med formlen (IV), eksisterer de i enten cis- eller trans-isomer form (i relation til den X-holdige ring). Forbindelserne med formlen (IV) er vist i trans-konfiguration, og disse er de isomere, der 10 primært har nyttig antihistamin-aktivitet. Forbindelserne i cis-konfiguration er primært anvendelige som mellemprodukter ved fremstillingen af de trans-isomere. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også blandinger af de isomere. Når i substituenten R^COR indeholder 15 en dobbeltbinding, eksisterer der yderligere iscmere af forbindelserne med formlen (I), og både isomere og isanerbl and i ngen af disse forbindelser er emfattet af opfindelsen. Når RjCOR indeholde: en dobbeltbinding, er de foretrukne iscmere dem, hvor carboxylsyre-gruppen er trans til den aromatiske ring.
20 Farmaceutiske acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) kan enten være syreadditionssalte eller salte dannet med carboxylgruppen. Syreadditionssalte foretrækkes, idet dog salte dannet med carboxylsyregrup-pen også kan være nyttige ved fremstilling af den til-25 svarende carboxyforbindelse.
Ved anvendelse i medicin skal saltene af forbindelsen med formlen (I) være både farmakologisk og farmaceutisk acceptable, idet dog farmaceutisk ikke-acceptable salte hensigtsmæssigt kan anvendes til fremstilling af 30 den frie aktive forbindelse eller farmaceutisk acceptable salte deraf. Sådanne farmakologisk og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte omfatter, men er ikke begrænset til dem, der fremstilles ud fra følgende syrer:
Saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, malein-35 syre, salicylsyre, toluen-p-sulfonsyre, vinsyre, citronsyre, methansulfonsyre, myresyre, malonsyre, isothion-syre, ravsyre, naphthalen-2-sulfonsyre og bensensulfon-syre. Farmaceutisk acceptable salte kan også fremstilles 9
DK 164662 B
som alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, såsom natrium-, kalium- eller calciumsalte af carboxylsyregrup-pen.
Foretrukne forbindelser med formlen (I) omfatter: 5 (E)-3-{6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyri dyl} acrylsyre, 3-{6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyridyl}-propionsyre, (E)—3—{6—[3-dimethylamino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-10 pyridyl}acrylsyre, (E)— 3—{6—[3-pyrrolidino-l-(4-trifluormethylphenyl)prop-lE-enyl]-2-pyridyl}acrylsyre, (E)-3-{6-[3-pyrrolidino-l-(4-methoxyphenyl)prop-lE-enyl]-2-pyridyl}acrylsyre, 1^ (E)-3-[6-(l-phenyl-3-pyrrolidinoprop-l-E-enyl)-2-pyridyl] acrylsyre, (E)-3-{6-[1-(4-chlorphenyl)-3-pyrrolidinoprop-lE-enyl]-2-pyridyl}acrylsyre, 6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-pyridin-2-carboxylsyre, (E)-3-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]benzoesyre, (E)-3-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]kanelsyre, (E)-3-[(E)-3-pyrrolidino-l-(4-methoxyphenyl)prop-l-enyl]-kanelsyre, ^ (E)-3-[(E)-3-dimethylamino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]kanelsyre, (E)—3—{3—[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]phenyl}-propionsyre, 6-[3-dimethylamino-l-(4-tolyl)propyl]-2-pyridyl-carboxyl-30 syre, 6- [1- (4-chlorphenyl) -3-dimethylaminopropyl] -2-pyridyl’-carboxylsyre, 6-[1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridyl- acrylsyre 35
DK 164662 B
10 eller farmaceutisk acceptable salte, C^-C4 n-alkylestre, amider og (N-carboxymethyl)amider deraf.
Farmakokinetiske undersøgelser, der sammenligner den relative fordeling i hjerne og plasma af én af de om-5 handlede forbindelser og af triprolidin, viser, at nævnte forbindelse (Forbindelse A, se eksemplerne), til forskel fra triprolidin, ikke let gennemtrænger hjernen på gnavere .
a) Egnede eliminerbare grupper L i forbindelserne med 10 formlen (VI) er dem, der er defineret af J.March, Advanced Organic Chemistry, 2.udgave, side 683 og 895,
McGraw Hill, New York, 1977, f.eks. -Br, -Cl, toluen-sulfonat, methansulfonat, acyloxy (såsom acetat) osv.
Denne reaktion vil normalt blive gennemført i et 15 opløsningsmiddel, der er egnet for gennemførelse af sådanne udskiftningsreaktioner, for eksempel et polært opløsningsmiddel, såsom en C^-C^-alkanol, eller et polært aprotisk opløsningsmiddel, såsom DMSO, ved en temperatur mellem 0 og 180°C.
20 Forbindelserne med formlen (VI) kan fremstilles ved omsætning af en ester af den tilsvarende forbindelse^ hvor L er en hydroxygruppe, med en syre eller et egnet reaktivt syrederivat efterfulgt af fjernelse, om ønsket, af esterfunktionen. Egnede reaktanter omfatter hydrogen-25 halogenider, halogenerede phosphorforbindelser, såsom phosphorpentachlorid eller phosphoroxychlorid, et egnet sulfonylchlorid (såsom methansulfonylchlorid eller p-toluensulfonylchlorid) eller et syreanhydrid, såsom ed-dikesyreanhydrid. Reaktionen vil hensigtsmæssigt blive 30 gennemført i et egnet opløsningsmiddel under på området velkendte betingelser, for eksempel et ikke-protisk opløsningsmiddel, såsom en ether eller et halogeneret car-bonhydrid, i nærværelse af en base, såsom en tertiær amin (for eksempel triethylamin) ved en ikke-ekstrem 35 temperatur, for eksempel mellem 0 og 100°C og hensigtsmæssigt ved stuetemperatur. Når der som base anvendes en tertiær amin, kan et overskud af denne anvendes som opløsningsmiddel .
1 i
DK 164662B
Hydroxyforbindelserne kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (IX) med et egnet Wittig-reagens indeholdende en beskyttet hydroxygruppe, 5 for eksempel (Rg) 3P+=CHCH2o-^°~^ Hal , hvor Rg er en C^-C^-alkyl- eller phenylgruppe, der frigøres ved indvirkningen af stærk base på det tilsvarende phosphonium- 10 salt Hal-(Rg)3P+CH2CH2o -O , hvor Hal er chlor eller brom.
Forbindelserne med formlen (VI) kan også fremstilles ved omlejring af en forbindelse med formlen (XI).
Denne omlejring gennemføres passende i nærværelse af en ^ katalysator, for eksempel en egnet opløseliggjort palladium-katalysator, såsom bis-(benzonitril)palladium (II)di-chlorid eller bis-(acetonitril)palladium(II)dichlorid, i et egnet opløsningsmiddel, for eksempel i et egnet polært aprotisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril, ved en ik-20 ke-ekstrem temperatur, for eksempel mellem 20 og 120°C, navnlig mellem 40 og 90°C.
b) Omsætningen af en forbindelse med formlen (VII) med alkyllithium efterfulgt af behandling med carbondioxid 2^ gennemføres passende i et under de anvendte reaktionsbetingelser indifferent opløsningsmiddel, for eksempel benzen, toluen eller en ether, såsom tetrahydrofuran, under en indifferent atmosfære, såsom nitrogen, og ved en lav temperatur, for eksempel mellem -80°C og -20°C.
Alkyllithiumforbindelsen er passende butyllithium. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i toluen eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellem -80°C og -50°C under nitrogen. Forbindelsen med formlen (VII) kan fremstilles ved reduktion af en forbindelse med formlen (XIII): 35
DK 164662 B
12 '-< (XIII) _Γ C^ch2nr2r3 R4 10 hvor R2 til er som ovenfor defineret, under betingelser, der ikke vil påvirke gruppen R^.
Denne reduktion gennemføres passende ved hydrogenering i nærværelse af en overgangsmetalkatalysator, såsom platin på trækul. Forbindelserne med formlen (XIII) kan 15 hensigtsmæssigt fremstilles ved omsætning af et egnet Wittig-reagens med en forbindelse med formlen (XIV): iR5 -o (XIV) 25 R4
Analoge Wittig-reaktioner er beskrevet andre steder heri, og Wittig-reagenset er passende en forbindelse med formlen (Rg )^011012^21^ der frigøres fra det tilsvarende phosphoniumsalt (Rg)3P+CH2CH2NR2R3Hal , hvor 30 Hal er Cl eller Br , ved indvirkning af stærk base.
R2 og R3 er som ovenfor defineret, og Rg er en C-^-C^-alkylgruppe eller en phenylgruppe. Egnede stærke baser er C^-C^-alkyl- eller aryl-lithiumforbindelser, såsom butyllithium, eller metalhydrider, såsom natriumhydrid.
35 Reaktionen gennemføres passende i et indifferent opløsningsmiddel, for eksempel en ether, såsom tetrahydrofu-ran, ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel fra 0 til 50°C og hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.
DK 164662 B
13 (c og d(l)) Disse reaktioner er konventionelle Wittig-reaktioner og er som sådanne analoge med dem, der er beskrevet i Organic Reactions, 14, 270-490 (1965), og Pure and Applied Chemistry, 9^, 245-254 (1964) . Reaktionerne 5 gennemføres passende i et vandfrit opløsningsmiddel, der er indifferent under de anvendte reaktionsbetingelser, for eksempel toluen, benzen, tetrahydrofuran, dioxan, glycolethere og C^-Cg-alkylethere, såsom ethylether, ved en temperatur mellem -80°C og 100°C. Wittig-reagenset vil 10 normalt blive fremstillet ved at behandle et phosphonium-salt med en stærk base, for eksempel en C^-C^-alkyl- eller aryl-lithiumforbindelse, såsom butyllithium, eller et metalhydrid, såsom natriumhydrid, i et egnet indifferent opløsningsmiddel, såsom de ovenfor anførte.
15 Wittig-reagenset i reaktion (c) fremstilles hen sigtsmæssigt ved at omsætte en forbindelse med formlen (Rl0)2PO.(CH2)dCO2R6, hvor Rg er som ovenfor defineret, R10 er en C^-C^-alkoxygruppe, og d er 1 til 6, eller en forbindelse med formlen (Rg)3P(CH2)dC02Rg, hvor Rg og Rg 20 er som ovenfor defineret, og d er 1 til 6, med en stærk base, såsom natriumhydrid, i et egnet indifferent opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller dimethoxyethan, ved en temperatur mellem 0 og 50°C, hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.
25 Reaktionen mellem Wittig-reagenset og forbindelsen med formlen (VIII) gennemføres hensigtsmæssigt ved at sætte forbindelsen med formlen (VIII) til Wittig-reagenset ved en temperatur mellem 0 og 50°C og hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.
30 Forbindelsen med formlen (VIII) fremstilles passen de ved oxidation af den tilsvarende alkohol, for eksempel ved oxidation med bariummanganat i en halogeneret alkan, såsom dichlormethan, ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel mellem 0 og 75°C. Alkoholen kan fremstilles ved 35 reduktion af den tilsvarende syre eller dens ester, dvs. en forbindelse med formlen (I), hvor R^ er (CH2)q. Denne reduktion kan passende gennemføres ved anvendelse af et metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, i et indiffe-
DK 164662 B
14 rent opløsningsmiddel, såsom en ether, for eksempel di-ethylether, mellem 0 og 75°C og passende under tilbagesvaling.
Wittig-reagenset i reaktion (d(l)) er hensigtsmæs-5 sigt en forbindelse med formlen (Rg) ^E^CHCE^Ni^R^, der kan frigøres fra dens tilsvarende phosphoniumsalt ¢1^) 3P+(-H2CH2NR2R3^a^ ' ^vor Ha·*·' R2 R3 er som ovenf°r defineret, og Rg er en C-^-C^-alkylgruppe eller en phenyl- gruppe, ved omsætning med en stærk base. Reaktionen gen-10 nemføres passende i et indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellem 0 og 50°C og hensigtsmæssigt ved stuetemperatur. Den stærke base er passende en alkyl- eller aryl-lithiumfor-bindelse, såsom butyllithium, eller et metalhydrid, såsom 15 natriumhydrid. Anvendelse af butyllithium i toluen ved stuetemperatur har vist sig særligt hensigtsmæssig. Phos-phoniumsaltene (Rg)2p+CH2CH2NR2R3Hal~ kan fremstilles ved kendte metoder (se for eksempel GB-patentskrift nr. 1.161.201).
Forbindelser med formlen (IX), hvor R^ er -CH=CH-20 (trans), kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen (XV) med en acrylatester (XVI) i nærværelse af en katalysator bestående af palladiumacetat og en tri-•arylphosphin og en tertiær amin, såsom triethylamin eller tributylamin, ved forhøjet temperatur, for eksempel fra 25 120 til 180°C, hensigtsmæssigt fra 140 til 150°C. Reaktionen kan, om ønsket, gennemføres under tryk for at opnå det ønskede temperaturområde. Eventuelt kan der anvendes et opløsningsmiddel, såsom acetonitril, og reaktanterne kan opvarmes sammen i en forseglet trykbeholder (se f.
30 eks. R.F.Heck et al., J.Org.Chem., £3, 2947 (1978)).
O
/\/AwXN (XV) (XVI) fOj (Gj- RS ch2=chco2r9 35 R4 hvor R^ og R^ er som ovenfor defineret, og Rg er en C-^-C^-alkylgruppe.
15
DK 164662B
Forbindelser med formlen (IX) kan også fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen (XVII): R11°^><^R12 5 ^Χ,Χ.
|0T jO--CH0 (XVII) R4 hvor R^ og R12 kan være ens eller forskellige, og hver 10 er C-^-C^-alkyl, eller de kan sammen danne en cyclisk ke- tal indeholdende op til 6 C-atomer, med malonsyre i nærværelse af en egnet base, såsom pyridin eller piperidin, eller med et Wittig-reagens fremstillet ved at behandle et phosphoniumsalt (XVIII A) eller en phosphonatester 15 (XVIII B) med en egnet base i et egnet opløsningsmiddel: <R9 > 3P+ (CH2) dC02R6Hal" (R10) 2PO (CH2) aC02R6 (XVIII A) (XVIII B) 20 hvor Hal, Rg, , R^q og d er som ovenfor defineret, Ketonen (IX) udvikles ved syrehydrolyse af den beskyttende ketal. Dobbeltbindingen i gruppen R^ kan, om ønsket, reduceres med hydrogen i nærværelse af en katalysator, så-25 som palladium-på-trækul.
Forbindelser med formlen (XVII) kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen (XV) ved omdannelse til en ketal ved omsætning med en mono- eller dihydroxyforbin-delse i nærværelse af en syrekatalysator efterfulgt af 30 omsætning med en metalalkylforbindelse, for eksempel bu-tyllithium, og efterfølgende behandling med dimethylform-amid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved lav temperatur (under -60°C) i et opløsningsmiddel, såsom toluen.
Forbindelserne (XV) kan fremstilles ved at behandle 35 en forbindelse med formlen (XVIII) med en metalalkylforbindelse, for eksempel butyllithium, i et egnet opløsningsmiddel, såsom toluen, efterfulgt af omsætning med en forbindelse med formlen (XIX), hvor R^ er halogen, såsom 16
DK 164662 B
chlor eller brom, og R^ er som ovenfor defineret.
CN
R5__.X\s^R 5 JL
O (XVIII) føl (XIX)
5 ^ T
R4 (d(2)) Elimineringen af RyOH fra forbindelser med formlen (X) foregår hensigtsmæssigt i nærværelse af en stærk mi-10 neralsyre, for eksempel koncentreret svovlsyre, ved forhøjet temperatur, for eksempel mellem 100 og 200°C, passende ved fra 125 til 150°C.
Forbindelserne med formlen (X) kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen (XX): 15 Br (5/
' C OH
(XX) 2° /Ο) CH2CH2NR2R3 R4 25 med ^,-iivor X og R2 til R^ er son ovenfor define ret, og C®2^13 er en ester_ eller amid-gruppe. Denne reaktion gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en katalysator bestående af palladiumacetat og en triarylphos-phin og i nærværelse af en tertiær amin, hensigtsmæssigt 30 en vandopløselig tertiær amin, såsom N-ethylmorpholin. Forbindelsen med formlen (XX) fremstilles hensigtsmæssigt ved omsætning af en forbindelse med formlen (XVIU) med en metalalkylforbindelse, såsom butyllithium, efterfulgt af omsætning med en forbindelse med formlen (XXI):
f?\ S
R4 -( VJ/- CCH2CH2NR2R3 (XXI) 35
DK 164662 B
17
Denne reaktion gennemføres passende ved lav tempe-ratur, for eksempel mellem -90¾ og -30°C, hensigtsmæssigt mellem -70°C og -40°C, i et indifferent opløsningsmiddel, for eksempel toluen, og i en indifferent atmosfære.
5 Forbindelserne med formlen (X) kan også fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen (XXII):
/ CHO
<oi io \°R7 (xxii) ^>/ch2ch2nr2r3 (3) R4 ^ med malonsyre. Denne reaktion gennemføres hensigtsmæssigt i pyridin i nærværelse af en base, for eksempel piperi-din, ved forhøjet temperatur, for eksempel mellem 50 og 100°C. Forbindelserne med formlen (XXII) kan fremstilles ved at omsætte 2-brom-6-(l,3-dioxolan-2-yl)pyridin eller 20 l-brom-3-(l,3-dioxolan-2-yl)benzen med en forbindelse med formlen (XXI) som ovenfor defineret efterfulgt, om ønsket, af acylering.
For eksempel bliver 2-brom-6-(l,3-dioxolan-2-yl)-pyridin hensigtsmæssigt blandet med butyllithium i et 25 indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen, ved lav temperatur, for eksempel mellem -80°C og -40°C, hensigtsmæssigt mellem -60°C og -70°C, i en indifferent atmosfære, såsom nitrogen, før tilsætning af forbindelsen med formlen (XXI). Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen, ved lav temperatur, for eksempel mellem -80°C og -40°C og passende mellem -70°C og -60°C, i en indifferent atmosfære, hensigtsmæssigt nitrogen.
(d(3)) Omsætningen af en forbindelse med formlen (XI) med en amin HNR2R3 gennemføres passende i nærværelse af en palladium-katalysator. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et polært aprotisk opløsningsmiddel, så-
DK 164662 B
18 som acetonitril, ved forhøjet temperatur, for eksempel mellem 20 og 100°C, passende mellem 30 og 80°C og hensigtsmæssigt mellem 50 og 70°C. Denne reaktion gennemføres hensigtsmæssigt på en ester af en forbindelse med 5 formlen (XI).
Forbindelserne med formlen (XI) kan hensigtsmæssigt fremstilles ved acylering af den tilsvarende forbindelse, hvor Rg er en hydroxygruppe. Denne reaktion gennemføres passende ved anvendelse af det egnede acylanhydrid i nær-10 værelse af en base, for eksempel triethylamin. Anvendelse af 4-N,N-dimethylaminopyridin som katalysator har vist sig at lette denne reaktion. Fremstillingen af hydroxy-forbindelserne gennemføres passende ved at omsætte en forbindelse med formlen (IX) med et Grignard-reagens 15 CH2=CHMgHal, hvor Hal er et egnet halogenatom, såsom brom. Denne reaktion gennemføres under de for Grignard-reaktioner hensigtsmæssige betingelser, for eksempel i et indifferent vandfrit opløsningsmiddel, såsom tetra-hydrofuran, og kan med fordel gennemføres i nærværelse 20 af zinkchlorid, hvorved der udvikles divinylzink, som reagerer med forbindelsen med formlen (IX) in situ.
e) Den eventuelle omdannelse af en forbindelse med formlen (I) til en anden forbindelse med formlen (I) ved i og for sig kendte metoder kan være isomerisation 25 af en forbindelse med formlen (XII):
iR1C02H
CH-NR-R-, (XII) λ 2 3
H
K4 ^ når CA-CB er en dobbeltbinding, reduktion af én eller flere dobbeltbindinger eller de-esterificering af estergruppen .
DK 164662 B
19
Isomer isationen af en forbindelse med formlen (XI I") gennemføres passende i nærværelse af et overskud på ét molært ækvivalent af en stærk syre, passende en stærk mineralsyre, for eksempel svovlsyre, ved forhøjet tempe-5 ratur, for eksempel mellem 50 og 160°C, hensigtsmæssigt mellem 125 og 150°C.
Forbindelserne med formlen (XII) kan fremstilles som biprodukter ved nogle af reaktionsmetoderne til fremstilling af forbindelser med formlen (I) og kan vindes 10 fra reaktionsblandingen ved konventionel separationsteknik, for eksempel ved chromatografi eller ved teknik, der er baseret på opløselighedsforskelle mellem de to isomere i et egnet opløsningsmiddel. For eksempel har det vist sig, at når der ønskes fremstillet en forbindelse med 15 formlen (IV) som den frie syre, er det ofte hensigtsmæssigt at fremstille den tilsvarende ester og derefter forsæbe denne, for eksempel med et alkalimetalhydroxid, såsom natriumhydroxid, i en C^-C^-alkanol, såsom ethanol, til dannelse af syren.
2o Reduktionen af én eller to dobbeltbindinger, dvs.
reduktionen af dobbeltbindingen, der ender i gruppen NR2R3, eller reduktionen af en dobbeltbinding i carboxy-sidekæden, kan hensigtsmæssigt gennemføres ved hydrogenering i nærværelse af en overgangsmetal-katalysator, 25 for eksempel platin-på-trækul. Fremstillingen af estre eller amider ud fra den tilsvarende carboxylsyre, og omvendt, kan gennemføres ved på området velkendte metoder.
Det bemærkes, at mellemprodukterne med formlerne (VI) til (XXII), er hidtil ukendte forbindelser. Mellem-30 produkterne med formlerne (VI) til (XII) er foretrukne mellemprodukter, mens dem med formlerne (VII), (IX), (X) og (XII) er særligt foretrukne.
De omhandlede forbindelser kan anvendes for samme indikationer som triprolidin, nemlig til at lindre symp-35 tomerne ved nasal tilstopning som følge af forkølelser og vasomotorisk rhinitis og til symptomatisk bekæmpelse af allergiske tilstande omfattende nasal allergi, tilba-
DK 164662B
20 gevendende rhinitis, urticaria, angioneurotiske ødemer, allergisk conjunctivitis, levnedsmiddelallergi, lægemiddel- og serum-reaktioner, insektbid og -stik og desensi-biliserende reaktioner. Forbindelserne kan også anvendes 5 ved tilstande, der viser respons over for deres antipru-ritiske aktivitet inkluderende allergiske dermatoser, neurodermatitis, anogenital pruritis og pruritis af ikke-specifik opfindelse, såsom eksem, og med specifik årsag, såsom skoldkopper, fobosensibilitet og solforbrænding.
10 Nogle af de omhandlede forbindelser har vist sig at være i det væsentlige frie for sedative virkninger og kun at have små eller ingen anticholinergiske virkninger.
Den mængde aktiv forbindelse, der kræves anvendt ved de ovennævnte tilstande, vil variere med den valgte 15 forbindelse, anvendelsesvejen og tilstanden af det pattedyr, der behandles, og mængden afgøres af lægen. En egnet oral dosis af den aktive forbindelse til et pattedyr ligger inden for området fra 0,003 til 1,0 mg pr.kg legemsvægt pr.dag, fortrinsvis fra 0,04 til 0,24 mg/kg. For 20 eksempel er en typisk dosis til et menneske af Forbindelse (A) (se Eksempel 1 og Tabel 1) på 0,12 mg/kg legemsvægt pr.dag.
Den ønskede daglige dosis gives fortrinsvis i form af én til seks deldoser indgivet med passende interval-25 ler i dagens løb, som påkrævet. Hvor der anvendes tre deldoser af forbindelserne med formlen (I), vil hver fortrinsvis ligge inden for området fra 0,014 til 0,08 mg/ kg legemsvægt, og for eksempel ligger en typisk deldosis af en sådan forbindelse til et menneske på mellem 1 og 30 20 mg, for eksempel 4 eller 8 mg.
Selvom det er muligt at anvende en forbindelse med formlen (I) alene som det rå kemikalium, foretrækkes det at anvende forbindelsen med formlen (I) som et farmaceutisk præparat. For eksempel kan den aktive forbindelse .
35
DK 164662 B
21 kombineres med et sympatomimetisk middel, såsom dekonge-stanten pseudoephedrin, et antihostemiddel, såsom codein, et analgeticum, et antiinflammatorisk middel, et antipy-reticum eller en expectorant. Bæreren eller bærerne skal 5 være farmaceutisk acceptable i den forstand, at de skal være forenelige med de andre bestanddele i præparatet og uskadelige for recipienten.
Præparaterne omfatter sådanne, der er egnede for oral, rectal, topisk, nasal, ophthalmisk eller parenteral 10 (omfattende subcutan, intramuskulær og intravenøs)anvendelse.
Præparaterne kan hensigtsmæssigt foreligge på enhedsdosisform og kan fremstilles ved en hvilken som helst af de inden for farmacien velkendte metoder. Alle 15 metoder omfatter det trin, at den aktive forbindelse sammenbringes med en bærer, der udgør én eller flere hjælpebestanddele. I almindelighed fremstilles præparaterne ved ensartet og grundigt at bringe den aktive forbindelse sammen med en flydende bærer eller en findelt 20 fast bærer eller begge dele og derefter om nødvendigt, forme produktet til ønskede præparatformer.
Præparater, der er egnede til oral anvendelse, kan foreligge som separate enheder, såsom kapsler, oblatkapsler, tabletter eller bolcher, hver 25 indeholdende en forud fastsat mængde af den aktive forbindelse (defineret heri som en forbindelse med formlen (I)), eller som et pulver eller granuler eller en suspension i en vandig væske eller en ikke-vandig væske, såsom en sirup, en elixir, en emulsion eller en drik.
20 En tablet kan fremstilles ved kompression eller formning, eventuelt med én eller flere hjælpebestanddele. Komprimerede tabletter kan fremstilles ved kompression i en egnet maskine med den aktive forbindelse foreliggende i en fritstrømmende form, såsom pulver el-25 ler granuler, hvilken forbindelse eventuelt blandes med et bindemiddel, desintegrationsmiddel, smøremiddel, indifferent fortyndingsmiddel, overfladeaktivt middel el-
DK 164662 B
22 ler dispergeringsmiddel. Formede tabletter bestående af en blanding af den pulverformede aktive forbindelse sammen med en vilkårlig egnet bærer kan fremstilles ved formning i en egnet maskine.
5 En sirup kan fremstilles ved at sætte den aktive forbindelse til en koncentreret vandig opløsning af et sukker, for eksempel sucrose, hvortil der også kan sættes én eller flere vilkårlige hjælpebestanddele. Sådanne hjælpebestanddele kan omfatte smagsstoffer, et middel ti] 10 forhaling af krystallisation af sukkeret eller et middel til at forøge opløseligheden af enhver anden bestanddel, såsom en polyvalent alkohol, for eksempel glycerol eller sorbitol, og egnede præserveringsmidler.
Præparater til rectal anvendelse kan foreligge 15 som suppositorier med en sædvanlig bærer, såsom kakaosmør, eller hydrogenerede fedtstoffer eller hydrogenerede fede carboxylsyrer.
Præparater, der er·egnede til parenteral anvendelse, omfatter hensigtsmæssigt et sterilt vandigt præ-20 parat af den aktive forbindelse, der fortrinsvis er iso-tonisk med recipientens blod.
Næsespray-præparater omfatter rensede vandige opløsninger af den aktive forbindelse med præserveringsmidler og isotoniske midler. Sådanne præparater ind-25 stilles på et pH og en isotonisk tilstand, der er forenelige med de nasale slimhindemembraner.
Ophthalmiske præparater fremstilles ved en lignende metode som næsespray-præparater med den undtagelse, at pH og isotoniske faktorer indstilles, så de 30 passer til øjet.
Topiske præparater omfatter den aktive forbindelse opløst eller suspenderet i ét eller flere medier, såsom mineralolie, petroleum, polyhydroxyalkoholer eller, andre baser, der anvendes til topiske farmaceutiske 35 præparater. Tilsætningen af andre hjælpemiddelbestanddele, se nedenfor, kan være ønskelig.
DK 164662 B
23
Foruden de ovennævnte bestanddele kan de sådanne præparater yderligere omfatte én eller flere hjæl-pemiddelbestanddele valgt blandt fortyndingsmidler, puffere, smagsstoffer, bindemidler, disintegrationsmidler, 5 overfladeaktive midler, fortykningsmidler, smøremidler, præserveringsmidler (omfattende antioxidanter) og lignende.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
10
Eksempel 1 (E)-3-{6-[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyri-dyl}acrylsyre.
(Forbindelse A).
15 Butyllithium (50 ml, 1,65M i hexan) blev under ni trogen sat til en omrørt suspension af 2,6-dibrompyridin (19,5 g) i tør ether (200 ml) ved -50°C. Efter 0,75 time blev der tilsat en opløsning af 4-tolunitril (10 g) i ether (50 ml). Omrøring blev fortsat ved -50°C i 3 timer.
20 Blandingen fik lov at opvarme til -30°C og blev behandlet med saltsyre (200 ml, 2M) . Det udfældede faste stof blev indsamlet, vasket med vand og omkrystalliseret af vandig ethanol. 2-Brom-6-(4-toluoyl)pyridinen dannede farveløse nåle (12,2 g), smp.97-98°C.
25 En blanding af 2-brom-6-(4-toluoyl)pyridin (200 g), ethylenglycol (85 ml) , p-toluensulfonsyre (32 g) og benzen (11 ml) blev kogt under en Dean/Stark-opfanger, indtil vandopsamlingen var blevet meget langsom (ca. 20 ml opsamlet i løbet af 16 timer).
30 Den afkølede opløsning blev hældt i is/vand inde holdende natriuracarbonat (100 g) under omrøring. Benzenlaget blev fraskilt, vasket med vand, tørret med natriumsulfat og inddampet til ca. 500 ml. Afkøling gav et første udbytte af 2-(6-brom-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,3-di- 35 oxolan (Forbindelse 1), smp. 113-114°C (170 g). Fortynding med petroleumsether gav endnu et udbytte, smp. 109-112°C (34 g). Resten efter inddampning (31 g) blev gencirkuleret.
DK 164662 B
24
En opløsning af Forbindelse 1, se ovenfor, (70 g) i tør toluen (800 ml) blev dråbevis i løbet af 5 timer sat til en omrørt opløsning af butyllithium (1,6M i hexan, 200 ml) og toluen (200 ml) ved fra -65°C til -72°C under 5 nitrogen. Efter yderligere 30 minutter ved -70°C blev der tilsat tørt dimethylformamid (40 ml) i løbet af 35 minutter. Omrøring blev fortsat natten over ved fra -70°C til -60°C.
Saltsyre (2N, 400 ml) blev tilsat, og temperaturen 10 fik lov at stige til ca. -10°C. Efter 30 minutter blev der tilsat 2N ammoniak (ca. 90 ml) indtil pH 7-8. Toluenlaget blev fraskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med ether. De samlede organiske væsker blev vasket med is/vand, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum under 50°C.
15 Aldehydet, 2-(6-formyl-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,3-dioxo-lan, (63,9 g) krystalliserede ved henstand ved 3°C, smp. 5.2-63°C.
Det ovenfor fremstillede aldehyd (2,5 g) blev opløst i 1,2-dimethoxyethan (10 ml) og sat til en opløsning 20 af phosphonat-carbanionen fremstillet ud fra triethyl-phosphonoacetat (2 g) og natriumhydrid (0,22 g) i det samme opløsningsmiddel. Blandingen blev omrørt i to timer, fortyndet med ether (25 ml) og behandlet med saltsyre (5 ml, 2M). Den organiske fase blev fraskilt, vasket 25 med vand, tørret og inddampet. Den resulterende olie blev opløst i ethanol (20 ml) indeholdende koncentreret saltsyre (3 ml) og vand (3 ml). Efter opvarmning på dampbad i ti minutter blev opløsningen fortyndet med isvand, gjort alkalisk med natriumbicarbonatopløsning og ekstraheret 30 med ether. Inddampning gav (E)-3-[6-(4-toluoyl)-2-pyri-dyllacrylat (Forbindelse 2), der krystalliserede af cyc-lohexan som farveløse små plader (1 g), smp. 108-111°C.
Butyllithium (10 ml, 1,64M i hexan) blev under nitrogen sat til en omrørt suspension af triphenyl-2-pyrro-35 lidinoethylphosphoniumbromid (7,2 g) i tør toluen (75 ml). Efter 0,5 time blev Forbindelse 2, se ovenfor, (4,8 g) i toluen (50 ml) tilsat. Suspensionen, der til at begynde med var orange, blev dyb purpur og blegnede derefter lang-
DK 164662 B
25 somt til gul i løbet af 2 timers opvarmning ved 75°C. Den afkølede opløsning blev fortyndet med ether (150 ml) og behandlet med saltsyre (50 ml, 2M). Den vandige fase blev fraskilt, vasket med ether og gjort basisk med kaliumcar-5 bonat (is) og ekstraheret med ether. Den ved inddampning vundne blanding af isomere estre blev opløst i ethanol (100 ml) indeholdende natriumhydroxidopløsning (20 ml, 1M) og underkastet partiel inddampning på dampbad under reduceret tryk i 5 minutter. Den resterende vandige op- 10 løsning blev neutraliseret med svovlsyre (20 ml, 0,5M) og inddampet til tørhed. Den faste inddampningsrest blev ekstraheret med varm isopropanol (3 x 50 ml), og ekstrakterne blev koncentreret indtil begyndende krystallisation.
(E)-3-{6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyri-15 dyl}acrylsyren (Forbindelse A) havde efter omkrystallisation af isopropanol smp. 222°C (dek.).
Eksempel 2 3-{6-[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyridyl}-2o propionsyre.
(Forbindelse B) .
En opløsning af Forbindelse 2, se ovenfor, (3 g) i alkohol (100 ml) indeholdende Raney-nikkel (1 g) blev omrørt under hydrogen ved stuetemperatur og -tryk, indtil 25 den beregnede mængde hydrogen var absorberet (ca. 45 minutter) . Den reducerede ester blev indvundet ved filtrering og inddampning og renset ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af petroleumsether som elue-ringsmiddel. Behandling af denne ester med Wittig-reagens 30 ved metoden fra Eksempel 1 efterfulgt af forsæbning gav en blanding af to isomere syrer, der blev adskilt ved fraktioneret krystallisation af ethylacetat/petroleums-ether-blandinger. Den mindre opløselige E-isomer, 3—{6— [3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyridyl}propi- -35 onsyre (Forbindelse B), havde smp. 156-157°C.
DK 164662 B
26
Eksempel 3 · (E)—3—{6—[3-Dimethylamino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-py-ridyl}acrylsyre.
(Forbindelse C).
5 Behandling af Forbindelse 2, se ovenfor, med Wittig- reagenset afledt af triphenyldimethylaminoethylphosphoni-umbromid ved metoden fra Eksempel 1 gav en blanding af isomere syrer, der blev adskilt ved fraktioneret krystallisation af ethylacetat. Den mindre opløselige E-isomer, 10 (E)-3-{6-[3-dimethylamino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-py-ridyl}acrylsyre (Forbindelse C), blev renset ved krystallisation af isopropanol, smp. 222-225°C (dek.).
Eksempel 4 15 (E)-3-{6-[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyri-dy1}aery1syre.
En blanding af 2-brom-6-(4-toluoyl)pyridin (56 g), ethylacrylat (25 ml), triethylamin (30 ml), palladium- (II)-acetat (0,4 g), triphenylphosphin (0,9 g) og aceto-20 nitril (50 ral) blev indført i en autoklav og opvarmet under omrøring ved 150°C i seks timer. Efter afkøling blev det faste produkt opbrudt, vasket med vand og alkohol og omkrystalliseret af alkohol, hvorved vandtes Forbindelse 2 (51 g) som farveløse prismer, smp. 110-112°C.
25 Triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphoniumbromid (72 g) blev suspenderet i tør toluen (750 ml) under nitrogen, afkølet i is og behandlet i 15 minutter med butyllithium (100 ml, 1,6M i hexan). Badet blev fjernet, og omrøring blev fortsat i seks timer. Igen under isafkøling blev 30 Forbindelse 2, se ovenfor, (48 g), opløst i tør toluen (500 ml), tilsat i løbet af 30 minutter. Blandingen blev derefter opvarmet i et bad ved 75°C i 2 timer. Den næste dag blev der under isafkøling tilsat saltsyre (500 ml, 2M). Det vandige lag blev fraskilt, vasket med ether, 35 gjort basisk med ammoniumhydroxid (is) og ekstraheret med ether. Tørring og inddampning gav en blanding af basiske estre (46 g). Koncentreret svovlsyre (75 ml) blev
DK 164662B
27 tilsat, og blandingen blev nedsænket i et oliebad ved 150°C og omrørt i 5 minutter. Efter hurtig afkøling blev blandingen forsigtigt sat til methanol (500 ml). Efter kogning under tilbagesvaling i en time blev opløsningen 5 inddampet til 200 ml i vakuum, hældt på overskud af is og gjort basisk med ammoniumhydroxid. Ekstraktion med ether, tørring af de vaskede ekstrakter og inddampning gav en mørk olie (39 g). Ethanol (750 ml) og natriumhydroxidopløsning (150 ml, 1M) blev tilsat, og blandingen 10 blev opvarmet på dampbad under reduceret tryk for at fjerne alkoholerne så hurtigt som muligt. Til den resterende vandige opløsning blev der sat svovlsyre (150 ml, 0,5M), og den neutrale opløsning blev inddampet til tørhed i vakuum. Den tørre faste inddampningsrest blev eks-15 traheret med varm isopropanol (4 x 200 ml). Partiel inddampning og afkøling gav 19 g (E)-3-{6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyridyl}acrylsyre, smp. 220-220°C (dek.).
20 Eksempel 5 (E) -3-{6-[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyri-dyljacrylsyre.
En opløsning af 2-brom-6-(1,3-dioxolan-2-yl) pyridin (91 g) i toluen (50 ml) blev under nitrogen sat til en 25 omrørt blanding af butyllithium (260 ml, 1,6M) og toluen (1,1 liter) mellem -60°C og -70°C. Efter 2 timer blev der ved -70°C tilsat en opløsning af l-pyrrolidino-3-(4-tolyl)propan-3-on (fremstillet ud fra 85 g af det tilsvar rende hydrochlorid og tørret) i toluen (200 ml) , og blan-30 dingen blev omrørt i yderligere 3 timer ved denne temperatur. Opløsningen fik lov at opvarme til -20°C og blev behandlet med saltsyre (510 ml, 2M) . Det fraskilte vandige lag blev vasket med ether, gjort basisk med natriumhydroxidopløsning (10M) ved 0°C og ekstraheret med tolu-35 en. Inddampning af de tørrede ekstrakter gav en olie (120 g). Denne blev opløst i saltsyre (200 ml, 2M) og opvarmet på dampbad i 30 minutter. Afkøling, basificering
DK 164662 B
28 og genisolering gav 2-[l-hydroxy-3-pyrrolidino-l-(4-tol-yl)propyl]pyridin-6-aldehyd som en olie (115 g). Det rå aldehyd blev opløst i pyridin (133 ml) og omsat med ma-lonsyre (58 g) i nærværelse af piperidin (2 ml) ved til-5 bagesvaling i 1 time. Efter inddampning i vakuum blev inddampningsresten opløst i et lille volumen iseddikesyre, fortyndet med vand (2 liter) og henstillet ved 0°C til krystallisation. Det faste produkt blev esterificeret med methanol og svovlsyre, hvorved vandtes methyl-(E)-3-10 {6-[l-hydroxy-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)propyl]-2-pyridyl} acrylat som en mørk olie (27 g). En lille prøve krystalliserede af petroleumsether i farveløse prismer, smp.75- 77°C. En blanding af den rå ester (25 g) og koncentreret svovlsyre (50 ml) blev opvarmet i et oliebad ved 160°C i 20 minutter. Genisolering og forsæbning ved metoden beskrevet i Eksempel 5 gav (E)—3—{6—[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyridyl}-acrylsyre som grålighvide krystaller, smp. 218-219°C (dek.). Endnu en omkrystallisation af isopropanol hævede smp. til 222-223°C.
20
Eksempel 6 6-[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-pyridin-2-carboxylsyre.
En opløsning af Forbindelse 1 (7 g) i tør toluen 25 (80 ml) blev dråbevis under nitrogen sat til en omrørt opløsning af butyllithium (1,6M i hexan, 20 ml) afkølet under -60°C. Efter tre timer ved denne temperatur blev der tilsat fast carbondioxid (25 g). Blandingen fik lov at opvarme til 10°C, blev behandlet med saltsyre (2M, 50 20 ml) og filtreret fra en lille mængde fast stof (3). Toluenlaget blev fraskilt og koncentreret, hvorved vandtes en olie (7 g). Denne blev opvarmet på dampbad i ti minutter med 6M saltsyre (10 ml) indeholdende netop tilstrækkelig alkohol til at give en klar opløsning. Afkø-55 ling og fortynding med vand gav et gummiagtigt fast stof, der krystalliserede af vand i farveløse nåle, smp. 151-153°C. (Behandling af det faste stof 3 med saltsyre gav
DK 164662 B
29 yderligere 0,9 g af samme materiale). Esterificering af denne syre med ethanol/svovlsyre gav efter sædvanlig oparbejdning ethyl-6-(4-tolyl)-pyridin-2-carboxylat (Forbindelse 4) (2,8 g) som en farveløs olie, der langsomt 5 krystalliserede.
Behandling af Forbindelse 4 med Wittig-reagenset afledt af triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphoniumbromid ved metoden fra Eksempel 1 gav efter forsæbning en blanding af to geometrisk isomere, der blev adskilt ved eks-10 traktion med varm ethylacetat. Den uopløselige E-isomer (titelforbindelsen) havde efter krystallisation af iso-propanol smp. 200-202°C. Afkøling af ethylacetatopløsnin-gen fra Eksempel 3 førte til krystallisation af den mere opløselige Z-isomer, smp. 187-189°C.
15
Eksempel 7 (E) -3-{ 6- [ 3-Pyrrolidino-l-( 4-trif luormethylpheny llprop·'-ΙΕ-enyl]-2-pyridyl}acrylsyre.
2-Brom-6-(4-trifluormethylbenzoyl)pyridin, smp.66-20 68°C (fremstillet ud fra 2,6-dibrompyridin og 4-trifluor-methylbenzonitril ved metoden fra Eksempel 1) blev ved metoden fra Eksempel 4 omdannet til (E)-ethyl-[6-(4-tri-fluormethylbenzoyl)-2-pyridyl]-acrylat, smp. 129-132°C. Yderligere behandling med Wittig-reagens ved metoden fra 25 Eksempel 1 gav, efter forsæbning og krystallisation af isopropanol, (E)—3—{6—[3-pyrrolidino-l-(4-trifluormethyl-phenyl)prop-lE-enyl]-2-pyridylJacrylsyre, smp. 223-225°C (dek.).
30 Eksempel 8 (E)—3—{6—[3-Pyrrolidino-l-(4-methoxyphenyl)prop-lE-enyl]- 2- pyridylJacrylsyre.
4-Methoxybenzonitril blev ved metoden fra Eksempel 7 omdannet til 2-brom-6-(4-methoxybenzoyl)pyridin, smp.
35 116-118°C, og derefter til (E)-ethyl-3-[6-(4-methoxybenzoyl) -2-pyridyl]acrylat, smp. 99-100°C og videre til (E)- 3— {6—[3-pyrrolidino-l-(4-methoxyphenyl)prop-lE-enyl]-2-
DK 164662 B
30 pyridyl}acrylsyre, der dannede farveløse krystaller af isopropanol, smp. 231-232°C (dek.).
Eksempel 9 5 (E)-3-[6-(l-Phenyl-3-pyrrolidinoprop-lE-enyl)-2-pyridyl]-acrylsyre.
Ved fremgangsmåden fra Eksempel 7 blev benzonitril omsat med 2,6-dibrompyridin til dannelse af 2-brom-6-benzoylpyridin, smp. 56-62°C, der ved yderligere opar-10 bejdning gav (E)-ethyl-3-(6-benzoyl-2-pyridyl)acrylat, smp. 34-36°C. Behandling med Wittig-reagens gav derefter (E)-3-[6-(l-phenyl-3-pyrrolidinoprop-lE-enyl)-2-pyridyl]-acrylsyre, der dannede hvide prismer af ethylacetat, smp. 180-182°C (dek.).
15
Eksempel 10 (E)—3—{6—[3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyri-dy1}acrylamid-oxalat.
En opløsning af Forbindelse A (1,75 g) (fra Eksem-20 pel 1) i tør dichlormethan (15 ml) indeholdende N-methyl-morpholin (0,31 g) blev afkølet til -20°C og behandlet med isobutylchlorformiat (0,45 g) . Efter 2 minutter blev en langsom strøm af luftformig ammoniak ledt ind i 10 minutter. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time og be-25 handlet med vand (10 ml). Den organiske fase blev fraskilt, vasket med vand, tørret og inddampet til tørhed. Behandling af det som inddampningsrest vundne amid (1,4 g) med oxalsyre (0,3 g) i isopropanol gav titelforbindelsen som farveløse krystaller, smp. 198-199°C (dek.).
30
Eksempel 11
Ethyl- (E) -3-{6- [3-Pyrrolidino-l- (4-tolyl) prop-lE-enyl] - 2-pyridyl}acrylat-oxalat.
En opløsning af Forbindelse A (0,5 g) (fra Eksempel 35 1) i ethanol (25 ml) indeholdende svovlsyre (0,5 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 2,5 timer og hurtigt inddampet til 10 ml i vakuum. Opløsningen blev behandlet med is
DK 164662B
31 og overskud af ammoniakopløsning og ekstraheret med ether. Tilsætning af oxalsyre (0,13 g) i ethanol (5 ml) til den tørrede etheropløsning gav et bundfald af oxalatsaltet, der krystalliserede af ethylacetat som hvide prismer, 5 smp. 155-156°C.
Eksempel 12 (E)—3—{6—[1-(4-Chlorphenyl)-3-pyrrolidinoprop-lE-enyl]- 2- pyridy1}acrylsyre.
10 Ved at følge fremgangsmåden fra Eksempel 5 blev 1- (4-chlorphenyl)-3-pyrrolidinopropan-l-on omdannet til titelforbindelsen, der dannede hvide krystaller af isopro-panol, smp. 218-220°C.
15 Eksempel 13 3- {6-[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyridyl}-prop-2E-enamido-eddikesyre.
En opløsning af isobutylchlorformiat (1,44 g) i tør dichlormethan (5 ml) blev sat til en omrørt og afkølet 20 (~25°C) opløsning af Forbindelse A (3,85 g) i dichlormethan (30 ml) indeholdende N-methylmorpholin (1,1 gi. Efter 2 minutter blev der tilsat en opløsning af glycin-methylesterhydrochlorid (1,25 g) og N-methylmorpholin (1 g) i dichlormethan (25 ml). Blandingen holdtes ved 25 0°C i én time og blev derefter behandlet med kaliumbicar-bonatopløsning (12 ml, 2M). Den organiske fase blev fraskilt, vasket med vand, tørret og inddampet. Den herved vundne olieagtige ester blev forsæbet, og den resulterende syre blev krystalliseret af vandig isopropanol. Titel-30 forbindelsen dannede farveløse prismer, smp.257-258°C (dek.).
Eksempel 14 (E)-3-[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]benzoesyre.
35 Til en omrørt og afkølet suspension af triphenyl-2- pyrrolidinoethylphosphoniumbromid (17,6 g) i tetrahydro-furan (96 ml) blev der i portioner sat en opløsning af butyllithium i hexan (28 ml, 1,6M), idet temperaturen
DK 164662 B
32 holdtes ved 0°C. Efter yderligere 30 minutters omrøring ved 0°C blev der dråbevis tilsat en opløsning af 3-meth-oxycarbonyl-4 ' -methylbenzophenon (Smith, J.Amer .Chem.Soc., 1921, 43^ 1921) (10,16 g) i tetrahydrofuran (50 ml) , og 5 blandingen fik lov at antage stuetemperatur og blev derefter opvarmet ved 55°C i 18 timer. Det meste af tetra-hydrofuranen blev fordampet i vakuum, vand og fortyndet saltsyre blev tilsat, og blandingen blev vasket med etter.
Den klare vandige opløsning blev gjort basisk med 2N na-10 triumcarbonatopløsning, og den udfældede olie blev ekstraheret med ether. Rensning ved chroma tograf i på en søjle af silica og med en chloroform: methanol-blanding (50: 1) som elueringsmiddel gav en blanding af (E)- og (Zj -formerne af methyl-3- [3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-15 enyllbenzoat som et cremefarvet fast stof (9,8 g).
En opløsning af den foregående ester (1,34 g) i ethanol (8 ml) og 2N natriumhydroxidopløsning (3 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Efter tilsætning af 2N saltsyre (3 ml) blev opløsningen inddampet til tørhed.
20 Inddampningsresten blev ekstraheret med kogende ethanol (2 x 20 ml), hvorved vandtes en uopløselig rest, der blev vasket med vand, hvorved vandtes (Zj-3-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-l-enyl]benzoesyre (300 mg), der krystalliserede af methanol i farveløse nåle, smp. 238-240°C (dék.) 25 (hydrochlorid, smp. 205-207°C). Ethanolekstrakten blev inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev omkrystalliseret af methanol, hvorved vandtes farveløse prismer (285 mg), smp. 210-215°C (dek.) af (E)-3-[3-pyrroli-dino-1-(4-tolyl)prop-l-enyl]benzoesyre (hydrochlorid, 30 smp. 180-182°C). Yderligere udbytter af de individuelle isomere vandtes ved passende omkrystallisation af inddampningsresten fra filtratet.
Eksempel 15 35 (E)-3-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]kanelsyre.
Til en omrørt suspension af lithiumaluminiumhydrid (330 mg) i ether (62 ml) blev der sat 3-[3-pyrrolidino-
DK 164662 B
33 1- (4-tolyl)prop-l-enyl]benzoat (blanding af (E) - og (Z)-isomere) (Eksempel 14), og blandingen blev tilbagesvalet i 6 timer. Vand (0,33 ml) blev tilsat efterfulgt af natriumhydroxidopløsning (15%, 0,33 ml) og til slut vand 5 (1 ml), og det faste stof blev frafiltreret og vasket med ether. Etherfiltratet blev inddampet, hvorved vandtes en olie (4,1 g), der ved afkøling i opløsning i en blanding af ether og letpetroleum (kp. 40-60°C) aflejrede krystaller (1,43 g). Omkrystallisation af letpetroleum (kp. 60-10 80°C) gav ren (E)-3-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl] benzylalkohol som farveløse nåle, smp. 96-97°C. Ether-letpetroleum-filtratet blev inddampet, og inddamp-ningsresten blev opdelt ved højtydende væskechromatografi (silica, dichlormethan:methanol:triethylamin 98,5:1,25: 15 0,25), hvorved vandtes mere af den ovennævnte (E)-isomer og også (£)-3-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]benzylalkohol, der dannede farveløse prismer, smp. 67-69°C, af letpetroleum (kp. 60-80°C) .
Til en omrørt opløsning af ovennævnte (E)-3-[3-pyr-20 rolidino-1-(4-tolyl)prop-l-enyl]benzylalkohol (1,1 g) i dichlormethan (75 ml) blev der sat bariummanganat (Firou-zabadi og Ghaderi, Tetrahedron Letters, 1978, 839), og blandingen holdtes ved 40°C i 7 timer og blev henstillet ved stuetemperatur i 16 timer. Det faste stof blev fra-25 filtreret, og filtratet blev inddampet, hvorved vandtes det rå (E)-3-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]-benz-aldehyd (1,09 g), der ikke blev renset yderligere. Til en omrørt suspension af natriumhydrid (107 mg, 80% oliesuspension) i 1,2-dimethoxyethan (3,7 ml) blev der sat di-30 ethyl-methoxycarbonylmethyl-phosphonat (740 mg) i 1,2-di-methoxyethan (3,7 ml). Efter 15 minutters omrøring blev der dråbevis tilsat en opløsning af ovennævnte (E)-aldehyd (1,09 g) i 1,2-dimethoxyethan (3,7 ml), og blandingen blev omrørt i 18 timer ved stuetemperatur. Efter tilsæt-35 ning af vand og syrning med fortyndet saltsyre blev suspensionen vasket med ether, og den klare vandige opløsning blev gjort basisk med natriumcarbonatopløsning, og
DK 164662B
34 den udfældede olie blev ekstraheret over i ether. Den vaskede og tørrede etheropløsning blev inddampet, hvorved der som inddampningsrest vandtes et fast stof (800 mg) , der blev opløst i ethanol og tilbagesvalet med Girard-r.e-5 agens P (200 mg) i 1 time. Opløsningsmidlet blev fordampet, der blev tilsat vand og ether, og etherekstrakten blev vasket, tørret og inddampet, hvorved vandtes methyl-(E)-3-[(E)-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]cinnamat, smp. 102-107°C (620 mg).
10 Denne ester (620 mg) blev opløst i ethanol (7 ml), der blev tilsat 2N natriumhydroxidopløsning (2,85 ml), og blandingen blev omrørt i 4 timer ved stuetemperatur. 2N Saltsyre (2,85 ml) blev tilsat, og opløsningen blev inddampet til tørhed. Ekstraktion af den faste inddampnings-15 rest med ethanol og inddampning af den filtrerede ekstrakt gav et fast stof (600 mg), der blev omkrystalliseret af vandig isopropanol, hvorved vandtes lysgulbrune plader, smp. 190°C (dek.) af (E)-3-[(E)-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]kanelsyre. Forbindelsen dannede et 2Q hydrochlorid, smp. 240-245°C (dek.).
Eksempel 16 4-[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]benzoesyre.
Under de i Eksempel 14 beskrevne betingelser blev 25 4-methoxycarbonyl-4*-methylbenzophenon (Smith, J.Amer. Chem.Soc., 1921, 43, 1921) omsat med phosphoranen afledt af triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphoniumbromid, hvorved vandtes en blanding af (E)- og (55) -formerne af methyl-4-t3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]benzoat. Efter hy-3Q drolyse som beskrevet i Eksempel 14 blev blandingen af syrer let opdelt ved krystallisation af ethanol, hvorved vandtes (E)-4-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]benzoesyre som små farveløse prismer, smp. 235-240°C (dek.), (hydrochlorid, smp. 250°C (dek.)) og (Z)-4-[3-pyrrolidi-55 no-1-(4-tolyl)prop-l-enyl)benzoesyre som farveløse nåle, smp. 245-250°C (dek.), (hydrochlorid, smp. > 260°C (langsom dek.)).
DK 164662 B
',5
Eksempel 17 4-[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]kanelsyre.
En blanding af 4-brom-4'-methylbenzophenon (Sloot-maekers, Roosen og Verhulst, Bull.Soc.Chim.Belges., 1962, 5 7_1, 446) (6,9 g), ethylacrylat (2,65 g), palladium(II)-acetat (100 mg) , triphenylphosphin (225 mg) og triethyl-amin (2,65 g) i acetonitril (20 ml) blev opvarmet i en rustfri stålautoklav under en nitrogenatmosfære ved 155°C i 5 timer. Efter afkøling blev der tilsat vand, og det 10 udfældede faste stof blev omkrystalliseret af methanol, hvorved vandtes farveløse plader (2,5 g), smp. 105,5-106,5°C, af ethyl-4-toluoylcinnamat. Endnu en portion af samme materiale (2,45 g) blev isoleret ved inddampning af modervæsken og chromatografisk rensning af inddampnings-15 resten opløst i dichlormethan på en silicasøjle.
Omsætning af ovennævnte keton (5,9 g) med phospho-ranen afledt af triphenyl-2-pyrrol.i iinoethylphosphonium-bromid (8,8 g) under de i Eksempel 14 beskrevne betingelser gav en rå blanding af (E)- og (Z)-formerne af ethyl-20 4-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]cinnamat (4,3 g).
En opløsning af ovennævnte rå esterblanding i ethanol (43 ml) og 2N natriumhydroxidopløsning (20 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Efter neutralisation med 2N saltsyre (20 ml) blev opløsningen inddampet 25 til tørhed, og inddampningsresten blev kogt med ethanol.
Efter fjernelse af det uopløselige natriumchlorid blev filtratet afkølet og aflejrede krystaller (1,1 g) af (E)- 4-[(E)-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl) prop-l-enyl]kanelsyre, der krystalliserede af methanol som små farveløse pris-30 mer, smp. 225-230°C (dek.) (hydrochlorid, smp. ca. 250°C (dek.)). Ethanol-modervæsken blev inddampet, og inddampningsresten blev chromatograferet på en silicasøjle i chloroform:methanol-opløsning (1:1), hvorved vandtes ren (E)-4-[(Z)-3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]kanelsy-35 re (1,1 g), der krystalliserede af methanol som farveløse prismatiske nåle, smp. 210-220°C (dek.) (hydrochlorid, smp. 230-235°C) (dek.)).
DK 164662 B
36
Eksempel 18 3-[3-Pyrrolidino-l-(4-methoxyphenyl)prop-l-enyl]kanelsyre.
Under de i Eksempel 17 beskrevne betingelser gav 5 omsætning af 3-brom-4'-methoxybenzophenon (Allen, Schumann, Day og Van Campen, J.Amer.Chem.Soc., 1958, 8£, 591) (14,6 g) med ethylacrylat (5,3 g) ethyl-3-(4-methoxy-benzoyl)cinnamat, smp. 71-71,5°C (5,6 g).
Ovennævnte keton (3,1 g) blev omsat med phosphora-10 nen afledt af triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphonium-bromid (4,4 g) under de i Eksempel 14 beskrevne betingelser, hvorved vandtes en rå blanding af (E)- og (ZJ-formerne af ethyl-3-[3-pyrrolidino-1-(4-methoxyphenyl)prop- l-enyl] cinnamat (4,3 g).
15 Denne rå esterblanding blev hydrolyseret med van dig ethanolisk natriumhydroxidopløsning som beskrevet i Eksempel 14, hvorved vandtes de blandede carboxylsyrer. Blandingen blev opdelt ved gentagne krystallisationer af ethanol eller en blanding af methanol og ether, hvorved 20 vandtes (E)-3-[(Zj -3-pyrrolidino-l-(4-methoxyphenyl)prop- l-enyl] kanelsyre som små farveløse prismer, smp. 215-220° C (dek.) og (E)-3-[(E)-3-pyrrolidino-l-(4-methoxyphenyl)-prop-l-enyl]kanelsyre som farveløse nåle, smp. 220-225°C (dek.).
25
Eksempel 19 3-[3-Pyrrolidino-l-(4-chlorphenyl)prop-l-enyl]kanelsyre.
3-Brom-4‘-chlorbenzophenon (smp. 118-119°C, fremstillet ud fra 3-brombenzoylchlorid og overskud af chlor-30 benzen i nærværelse af aluminiumchlorid ved metoden i-følge Smith (J.Amer.Chem.Soc., 1921, £3, 1921)) (5,9 g) og ethylacrylat (2,1 g) blev omsat under de i Eksempel 17 beskrevne betingelser, hvorved vandtes ethyl-3-(4-chlor-benzoyl)cinnamat (4,1 g), smp. 98-99,5°C. Den foregående 35 keton (2,1 g) blev behandlet med phosphoranen afledt af triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphoniumbromid (2,9 g) ved metoden fra Eksempel 14, hvorved vandtes en blanding af
DK 164662 B
37 (E)- og (Z)-formerne af ethyl-3-[3-pyrrolidino-l-(4-chlorphenyl)prop-l-enyl]cinnamat (1,6 g).
Esterblandingen blev hydrolyseret ved anvendelse af vandig ethanolisk natriumhydroxidopløsning som beskrevet 5 i Eksempel 14. Den resulterende blanding af carboxylsyrer (1,5 g) blev opdelt på en silicasøjle i en blanding af chloroform og methanol (1:1), hvorved vandtes (E)-3-[(55)- 3-pyrrolidino-l-(4-chlorphenyl)prop-l-enyl]kanelsyre, smp. 178-181°C, og (E)-3-[(E)-3-pyrrolidino-l-(4-chlor-10 phenyl)prop-l-enyl]kanelsyre, smp. 193-195°C.
Eksempel 20 3-[3-Dimethylamino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]kanelsyre.
Ved anvendelse af fremgangsmåderne beskrevet i Eks-15 empel 17 blev 3-brom-4'-methylbenzophenon (Ipatieff og Friedman, J.Arner. Chem.Soc., 1939, 61, 684) omdannet til ethyl-3-(4-toluoyl)cinnamat, smp. 86-87°C, og derefter til en blanding af de (E)- og (Z^)-isomere af ethyl-3-[3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-l-enyl]cinnamat. Hydrolyse 20 af denne esterblanding og opdeling af blandingen af carboxylsyrer ved krystallisation gav (E)-3-[ (E)-3-dimethyl-amino-1-(4-tolyl)prop-l-enyl]kanelsyre, smp. 200-205°C, og (E) -3- [ (Z-) -3-dimethylamino-l- (4-tolyl) prop-l-enyl] -kanelsyre, smp. 200-205°C.
25
Eksempel 21 3—{3—[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]phenyl}propi-onsyre.
Ethyl-3-(4-toluoyl)cinnamat (Eksempel 20) (3,0 g) i 30 opløsning i ethylacetat (90 ml) blev rystet med hydrogen i nærværelse af Raney-nikkelkatalysator, indtil lidt mere end 1 molært ækvivalent hydrogen var absorberet. Efter frafiltrering af katalysatoren blev resten opløst i di-chlormethan (200 ml), bariummanganat (14 g) blev tilsat, 35 og blandingen blev omrørt ved 50°C i 2 timer. Den filtrerede opløsning blev inddampet, hvorved vandtes rent ethyl- 3-[3-(4-toluoyl)phenyl]propionat som en gul olie. (En del
DK 164662 B
38 hydrolyseret med fortyndet vandig alkoholisk natriumhydroxid gav den tilsvarende carboxylsyre, smp. 137-138,5° C) .
Ved metoderne beskrevet i Eksempel 17 blev den fo-5 regående keto-ester, over blandingen af isomere af ethyl- 3—{3—[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]phenyl}propi-onat, omdannet til (E)-3-{3-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-l-enyl]phenyl}propionsyre, smp. 138-140°C, og {Z)~ 3—{3—[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]phenyl}propi-10 onsyre, der ikke blev isoleret i ren tilstand.
Eksempel 22 (E)—3—{6—[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyri-dyl}acrylsyre.
15 En opløsning af vinylmagnesiumbromid blev fremstil let under nitrogen ud fra vinylbromid (5,9 g) og magnesiumspåner (1,5 g) i tetrahydrofuran (50 ml). Til denne isafkølede opløsning blev der under omrøring sat vandfrit zinkchlorid (3,74 g), og blandingen blev omrørt under ^ 20 i 2 timer ved eller under stuetemperatur. Den resulterende opløsning blev dekanteret fra de uorganiske materialer og gradvis sat til en isafkølet og omrørt suspension af keto-estren (7,38 g) i THF. (50 ml) . Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 44 timer, på hvilket tidspunkt 25 reaktionen var næsten tilendebragt. Under afkøling blev der gradvis tilsat 2N vandig HCl (50 ml), og blandingen blev derefter hældt i vand (450 ml), og produktet blev ekstraheret med ether (600 ml), og ekstrakten blev vasket med vand (3 x 250 ml) og saltvand (100 ml) og tørret. Fil-30 trering og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav ethyl-(E)—3—{6—[1-(4-tolyl)-l-hydroxy-prop-2-enyl] -2-pyridyl}acrylat som en bleg brun olie (8,7 g), der indeholdt noget resterende THF.
Til en omrørt opløsning af ovennævnte carbinol 35 (8,0 g) i triethylamin (30 ml) blev der sat 4-N,N-dime- thylaminopyridin (0,80 g) og derefter eddikesyreanhydrid (8 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. En yderligere portion eddikesyreanhydrid (4 ml)
DK 164662 B
39 blev tilsat, og blandingen blev igen omrørt natten over, hvorefter reaktionen var i det væsentlige tilendebragt.
Under isafkøling blev der tilsat ethanol (30 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter.
5 Efter koncentrering i vakuum blev inddampningsresten opløst i ether (250 ml), og opløsningen blev vasket med vand (50 ml), mættet natriumbicarbonatopløsning (2 x 50 ml), vand (50 ml) og saltvand (40 ml) og tørret. Filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav en mørkerød 10 gummi (8,4 g). Dette råprodukt blev derefter renset ved tørsøjlechromatografi under anvendelse af silica (250 g) og eluering med hexan:ether (3:2). Kombination af de rette fraktioner og koncentrering i vakuum gav et produkt, der ved triturering med hexan og afkøling gav ethyl-(E)-15 3—{6—[1-(4-tolyl)-l-acetoxy-prop-2-enyl]-2-pyridyl}acryl-at som et blegt cremefarvet fast stof (2,86 g, 31%), smp. 99°C. En prøve blev krystalliseret af hexan, hvorved vandtes hvide krystaller, smp. 100°C.
Ovennævnte acetat (1,825 g) blev opløst i acetoni-20 tril (15 ml), og der blev tilsat tetrakis-triphenylphos-phin-palladium(O) (60 mg) efterfulgt af triphenylphosphin (25 mg) og derefter pyrrolidin (0,50 ml). Blandingen blev derefter opvarmet ved 60-65°C under nitrogen og med omrøring i 2 timer. Efter afkøling blev blandingen hældt i 25 vand (100 ml) og syrnet ved tilsætning af 2N vandig saltsyre (20 ml), og opløsningen blev ekstraheret med ether (50 ml). Det vandige lag blev derefter neutraliseret ved tilsætning af et lille overskud af vandig ammoniak, og produktet blev ekstraheret med ether (100 ml), og eks-30 trakten blev vasket med vand (50 ml) og saltvand (25 ml) og tørret. Filtrering og koncentrering i vakuum gav en blegbrun viskos gummi (1,85 g, 98%), der var en blanding af stereoisomere (E,E:E,Z = 58:42) af ethyl-3-{6-[3-pyrro-lidino-1-(4-tolyl)prop-l-enyl]-2-pyridyl}acrylat.
35 Dette produkt blev blandet med 95 vægt% svovlsyre (5 ml) og opvarmet ved 130-135°C under omrøring i 1 time. Den resulterende opløsning blev afkølet og hældt i ethanol (50 ml), og opløsningen blev
DK 164662 B
40 opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Volumenet blev derefter reduceret til ca.det halve ved koncentrering i vakuum, og derefter blev der tilsat vand (100 ml), og opløsningen blev neutraliseret ved tilsætning af et lille overskud af vandig airmoniak. Produktet blev 5 ekstraheret med ether (100 ml), og ekstrakten blev vasket med vand (50 ml) og tørret. Filtrering og koncentrering i vakuum gav en rød gurrmi (1,17 g, 63%), der overvejende var det Ε,Ε-iscmere ethyl-(E)- 3-{6- [3-pyrrolidino-l- (4-tolyl) prop-lE-enyl] -2-pyridyl}acrylat.
Ovennævnte E,E-ester (0,75 g) blev hydrolyseret på 10 sædvanlig måde ved opløsning i ethanol (15 ml) og tilsætning af IN vandig natriumhydroxid (3 ml) og fjernelse af alkoholen ved rotations fordampning i vakuum. Til den afkølede inddampningsrest blev der sat IN vandig svovlsyre (3 ml) , og blandingen blev inddampet til tørhed i vakuum.
15 Den tørre inddampningsrest blev ekstraheret med varm iso-propanol (3x4 ml), og den totale ekstrakt blev afkølet i køleskab, hvorved vandtes et hvidt fast stof (112 mg) , der blev krystalliseret af isopropanol (6 ml) , hvorved vandtes krystaller af titelforbindelsen (42 mg).
20 Eksempel 23
Isomerisation af ethyl-(E)-{6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-l-Z-enyl] -2-pyridyl}acrylat.
Ovennævnte ester (13,9 g) blev blandet med 90 vægt% svovlsyre (28 ml) , og blandingen blev opvarmet under om-25 røring ved 130°C i 3 timer. Efter afkøling blev blandingen gradvis hældt i ethanol (300 ml) under afkøling. Opløsningen blev derefter opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og koncentreret til omtrent en trediedel af dens volumen i vakuum og derefter hældt på overskud af knust 30 is. Vandig ammoniak blev derefter tilsat for at frigøre den frie base, der blev ekstraheret med ether (500 ml), og ekstrakten blev vasket med vand (2 x 250 ml) , brine (100 ml) og tørret. Filtrering og koncentrering i vakuum gav et rødt fast produkt (11,9 g, 85%) bestående af en 35 blanding med acetonitril (50 ml) , og afkøling i køleskab gav et næsten hvidt fast stof, der blev frafiltreret og
DK 164662B
41 skyllet med en lille smule kold acetonitril. Dette materiale (7,5 g) var i det væsentlige ren E,E-isomer.
Eksempel 24 (E)—3—{6—[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyri-5 dyllacrylsyre.
Til en opløsning af 2,6-dibrompyridin (52,14 g) i toluen afkølet til -50°C blev der under omrøring og under nitrogen sat n-butyllithium (130 ml, 1,7OM opløsning i hexan), idet temperaturen holdtes ved -50°C under tilsæt-10 ningen. Efter omrøring ved -50°C i en periode på 2 timer blev der ved -50°C tilsat en opløsning af 3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)-propan-l-on (fremstillet ud fra 50,72 g af det tilsvarende hydrochlorid og azeotroperet tør) i toluen (150 ml). Reaktionsblandingen blev omrørt ved -50°C 15 i 1,5 time, førend den fik lov at opvarme til -30°C og holdtes ved denne temperatur i 1,5 time. Saltsyre (2N, 300 ml) blev derefter tilsat efterfulgt af vand (800 ml).
Det fraskilte vandige lag blev vasket med ether og gjort 'basisk med 2 N natriumhydroxidopløsning. Det faste stof blev 20 frafiltreret, tørret og krystalliseret to gange af nehtanolholdig ethanol, hvorved vandtes 1 -(4-tolyl)-1 -[2-(6-brom)-pyridyl]- 3-pyrrolidino-l-propanol son hvide krystaller (43,0 g) smp. 124°c.
Ovennævnte carbinol (43 g), ethylacrylat (12,61 g), palladiumacetat (0,518 g), triphenylphosphin (1,55 g) og 25 N-ethylmorpholin (140 ml) blev blandet og opvarmet under omrøring ved 145°C i 5 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt i vand (800 ml), og produktet blev ekstraheret med letpetroleum (60-80°C). Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret og koncentreret i vakuum, hvorved 30 vandtes ethyl-(E)-3-(6-[1-(4-tolyl)-l-hydroxy-3-pyrroli-dino]-2-pyridyl}acrylat som en rød gummi (41,6 g).
Ovennævnte carbinol-ester (25,39 g) blev blandet med 90 vægti svovlsyre (50 ml), og blandingen blev opvarmet under omrøring ved 135°C i 3 timer. Den afkølede 35 blanding blev hældt i ethanol (760 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 time. Opløsningen blev koncentreret til omtrent en trediedel volumen i vakuum og derefter hældt i is (1 liter). Opløsningen blev
DK 164662 B
42 under afkøling neutraliseret ved tilsætning af et lille overskud af vandig ammoniak, og produktet blev ekstraheret med ether. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret og koncentreret i vakuum, hvorved vandtes et rødt fast 5 stof (21,1 g), der bestod af en blanding af stereoisomere (E,E:E,_Z = 80:20) af ethyl-(E)-3-{6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl) prop-lE, Z_-enyl] -2-pyridyl}acrylat.
Ovennævnte esterblanding (15 g) blev opløst i ethanol (250 ml), og der blev tilsat IN vandig natriumhydrox-10 id (60 ml). Alkoholen blev derefter fjernet ved rotationsfordampning i vakuum. Inddampningsresten blev neutraliseret ved tilsætning af IN vandig svovlsyre (60 ml), og blandingen blev inddampet til tørhed i vakuum. Inddampningsresten blev ekstraheret med varm isopropanol (3 x 75 15 ml), og de samlede ekstrakter blev sat i køleskab. Det resulterende krystallinske faste stof blev frafiltreret og tørret, hvorved vandtes titelforbindelsen (4,57 g).
Endnu et udbytte (0,625 g) vandtes ved koncentrering af nodervæsken. De samlede udbytter blev krystalliseret af isopropanol.
20 Eksempel 25 6-{6-[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lZ-enyl]-2-pyridyl}-hex-5E-ensyre.
4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid (12,8 g) blev under nitrogen sat til en omrørt opløsning af dim-25 sylnatrium fremstillet ud fra dimethylsulfoxid (30 ml) og natriumhydrid (2,8 g af 50% oliesuspension). Efter fem minutter blev der tilsat en opløsning af 2-(6-formyl-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,3-dioxolan (9,9 g) i tetrahydro-furan (20 ml), og blandingen blev omrørt ved 45°C i 2,5 30 time. Den afkølede blanding blev fortyndet med vand (100 ml), vasket med ether, syrnet med saltsyre (is) og ekstraheret med chloroform. Ekstrakterne blev vasket grundigt med vand, tørret og inddampet til tørhed. Den som inddampningsrest vundne olie (20 g) blev opvarmet i etha-35 nol (100 ml) indeholdende saltsyre (50 ml, 2M) i 40 minutter. Den ved inddampning vundne rå syre blev esterifi-ceret med methanol/svovlsyre, og estren blev renset ved
DK 164662B
43 destillation, kp.200-210°C/0,2 mm. Behandling af denne ester med Wittig-reagens ved metoden fra Eksempel 1 frembragte en blanding af syrer, fra hvilken titelforbindelsen blev isoleret ved krystallisation af ethylacetat som 5 grålighvide prismer, smp. 118-121°C.
Eksempel 26 6-[3-Dimethylamino-l-(4-methylphenyl)propyl-2-pyridin]-carboxylsyre.
10 Til en omrørt suspension af 2,6-dibrompyridin (50 g) i tør ether (500 ml) blev der under nitrogen ved -70°C i løbet af 1,5 time dråbevis sat en opløsning af n-butyl-lithium (145 ml, 1,55M i hexan). Reaktionsblandingen blev opvarmet kort til -60°C og derefter igen afkølet til-70°G 15 En opløsning af p-tolualdehyd (26 ml) i ether (200 ml) blev tilsat dråbevis, og efter endt tilsætning fik reaktionsblandingen lov at opvarme til stuetemperatur og blev hældt på saltsyre (1 liter, 2,5N). Det vandige lag blev fraskilt og ekstraheret med tre portioner ether. De sam-20 lede ekstrakter blev tørret (MgS04) og derefter koncentreret, hvorved vandtes en fast inddampningsrest (55,2 g), der blev omkrystalliseret af ethylacetat:hexan (1:1), hvorved vandtes a-(6-brom-2-pyridyl)-4-methyl-benzylalko-hol som hvide krystaller (41,1 g), smp. 79,5-80°C.
25 NMR (80 MHz, CDC13) 6:2,32 (S,3H), 4,32 (br s, IH) 5,70 (br s, IH), 7,05-7,57 (m, 7H) .
Analyse:
Beregnet for: C^H^BrNO: C: 56,13, H: 4,35, N: 5,04, Br: 28,73 30 Fundet: C: 56,15, H: 4,36, N: 5,00, Br: 28,63.
En opløsning af a-(6-brom-2-pyridyl)-4-methylbenz-ylalkohol (41 g) i methylenchlorid (200 ml) blev sat til en suspension af pyridiniumchlorchromat (53 g) i methyl-35 enchlorid (200 ml. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 6 timer, og derefter blev der tilsat ether (500 ml). Opløsningsmidlet blev dekanteret, og resten blev vasket med fire yderligere portioner (150 ml) ether. De
DK 164662 B
44 samlede etheropløsninger blev ledt gennem Florisil (500 g) og derefter koncentreret, hvorved vandtes et fast stof (37,7 g), der blev omkrystalliseret af absolut ethanol, hvorved vandtes 2-brom-6-(4-methylbenzoyl)pyridin (32,1 g), 5 smp. 95-96°C.
NMR (80 MHz, CDC13) 6: 2,43 (S, 3H), 7,23-8,10 (m, 7H). Analyse:
Beregnet for C^H^gBrNO: C: 56,54, H: 3,65, N: 5,07, Br: 28,94 10 Fundet: C: 56,52, H: 3,70, N: 5,03, Br: 28,97.
En opløsning af n-butyllithium (71 ml, 1,55M i hex-an) blev dråbevis i løbet af 1 time sat til en omrørt suspension af (2-dimethylaminoethyl)triphenylphosphonium-15 bromid (45,1 g) i tør tetrahydrofuran (500 ml) under nitrogen. Efter yderligere 1 time ved stuetemperatur blev der dråbevis tilsat en opløsning af 2-brom-6-(4-methylbenzoyl) pyridin (30 g) i tør tetrahydrofuran (300 ml). Blandingen blev tilbagesvalet i 2,5 time og derefter af-20 kølet til stuetemperatur og hældt i vand (1 liter).
Etherlaget blev fraskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med to yderligere portioner ether. Etherlagene blev samlet, tørret (MgSO^) og inddampet, hvorved vandtes en olie, der blev udrevet grundigt med hexan (500 25 ml). Hexanen blev dekanteret og inddampet, hvorved vandtes en blanding af isomere Z- og E-alkener i et forhold på ca. 55:45/Z^:E. De isomere blev adskilt ved præparativ hplc (Waters Prep 500) på silicagel med 95:5/methylen-chlorid:methanol.
30 (55) -3- (6-Brom-2-pyridyl) -N,N-dimethyl-3- (4-methylphenyl) - allylamin: (silicagel, methanol) 0,37, NMR (60 MHz, CDC13) δ: 2,23 (S, 6H), 2,28 (S, 3H), 3,11 (d, 2H), 6,20 (t, IH), 6,95-7,5 (m, 7H).
(E)-3-(6-Brom-2-pyridyl)-N,N-dimethyl-3-(4-methylphenyl)-35 allylamin: R^ (silicagel, methanol) 0,53, NMR (60 MHz, CDC13) 6: 2,23 (S, 6H), 2,39 (S, 3H), 2,96 (d, 2H), 6,70-.
7,33 (m, 8H).
DK 164662 B
45
Den E-isomere blev genchromatograferet (silicagel, ethylacetat, Prep 500), hvorved vandtes en prøve med smp. 65-66°C.
Analyse: 5 Beregnet for C]_7H]_9BrN2: C: 61,63, H: 5,78, N: 8,46, Br: 24,13 Fundet: C: 61,64, H: 5,82, N: 8,42, Br: 24,12.
En opløsning af E-3- (6-brom-2-pyridyl) -Ν,Ν-dime-10 thy 1-3- (4-methylphenyl)allylamin (4,48 g) i absolut ethanol (150 ml) blev hydrogeneret over 10% platineret trækul i løbet af en 7 dages periode. Reaktionsblandingen blev (p) filtreret (Celite^hog frisk katalysator blev tilsat fire gange under reduktionen. Efter at udgangsmaterialet var 15 forbrugt (TLC), gav filtrering og koncentrering en olie (3,8 g), der blev chromatograferet (silicagel, methanol), hvorved vandtes 2-brom-6-[3-dimethylamino-l-(4-methylphenyl) propyl] pyridin (0,86 g), TLC, Rf 0,25 (silica, methanol).
20 NMR (80 MHz, CDCl^) <5: 2,05-2,45 (m, 13H), inkluderer 2,18 (S, 6H) og 2,30 (S, 3H) , 4,15 (br m, IH), 7,03-7,50 (m, 7H).
Analyse:
Beregnet for HnBrN2: 25 C: 61,26, H: 6,35, N: 8,41, Br: 23,98
Fundet: C: 61,37, H: 6,37, N: 8,38, Br: 23,84.
En opløsning af n-butyllithium i hexan (1,0 ml, 1,7M) blev dråbevis under omrøring sat til en kold (-70°C) 30 opløsning af 2-brom-6- [3-dimethylaniino-l- (4-methylpheny]) propyl]pyridin (0,537 g) i tør tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen. Efter 15 minutter blev luftformigt carbondioxid boblet gennem opløsningen i flere minutter. Reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetempera-35 tur, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Inddamp-ningsresten blev opløst i saltsyre (16,1 ml, 0,1N), og den resulterende opløsning blev inddampet til tørhed.
DK 164662 B
46 6-[3-Dimethylamino-l-(4-methylphenyl)propyl]-2-pyridin-carboxylsyren blev isoleret som monohydrat efter tyktlags-chromatografi på silicagel: TLC 0,34 (silica, methanol).
NMR (80 MHz, CDC13) 6:2,10-3,0 (m, 13H), inkluderer 2,30 5 (S, 3H) og 2,77 (S, 6H), 4,47 (br m, IH), 4,6-5,2 (br, udvekslelig), 6,80-8,20 (m, 7H).
Analyse:
Beregnet for C-^g^2^02^^01 C: 68,33, H: 7,65, N: 8,85 10 Fundet: C: 68,16, H: 7,65, N: 8,82.
Eksempel 27 6-[1-(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridin-carboxylsyre.
15 Til en omrørt opløsning af 2,6-dibrompyridin (100 g) i tør ether (1 liter) blev der under nitrogen ved -70° C dråbevis i løbet af 2 timer sat en opløsning af n-bu-tyllithium (270 ml, 1,7M i hexan).
Efter yderligere 0,5 time blev der i løbet af 1 ti-20 me tilsat en opløsning af p-chlorbenzaldehyd (65 g) i tør ether (500 ml). Reaktionsblandingen fik lov at opvarme til ca. 0°C og blev derefter hældt på vandig saltsyre (1 liter, 4N). Etherlaget blev fraskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med to yderligere portioner (300 ml) 25 ether. De samlede etherlag blev vasket med vand (500 ml), tørret (Na2SO^) og koncentreret, hvorved vandtes en sirup. Råproduktet blev chromatograferet på silicagel (Waters Prep 500) med methylenchlorid, hvorved vandtes a-(6-brom- 2-pyridyl)-4-chlorbenzylalkohol (93,8 g), smp.64,5-65°C, 30 TLC Rf (silicagel,1:1 hexan:ethylacetat) 0,56.
NMR (80 MHz, CDCI3) 6: 4,39 (d, IH), 5,71 (d, IH), 7,04- 7,51 (m, 7H).
Analyse:
Beregnet for C^2H9BrClNO: 35 C: 48,27, H: 3,04, N: 4,69
Fundet: C: 48,32, H: 3,05, N: 4,67.
DK 164662B
47
Benzhydrolen (88 g) blev opløst i methylenchlorid (400 ml) og sat til en omrørt suspension af pyridinium-chlorchromat (120 g) i methylenchlorid (500 ml). Efter 22 timer blev opløsningsmidlet dekanteret, og det resterende 5 slam blev vasket med fire portioner (250 ml) ether. De samlede organiske lag blev filtreret gennem Florisil (500 g) og inddampet. Den fnugagtige faste inddampningsrest (78,6 g) blev omkrystalliseret af hexan-methylenchlorid, hvorved vandtes 2-brom-6-(4-chlorbenzoyl)pyridin (71,8 g), 10 smp. 83,5-84°C. TLC Rf (silicagel, 4:1/hexan:ethylacetat) 0,48.
NMR (80 MHz, CDC13) 6: 7,26-8,16 (m, 7H) .
Analyse:
Beregnet for C^2H7BrClNO: 15 C: 48,60, H: 4,72, N: 2,38, Cl: 11,96,
Br: 26,95
Fundet: C: 48,70, H: 4,68, N: 2,44, Cl: 11,92,
Br: 26,87.
20 En opløsning af n-butyllithium (60 ml, 1,55M i hexan) blev dråbevis i løbet af 45 minutter såt til en omrørt suspension af (2-dimethylaminoethyl)triphenyl-phosphoniumbromid (38,1 g) i tør tetrahydrofuran (500 ml) under nitrogen. Efter yderligere en time ved stuetempe-25 ratur blev der dråbevis tilsat en opløsning af 2-brom-6-(4-chlorbenzoyl)pyridin (27,3 g) i tør tetrahydrofuran (200 ml). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter og derefter tilbagesvalet i 80 minutter, afkølet til stuetemperatur og hældt i vand (500 ml). Etherla-30 get blev fraskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med tre yderligere portioner ether. Etherlagene blev samlet, vasket én gang med vand, tørret (MgSO^) og inddampet, hvorved vandtes en olie, der blev tritureret med hexan (500 ml). Hexanlaget blev dekanteret og koncentre-35 ret, hvorved vandtes en rå blanding af isomere Z- og E-alkener, der blev adskilt ved chromatografi (Waters Prep 500) på silicagel med 95:5/methylenchlorid:methanol (E,
DK 164662 B
48 7,53 g, Z, 15,19 g) . De individuelle isomere blev derefter genchromatograferet på silicagel med ethylacetat.
{Z) -2-Brom-6-(1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminoallyl)py-ridin, smp. 56-62°C, havde 0,41 på silicagel (methanol).
5 NMR (80 MHz, CDC13) <5: 2,25 (S, 6H) , 3,11 (d, 2H) , 6,26 (t, IH), 7,04-7,64 (m, 7H).
Analyse:
Beregnet for C^gH^gBrClN^: C: 54,64, H: 7,97, N: 4,59, Cl: 10,08 10 Br: 22,73
Fundet: C: 54,71, H: 7,99, N: 4,56, Cl: 10,07
Br: 22,69.
(E)-2-Brom-6-(1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminoallyl)py-ridin, smp. 69-70°C, havde R^ 0,52 på silicagel (methanol).
15 NMR (80 MHz, CDCl3) 6: 2,22 (S, 6H), 2,94 (d, 2H), 6,76 (dd, IH), 7,02-7,45 (m, 7H).
Analyse:
Beregnet for C^gH^BrCl^: C: 54,64, H: 7,96, N: 4,59, Cl: 10,08 20 Br: 22,73
Fundet: C: 54,55, H: 7,99, N: 4,56, Cl: 10,10
Br: 22,78.
Til en opløsning af (Z^)-alkenen (1,1 g) i tør te-25 trahydrofuran (7 ml) blev der under omrøring og under nitrogen ved -70°C dråbevis i løbet af 15 minutter sat en opløsning af n-butyllithium (2,0 ml, 1,5M i hexan). Efter yderligere 15 minutter ved -70°C blev opløsningen behandlet med luftformigt carbondioxid og fik derefter lov at 30 opvarme til stuetemperatur, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i vand (10 ml), og efter tilsætning af luftformig saltsyre (3,1 ml, IN) blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk. Chromatografi af inddampningsresten (Waters Prep 35 500, silicagel, 3:1/methylenchlorid:methanol) gav {Z)-6-[1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminoallyl]pyridin-2-carbox-ylsyre, TLC R^ 0,26 (silicagel, 3:1/methylenchlorid:methanol) .
DK 164662 B
49 NMR (60 MHz, CDC13) δ: 2,83 (S, 6H), 3,64 (d,2H), 6,08 (t, IH), 7,0-8,3 (m, 7H), 8,9 (br, udvekslelig).
Denne forbindelse (0,30 g) blev reduceret i ethanol 5 (150 ml) over 10% platineret trækul (1,9 g) i 72 timer. Katalysatoren blev frafiltreret gennem en pude af Celite, og filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk. Inddampningsresten blev chromatograferet på silica-gel (Waters Prep 500) i methanol (produkt TLC Rf = 0,32 10 på silicagel i methanol), og produktet blev renset yderligere ved omvendt fasechromatografi (C^g, 55:45/methanol :vand). Herved vandtes 6-[1-(4-chlorphenyl)-3-dimethyl-aminopropyl]-2-pyridin-carboxylsyre (0,14 g) som et dihydrat (K^·. 31 på C18 med 55:45/methanol:vand) .
15 NMR (80 MHz, CDClg) δ : 2,30-2,70 (m, 2H), 2,85 (S, 6H) overlejret over 2,70-3,15 (m, 2H) , 3,83 (br, udvekslelig), 4,40 (br t, IH), 6,90-7,45 (m, 5H), 7,68 (dd, IH), 8,13 (d, IH).
Analyse: 20 Beregnet for ' 2^0: C: 57,54, H: 6,53, N: 7,89, Cl: 9,99 Fundet: C: 57,68, H: 6,52, N: 7,86, Cl: 10,10.
Eksempel 28 25 6-[1-(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridin-carboxylsyre.
Katalytisk hydrogenering af enten E- eller Z-2-brom-6-[1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminoallyl]pyridin (se ovenfor), eller en blanding af Z- og E-isomere, over 30 10% platineret trækul gav 2-brom-6-[1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl]pyridin. Det følgende er en typisk fremgangsmåde.
En opløsning af E-brom-olefinen (2,0 g) i absolut ethanol (150 ml) blev omrørt under hydrogen med 10% Pt/C 35 (0,86 g) i 48 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret (j3) gennem Celitey og reduktion blev fortsat med frisk katalysator (0,67 g) i yderligere 96 timer. Filtrering gennem Celiti^og koncentrering under reduceret tryk gav en
DK 164662 B
50 olie, der blev chromatograferet på silicagel (Waters Prep 500) med 3:l/methanol:methylenchlorid. Herved vandtes 2-brom-6-(1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl]pyridin (0,66 g) som en olie: TLC 0,22 (silicagel, methanol).
5 NMR (80 MHz, CDC13) 6: 2,18 (S, 10H), 4,09 (br m, IH), 7,0-7,5 (m, 7H).
Analyse:
Beregnet for C^gH-^gBrCl^: C: 54,33, H: 5,13, N: 7,92, Br: 22,60, 10 Cl: 10,02.
Fundet: C: 54,22, H: 5,17, N: 7,89, Br: 22,51,
Cl: 9,99.
Bromidet (0,25 g) blev opløst i tør tetrahydrofuran (5 ml) og afkølet til -70°C under nitrogen. En opløsning 15 af n-butyllithium (0,42 ml, 1,7M i hexan) blev tilsat i løbet af 10 minutter, og omrøring blev fortsat i yderligere 15 minutter ved -70°C. Luftformigt carbondioxid blev boblet gennem opløsningen, og reaktionsblandingen fik derefter lov at opvarme til stuetemperatur, og opløs-20 ningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk. Inddamp-ningsresten blev opløst i vandig saltsyre (7,1 ml, 0,1N), og denne opløsning blev inddampet til tørhed i vakuum.
Det resterende skum blev chromatograferet på silica (Waters prep 500) i methanol, hvorved vandtes carboxyl-25 syren (0,08 g), TLC 0,24 (silicagel, methanol), = 3,1 på C^g i 55:45/methanol:vand.
Eksempel 29 (E)-6-[1-(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyri-30 dylacrylsyre.
Til en kold (-70°C) opløsning af 2-brom-6-[l-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl]pyridin (1,44 g) under nitrogen i tør tetrahydrofuran (50 ml) blev der under omrøring sat en opløsning af n-butyllithium (2,4 ml, 1,7M 35 i hexan). Efter yderligere 5 minutter ved -70°C blev der dråbevis i løbet af 2 minutter tilsat tørt dimethylform-amid (1,5 ml). Opløsningen fik lov at opvarme og blev 5 1
DK 164662 B
derefter af skrækket med vand (5 ml). Opløsningsmidlerne blev fjernet under reduceret tryk, og inddampningsresten blev opløst i methylenchlorid (50 ml). Denne opløsning blev ekstraheret med vand (3 x 25 ml), tørret (Na2S0^) og 5 koncentreret, hvorved vandtes råt 6-[1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridin-carboxaldehyd (formyl-pro-ton 10,05, 60 MHz, CDCl^), der blev chromatograferet på omvendt fase (C^g, Waters Prep 500, 60:40/acetonitril: vand), K1 = 6,3 (C-^g, 70:30/acetonitril:vand) .
10 Omsætning af aldehydet med natriumsaltet (fra na- triumhydrid) af triethylphosphonoacetat i tør toluen under nitrogen efterfulgt af isolering af produktet ved etherekstraktion gav råt ethyl-6-[1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyridylacrylat (Kx = 8,3 på C^g 15 med 70:30/acetonitril:vand), NMR (80 MHz, CDClg) 6: 1,32 (t, 3H), 2,15 (m, 10H), 4,25 (m, 3H), 6,75-7,80 (m, 9H) . Estren blev hydrolyseret med natriumhydroxid (4 ækv.) i vandig methanol. Reaktionsblandingen blev neutraliseret med vandig saltsyre (IN), og opløsningsmidlerne blev 20 fjernet under reduceret tryk. Inddampningsresten blev behandlet med methanol, filtreret, og methanolen blev fjernet i vakuum, hvorved vandtes den rå syre. Chromato-grafi på omvendt fase (C^g, 40:60/methanol:vand) gav (E)-6-[1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl]-2-pyri-25 dylacrylsyre (K^ = 5,7 på C^g med 30:70/methanol:vand) TLC R^ 0,40 (silicagel, methanol).
NMR (80 MHz, CDClg) δ: 2,40 (S, 6H), overlejret over 2,0-3,0 (m, 4H), 3,97 (br t, IH), 6,65-7,70 (m, 9H), 11,5 (br s, udvekslelig).
30
Eksempel 30
Ethyl-(E)-3-{6-[3-acetoxy-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyridyl}acrylat.
En blanding af ethyl-(E)—3—{6—[1-acetoxy-l-(4-tol-35 yl)prop-2-enyl] -2-pyridyl}acrylat (1,0 g) og bis(benzo-nitril)palladium(II)chlorid (50 mg) opløst i acetonitril (25 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling under nitro-
DK 164662 B
52 gen i 24 timer. Koncentrering i vakuum gav en mørkerød olie bestående af en blanding af de stereoisomere acetater. Tørsøjlechromatografi af denne blanding på silica (50 g), idet der blev elueret med hexan:ether (1:1) og 5 opsamlet fraktioner, gav en partiel opdeling af de isomere. Fra én fraktion udskilte bleggule nåle af den E,E-isomere af titelforbindelsen (0,16 g), smp. 96-97°C. En yderligere portion (0,14 g) vandtes fra andre fraktioner ved koncentrering og udrivning med hexan. Begge prøver 10 blev identificeret ved TLC, IR og NMR som den Ε,Ε-isomere af titelforbindelsen.
Ethyl- (E) —3—{6— [3-pyrrolidin-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl] -2-pyridyl}acrylat.
En blanding af det ovennævnte E,E-acetat (182 mg) , 15 tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) (6 mg), triphenyl-phosphin (2,5 mg) og pyrrolidin (0,05 ml) opløst i ace-tonitril (2,5 ml) blev opvarmet ved 75°C under nitrogen i 6 timer. Efter afkøling blev blandingen hældt i vand (25 ml) og syrnet ved tilsætning af 2N vandig saltsyre 20 (5 ml) . Det uopløselige materiale bestående af ikke-rea- geret acetat blev ekstraheret med ether (15 ml) , og denne ekstrakt gav efter tørring og koncentrering i vakuum 100 mg udvundet acetat. Det vandige lag blev derefter neutraliseret ved tilsætning af vandig ammoniak og der-25 efter ekstraheret med ether (20 ml) , og ekstrakten blev vasket med vand (10 ml) og saltvand (5 ml) og tørret. Koncentrering i vakuum gav den Ε,Ε-isomere af titelforbindelsen som en langsomt krystalliserende olie (50 mg) , der efter udrivning med letpetroleum (40/60°C) gav et 30 hvidt fast stof (26 mg) . Sidstnævnte blev identificeret ved TLC, IR og NMR som den Ε,Ε-isomere af titelforbindelsen.
Eksempel 31 35 Antihistamin-aktivitet med sedativ virkning.
A. vitro-antihistamin-aktivitet:
Den langsgående muskel blev isoleret fra intakt
DK 164662B
53 marsvine-ileum (Hartley, handyr 250-400 g) og anbragt i et organbad under 300 mg spænding. Efter 1 times ækvili-brering blev der opnået kumulative koncentration/respons-kurver for histamin (Van Rossum, J.M., Arch.Int.Pharmaco-5 dyn. Ther.143, 299-330, 1963). Efter vask blev vævene inkuberet i én time med forsøgsforbindelsen, og derefter blev der optegnet en anden histaminkoncentration/respons-kurve. Forskydninger til højre af agonistkoncentration/ respons-kurven fremkaldt af antagonisterne anvendtes til 10 at konstruere Schild-diagrammer (Arunlakshana, O. og
Schild, H.O., Br.J.Pharmacol;14, 48-58, 1959). Regression af Log (dr-1) på Log [B], hvor der er en ækviaktiv respons i nærværelse og fraværelse af antagonist, og [ B] er den molære antagonist-koncentration, muliggjorde en 15 vurdering af pA2, dvs. den negative log af den antagonist-koncentration, der forskyder histaminkoncentration/ respons-kontrolkurven 2x til højre. Resultater ses i nedenstående Tabel I.
9 Ω B. In vivo-antihistamin-aktivitet:
Marsvin (Hartley, handyr, 300-350 g) blev fastet i 20 timer og fik derefter forsøgsforbindelsen p.o. eller
i.p. Én time efter dosering blev marsvinene, på individuel basis, anbragt i et klart formstofkammer, der blev 9 R
mættet og kontinuerligt begasset med 0,25% histamin fra en aerosol-forstøver. Marsvinene blev kontrolleret for tegn på histamin-anafylaksi (f.eks. hoste, nysen, stærke underlivsbevægelser, cyanosis eller tab af stabilitet).
Under forsøgsbetingelserne kollaberede kontroldyrene i 30 gennemsnit inden for 33 sekunder. ED^Q-Værdier for beskyttelse mod histamin blev beregnet ved probitanalyse.
DK 164662 B
54
Ved denne prøve angiver ED^q, at 50% af dyrene ved denne særlige dosis var fuldstændigt beskyttet mod histaminudfordring på forsøgstidspunktet (1 time efter dosering). Fuldstændig beskyttelse blev defineret som ingen hist-5 amin-symptomer i seks minutter i aerosolkammeret (omtrent lOx kollaberingstiden for kontroldyrene). Resultater ses i nedenstående Tabel I.
Tabel I
Forbindelse fra eksempel IN..VITRQ DATA (pA^j IH VIVO fEP^w/fcfl p.o) 1 ("A") 8,6 0,44 i 9>2 017 3 ("C") 8,2 1,7 15 6 8,9 1,7 7 10,4 2,2 8 8,94 ’ 9 7,4 10 8,49 11 7,7 12 9,0 20 » i;? >5é 15 ("D") 8,8 0 64 16 5,0 5 17 6,62 18 6,3 19 7,6 20 6,9 25 21 7,9 25 5*9 26 6,2 29 5,3
Triprolidin 5,7
30 Foruden disse resultater fandtes, at Forbindelse A
kunne tilvejebringe meget lange varigheder af antihistaminaktivitet (f.eks. er 11 mg/kg p.o. ED^Q-værdien for 24 timers beskyttelse).
Af de angivne data ses, at adskillige forbindelser 35 fremstillet ifølge opfindelsen har en bedre in vivo antihistaminaktivitet end triprolidin.
DK 164662 B
55 C. Sedativ virkning:
Den sedative virkning af de omhandlede forbindelser blev bedømt ud fra en farmakokinetisk undersøgelse af indtrængning i hjernen hos rotter, dels af Forbindelsen fra Eksempel 1 (Forbindelse A), dels af tripro-5 lidin.
Herved modtog to grupper, hver bestående af 8 rotter, 2 mg/kg bolusdoser i.v. af henholdsvis tripolidin og Forbindelse A. Fra hver gruppe aflivede man 4 rotter efter 1,5 min og 4 rotter efter 15 minutters forløb, og 10 udtog blodet og hjernen fra alle dyrene. Indholdet af medikament i hjerne og plasma blev bestemt efter solvent-ekstraktion af de biologiske prøver.
Resultaterne ses i nedenstående Tabel II:
15 Tabel II
Medikament Tid Middelkoncentration ± st.afv. (yg/ml) (min) Plasma Hjerne Forhold
Hjerne/plasma 20 Triprolidin 1,5 1,63 + 0,58 4,12 + 1,10 3,01 + 0,53 15 0,23 + 0,03 1,36 + 0,23 6,05 + 1,24
Forbindelse A 1,5 6,53 + 0,70 0,14 + 0,03 0,02 + 0,004 15 0,59 + 0,03 0,03 + 0,01 0,05 + 0,008 25 Af tabellen ses tydeligt, at Forbindelse A, i mod sætning til triprolidin, i det væsentlige ikke trænger ind i hjernen hos forsøgsrotterne.
DK 164662 B
56
Eksempel 32 Præparater 5 (A)-Injektion
Bestanddel Mængde pr.ampul
Forbindelse med formel (I) 1,0 mg
Injektionsvand til 1,0 ml.
10 Den fint formalede aktive forbindelse blev opløst i injektionsvandet. Opløsningen blev filtreret og steriliseret ved autoklavering.
(B)-Suppositorie Mængde pr.
Bestanddel suppositorie
Forbindelse med formel (I) 1,0 mg
Kakaosmør- eller Wecobee-basis til 2,0 g eller 20 Wecobee er handelsnavnet for en hydrogeneret fed carboxylsyre .
Den fint formalede aktive forbindelse blev blandet med den smeltede suppositoriebasis (enten kakaosmør- el-25 ler Wecobee-basis), hældt i forme og henstillet til afkøling, hvorved vandtes de ønskede suppositorier.
(C)-Sirup
Bestanddel Mængde pr. 5 ml 30 Forbindelse med formel (I) 1,0 mg
Ethanol 0,3 mg
Sucrose 2,0 mg
Methylparaben 0,5 mg
Natriumbenzoat 0,5 mg 35 Kirsebærsmag tilstrækkelig
Farvningsmiddel tilstrækkeligt
Vand til 5,0 ral
DK 164662B
57
Ethanol, sucrose, natriumbenzoat, methylparaben og smagsstof blev kombineret i 70% af den totale vandmængde. Farvningsmiddel og aktiv forbindelse blev opløst i det resterende vand, og de to opløsninger blev blandet og 5 klaret ved filtrering.
(D)-Tablet
Bestanddel Mængde pr.tablet
Forbindelse med formel (I) 1,0 mg 10 Lactose 110,0 mg
Majsstivelse, prægelatineret 2,5 mg
Kartoffelstivelse 12,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg.
15 Den aktive forbindelse blev formalet fint og blan det grundigt med de pulveriserede excipiens er lactose, majsstivelse, kartoffelstivelse og magnesiumstearat. Blandingen blev derefter presset til en tablet med en vægt på 126 mg.
20 (E) -Kapsel
Bestanddel Mængde pr.kapsel
Forbindelse med formel (I) 1,0 mg
Lactose 440,0 mg 25 Magnesiumstearat 5,0 mg
Den fint formalede aktive forbindelse blev blandet med de pulveriserede excipienser lactose, majsstivelse og stearinsyre og pakket i gelatinekapsler.
30 (F) -Tablet
Bestanddel Mængde pr.tablet
Forbindelse med formel (I) 1,0 mg
Pseudoephedrin,HCl 60,0 mg 35 Lactose 62,5 mg
Kartoffelstivelse 14,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
Gelatine 2,8 mg
DK 164662B
58
En tablet blev fremstillet ud fra ovennævnte blanding ved den under (D) beskrevne metode.
(G)-Sirup 5 Bestanddel Mængde pr. 5 ml
Forbindelse med formel (I) 1,0 mg
Pseudoephedrin,HCl 30,0 mg
Codeinphosphat 10,0 mg
Guaifenesin 100 mg 1 0 Methylparaben 0,5 mg
Natriumbenzoat 0,5 mg
Smagsstof tilstrækkeligt
Farve tilstrækkelig
Glycerol 500 mg 15 Sucrose 2000 mg
Renset vand til 5,0 ml
En sirup indeholdende andre aktive bestanddele foruden en forbindelse med formlen (I) blev fremstillet ud 20 fra ovennævnte bestanddele ved en metode analog med den under (C) beskrevne.
(H)-Næsespray
Bestanddel Mængde pr. 100,0 ml 25 Forbindelse med formel (I) 1 g
Natriumchlorid 0,8 g
Præserveringsmiddel 0,5 g
Renset vand til 100,0 ml.
30 Præserveringsmidlet blev opløst i varmt renset vand, og efter afkøling til 25-30°C blev natriumchloridet og forbindelsen med formlen (I) tilsat. pH-Værdien blev derefter indstillet på 5,5-6,5, og renset vand blev tilsat for at bringe det endelige volumen til 100,0 ml.
35
DK 164662 B
59 (I)-Ophthalmisk opløsning
Bestanddel Mængde pr. 100,0 ml
Forbindelse med formel (I) 0,1 g
Natriumchlorid 0,8 g 5 Præserveringsmiddel 0,5 g
Injektionsvand til 100,0 ml.
Dette præparat blev fremstillet på tilsvarende måde som ovennævnte næsespray.
10 (J)-Topisk creme
Bestanddel Mængde pr. 100,0 ml
Forbindelse med formel (I) 0,1 g
Emulgerende voks, N.F. 15,0 g 5 Mineralolie 5,0 g.

Claims (11)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyri- dylphenyl- og diphenylforbindelser med den almene formel (I): C R, COR , - A - C - C - B 10 r-S XCH2NR2R3 β R4 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor: 15 R er en hydroxy-, C-|-C4 n-alkoxy-, amino- eller amino-eddikesyregruppe, R.j er en divalent alifatisk C^C^-carbonhydridgruppe eller en enkeltbinding, R3 og R3 er ens eller forskellige og er hver hydrogen, C^-C^-alkyl, eller de danner sammen med nitrogenet en nitrogenholdig heterocyclisk fire- til seks-leddet ring, R^ er hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C^-C^-acyloxy, 2^ C^-C^-alkoxy eller C^-C^-alkyl eventuelt substitueret med ét til tre halogenatomer, X er -N= eller -CH=, og A og B er hver hydrogen, eller -CA-CB- repræsenterer -C=C-, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen (VI): DK 164662B 61 r,co9h φΤ N-C Η (VI) 5 \ ' A - C - C - B / sch9l .3 R4 ^ eller en C^-C^ alkylester deraf omsættes med en amin HNR2R3, hvor X, A, B og R1 til R4 er som ovenfor defineret, b) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor R^ er (CH2)q, og A og B er hydrogen, en forbindelse med formlen (VII): 1 5 CH - CH0 - CH0NR0R, (VII) 20 δ ί λ 5 R4 . 25 hvor R2, R3/ R^/ X, A og B er som ovenfor defineret, og Rcj er et halogenatom, omsættes med en (C^-C^) alkyllithi-umforbindelse efterfulgt af behandling med carbondioxid, c) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor er (CH2)aCH=CH(CH2)og a er 0, en forbindelse med formlen (VIII): JU CHO C, A - C - C - B (VIII) 35 f-S Nch2nr2r3 β R4 DK 164662 B 62 hvor 1*2* 1^/ R^, A og B er som ovenfor defineret, omsættes med et Wittig-reagens, der er egnet til vedhæftning af sidekæden CH=CH(CH2) ^COR , hvor R er som ovenfor defineret, efterfulgt, om ønsket, at afbéskyttelse af car-5 boxygruppen, d) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor CA-CB repræsenterer en dobbeltbinding: en forbindelse med formlen (IX):
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen (II) : R, COR 20 _1 A - C - C - B (II) j-ζ ^ CH-NR R, 25 \°) R4 - eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor R^ til R4, R, X, a og B er som ovenfor defineret i krav 1.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor R^ er en gruppe (CH2) , hvor n er et helt tal fra 0 til 7, eller en gruppe (CH2)aCH=CH(CH2)hvor a og b uafhængigt er 0 til 5, og summen af a og b ikke overstiger 5. DK 164662 B 64
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen (Illa) eller (Hib):
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor R^ er (CH2)2 eller CH=CH, NR2R3 er en pyrrolidinogruppe eller et dimethylamingruppe, og R4 er methyl, tr if luo methyl, methoxy, brom eller chlor. 65 DK 164662 B
5 R, COR C , C = C R2 (Illa) /5) \ R4A R, COR 15 / 1 N C H (Hib) C = C R- rzf' XCH2 - 20 (o) R4A eller et salt deraf, hvor R er som ovenfor defineret, R^ er 25 ^R2^n' ^vor n er eh helt tal på 1 til 7, eller (CH2)aCH=CH(CH2)b» hvor a og b uafhængigt er 0 til 5, og summen af a og b ikke overstiger 5, R2 og R^ er ens eller forskellige og er hydrogen, lavere alkyl (1-4 carbonato-mer), eller de danner sammen med nitrogenet en nitrogen-2Q holdig heterocyclisk ring (med fire til seks ringled), såsom pyrrolidino, piperidino eller morpholino, og R^ er hydrogen, halogen, såsom Br eller Cl, lavere alkyl (1-4 carbonatomer) eller lavere alkoxy (1-4 c ar bona tomer).
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen (IV): R-jCOR ^/H (IV) c = c r9 J-C CH^N <o) eller et farmaæutisk acceptabelt salt deraf, hvor R og R1 til R4 er som ovenfor defineret.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R-l i formlen (IV) er en enkeltbinding, CH=CH eller NR2R2 er pyrrolidino, og R^ er methyl eller trifluormethyl.
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 20 kravene 1-7, kendetegnet ved, at CA-CB repræsenterer et dobbeltbinding, og gruppen CH2NR2R3 er trans til den X-holdige ring.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at der fremstil- 25 les en forbindelse med formlen (V): R1COR (o\ V_(\ /R2 (V>
30 CH-CH0-CH0N R4 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor R og R^ til R4 er som ovenfor defineret. 35 DK 164662 B 66
10. Fremgangsmåde ifølge Krav y, Kendetegnet ved, at R·^ i formlen (V) er en enkeltbinding, CH=CH eller NR2R3 er dimethylamino, og R^ er chlor eller brom.
10 O RjCOR (IX). 15 eller et carboxylsyresalt deraf, omsættes med et Wittig-reagens egnet til vedhæftning af sidekæden =CHCH2NR2R3, hvor X, R og til er som ovenfor defineret, efterfulgt, om ønsket, af afbeskyttelse af carboxygruppen, 20 ii) R7OH elimineres fra en forbindelse med formlen (X) : RjCOR \ GT* 25 ' 0R7 jX m CH2CH2NR2R3 (o) / '
30 R4 hvor X, R og til R^ er som ovenfor defineret, og R7 er hydrogen eller C^-C^-acyl, eller DK 164662B 63 iii) en forbindelse med formlen (XI): RjCOR 5 \^/X (XI) (O] R4 ^ ' omsættes med en amin HNR2Rg r hvor R og til R^ 10 er som ovenfor defineret,og Rg er en C^-C^-acyl- gruppe, eller e) en forbindelse med formlen (I), om ønsket, derefter omdannes til en anden forbindelse med formlen (I) ^ ved i og for sig kendte metoder.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der fremstilles en forbindelse valgt blandt: (E)-3-{6-[3-Pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-pyri-dyl}acrylsyre, j q 3—{6— [3-pyrrolidino-l- (4-tolyl) prop-lE-enyl] -2-pyridyl}-propionsyre, (E)-3-{6-[3-dimethylamino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-2-py-ridyl}acrylsyre, (E)-3-{6-[3-pyrrolidino-l-(4-trifluormethylphenyl)prop-15 lE-enyl]-2-pyridyl}acrylsyre, (E)—3—{6—[3-pyrrolidino-l-(4-methoxyphenyl)prop-lE-enyl]- 2— pyridyl}acrylsyre, (E)-3-[6-(l-phenyl-3-pyrrolidinoprop-l-E-enyl)-2-pyridyl] acrylsyre, 20 (E)—3—{6—[1-(4-chlorphenyl)-3-pyrrolidinoprop-lE-enyl]- 2-pyridyl}aery1syre, 6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl]-pyridin-2-carboxylsyre, (E)-3-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]benzoesyre, 25 (E)-3-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]kanelsyre, (E)-3-[(E)-3-pyrrolidino-l-(4-methoxyphenyl)prop-l-enyl] kanelsyre, (E)-3-[(E)-3-dimethylamino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]kanelsyre, 30 (E)—3—{3—[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-l-enyl]phenyl}-propionsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt, en C^-C^-n-alkylester, et amid eller et N-carboxymethylamid deraf.
DK043683A 1982-02-04 1983-02-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridylphenyl- og diphenylforbindelser DK164662C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04
GB8203261 1982-02-04
GB8229705 1982-10-18
GB8229705 1982-10-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK43683D0 DK43683D0 (da) 1983-02-03
DK43683A DK43683A (da) 1983-08-05
DK164662B true DK164662B (da) 1992-07-27
DK164662C DK164662C (da) 1992-12-14

Family

ID=26281898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK043683A DK164662C (da) 1982-02-04 1983-02-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridylphenyl- og diphenylforbindelser

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP0249950B1 (da)
JP (2) JPS6479153A (da)
KR (6) KR880001466B1 (da)
AT (2) ATE42282T1 (da)
AU (1) AU555083B2 (da)
BG (6) BG42185A3 (da)
CA (2) CA1249830A (da)
CS (1) CS235306B2 (da)
CY (1) CY1627A (da)
DD (1) DD209446A5 (da)
DE (2) DE3379654D1 (da)
DK (1) DK164662C (da)
ES (6) ES8403872A1 (da)
FI (1) FI82450C (da)
GB (1) GB2114565B (da)
GR (1) GR77407B (da)
HK (1) HK25892A (da)
HU (1) HU189223B (da)
IE (1) IE54600B1 (da)
IL (3) IL67829A (da)
MC (1) MC1498A1 (da)
NL (1) NL930057I2 (da)
NO (2) NO162556C (da)
NZ (1) NZ203171A (da)
PH (1) PH21348A (da)
PL (6) PL140809B1 (da)
PT (1) PT76192B (da)
SG (1) SG106091G (da)
SI (1) SI8310221A8 (da)
SU (1) SU1301312A3 (da)
UY (1) UY23404A1 (da)
YU (1) YU44821B (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
US4610995A (en) * 1984-07-27 1986-09-09 Coker Geoffrey G Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE3711866A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-27 Hoechst Ag Synthese von peptidamiden mittels festphasenmethode unter verwendung von saeurelabilen ankergruppen
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
HUT59377A (en) * 1989-06-19 1992-05-28 Wellcome Found Process for producing drugs containing new aromatic rings
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
FR2711651B1 (fr) * 1993-10-28 1995-12-22 Adir Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5420866A (en) * 1994-03-29 1995-05-30 Scientific-Atlanta, Inc. Methods for providing conditional access information to decoders in a packet-based multiplexed communications system
GB9508748D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 British Biotech Pharm Benzimidazole derivatives
AU698487B2 (en) * 1995-08-05 1998-10-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Imidazopyridine derivatives
IT1277597B1 (it) 1995-09-15 1997-11-11 Smithkline Beecham Spa Derivati di diarilalchenilammina
JP2002212167A (ja) * 2001-01-22 2002-07-31 Nippon Nohyaku Co Ltd ジアセチルピリジン誘導体の製造方法
CN101838235B (zh) * 2009-06-12 2013-08-07 重庆华邦制药有限公司 3-苯基-3＇-吡啶基丙烯胺类化合物及其合成方法
WO2012038521A1 (en) * 2010-09-23 2012-03-29 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
CN104254589B (zh) 2012-04-23 2016-06-15 沙特基础工业公司 基于太阳能的连续方法和用于通过相应的烷烃脱氢生产烯烃的反应器系统

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
DE1227464B (de) * 1951-09-10 1966-10-27 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1)
FR1228802A (fr) * 1954-05-03 1960-09-02 Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me Procédé de préparation de composés tertio-amino-cétoniques
FR2197583B1 (da) * 1972-09-07 1975-10-17 Rhone Poulenc Ind

Also Published As

Publication number Publication date
PL140812B1 (en) 1987-05-30
PL140708B1 (en) 1987-05-30
JPH0251897B2 (da) 1990-11-08
BG41821A3 (en) 1987-08-14
NZ203171A (en) 1986-12-05
AU1098283A (en) 1983-08-11
YU22183A (en) 1986-02-28
ES523415A0 (es) 1984-10-01
DE3379654D1 (en) 1989-05-24
EP0085959B1 (en) 1989-04-19
PL245845A1 (en) 1985-01-30
SI8310221A8 (en) 1995-10-31
KR840003628A (ko) 1984-09-15
IL67829A (en) 1988-06-30
NO162556C (no) 1990-01-17
IE54600B1 (en) 1989-12-06
HU189223B (en) 1986-06-30
NO874330D0 (no) 1987-10-16
ES8500235A1 (es) 1984-10-01
KR870001916B1 (ko) 1987-10-22
IL78419A0 (en) 1986-08-31
FI82450B (fi) 1990-11-30
KR870001915B1 (ko) 1987-10-22
ES8500234A1 (es) 1984-10-01
PL245843A1 (en) 1985-01-30
KR870001917B1 (ko) 1987-10-22
BG42185A3 (en) 1987-10-15
CA1249830A (en) 1989-02-07
CY1627A (en) 1992-07-10
DD209446A5 (de) 1984-05-09
PL140810B1 (en) 1987-05-30
JPH01301661A (ja) 1989-12-05
ES519491A0 (es) 1984-04-01
BG42005A3 (en) 1987-09-15
BG41822A3 (en) 1987-08-14
IE830213L (en) 1983-08-04
BG42004A3 (en) 1987-09-15
SU1301312A3 (ru) 1987-03-30
PL141639B1 (en) 1987-08-31
NO874330L (no) 1983-08-05
ES523417A0 (es) 1984-10-01
NL930057I1 (nl) 1993-09-01
NO172341C (no) 1993-07-07
ATE42282T1 (de) 1989-05-15
DK43683A (da) 1983-08-05
MC1498A1 (fr) 1983-11-17
NO830368L (no) 1983-08-05
PT76192A (en) 1983-03-01
BG42003A3 (en) 1987-09-15
CA1275102A (en) 1990-10-09
PL245842A1 (en) 1985-01-30
EP0249950B1 (en) 1991-06-19
JPH0468B2 (da) 1992-01-06
ES523418A0 (es) 1984-10-01
PL245841A1 (en) 1985-01-30
FI82450C (fi) 1991-03-11
IL78419A (en) 1989-01-31
EP0249950A1 (en) 1987-12-23
FI830380L (fi) 1983-08-05
ES523414A0 (es) 1984-10-01
GB8302971D0 (en) 1983-03-09
CA1275102C (da) 1990-10-09
ES8403872A1 (es) 1984-04-01
JPS6479153A (en) 1989-03-24
FI830380A0 (fi) 1983-02-03
GB2114565A (en) 1983-08-24
ES8500233A1 (es) 1984-10-01
PL240412A1 (en) 1985-01-30
PH21348A (en) 1987-10-13
IL67829A0 (en) 1983-06-15
NL930057I2 (nl) 1994-02-16
DE3382321D1 (de) 1991-07-25
PL140809B1 (en) 1987-05-30
GR77407B (da) 1984-09-13
ES8500231A1 (es) 1984-10-01
KR870001927B1 (ko) 1987-10-22
DK164662C (da) 1992-12-14
UY23404A1 (es) 1992-10-19
AU555083B2 (en) 1986-09-11
YU44821B (en) 1991-02-28
CS235306B2 (en) 1985-05-15
PT76192B (en) 1986-01-24
PL245844A1 (en) 1985-01-30
EP0085959A2 (en) 1983-08-17
ES523416A0 (es) 1984-10-01
GB2114565B (en) 1985-06-26
NO172341B (no) 1993-03-29
EP0085959A3 (en) 1984-07-18
ES8500232A1 (es) 1984-10-01
DK43683D0 (da) 1983-02-03
PL140811B1 (en) 1987-05-30
ATE64596T1 (de) 1991-07-15
KR880001466B1 (ko) 1988-08-11
SG106091G (en) 1992-03-20
HK25892A (en) 1992-04-16
NO162556B (no) 1989-10-09
KR870001918B1 (ko) 1987-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4562258A (en) 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
JP2556821B2 (ja) 三環式芳香族化合物
EP0085959B1 (en) Aromatic compounds
JPH02169569A (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
EA006238B1 (ru) 2-(3,5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1,1-ДИОКСО-1λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(2-МЕТИЛ- ИЛИ 4-ФТОР-2-МЕТИЛ)ФЕНИЛПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИД
US3631103A (en) 5-(3&#39;-alkoxy or halo-propylidene)-dibenzo (a d)cyclohepta(1 4 6)triene - 10-carboxylic acid amides
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US4339576A (en) Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof
US4621094A (en) Anti-histaminic pyridyl compounds
US4690933A (en) Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity
US4279913A (en) Polysubstituted-2-(3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
JP2022505401A (ja) ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとしてのピロロ－ピリダジン誘導体
US4022788A (en) Indane tetrol amines
CS235350B2 (cs) Způsob výroby nových aminosloučenin
Ferranti et al. Some new 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline derivatives
NO740163L (da)
NO881221L (no) Styrylketoner.

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Spc suppl protection certif: CA 1993 00037

Filing date: 19930625

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Spc suppl protection certif: CA 1993 00036

Filing date: 19930625

PUP Patent expired
CTFW Supplementary protection certificate (spc) withdrawn, refused or deemed withdrawn

Free format text: PRODUCT NAME: ACRIVASTIN, PSEUDOEPHEDRINHYDROCHLORID

Spc suppl protection certif: CA 1993 00036

Filing date: 19930625