DD155065A5 - Verfahren zur herstellung von phenylazacycloalkanen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylazacycloalkanen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Phenylazacycloalkane der allgem. Formel I,worin n 1 oder 2 ist, Y OH, R hoch 1 COO, R hoch 2 R hoch 3 NCOO- oder R hoch 4 O bedeutet, wobei R hoch 1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, R hoch 2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenaethyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, R hoch 3 H oder eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R hoch 4 eine Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Dimethylaminoalkyl- oder Methylthioalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei das Heteroatom in einer anderen als der 1-Stellung gebunden ist, oder eine von einer 1-Alkenylgruppe verschiedene Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Base oder deren pharmazeutisch vertraegliches Saeureadditionssalz hergestellt.

Description

Änwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten

substituierten Phenylazacycloalkane können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten mit therapeutischer Aktivität im zentralen Nervensystem verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In "Chemical Abstracts" 69, 86776s (1968) (Zitat von N.Julia et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1968, (3), 1000-7) sind Verbindungen der allgemeinen Formel

15

beschrieben. Unter den erwähnten Verbindungen sind solche, vorin R die Gruppe то-ОСН, und H^T H, CH^, C_H_C, CH-C^H₁., CH₂CH₂C₆H₅ oder CH₂CH₂C₆H₄ ^-NO₂(P) bedeutet oder worin R die Gruppe m-OH xmd _R1I die Gruppe ^CHo^CH2^C6^H5 ^oder CH₂CH₂CgH .UO. (p) bedeutet. Diese Verbindungen wurden zur Untersuchung pharma^kologischer Eigenschaften hergestellt

Die CH-PS 526536 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel

BO-, 30 ^]

vorin R H oder OH bedeutet und R H bedeutet. Die Verbindungen sollen brauchbare pharmakologische Eigenschaften, besonders als bronchiolytische Kittel, haben. 35

Die DE-OS 2 621 53Б beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel

-Z-

R¹

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet. Die Verbindungen sollen dopaminergische Eigenschaften haben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit therapeutischer Aktivität im Zentralnervensystem.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter Wirkung auf das Zentralnervensystem. Diese Verbindungen sind substituierte Phenylazacycloalkane der allgemeinen Formel

worin η 1 oder 2 ist, Y OH, R COO, R²R³NCOO oder R 0 bedeutet, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe

2 ist, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

eine Phenäthylgruppe, Benzylgruppe oder Phenylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R eine Allyl- oder Benzylgruppe ist, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

-X-

eine Hydroxylalkyl-, Dimethylaminoalkyl- oder Methylthioalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei das Heteroatom in einer anderen Stellung als der 1-Stellung gebunden ist, eine von einer 1-Alkenylgruppe verschiedene Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Basen oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Diese Verbindungen sind als neuropharmakologische Mittel brauchbar. So sind diese Verbindungen als präsynaptische Dopaminrezeptoragonisten aktiv, wenn sie Tieren einschließlich Menschen verabreicht werden. Die Verbindungen sind somit brauchbar für die Behandlung von Störungen im Zentralnervensystem, besonders von psychotischen Erkrankungen bei Menschen. Außerdem finden sich unter den Verbindungen nach der Erfindung solche mit einem positiven inotropen Herzeffekt, wobei ein chronotroper Effekt im wesentlichen fehlt. Solche Verbindungen sind brauchbar für die Behandlung von Herzinsuffizienz.

Eine Alkylgruppe kann eine geradkettige Alkylgruppe oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen sein.

Eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe R kann eine Phenylgruppe, 2,6-Dimethylphenylgruppe oder 3- oder 4-Hydroxyphenylgruppe oder eine 3- oder 4-Alkanoyloxyphenylgruppe der Formel

R⁵COO

sein, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis б Kohlenstoffatomen ist. Die Symbole für die Zahlen, Atome oder Gruppen, auf die nachfolgend auch Bezug genommen wird, haben die oben angegebene breiteste Bedeutung, es sei denn, daß etwas anderes speziell angegeben ist.

Sowohl organische als auch anorganische Säuren können ver-

—Is—

wendet werden, um nicht-giftige pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssale der Verbindungen nach der Erfindung zu bilden. Beispiele solcher Säuren sind Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Pamoinsäure, Äthandisulfonsäure, Sulfaminsäure, Bernsteinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze werden leicht nach an sich bekannten Methoden hergestellt

10

In einer speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der obigen Formel I, worin η 1 oder 2 bedeutet, У OH, R¹COO- oder R²R³NCOO- bedeutet, wobei R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-

2 gruppe, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenäthylgruppe, Benzylgruppe oder Phenylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine von einer 1-Hydroxyalkylgruppe verschiedene Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine von einer 1-Alkenylgruppe verschiedene Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η 2 bedeutet und Y und R die obige Bedeutung haben.

Bevorzugte Verbindungen sind jene, worin У OH oder R COO

4 oder R 0 bedeutet. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin R eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.

Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im heterozyklischen Ring. Die therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen können dem einen oder beiden der zwei vorkommenden Enantiomeren stärker oder schwächer zugeschrieben werden. Somit liegen die reinen Enantiomeren wie auch deren Gemische innerhalb des Erfindungsgedankens.

S -B-

Die Erfindung schließt auch ein, daß Verbindungen, die strukturell von der Formel I abweichen, nach Verabreichung an einen lebenden Organismus in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden können und in dieser strukturellen Form ihre Effekte zeigen. Diese Betrachtung ist ein weiterer Aspekt der Erfindung. Gleichermaßen können bestimmte Verbindungen der Formel I zu anderen Verbindungen der Formel I metabolisiert oder abgebaut werden, bevor sie ihre Wirkung entfalten. Verbindungen der Erfindung, worin У R¹COO, R²R³NCOO oder R⁴O bedeutet, dürften ihre Hauptaktivität nach Stoffwechselabbau zu Verbindungen, worin Y OH ist, entfalten.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:

a) Ein Äther oder Ester der allgemeinen Formel

ίΠΙ ^

worin R einen Kohlenwasserstoff- oder Acylrest, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet und η und R wie oben definiert sind, kann unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Y eine Hydroxyl-

30 gruppe ist, gespalten werden.

Wenn R ein Kohlenwasserstoffrest ist, kann die Spaltung durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit einem sauren nucleophilen Reagenz, wie wäßriger HBr oder HI, HBrZCE₃COOH₁ BBr₃, AlCl₃, Pyridin-HCl oder (CH₃)₃SiI oder mit einem basischen nucleophilen Reagenz, wie CH_.C,-H.-S oder C₂Hj--S durchgeführt werden.

Wenn R^a ein Acylrest ist, kann die Spaltung durch Hydrolyse in einer wäßrigen Säure oder Base oder durch Reduktion, vorzugsweise mit LiAlH₄ durchgeführt werden.

5 b) In einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ill 10

worin Z die Gruppe SO₃H, Cl oder NH₃ bedeutet, kann die Gruppe Z durch eine Hydroxylgruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, ersetzt werden. Wenn Z SO₃H oder Cl ist, kann diese Umsetzung durch Behandlung mit starkem Alkali unter Erhitzen, zweckmäßig mit einer Alkalischmelze, wie KOH, wenn Z SO₃H ist, und mit einer starken wäßrigen Alkalilösung, wie NaOH oder KOH, wenn Z Cl ist, durchgeführt werden. Wenn Z NH^ ist, kann die Umsetzung durch Behandlung mit wäßriger Salpetriger Säure unter Bildung einer Diazoniumverbindung als Zwischenprodukt durchgeführt werden, wobei man letzteres dann einer Hydrolyse in Wasser unterzieht.

25 c) Eine Verbindung der allgemeinen Formel I

worin У OH ist und R von Hydroxylalkyl verschieden ist, kann in eine Verbindung der gleichen Formel, worin Y R COO, R²R NCOO oder RO ist, durch Behandlung der ersteren Verbindung mit einem geeigneten Carbonsäurehalogenid R COX oder Carbonsäureanhydrid (R COLO oder mit einem geeigneten

7 Ί 2

Carbamoylhalogenid R R NCOX oder Isocyanat R NCO in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder einer

-ΑΙ Säure, wie H₉SO. oder CF^COOH, oder mit einem geeigneten Allyl- oder Benzylhalogenid R X in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Kalium-tert-butoxid, umgewandelt werden.

Wenn eine Umwandlung von Y = OH in R COO beabsichtigt ist

1 5

und R die Gruppe R СОО^^л ist, kann zunächst eine Verbindung der Formel I, worin Y OH ist, in eine Verbindung der Formel I, worin Y die Gruppe НО-утЛ ~~~ ,umgewandelt werden,

Vw/ —LUU" _

welche dann mit einem geeigneten Carbonsäurehalogenid R COX oder Carbonsäureanyhdrid (R CO)„0 in Gegenwart einer Base oder einer Säure behandelt wird.

d) Eine Verbindung der allgemeinen Formel 15

kann in einer Verbindung der Formel I durch Alkylierung des Stickstoffatoms mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umgewandelt werden. So kann die Ausgangsverbindung mit einem Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Dimethylaminoalkyl-, Methylthioalkyl-, Alkenyl- oder Benzylhalogenid oder -tosylat RX , worin X Cl, Br, I oder OSO₂-^)-CH₃ bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton und in Gegenwart einer Base, wie K₃CO₃ oder NaOH behandelt werden, oder die Ausgangsverbindung kann mit einer Carbonsäure NaBH.-Komplex, nämlich R COOH-NaBH-, worin R so definiert ist, daß R -CH₉- R ist, behandelt werden. Für die Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R CH₃ ist und die nicht nach der letzterwähnten Umsetzung erhältlich ist, kann die Alkylierung durch Behandlung mit einem Gemisch von Formaldehyd und Na(CN)BH₃ durchgeführt werden. Für die Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Hydroxyalkyl-, Dimethylaminoalkyl- oder Methylthioalkylgruppe bedeu-

tet, kann die Synthese auch durch Alkylierung mit einem Dihalogenalkan, was zu einem Monohalogenalkylderivat von I führt, und anschließende saure oder alkalische Hydrolyse

und Umsetzung mit Dimethylamin oder CH₃S durchgeführt werden. Besonders für die Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyalkylgruppe bedeutet, kann die Alkylierung auch durch Umsetzung mit 1,2-Epoxyalkan durchgeführt werden.

10 e) Eine amid- oder imidhaltige Verbindung der Formel

R^dO

^{15 {СН}2⁾іГ'^²

worin M^ und M gleich oder verschieden sind und jeweils die Gruppe -CH-- oder =C=O bedeuten und M die Gruppe

-C-R°

1 2

bedeutet, wenn M und M beide -CH₂ ^- sind, und in anderen

Fällen M R ist, R^c H, eine Alkyl- oder Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe, Dimethylaminoalkylgruppe oder Methylthioalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und RH, R CO, Allyl oder Benzyl ist, kann in eine Verbindung der Formel I, worin Y eine Hydroxyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist, durch Reduktion der Amid- oder Imidfunktion und der Esterfunktion R COO, wenn eine solche vorhanden ist, umgewandelt werden. Somit kann die Verbindung der Formel IV mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Hydridreduktionsmittel, wie LiAlH^ oder BH-, in einem Ätherlösungsmittel, oder mit einem metallreduzierenden Mittel, wie Na, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie n-Butanol, behandelt werden.

-VS-

1 f) Eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-R

worin R^e H oder Benzyl ist und worin R eine Alkyl- oder Hydroxyalkyl-, Dimethylaminoalkyl- oder Methylthioalkylgruppe, wie sie oben weiter definiert wurde, ist, kann entweder durch direkte Reduktion oder zunächst durch Eliminierung des tertiären Alkohols zu einer 1-Cycloalkenylzwischenverbindung und anschließende Reduktion zu einer Verbindung der Formel I, worin Y OH ist und R wie oben definiert ist, umgewandelt werden. Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Katalysator, wie Pd oder PtO₂ erfolgen, und die Eliminierungsreaktion kann durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure erfolgen.

20 h) Eine Verbindung der allgemeinen Formel

VII ^- I il

worin Y eine Benzyloxygruppe oder Y, worin Y wie ursprünglich definiert ist, jedoch von O-Allyl verschieden ist, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkyl-, Dimethylaminoalkyl- oder Methylthioalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Heteroatom in einer anderen Stellung als der 1-Stellung gebunden ist, ist, kann durch Reduktion in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin η 2 bedeutet, umgewandelt werden. Wenn ι Y Benzyloxy ist, bekommt man eine Verbindung der Formel I, worin Y OH ist. Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie PtO₂, oder durch Reduktion mit NaHB. und anschließende

-Уі-

1 katalytische Hydrierung erfolgen.

i) Eine Verbindung der allgemeinen Formel

1 2 worin eine der Gruppen Z und Z eine aus der Verbindung austretende Gruppe ist, X und die andere dieser beiden Gruppen NHR bedeutet oder Z und Z beides aus der Verbindung austretende Gruppen sind, und X eine aus der Verbindung austretende Gruppe, wie Cl, Br, I oder -OSO-C.-H.CH-. ist, kann in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin У OH bedeutet, indem man die Verbindung der For-

i 2

mel VIII oder, wenn eine der Gruppen Z und Z NHR bedeutet, ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einer Base, wie (C₃H₅J₃N oder K₂CO₃, behandelt, wobei die Verbindung der Formel VIII zusammen mit einer äquivalenten Menge eines Amins R-NH₀ oder eines Säureadditionssalzes desselben

1 2

behandelt wird, wenn Z und Z beide X sind. Die Umwandlung erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril, gegebenenfalls unter gleichzeitigem oder anschließendem Erhitzen des Gemisches.

Gebildete freie Basen können anschließend in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, und die gebildeten Säureadditionssalze können anschließend in die entsprechenden Basen oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.

Ausgangsmaterialien für die oben beschriebenen Herstellungsverfahren können nach mehreren in der Technik an sich bekannten und nachfolgend beschriebenen Methoden gewonnen werden.

Das Ausgangsmaterial für die Methode a) gemäß der obigen

-n-

Formel II kann nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:

Al)

NH (CH₂)-C=O

II

Eine Verbindung der Formel IX, worin R^a eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wird beispielsweise mit LiAlH. reduziert. In der gebildeten Verbindung X kann dann eine Gruppe R analog zu dem Verfahren der obigen Methode d) oder durch Modifizieren der ersten Stufe in Analogie zu der oben beschriebenen Methode e) eingeführt werden.

25 A2)

R^aX, Base

XII

-Ѵѣ-

In einer Verbindung der Formel XI, die nach der nachfolgend beschriebenen Methode E2) erhältlich ist, wird die Methoxygruppe mit HBr abespalten, worauf durch Umsetzung mit einem Halogenid R X in Gegenwart einer Base in der Hydroxylgruppe eine Schutzgruppe R^a substituiert, die eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis б Kohlenstoffatomen ist. Die so gebildete Verbindung wird dann unter Bildung einer Verbindung der Formel II, worin η 2 ist und R gerade mit vorausgehender (Methode H) oder anschließender (Methode A1) Einführung einer Gruppe R definiert wurde, hydriert.

Das Ausgangsmaterial für die Methode b) kann nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:

BD

XIV.

III

In einer Verbindung der Formel XIII kann eine Gruppe R, wie oben beschrieben, eingeführt werden, worauf die Verbindung mit Cl„ oder H„SO. unter Bildung eines Isomeren-Gemisches XIV eingeführt werden, aus welchem die Verbindung III, worin Z Cl oder SO₃H bedeutet, durch chromatographische Tren-

1 nung erhalten wird.

B2)

CDOCH

XV

:оон

.CDR

COOCH

XVI

NHCOOCH₀C₁^H₁-I 2 6 Ь

COR¹

CDR

N=C-D

XVIIl

III

Die Verbindung der Formel XV wird unter sauren Bedingungen in Gegenwart von PtO₀ hydriert und ergibt ein Phenylpiperi-

f din, das mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid R COCl, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Äthoxygruppe ist, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N-acyliert wird und dabei ein Amid ergibt, welches einer milden Saure- oder Basenhydrolyse der Esterfunktion unterzogen wird und so eine Verbindung XVI ergibt. Diese Verbindung XVI wird mit ClCOOC₂H₅ und Triethylamin

und dann mit Natriumazid behandelt und ergibt dabei ein Carbonsäureazid, das beim Erhitzen das Isocyanat XVII ergibt. Das Isocyanat wird mit einem Überschuß von siedendem Benzylalkohol behandelt und ergibt ein Carbamat, das dann in Gegenwart von Pd/C hydriert wird, um eine Verbindung XVIII zu ergeben. Eine Verbindung der Formel III, worin Z NH2 ist und η 2 bedeutet, wird dann gebildet, indem man die Amidgruppe der Verbindung XVIII mit einer wäßrigen Säure oder Base unterzieht, wenn eine N-unsubstituierte Verbindung erwünscht ist, oder reduziert, wie beispielsweise mit LiAlH₄, wenn für R eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen erwünscht ist. Wenn R CH-. sein soll, kann eine Verbindung XVIII, worin R eine Äthoxygruppe ist, mit LiAlH₄ behandelt werden.

Die Ausgangsmaterialien für die Methode e) können nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:

E1)

20 25

XIX

NCOR^C (CH₂)_n

Eine Verbindung der Formel XIX kann durch N-Acylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel X, die ihrerseits gemäß der obigen Formelgleichung A1 herstellbar ist, mit einem Säurechlorid R⁰COCl in Gegenwart einer Base gebildet werden. Die Ätherfunktion der Verbindung XIX wird dann mit BBr^ gespalten, wobei eine Verbindung der Formel IV gebildet wird, worin M¹ und M beide -CH₃- bedeuten und

R H ist. Wenn erwünscht, kann die Hydroxylgruppe dann mit einem Acylchlorid unter Bildung einer Verbindung der Formel IV, worin R R CO ist, acyliert oder mit einem Allyl- oder Benzylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel

-Ѵб-

IV, worin R Allyl oder Benzyl ist, alkyliert.

E2)

XX

XXI

Eine Verbindung der Formel XX, worin R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wird mit 1(CH₂) COOC₂H₅ oder alternativ, wenn η = 2 erwünscht ist, mit CH₂=CH-COOC₂Hc in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel XXI umgesetzt. Wenn η = 1 erwünscht ist, kann die Verbindung XXI auf dem folgenden Weg hergestellt werden:

R^aQ

XXII

COOC₂H₅

COOC₂H₅

COOC₂H₅

XXI

Die durch die Umsetzung des Alkoxybenzaldehyds mit Diäthylmalonat erhaltene Verbindung wird mit KCN in Äthanol unter Bildung einer Verbindung XXI, worin η 1 ist, erhalten.

Die auf einem dieser Wege erhaltene Verbindung XXI wird dann auf dem folgenden Weg in eine Verbindung der Formel IV umgewandelt.

XXI

IX

>

2 η

(сн₂)-с=о

Die Verbindung XXI wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, behandelt, um eine Verbindung XI zu erhalten, in welcher ein Substituent an dem Stickstoffatom, wenn er in dem Endprodukt erforderlich ist, mit Hilfe eines Halogenids RX eingeführt wird. Die fitherfunktion wird dann mit BBr, gespalten und ergibt eine Ver-

r\ 1

bindung IV, worin R H bedeutet und M -

- und M =C=O

bedeuten, und, wenn in der Verbindung IV erforderlich, wird die Hydroxylgruppe mit einem Acylchlorid R COCl in Gegenwart einer Base acyliert oder mit einem Allyl- oder Benzylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel IV, worin R Allyl oder Benzyl ist, alkyliert.

E3a)

XXIV

COOC₂H₅

XXV

COOC₂H₅

Eine Verbindung der Formel XXIV wird mit I (CH₃J_nCN oder alternativ, wenn η = 2 erwünscht ist, mit CH₂=CH-CN in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung XXV umge-

47

setzt. Der nachfolgende Weg zur Herstellung der Verbindung

1 2

IV, worin M =C=0 und M die Gruppe -CHL·- bedeutet, ist vollständig analog zu dem oben beschriebenen Weg von XXI zu IV.

E3b)

VI

1 2

Eine Verbindung der Formel IV, worin M -C=O ist, M die Gruppe -CH₉- bedeutet, M R bedeutet, R H ist und η 1 oder 2 bedeutet, kann durch Oxidation einer Verbindung der obigen Formel VI, wie beispielsweise mit Br ~ hergestellt werden.

E4)

R^a0

XXI

(CH,) — C 2 η ,\

IV

XXVII

Eine Verbindung der Formel XXI wird mit einer wäßrigen Säure unter Bildung einer Dicarbonsäure XXVI erhitzt, die dann

4*

mit Essigsäureanhydrid umgesetzt wird. Erhitzen des resultierenden zyklischen Anhydrids mit einem Amin R-NH„ ergibt ein Imid XXVII, in welchem die Ätherfunktion mit BBr_ gespalten wird, wobei man eine Verbindung IV erhält, in der

d 1 2

R H ist und M¹ und M beide =C=0 bedeuten, und, falls erforderlich, die Hydroxylgruppe unter Bildung einer Verbindung IV, worin R R¹CO ist, acyliert oder mit Allyl- oder Benzylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel IV, worin R Allyl oder Benzyl ist, alkyliert wird. 10

Das Ausgangsmaterial für die Methode f) kann nach der folgenden Methode hergestellt werden:

F)

XXVIII

(fcH₂)_n XXIX

Eine Grignard-Reaktion mit den Verbindungen XXVIII und XXIX ergibt die Verbindung V. Die Verbindung XXIX kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einem Alkylbromid RBr in Gegenwart einer Base, wie K₂CO-, wenn eine Alkylgruppe R erwünscht ist, hergestellt werden.

Das Ausgangsmaterial für die Methode h) kann nach dem folgenden Verfahren gewonnen werden:

1 н)

но

XII

VII

-J

Wenn eine andere Gruppe У als eine Hydroxylgruppe erforderlich ist, wird eine solche Gruppe durch Umsetzung einer Verbindung XII mit einem geeigneten Acyl-, Carbamoyl-, Benzyl- oder Allylchlorid in Gegenwart einer Base eingeführt. Der Pyridylstickstoff wird dann mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einem Alkylhalogenid RX unter Bildung eines Ions VII umgesetzt.

(X = Br oder I)

Ausgangsmaterialien für die Methode i) können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

XXXI

VIII

Eine Verbindung der Formel XXI, die nach dem Verfahren E2) erhältlich ist, wird mit LiAlH. unter Bildung einer Verbin-

11

dung XXX reduziert, die mit einem Halogenid RX , worin X

ein Halogen ist, in Gegenwart einer Base N-substituiert wird. In der erhaltenen Verbindung wird die Ätherfunktion mit wäßriger HBr unter Bildung einer Verbindung XXXI gespalten. Eine die Verbindung verlassende Gruppe X wird dann unter Bildung der Verbindung VIII, worin Z NHR und Z X bedeutet, durch Umsetzung mit Thionylchlorid, wobei X = Cl erhalten wird, oder mit einer Säure HX eingeführt.

12)

XXV

VIII

CDDC₂H₅

Eine Verbindung der Formel XXV, die gemäß Methode E3) erhältlich ist, wird in eine Verbindung der Formel VIII, worin Z X und Z NHR bedeutet, in analoger Weise zu der Umwandlung von XXI in VIII gemäß der obigen Gleichung 11) umgewandelt.

13)

CDDH

CH₂OH

₀) CH„0H 2 η 2

N S

CH₂OH

₀) CI-UOH 2 η Ζ

VIII

XXXII

ζ*

-IA-

Eine Verbindung der Formel XXVI, die gemäß Methode E4) erhältlich ist, wird mit LiAlH. reduziert. In der resultierenden Verbindung wird die Ätherfunktion mit wäßriger HBr unter Bildung einer Verbindung der Formel XXXII gespalten. In der Verbindung XXXII werden zwei aus der Verbindung austretende Gruppen X unter Bildung einer Verbindung VIII, wo-

1 2

rin Z und Z jeweils X bedeuten, durch Umsetzung mit Thionylchlorid, wobei X = Cl erhalten wird, oder mit einer Säure HX eingeführt.

Einige der oben erwähnten Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien sowie deren Herstellung sind bekannt. Bestimmte Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien sind jedoch neu und stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Dies sind insbesondere die neuen Verbindungen der Formel

20

worin Z R oder R CO bedeutet, worin R eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist, wobei Z verschieden von Methyl und Äthyl ist, wenn η 2 ist und R CH₃ ist, sowie Säureadditions%alze (wo möglich) dieser Verbindungen.

30

Pharmazeutische Präparate der Verbindungen nach der Erfindung stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den Wirkstoff entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als

ZZ

-IA-

Hydrochlorid, Lactat, Acetat, SuIfamat und dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten.

Demnach sollen Bezeichnungen bezüglich der neuen Verbindungen nach der Erfindung, ob nun allgemein oder speziell verwendet, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base umfassen, wenn nicht der Kontext, in welchem solche Begriffe verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, eine solche breite Auslegung sinnlos macht. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,1 bis 99 Gewichts-% des Präparates aus, spezieller 0,5 bis 20 Gewichts-% für Präparate für die Injektion und 0,2 bis 50 Gewichts-% für Präparate, die für orale Verabreichung geeignet sind.

Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in einer festen Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, können vorzugsweise 2 bis 50 Gewichts-% des Wirkstoffes enthalten. In solchen Präparaten kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen feinkörnigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen und dergleichen vermischt und dann unter Bildung Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ kann die Tablette

35 mit einem Lack beschichtet werden, der in einem leicht

flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten,

гз

die unterschiedliche Wirkstoffe oder unterschiedliche Mengen des Wirkstoffes enthalten, zu unterscheiden.

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder ähnlicher geschlossener Kapseln kann der Wirkstoff mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffes in Kombination mit festen, feinkörnigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gewichts-% des hier beschriebenen Wirkstoffes enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für perenterale Anwendungen durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffes vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gewichts-% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und bequemerweise in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten untergebracht werden.

Bei der therapeutischen Behandlung sind die zweckmäßigen Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung 200 bis 10 000 mg für orale Anwendung, vorzugsweise 1000 bis 6000 35mg, und 1 bis 1000 mg für parenterale Anwendung, vorzugsweise 50 bis 500 mg.

1 Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung

5 Herstellung von Zwischenprodukten

Beispiel 11

N-Butyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (Methode A1 und e)

Butyrylchlorid (2,0 g, 0,019 Mol) in trockenem Toluol (5 ml) wurde langsam zu einer Lösung von 3-Methoxyphenylpiperidin (2,45 g, 0,013 Mol) und Triäthylamin (1,92 g, 0,013 Mol) in trockenem Toluol bei 5° zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, worauf das gebildete Triäthylammoniumchlorid abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft wurde. Das rohe N-Butyryl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin (2,82 g) , gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml), wurde zu einer Suspension von LiAlH. (2,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Nach 3stündigem Rückfluß wurde das Gemisch hydrolysiert, der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der in leichtem Petroläther gelöste Rückstand wurde durch eine Aluminiumoxidsäule geschickt (alternativ könnte der Rückstand im Vakuum destilliert werden). Das Produkt wurde als das Hydrochlorid ausgefällt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab das reine Produkt (3,6 g, 88%), F. = 130

30 bis 131° C.

Beispiel 12

N-Propyl-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin (Methode A1 und e) 35

3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin (8,86 g, 0,050 Mol) und Triäthylamin (5,57 g, 0,055 Mol) wurden in 500 ml trockenem Äther gelöst. Die Lösung wurde auf 0⁰C gekühlt, und Propi-

15

\ onylchlorid (5,09 g, 0,055 Mol) wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man dann Raumtemperatur erreichen, wonach es 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Triathylaminhydrochlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft und hinterließ 11,7 g (100 %) rohes N-Propionyl-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidon, das in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das rohe Amid (11,7 g, 0,050 Mol) wurde mit LiAlH₄ (2,85 g, 0,075 Mol) in rückflußkochendem Äther (200 ml) während 24 Stunden reduziert. Aufarbeiten des Reaktionsgemisches ergab 10 g Produkt, das bei der Destillation im Vakuum 9,1 g (83 %) N-Propyl-3-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin ergab. Kp. =85 bis 86° C. Massenspek-

trum: m/e 219 (M , 12 %), 190 (M - C₃H₅, 100 %).

Beispiel 13

N-Pentyl-3-(3-raethoxyphenyl)-piperidin (Methode A1 und d)

Zu einer Lösung von 3-(3-Methoxyphenyl)-piperidin (3,92 g, 0,02 Mol) in CH₃CN (100 ml) wurde festes K₂CO₃ (5 g) zugesetzt, und dann wurde das Gemisch unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von Pentyljodid (4,5 g, 0,021 Mol) in CH₃CN (10 ml) wurde tropfenweise während 30 Minuten zugesetzt, und dann wurde das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde von dem gekühlten Gemisch abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft, was ein Öl ergab, das auf einer Kieselgelsäule mit Methanol als Eluiermittel chromatographiert wurde. Ausbeute 1,3 g (25 %) re-ines N-Pentyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin (NMR) als ein

öl.

Beispiel 14

N-Propyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (Methode A1 und d)

NaBH₄ (6,08 g, 0,16 Mol) wurde portionsweise unter Rühren

-Vl-

zu einer Lösung von Propionsäure (38 g, 0,51 Mol) in trokkenem Benzol (150 ml) zugesetzt. Die Temperatur wurde 2 Stunden unter 15° C gehalten, und dann wurde 3-(3-Methoxyphenyl)-piperidin (6,1 g, 0,032 Mol), gelöst in trockenem Benzol (100 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch ließ man Raumtemperatur erreichen, dann wurde es mit 2,5 M NaOH (200 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Benzol extrahiert, die gesamten Benzolphasen wurden miteinander vermischt, getrocknet (über Na₃SO₄), und das Lösungsmittel wurde verdampft, was einen ölartigen Rückstand (6,6 g) ergab. Das Produkt wurde als Hydrochlorid ausgefällt und aus Methanol/Isopropyläther umkristallisiert, was das reine Produkt (6,2 g, 72 %) , F. = 191° C, ergab.

Beispiel 16

N-Propyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidinhydrobromid (Methode A2 und h)

3-(3-Pyridinyl)-methoxybenzol (3,0 g, 0,016 Mol) und Propylbromid (2,0 g) wurde in trockenem Aceton (50 ml) gelöst, und man ließ bei 110° C in einem Hochdruckstahlkessel reagieren. Nach 20 Stunden wurde die Reaktion unterbrochen und das Lösungsmittel verdampft. Das restliche guaternäre N-Propyl-3- (3-methoxyphenyl) -pyridiniumbromid wurde in Methanol bei Raumtemperatur und 760 mm Hg hydriert (PtO₂). Die Wasserstoff aufnahme hörte nach 24 Stunden auf. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Das Hydrobromid wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergäbe 2,63 g (70 %) des reinen Produktes, F. = 155 bis 156° C.

Beispiel 17 35 3-(3-Pyridinyl)-methoxybenzol (Methode A2)

Diese Substanz wurde durch eine mit Dichlorbis-(triphenyl-

phosphin)-nickel (II) katalysierte Umsetzung zwischen 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid (aus 50 g 3-Bromanisol und 5,9 g Mg in THF) und 31,8 g 3-Brompyridin hergestellt. Ausbeute 23,1 g (62 %), Кр._0Л5 ^ _Hg = 102°, F. (HCl) = 187,5

5 bis 189° C.

Beispiel 18

3-(3-Methoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (Methode A2 und h)

Zu einer Lösung von 3-(3-Pyridinyl)-methoxybenzol (22,0 g, 0,099 Mol) in Methanol (250 ml), wurden PtO₃ (2 g) und konzentrierte HCl (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 0,34 MPa in einer Parr-Apparatur hydriert. Nach vollständiger Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert. Das meiste Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde mit 1M NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde getrocknet (Na^SO.) und das Lösungsmittel verdampft, wobei 18g des Aminproduktes erhalten wurden.

Das Hydrochlorid wurde hergestellt und dann aus Äthanol/ Äther umkristallisiert, was 20,9 g (93 %) ergab, F. = 137 bis 138,5° C.

Beispiel 19 25

N-n-Propyl-3-(3-aminophenyl)-piperidinhydrochlorid (Methode B2)

3-(3-Methylphenyl)-pyridin wurde aus 81,5 g (0,52 Mol) 3-Brompyridin und 120 g (0,70 Mol) 3-Bromtoluol, wie für die Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)-pyridin (Beispiel 17) beschrieben, hergestellt. Kp._{Q 0}5 mm H ^{= 87}° ^C' ^Ausbeute 61,7 g (69 %).

Ein Gemisch von 3-(3-Methylphenyl)-pyridin (30 g, 0,177 Mol), Kaliumpermanganat (67,5 g, 0,427 Mol) und Wasser

(825 ml) wurde über Nacht mit Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das heiße Gemisch wurde filtriert, angesäuert (konzentrierte HCl) und im Vakuum eingedampft. Nach dem Trocknen in der Luft wurde der Feststoff in HCl-gesättigtem Methanol (2500 ml) gelöst, die resultierende Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde verdampft und der Rückstand mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Extraktion mit Äther und anschließende Trock nung (über K₂CO₃) und Verdampfung des Äthers ergab eine öl, das im Vakuum destilliert wurde. Die von 90° C bis 135° C bei 0,2 mm destillierende Fraktion wurde dann durch eine SiO₃-SMuIe mit Äther als Eluiermittel filtriert. Verdampfen des Äthers ergab das reine Produkt (21 g, 55 %) als Feststoff.

Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen des Aminoesters in Äther und anschließende Zugabe von HCl-gesättigtem Äther hergestellt. Das Salz wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert, F. = 208 bis 209° C.

Eine Lösung des HCl-Salzes von Methyl-3-(3-pyridyl)-benzoat (5,54 g, 0,022 Mol) in Methanol wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung von PtO₂ als Katalysator hydriert (Atmosphärendruck). Nach Filtration und Eindampfen wurde der Rückstand zwischen einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung und Äther aufgeteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet (über K₂CO₃), gekühlt und mit Triethylamin (2,23 g, 0,022 Mol) und Propionylchlorid (2,05 g, 0,033 Mol) behandelt. Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde und anschließende Filtration und Verdampfung ergab ein Öl, das zweimal durch eine Al-0-.-Säule mit Äther eluiert wurde. Verdampfen des Äthers ergab 4,8 g reines Methyl-3-(i-propionylpiperidin-3-yl)-

1 benzoat als ein öl, das nicht kristallisierte.

Ein Gemisch von Methyl-3-(1-propionylpiperidin-3-yl)-benzoat (4,8 g, 0,017 Mol), Natriumhydroxidpellets (5 g), Methanol (80 ml) und Wasser (20 ml) wurde gerührt, bis TLC anzeigte, daß kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war (4 Stunden). Das Methanol wurde verdampft und die alkalische Wasserschicht mit Äther gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Eindampfen ergab das Produkt (4,0 g, 69 % Ausbeute aus Methyl-3-(3-pyridyl)-benzoat) als ein Öl, das nach mehreren Wochen beim Stehen kristallisierte (F. = 125 bis 126° C).

Zu einer gekühlten (-10° C) Lösung von 3-(1-Propionylpiperidin-3-yl)-benzoesäure (9,75 g, 0,0 36 Mol) und Triäthylamin (3,56 g, 0,033 Mol) in Aceton (115 ml) wurde langsam Äthylchlorformiat (4,34 g, 0,040 Mol) zugesetzt. Nach dem Rühren bei -10° C während 1 1/2 Stunden wurde eine Lösung von Natriumazid (3 g, 0,046 Mol) in Wasser (10 ml) tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde bei -10° C eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wurde getrocknet (über MgSO.) und erhitzt, bis das IR-Spektrum einer kleinen Probe anzeigte, daß die Reaktion (die Umwandlung des Acylazids in das Isocyanat) vollständig abgelaufen war. Verdampfen des Toluols ergab das Isocyanat als ein öl.

Das Isocyanat wurde mit Benzylalkohol (20 ml) gekocht, bis die Umsetzung vollständig war (IR, 24 Stunden). Verdampfen des unumgesetzten Benzylalkohol ergab ein öl (1,5 g), das in Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck mit 10 %igem Pd/C-Katalysator hydriert wurde. Filtra tion und Verdampfen ergab ein Öl, das weiter mit LiAlH^ (1,0 g, 0,026 Mol) in Tetrahydrofuran umgesetzt wurde. Rückflußkochen während 3 Stunden und anschließende Hydroly

-ΜΙ se des Reaktionsgemisches, Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels ergaben das rohe N-n-Propyl-3-(3-aminophenyl)-piperidin, das durch Auflösen der Base in Methanol und Sättigung der Lösung mit HCl in sein Dihydrochlorid umgewandelt wurde. Verdampfung des Methanols ergab das Salz als ein öl. Ausbeute: 0,40 g (4 %, berechnet auf 3-(1-Propionylpiperidin-3-yl)-benzoesäure). Eine Probe des Öls wurde in die Base rückverwandelt und in CDCl- für NMR gelöst (siehe Tabelle)

10

Beispiel E1

N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrobromid (Methode a)

N-Propyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (7,0 g, 0,026 Mol) wurde in 48 %igem HBr (200 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wurde verdampft und der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab das Rohprodukt (6,7 g, 86 %), F. = 146 bis 147,5° C.

25 Beispiel E2

N-Pentyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (Methode a)

N-Pentyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin (1,3 g, 0,005 Mol) in CH₃Cl₂ (20 ml) wurde mit Trockeneis gekühlt, und BBr₃ (1,6 g, 0,006 Mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei -78° C gehalten, dann ließ man es über Nacht Raumtemperatur erreichen. Die Lösung wurde mit wäßriger Na₂CO₃-Lösung alkalisch gemacht, mit CH₂Cl₂ extrahiert, und die organische Phase wurde mit Na₂SO. getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen öligen Rückstand, der mit HCl-gesättigtem Äthanol (5 ml) behandelt

-yi-

wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels, Reinigung durch Extraktionen und Umkristallisation (Äthanol/Äther) wurde das erwünschte Produkt (0,40 g, 29 %) erhalten, F. = 70 bis 80° C).

Beispiel E3

N-n-Propyl-3-(3-acetoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (Methode c)

N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin (0,8 g, 0,0037 Mol) wurde in Acetanhydrid (20 ml) gelöst. Triethylamin (1 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, Äthanol (50 ml) wurde zugesetzt, und die flüchtigen Stoffe wurden verdampft und ergaben ein zurückbleibendes Öl. Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Trennung der beiden Phasen und Verdampfung der Ätherphase ergab einen öligen Rückstand (700 mg). Dieser wurde in trockenem Äther (100 ml) aufgelöst, und HCl-gesättigter Äther wurde zugesetzt, was die erwünschte Verbindung als einen kristallinen Niederschlag ergab, der abfiltriert und aus Methanol/Isopropyläther umkristallisiert wurde. Ausbeute: 0,60 g (55 %), F. = 173 bis 175° C.

25 Beispiel E4

N-n-Propyl-3-(3-benzoyloxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (Methode c)

N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin (0,5g, 0,0023 Mol) wurde in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst. Triethylamin (1 ml) und Benzoylchlorid (0,5 ml, 0,004 Mol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwisehen Äther und Wasser aufgeteilt. Die Ätherphase wurde getrocknet (über Na₃SO₄) und das Lösungsmittel verdampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der durch eine kurze Kieselgelsäule mit Methanol als Eluiermittel eluiert wurde.

Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen öligen Rückstand (300 mg). Das öl wurde in Äther gelöst, und HCl-gesättigter Äther wurde zugesetzt. Filtration und Trocknung ergaben die erwünschte Verbindung in kristalliner Form. Ausbeute: 13 %,

5 F. = 170° C.

Beispiel E5

2-\/3- (3-Hydroxyphenyl) -piperidinc^-äthanolhydrochlorid 10 (Methode d)

Äthylenoxid (0,36 ml, 7,0 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-(3-Hydroxyphenyl)-piperidin (1,0 g, 5,6 mMol) in Methanol (150 ml) zugesetzt, wobei die Temperatur auf -30° C gehalten wurde, wonach man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen ließ (die Umsetzung wurde durch TLC verfolgt). Weiteres Äthylenoxid (0,5 ml, 9,8 mMol) wurde in Portionen zugesetzt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen war (2 Wochen). Ein Überschuß an Chlorwasserstoffsäure in Äther wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der ölige Rückstand wurde durch eine Kieselsäuresäule mit 10 % Methanol in Chloroform geführt. Nach dem Eindampfen wurde das Hydrochlorid aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab 0,6 g (41 %) 2-/3-(3-Hydroxyphe-

nyl)-piperidinc^-äthanolhydrochlorid, F. = 116,5 bis 120° C.

Beispiel E6

N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (Methode b)

Zu einer Lösung von N-n-Propyl-3-(3-aminophenyl)-piperidin (0,74 g, 0,0034 Mol) in 6M H₃SO₄ (2 ml) wurde NaNO₂ (0,23 g_f 0,0034 Mol), gelöst in Wasser (0,6 ml) tropfenweise bei 5° C zugesetzt, und dann wurde das Gemisch bei 5° C 1 Stunde gerührt. Das resultierende Gemisch wurde tropfenweise zu unter Rückfluß kochender 10 %iger H₂SO₄ (3,5 ml) zugesetzt, und das Rückflußkochen wurde 5 Minuten fortgesetzt. Kühlen,

Alkalischmaschen (Na₃CO₃), Extraktion mit Äther, Trocknen und Verdampfen der organischen Phase ergaben das erwünschte Produkt als freie Base. Umwandlung zu dem Hydrochlorid und anschließende Umkristallisation ergaben 0,22 g (25 %) N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrochlorid, F. = 143,5 bis 146° C.

Beispiel E7

10 N-n-Propyl-3-(3-allyloxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (Methode e)

Eine Lösung von N-n-Propionyl-3-(3-allyloxyphenyl)-piperidin (0,35 g, 0,0013 Mol) in getrocknetem Äther (25 ml) wurde zu einer Suspension von LiAlH₄ (0,35 g) in getrocknetem Äther unter Stickstoff und Rühren zugetropft, und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. H-O (0,35 ml), 15 %ige NaOH (0,35 ml) und H₉O (1 ml) wurden zügesetzt, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Lösung wurde mit Na₃SO₄ getrocknet. Eindampfen zur Trockne ergab einen öligen Rückstand, der in Äther gelöst wurde. Zugabe von HCl-gesättigtem Äther führte zur Ausfällung weißer Kristalle. Die Kristalle wurden abzentrifugiert und mit leichtem Petroläther behandelt, erneut zentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 0,185 g (49 %).

Beispiel E8

30 N-n-Propyl-3- (3-benzyloxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (Methode c)

Ein Gemisch von N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrobromid (1,0 g, 0,0033 Mol), Kalium-tert-butoxid (1,0 g, 0,009 Mol) und Benzylchlorid (1,0 g, 0,009 Mol) in tert-Butanol (25 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, Die organische Phase wurde mit Na₃SO₄ getrocknet und zur

Trockene eingedampft, wobei man einen hellgelben öligen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule mit Methanol als Eluiermittel chromatographiert. Die wesentlichen Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Äther gelöst, und HCl-gesättigter Äther wurde zugesetzt, wobei man weiße Kristalle erhielt. Eindampfen und Behandlung des Rückstandes mit Aceton ergaben 0,60 g (52 %) des erwünschten Produktes als weiße Kristalle, F. = 171° C. 10

Beispiel E9

N-n-Propyl-S-/!?- (phenylcarbamoyloxy) -phenyl/-piperidinhydrochlorid (Methode c)

Ein Gemisch von N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrobromid (0,76 g, 0,0025 Mol), Phenylisocyanat (5,45 g, 0,046 Mol), Triethylamin (0,5 g, 0,049 Mol) und Methylenchlorid (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt.

Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Äther aufgeteilt. Die Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft, wobei man einen teilweise kristallinen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und auf einer Kieselgelsäule (200 g SiO₂) mit Methanol als Eluiermittel chromatographiert. Die Fraktionen, die gemäß GLC das erwünschte Produkt in reiner Form enthielten, wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand, wurde in Äther gelöst und mit HCl-gesättigtem Äther behandelt, was zu einem kristallinen Niederschlag führte. Filtration und Waschen ergaben 0,18 g (20 %) des erwünschten Hydrochlorids, F. = 184 bis 190° C.

Beispiel EIO

^п-Ргоруі-З-ЛЗ-(2,6-dimethylbenzoyloxy)-phenyjj-piperidinhydrochlorid (Methode c)

Ein Gemisch von N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhy-

drobromid (1,0 g, 0,00033 Mol) 2,6-Dimethylbenzoylchlorid (2,15 g, 0,0127 Mol) und destilliertes trockenes Pyridin (7 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer ^-Atmosphäre während 24 Stunden gerührt. Eine wäßrige Lösung von NaHCO-. wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, und die gesamten Lösungsmittel wurden verdampft, was einen öligen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde durch eine Aluminiumoxidsäule mit Äther und dann durch eine Kieselgelsäule mit leichtem Petroläther (1:1) als Eluiermittel eluiert. Das Produkt wurde dann durch Zugabe von HCl-gesättigtem Äther ausgefällt. Filtrieren und Trocknen ergaben 1,2 g (93 %) des reinen erwünschten Hydrochlorids, F. = 190 bis 191° C.

Nach den Methoden der obigen Beispiele wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und als Säureadditionssalze aus Äthanol/Äther umkristallisiert oder als die Basen isoliert.

Zwischenprodukte

-УІ-

	Bsp.	15	12	η	Y	R	H	Salz/	Methode	Schmelzpunkt	Aus-
10	Nr.		16	2	OCH	сн3	Base	(Bezug	(0C) oder an	beu-
18		20 14	2	OCH3		HCl	auf	dere Werte	tea)
	Il 13			с2н5	HCl	Bsp. Nr.	137-138,5*)	93
	2	OCH3			A2, h	153-154*)	68
			H-C3H7	HCl	A2, h
	1	OCH3	n-c3H7		(Bsp. 16)	149-150*)	46
2	OCH	H-C3H7	Base	A2, h	(Bsp. 16)
2	OCH	"-C4H9 П"С5Н11 -CH(CH3)	HBr		Kp. 85-86/0,1*)	83
2 2 2	осн3 OCH3 осн3		HCl	Al, e	155-156*)	70
			HCl Base Base	A2, h	191	72
		Al, d	130-131*) NMR NMR	88 25 43
		Al, e Al, d Al, d

2 OCH₃ -CH C(CH )

2 OCH -CH CH=CH

2 OCH-

1 ОСН.

2 ОСН.

2 ОСН.

-CH

0

Il

-cc

0

Il -cc

0

Il

-cc

2ch

2H5

2H5

3H7

Base Al, e

Base Al, d

2.HCl Al, d

(Bsp. 13) NMR

(Bsp. II) NMR

(Bsp. 13)

(Bsp. 13)

Al (Bsp. 12) IR-

Al (Bsp. II) IR Al (Bsp. II) IR

i)

81

30

165-170 Zers.*)

100

Fortsetzung der Tabelle

OCH -CC(CH ) 2 NH₂ ⁿ~^C3^H7 Al (Bsp. 12) NMR, IR

Base B2

j)

NMR'

k)

Endverbindungen

о.

2 3

4/El 2 2 6/E2 2 7 8 9

10/E3 2

11

12/E4 2 13/E5 2 2

15/E6 2 16/E7 2

17/E8 2

он сн

ОН CH

ОН ^п"^Сз^Н7

ОН n-C H

ОН ^П~^С4^Н9

ОН n-C H

ОН -CH(CH₃)₂

ОН -"CH^C (CH,-) ,

ОН -CH CH=CH

OCCH n-C H

OCC

H-C₃H₇

II

OC-(O) n-C H

ОН -CH CH ОН

ОН -CH CH₂N(CH ),

ОН n-C H

осн„сн=сн^

H-C₃H₇

OCH₂-(O)

г	N-R I	η	El)	169-170*)	70
1	-(CH2)	(Bsp.	El)	158-159*)	60
HBr	а	(Bsp.	El)	128-129*)	80
HBr	а	(Bsp.		146-147,5*)	86
HBr	а		El)	123-124*)	73
HBr	а	(Bsp.		70-80,NMR1*	28
HBr	а		E2)	144-146	23
HCl	а	(Bsp.	E2)	Öl, NMR	14
HCl	а	(Bsp.	E2)	148-150	4
HCl	а	(Bsp.		173-175	55
HCl	а
HCl	с

HCl с (Bsp. E4) 155

H-C₃H₇

HCl с

HCl d

2.HBr a (Bsp. El)

HCl b

HCl e

HCl с

170

116,5-120 219-220 143,5-146

NMR^P 171

Fortsetzung der Tabelle

18/E9 2 OCNH-<Ö)

HCl

184-190

19/El О 2 ОС—(Ό) CH.

о 20 2 ОС-<

(CH₃)

₃)

H-C₃H₇

HCl

190-191

HCl с (Bsp. ElO) 210-214

21 2 OC-о

-CH

-CH(CH₃) HCl с (Bsp. ElO) 198-200

22 2 OC-

23 1 ОН

О Л О ^*ϊθ /"¹LT рн /"¹TJ f^U

25 2 OH -CH CH CH SCH

26 2 OH -CH(CH CH ) HCl с (Bsp. ElO) 82-85 HBr a (Bsp. El) 146-148

1 Fußnoten

*) Der Elementaranalyse unterzogen (C. H, N); alle Analysen

waren zufriedenstellend.

a) Berechnet auf das Ausgangsphenylpiperidin oder -pyridinylbenzol.

b) 6[COCl₃) 0,7-3,2 (20 H, m), 3,75 (3H, s), 6,6-7,0 (3H,m), 7,0-7,4 (1H,m).

c) (5(CDCl₃) 0,7-3,2 (26H,m), 3,75 (3H,s), 6,6-6,95 (3H,m) , 8,95-7,35 (1H,m).

d) Ci(CDCl₃) 1,0 (6H,d), 1,0-3,1 (10H,m), 3,7 (3H,s), 6,55-6,95 (3H,m), 6,95-7,35 (1H,m).

e) ci(CDCl₃) 1,2 (9H,s), 1,2-3,1 (11H,m), 3,7 (3H,s) 6,6-6,9

(3H,m), 6,9-7,35 (1H,m)

f) ί (CDCl₃) 1,3-3,3 (11H,m), 3,8 (3H,s), 4,9-5,4 (2H,m),

5,55-6,3 (1H, m), 6,6-7,0 (3H,m), 7,0-7,4 (iH,m). g) Umax 1680 (C=O), 1260 (ArOCH₃) h) Umax 1640 (C=O), 1250 (ArOCH₃) i) Umax 1638 (C=O), 1255 (ArOCH₃) 2Oj) Cf(CDCl₃) 1,3 (9h,s), 1,4-3,0 (9H,m), 3,8 (3H,s), 6,65-

6,95 (3H,m), 7,1-7,45 (iH,m); ^max 1650 cm"¹, к) 6 (CDCl₃) 0,9 (3H,t), 1,15-325 (13H,m), 3,5 (2H, br.s),

6_#4-6,75 (3H,m), 6,95-7,3 (1H,m).

1) Ci(CDCl₃) 0,7-3,5 (2OH,m) , 6,6-6,9 (3H,m) , 6,9-7,35 (1H, m), 9,8 (iH,br.s).

m) Ci(CDCl₃) 0,7-3,4 (26H,m), 6,55-6,9 (3H,m) 6,9-7,3 (1H,m) ,

9,55 (iH,br.s)

n) J(CD₃OD) 1,1 (9H,s), 1,7-3,6 (11H,m), 5,1 (1H,br."s), 6,6 -6,95 (3H,m), 6,95-7,35 (1H,m)

o) Durch Verwendung von Dimethyl-2-chloräthylaminhydrochlo-

rid als Alkylierungsmittel.

p) 6CDCl₃ 0,92 (3H,t), 1,2-3,2 (16H,m), 4,45-4,65 (2H,m), 5,15-5,30 (1H,m), 5,30-5,60 (2H,m), 5,80-6,40 (1H,m), 6,55-6,90 (3H,m), 7,00-7,35 (1H,m). 35

-πι Die folgenden Beispiele erläutern, wie die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können.

5 Beispiel P1

Herstellung weicher Gelatinekapseln

500 g Wirkstoff werden mit 500 g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wird, von denen jede 100 mg des Gemisches enthält (d.h. 50 mg Wirkstoff) .

Beispiel P2 15

Herstellung von Tabletten

0,5 kg Wirkstoff werden mit 0,2 kg Kieselsäure der Handelsmarke Aerosil vermischt. 0,45 kg Kartoffelstärke und 0,5 kg Lactose werden zugemischt, und das Gemisch wird mit einer Stärkepaste angefeuchtet, die aus 50 g Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt wurde, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wird. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt, worauf 20 g Magnesxumstearat zugemischt werden. Schließlich wird das Gemisch zu Tabletten verpreßt, von denen jede 172 mg wiegt.

Beispiel P3 30 Herstellung eines Sirups

100 g Wirkstoff werden in 300 g 95 %igem Äthanol gelöst, worauf 300 g Glycerin, Aromastoff und Färbemittel (q.s.) und 1000 ml Wasser zugemischt werden. Man erhält so einen Sirup.

hi

-ML-

1 Beispiel P4

Herstellung einer Injektionslösung

Wirkstoff (Hydrobromid, 1 g), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) werden in einer ausreichenden Menge destilliertem Wasser gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg Wirkstoff je Milliliter enthält, wird zum Füllen von Ampullen verwendet, die durch Erhitzen

10 auf 120° C während 20 Minuten sterilisiert werden.

Pharmakologische_Bewertung

Arzneimittel, die auf die zentrale Dopaminübertragung (DA) einwirken, sind seit langem als klinisch wirksam für verschiedene Krankheiten bekannt, die im Zentralnervensystem begründet sind, wie Parkinsonismus und Schizophrenie. Bei der ersteren Krankheit kann die Nigro-Neostriatum-Unterfunktion durch eine Steigerung der postsynaptischen DA-Rezeptorstimulierung wieder hergestellt werden, während die letztere Erkrankung normalisiert werden kann, indem man die postsynaptische DA-Rezeptorstimulierung abnehmen läßt. Insofern wurde diese Abnahme hauptsächlich entweder durch a) direkte Blockierung der postsynaptischen DA-Rezeptoren (was man als eine Wirkungsweise für klassische antipsychotische Mittel, wie Haioperidol und Chlorpromazin ansieht) oder b) Hemmung intraneuronaler präsynaptischer Vorgänge, die für die Aufrechterhaltung ausreichender Neuroübertragung, wie Granularaufnähme und -speicherung (z.B. des neuroleptischen Reserpin, das bekanntermaßen das gespeicherte Monoamin über seine Wirkungen auf Granularstrukturen verarmt), Transportmechanismen und Überträgersynthese erreicht.

In den jüngst vergangenen Jahren wurde eine große Menge pharmakologischer, biochemischer und elektrophysiologischer Befunde gesammelt, die eine wesentliche Stütze zugunsten des Vorliegens einer speziellen Population zentral autoregulierender DA-Rezeptoren, sogenannter Autorezeptoren, die an

kl

-SA-

dem dopaminergischen Neuron selbst liegen (d.h. präsynaptisch liegen) bilden. Diese Rezeptoren sind Teil eines homöostatischen Mechanismus, der den Nervenimpulsfluß und die Uberträgersynthese reguliert und so auch die von den Nerven-

5 enden freigesetzte DA-Menge reguliert.

Der bekannte direkte DA-Rezeptoragonist Apomorphin ist in der Lage, die DA-Autorezeptoren sowie die postsynaptischen DA-Rezeptoren zu aktivieren. Bei niedrigen Dosierungen jedoch herrschen offenbar die Wirkungen einer Autorezeptorstimulierung vor, während bei höheren Dosierungen die (autorezeptorvermittelte) Dämpfung der DA-Übertragung durch die Verstärkung der postsynaptischen Rezeptorstimulierung übertroffen wird. Somit sind die "paradoxen" antipsychotisehen und antidyskinetischen Effekte, die sich bei Menschen nach geringen Apomorphindosen demonstrieren lassen, am wahrscheinlichsten den Autorezeptor-stimulierenden Eigenschaften dieses DA-Rezeptoragonisten zuzuschreiben. In Übereinstimmung hiermit und im Hinblick auf die derzeitige Kenntnis der mit der Verwendung von DA-Rezeptorantagoni- sten in der Therapie von Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen verbundenen Nachteile wurde vorgeschlagen, daß DA-Rezeptorstimulantien mit einer hohen Selektivität für DA-Autorezeptoren des Zentralnervensystems neue therapeutische Mittel von großem Wert für die psychiatrische Medizin darstellen würden. Derzeit ist ein solches Arzneimittel nicht allgemein bekannt. Während im Vorfeld der Erfindung nach neuen postsynaptischen DA-Rezeptoragonisten (Antiparkinson-Mitteln) gesucht wurde, wurde überraschenderweise eine Gruppe von Substanzen gefunden, die selektive DA-Autorezeptoragonisteigenschaften besitzen. Um dieses neue pharmakologische Profil zu untersuchen, wurden die folgenden Experimente durchgeführt. Die Nummern der Verbindungen sind oben in der Aufstellung der "Endverbindun-

35 gen" zu finden.

-ΜΙ Pharmakologische Verfahren

1. Antagonismus des reserpininduzierten "neuroleptischen

Syndroms" bei der Ratte. 5

Verarmung der Monoaminspeicherung mit Reserpin ergibt ein "neuroleptisches Syndrom", das durch Unterbeweglichkeit, Katalepsie, Muskelstarre, bucklige Körperhaltung sowie eine Reihe anderer zentraler und peripherer Anzeichen von Monoaminverarmung gekennzeichnet ist. Dieses Syndrom kann durch die Verabreichung von Mitteln umgekehrt werden, die postsynaptische DA-Rezeptoren direkt oder indirekt stimulieren, wie Apomorphin oder L-Dopa.

Ratten (150 bis 300 g), die mit Reserpin (10 mg/kg i.p., 6 Stunden vorher) vorbehandelt worden waren, erhielten subkutan die Verbindung 4 in unterschiedlichen Dosen. Es wurde jedoch kein Antagonismus des reserpininduzierten Syndroms beobachtet, nicht einmal bei nahezu lethalen Dosen. In ähnlicher Weise wurde die Verbindung 7 mit 20 mg/kg s.c. getestet, d.h. in einer Dosis, die etwa die hundertfache Menge des ED^₀ in der Tabelle I betrug. Es wurde kein Antagonismus des reserpininduzierten Syndroms festgestellt.

2. In-vivo-Bestimmung der Rattengehirn-Tyrosinhydroxylierung.

Die zu bewertenden Verbindungen wurden biochemisch hinsichtlich ihrer zentralen DA-rezeptorstimulierenden Aktivität (prä- oder postsynaptisch) getestet. Das Konzept dieser biochemischen Aussonderungsmethode besteht darin, daß ein DA-Rezeptoragonist den Rezeptor stimuliert und über regulierende Rückkopplungssysteme eine Abnahme der Tyrosinhydroxylaseaktivität und somit eine nachfolgende Verminderung in der Synthesegeschwindigkeit für DA in dem präsynaptischen Neuron bewirkt. Dopabildung, wie sie nach der In-vivo-Hemmung der aromatischen L-Aminosäuredecarboxylase mit NSD 1015 (3-Hydroxybenzylhydrazinhydrochlorid) bestimmt wird,

Vt

wird als ein indirektes Maß der DA-Synthesegeschwindigkeit genommen.

Mit Reserpin vorbehandelte Ratten (150 bis 300 g) erhielten die zu bewertenden Verbindungen. Grobe Verhaltensbeobachtungen (Veränderungen der Bewegungsfähigkeit, stereotype Reaktionen usw.) wurden vorgenommen, um eine mögliche postsynaptische Dopaminrezeptoraktivität zu bewerten. Anschließende Verabreichung von NSD 1015, Enthauptung, Gehirnsektion (Corpora striata und der Rand des Vorderhirns), Homogenisierung, Zentrifugierung, Ionenaustauschchromatographie und Spektrofluorimetrie-Messungen (alles wie von Wikström et al im einzelnen in "J. Med. Chem.", 21, Seiten 864 bis 867, 1978 und in den dort genannten Literaturstellen beschrieben) ergaben die tatsächlichen Dopa-Spiegel. Verschiedene Dosen (n = 4 - 6) wurden getestet, um Dosisansprechkurven für jede Verbindung und jeden Gehirnbereich zu bekommen. Die Dosis einer Verbindung, die eine halbmaximale Abnahme des Dopa-Spiegels in dem Rattengehirnteil ergab, wurde dann bestimmt. Diese Vierte (ED--) sind in der Tabelle I zusammengestellt.

Von Studien mit vielen anderen Verbindungen mit Autorezeptoraktivität sowie postsynaptischer Aktivität ist uns bekannt, daß bei einer Dosis, die den ED₅_-Wert repräsentiert, wahrscheinlich nur Autorezeptoraktivierung auftritt. Um eine postsynaptische Aktivierung zu bekommen, sind höhere Dosen nötig (derzeit ist keine Verbindung mit selektiver postsynaptischer DA-stimulierender Aktivität bekannt). Daher repräsentieren unabhängig von anderen Befunden (oben oder nachfolgend), die die Rezeptorselektivität betreffen, die EDj-^-Werte die Dosen, die selektive Autorezeptorstimulierung hervorrufen.

Alle Verbindungen in der Tabelle I waren biochemisch aktiv mit Ausnahme der beiden untersuchten Vergleichsverbindungen, die selbst bei 180 μΜοΙ/kg bzw. 90 μΜοΙ/kg völlig inaktiv waren. Die meisten der aktiven Verbindungen haben eine Akti-

vität von etwa der gleichen Größenordnung (ED 0,6 bis 4,4). Diese Verbindungen v/erden für die medizinische Verwendung am geeignetsten angesehen. Verbindungen mit einem ED^_n-Wert von etwa 4 5 μΜοΙ/kg, wie N-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolidin, können als am Rande interessierend angesehen v/erden.

Die Abwesenheit wesentlicher postsynaptischer DA-Rezeptoraktivierung in irgendeiner getesteten Dosis zeigt, daß alle aktiven Verbindungen Selektivität für die Autorezeptoren haben (weitere Untersuchungen erfolgten nur für Verbindung 4).

3. Antagonismus von j^-Butyrolacton (GBL)-induzierter Steigerung der DA-Synthesegeschwindigkeit im Rattengehirn.

Die Verabreichung von GBL in anästhetischen Dosen hemmt den Nervenimpulsfluß in zentralen DA-Neuronen, was zu einem Verlust der impulsvermittelten Rückkopplungssteuerung von Tyrosinhydroxylaseaktivität und zu einer Folgesteigerung der Uberträgersynthesegeschwindigkeit (die, wie oben unter 2. beschrieben ist, bestimmt wird) führt. Da die GBL-Hemmung neuronale Rückkopplungswirkungen ausschließt, sind antagonistische Wirkungen, die von DA-Rezeptoragonisten bei der GBL-induzierten Synthesesteigerung hervorgebracht werden, mit aller Wahrscheinlichkeit ihrer Stimulierung der DA-Autorezeptoren zuzuschreiben, die in dem Endbereich der DA-Neuronen vorhanden sind.

Ratten (150 bis 300 g) erhielten subkutan die Verbindung 4 in verschiedenen Dosen (n = 7), gefolgt von GBL (750 mg/kg i.p. 5 Minuten später) und NSD 1015 (100 mg/kg i.p. 10 Minuten später). Nach einem nachfolgenden Verfahren gemäß der obigen Ziffer 2. wurden die Dopa-Spiegel (die die DA-Synthesegeschwindigkeiten repräsentieren) bestimmt. In diesem Modell antagonisierte die Verbindung 4 dosisabhängig die GBL-induzierte Steigerung der DA-Synthesegeschwindigkeit (logarithmisch dargestellte Dosis-Ansprechwerte in der Tabelle

II). Die maximale Umkehr der GBL-induzierten Steigerung der DA-Synthesegeschwindigkeit war etwa 160 % in dem Randsystem und 110 % im Corpus striatum. Außerdem konnte der Antagonismus durch Haioperidol blockiert werden, was bestätigte, daß

5 die Effekte auf Wirkungen auf DA-Autorezeptoren beruhen (Tabelle III).

4. Wirkung auf die spontane lokomotorische Aktivität der Ratte.

Unbehandelte Tiere, die einer neuen Umgebung ausgesetzt werden, zeigen eine hohe motorische Anfangsaktivität, die dann während einer Zeitspanne allmählich abnimmt. Verabreichung von DA-Rezeptoragonisten (wie Apomorphin) in Dosen, wo

15 wahrscheinlich eine bevorzugte Autorezeptorstimulierung

auftritt, verursachen eine Dämpfung der oben erwähnten spontanen Bewegungsfähigkeit, was man auf die DA-autorezeptorvermittelte Beeinträchtigung der zentralen DA-Übertragung zurückführt.

Ratten (150 bis 300 g) erhielten subkutane Injektionen verschiedener Dosierungen der Verbindung 4, und nach 5 Minuten wurden sie einzeln in Bewegungsboxen ("M/P 40 Fc Electronic Motility Meter", Motron Products, Stockholm) gesetzt, und die motorische Aktivität (0 bis 30 Minuten) wurde quantitativ bestimmt. Die Verbindung 4 zeigt eine klare dosisabhängige Abnahme der anfangs hohen motorischen Aktivität, wobei der Maximaleffekt eine 75 %ige Abnahme gegenüber Vergleichswerten ist, und diese erhält man bei etwa 8 mg/kg. Es wurde in keinem Fall lokomotorische Stimulierung beobachtet, und zwar unabhängig von der verwendeten Dosis. Vorbehandlung mit einer geringen Dosis an Haloperidol (0,02 mg/kg i.p., 30 Minuten vorher), um DA-Autorezeptorstellen selektiv zu blockieren, kehrte den sedativen Effekt, der mit einer geringen Dosis (0,5 mg/kg) der Verbindung 4 (Tabelle IV) erhalten wurde, wenigstens teilweise um. Außerdem scheint es eine Korrelation zwischen der Abnahme der spontanen Lokomotion und dem Grad des Antagonismus der GBL-induzierten Stei-

-Αβ-

gerung bei der DA-Synthese (siehe 3 oben) in den Randbereichen des Rattengehirns zu geben, was durch die Verbindung 4 verursacht wird. Die prozentuale Abnahme der motorischen Aktivität ist grob gesagt das 0,6fache der prozentualen Umkehrung der GBL-induzierten Steigerung der DA-Synthesegeschwindigkeit.

5. Drehverhalten bei Ratten mit einer akuten Schädigung an einem Striaturn.

Bei Tieren mit einer akuten einseitigen KCl-Schädigung (mit 1 μΐ einer 25 %igen KCl-Lösung geschädigte Seite, mit 1 μΐ einer 20 %igen NaCL-Lösung auf der Kontrollseite, verabreicht durch vorher implantierte Kanülen) des Striatum werden in dem intakten Striatum auf der anderen Seite kompensierend entgegenwirkende Einstellungen hervorgebracht, und daher wird in der Körperhaltung oder Drehung keine merkliche Asymmetrie beobachtet. Störungen im Gleichgewicht erzeugen je nach dem Angriffspunkt auf dieser Seite oder alternativ auf der Gegenseite Drehungen. In diesem Modell rufen postsynaptisch aktive DA-Agonisten (wie Apomorphin, hohe Dosis) ipsilaterale Drehungen und Drehverhalten hervor, während DA-Antagonisten (wie Haioperidol) kontralaterale Drehungen verursachen. Folglich könnte erwartet werden, daß ausschließlich auf die DA-Autorezeptoren wirkende Mittel kontralaterale Drehungen bei den geschädgiten Tieren erzeugen.

Ratten (150 bis 300 g), die wie oben vorbehandelt waren, erhielten die Verbindung 4 subkutan in verschiedenen Dosierungen, und dann wurden die Tiere wenigstens 4 Stunden beobachtet. Wie hier vorausgesagt ist, wurde demonstriert, daß die Verbindung 4 bei jeder getesteten Dosis Drehungen der Tiere zu der Seite gegenüber der Schädigung (Tabelle V) verursachte. Außerdem zeigte das Gesamterscheinungsbild eine sedative Wirkung, die durch die Verbindung 4 hervorgerufen wurde, was die vorausgehenden Befunde (siehe 4 oben) bestätigte. Es wurde auch gezeigt, daß die ipsilaterale

Drehung und die Drehreaktion nach Verabreichung postsynaptisch wirksamer Dosen von Apomorphin (1,0 mg/kg s.c.) nicht durch Vorbehandlung mit der Verbindung 4 (Tabelle V) beeinflußt wurde.

6. Andere Befunde.

Weitere vorläufige Untersuchungen hinsichtlich des pharmakologischen Profils der Verbindung 4 zeigten, daß sie im Gegensatz zu Mitteln, die postsynaptische DA-Rezeptoren stimulieren, keine emetische Aktivität bei Hunden hat (wenigstens bei 1 mg/kg i.m.). Im Gegensatz zu postsynaptisch wirkenden DA-Agonisten verminderte die Verbindung 4 (8 mg/ kg s.c.) auch nicht die Rektaltemperatur bei Ratten (0 bis 30 Minuten). Es gab tatsächlich keine meßbaren Temperatureffekte.

7. Vergleichende Studie der Verbindung 4 und ihres 3,4-Dihydroxyanalogen, das aus der DE-OS 2 621 536 bekannt ist.

Mit Reserpin (10 mg/kg i.p., 6 Stunden vorher) vorbehandelte Ratten (150 bis 300 g) erhielten entweder physiologische Kochsalzlösung, Verbindung 4 (100 μΜοΙ/kg), N-n-Propyl-3-(3-dihydroxyphenyl)-piperidin (100 μΜοΙ/kg) oder Apomorphin (2 μΜοΙ/kg) subkutan, und die lokomotorische Aktivität (gesammelte Zählungen während 0 bis 60 Minuten) wurde mit Hilfe von Motron-Boxen (siehe unter 4 oben) quantifiziert. Die Ergebnisse (Tabelle VI) zeigen, daß N-n-Propyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-piperidin sowie Apomorphin neben ihren DA-Autorezeptorwirkungen (ED₅₀, s; siehe 2 oben) starke zentrale postsynaptische DA-rezeptorstimulierende Wirkungen zeigen. Im Gegensatz zu den letzteren Agonisten wirkt die Verbindung 4 offenbar selektiv auf die DA-Autorezeptoren und rief daher keine motorische Reaktion hervor, die mehr

35 als geringfügig von Kontrollwerten abwich.

1 Schlußfolgerungen

Die pharmakologischen Werte bestätigen die Hypothese, daß die fraglichen Verbindungen zentral wirkende, selektive DA-autorezeptorstimulierende Mittel sind und somit von großem klinischem Interesse bei der Behandlung psychotischer Störungen, wie Schizophrenie und einer Reihe anderer Krankheitszustände, wie von verlangsamender Dyskenese, Huntington 'scher Chorea, Hypoprolactinämie, Alkoholismus und Drogenmißbrauch, sind, wobei diese psychotischen Störungen und andere Krankheitszustände möglicherweise mit einer pathologischen Steigerung der zentralen DA-Übertragung verbunden sind.

Tabelle I

-И-

(CH₂)_n

Verbindg. No.

Salz/ Base

₅₀ (pmol/kg s.c.)

Rand Striatum

1 2

4"

10 11

12 13 14 16

17 18

3)

3)

3)

3)

19

3)

2 2 1 2 2 2 2 2

2 2 2 2

OH OH OH OH OH OH OH OH

-OCCH

-OCC(CH₄).

6 ОН

он

OCH₂CH=CH₂

CH₃ C₂H₅

CH(CH₃)

HBr HBr HBr HBr HBr HCl HCl HCl

2.1

4.4

2.7

1.7

0.9

0.8

4.2

H-C₃H₇ HCl 1.2

п-С H HCl 2.2

п-СH HCl 1.8

-сн_сн₂он HCi '-го

,CH₉N(CH₄) 2-HBr ^2O

п-С H₇HCl < 45

n-CH-, HCl ^ 45

HCl

HCl <45

1.5 4.2

2.7 0.7 0.6 0.7 4.0

1.5 1.7 2.0

<45 <45 <45

<45

Si

1 Fortsetzung Tabelle I

Verbindg. No.	τι	o!-<	Y	R'	SaI2/ Base	к Rand	(umol/kg s.c.) Striatum
203^	2		0 QVoCC(CH3).	} n"C3H7	HCl	<A5	<«
213)	2	oL<f))	-CH(CH3)	HCl	0.5	0.5

22 23

2 1

OH

-OCH, -OH

HCl

-CH(CH₀)_o HBr п-СЛІ HBr

HBr

<2.7

= inaktiv. ¹) ED₅₀ > 180 μΜοΙ/kg. ²) ED₅₀ > 90 μΜοΙ/kg. * Gesamtverhaltensbetrachtungen zeigten keine wesentliche postsynaptische DA-Rezeptoraktivierung.

3) Auch getestet mit oraler Verabreichung bei der Ratte mit 180 μΜοΙ/kg ohne Vorbehandlung mit Reserpin. Alle getesteten Verbindungen waren aktiv in der Verminderung der Dopaansammlung

25

1 Tabelle II

Verbindung 4 mg/kg s.c.

% Umkehrung der GBL-induzierten Steigerung der Dopaminsynthesegeschwindigkeit

	Randabschnitt
0,5	58
1,0	75
2,0	92
4,0	109
8,0	126
16,0	142
Tabelle III

Corpus striatum

17 34 51 68 86

Blockade der durch Verbindung 4 induzierten Umkehrung der durch GBL hervorgerufenen Steigerung der DA-Synthesegeschwindigkeit.

Dopakonzentration ng je

	Gramm Gewebe	1 13	Striatum	40	Zahl der
Behandlung	Randabschnitt	1 24	860 +	103	Tiere
Kontrolle (NaCl)	307		2366 +		18
Kontrolle (BGL)	506				18
25 Verbindung 4		1 161		741
(32 mg/kg s.c.)			1063 +
+ GBL	191				5
Haloperidol (1 mg/
kg i.ρ.) + (32

30 mg/kg Verbindg. 4) 387 +_ 32'

2193

53'

1 Signifikant, ρ < 0,001 gegenüber den GBL-Kontrollwerten (B).

2 Nicht signifikant, ρ < 0,05 gegenüber den GBL-Kontrollwerten (B).

S3

-Μ

Tabelle IV

Antagonismus der durch Verbindung 4 induzierten Unterdrükkung der lokomotorxschen Aktivität bei Ratten. 5

Motorische Aktivität (gesammelte Zählungen in 0 bis Zahl der Bahandlung 15 Minten) Tiere

Glucose (i.p., 25 Min. vorMessung) + physiologische Kochsalzlösung (s.c. 5 Min. vor Messung) 117 +_ 17

Haioperidol (0,02 mg/kg i.p., 25 Min. vor Messung) + physiologische Kochsalzlösung (s.c. 5 Min. vor Messung) 140 _+ 22

Glucose (i.p., 25 Min. vor Messung) + Verbindung (0,5 mg/kg s.c, 5 Min. vor Messung) 43 +_ 9

Haioperidol (0,02 mg/kg i.p. 25 Min. vor Messung) + Verbindung 4 (0,5 mg/kg s.c, 5 Min. vor Messung) 80 _+ 10¹

1 Signifikant verschieden von der Gruppe C, ρ <^ 0,02

CO

co

to

cn

to

СП

Tabelle V

Drehverhalten von Ratten mit akuter einseitiger KCl-Schädigung Verbindung 4

Drehungen

Dosis	Zahl der	ipsi-	kontra
(mg/kg s.c.)	Tiere	lateral	lateral
32	8	0	8
8	4	0	4
4	2	0	2
2	4	0	4
1	2	0	2

Katalepsie

Drehdauer

Durch Apomorphin indu-

c)

zierte Drehung

4	h	Ipsi	8/8
4	h	Ipsi	4/4
NT	b)	NT
2	h	Ipsi	4/4
NT		NT

a) + vorhanden, - nicht vorhanden

b) NT = nicht getestet

c) Apomorphin 1,0 mg/kg s.c. injiziert 1 Stunde nach der Verbindung 4

co cn

to

cn

Tabelle VI

Vergleich der Verbindung 4 mit zwei bekannten dopaminergischen Agonisten.

Behandlung

Kontrolle (0,09 % Kochsalzlösung) Verbindung 4 (100 μΜοΙ/kg s.c.) N-n-Propyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-piperidin (100 μΜοΙ/kg s.c.) Apomorphin (2 μΜοΙ/kg s.c.)

Motorische Aktvität (gesammelte Zählungen 0 bis 60 Minuten nach der Injektion)

15+5

522 +_ 83 624 + 51

	ED50 (μΜοΙ/kg	O · W · f	I У Wl I
Zahl der	siehe Tabelle	I)
Tiere	Randabschnitt	Striatum
4	-	-
3	9,4	10,0
4	0,19	0,22

-Vl-

1 Beste_Ausführun2sformen_der Durchführun2_der_Erfindung

Die Verbindung N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und 5 Verfahren zur Anwendung dieser Verbindung in der Therapie stellen die beste Ausführungsform der Durchführung der Erfindung dar, soweit derzeit bekannt ist. Andere Verbindungen von großem Wert sind:

10 N-Butyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin, N-Pentyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin und N-Isopropyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin.

Claims (8)

1 Erfindungsanspruch

worin η 1 oder 2 ist, Y OH, R COO, R²R³NCOO- oder R⁴O

-j

bedeutet, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phe-

2
nylgruppe ist, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenäthyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, R H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen-

4
Stoffatomen bedeutet und R eine Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Dimethylaminoalkyl- oder Methylthioalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei das Heteroatom in einer anderen als der 1-Stellung gebunden ist, oder eine von einer 1-Alkenylgruppe verschiedene Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Base oder deren pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, gekennzeichnet dadurch daß man

a) einen Äther oder Ester der allgemeinen Formel 30 R^a0

N-R II

worin R^a einen Kohlenwasserstoff- oder Acylrest bedeutet und η und R wie oben definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin У eine Hydroxylgruppe ist, spaltet oder

-Μ Ι b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

(CH,)„ 2. η

worin Z SO-,Η, Cl oder NH₉ bedeutet und η und R wie oben definiert sind, die Gruppe Z unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch eine Hydroxylgruppe ersetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I Y

worin У OH ist und R von Hydroxyalkyl verschieden, aber wie oben definiert ist und η wie oben definiert ist, in eine Verbindung der gleichen Formel, worin У

R¹COO- oder R²R³NCOO- oder R⁴O- bedeutet, wobei R¹,

2 3 4

R , R und R wie oben definiert sind, umwandelt, indem man die erstgenannte Verbindung mit einem geeigneten Carbonsäurehalogenid R COX oder Carbonsäureanhydrid (R CO)_0 oder mit einem geeigneten Carbamoylhalogenid R R^NCOX oder Isocyanat R NCO in Gegenwart einer Base oder einer Säure oder mit einem geeigneten

Allyl- oder Benzylhalogenid R X in Gegenwart einer Base, wobei X ein Halogenatom bedeutet, behandelt, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel 35

— (CH₂)

50

worin η und Y wie oben definiert sind/ in eine Verbindung der Formel I durch Alkylierung des Stickstoffatoms mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umwandelt oder

e) eine amid- oder imidhaltige Verbindung der allgemeinen Formel

г /~*ч ι у ~' ^ s~'

(CH₂J_n

1 2
worin M und M gleich oder verschieden sind und je-

3 с weils -CH₀- oder =C=O bedeuten und M -C-R bedeutet,

"· Il

1 2

wenn M und M beide die Gruppe -CHp- sind, und in anderen Fällen M R ist, wobei R H, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Dimethylaminoalkyl- oder Methylthioalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^d H, R¹CO, Allyl oder Benzyl bedeutet und R und R¹ wie oben definiert sind, in eine Verbindung der Formel I, worin Y eine Hydroxyl-, Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, umwandelt, indem man die Amid- oder Imidfunktion und, falls vorhanden, die Esterfunktion R COO reduziert, oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

(CH₂)_n

worin R^e H oder Benzyl ist und worin R eine Alkyl-, Hydroxylalkyl-, Dimethylaminoalkyl- oder Methyltioal-

-ΜΙ kylgruppe gemäß der obigen Definition ist, entweder durch direkte Reduktion oder zunächst durch Eliminierung des tertiären Alkohols unter Bildung einer 1-Cycloalkenylverbindung als Zwischenprodukt und anschließende Reduktion zu einer Verbindung der Formel I, worin Y OH ist und R wie oben definiert ist, umwandelt oder

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel 10

^ L »j

worin Y Benzyloxy oder Y bedeutet, wobei Y mit Ausnahme von O-Allyl wie oben definiert ist, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkyl-, Dimethylaminoalkyl- oder Methylthioalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Heteroatom in einer von der 1-Stellung verschiedenen Stellung gebunden ist, durch Reduktion zu der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin η 2 ist, umwandelt, wobei, wenn Y die Benzyloxygruppe ist, eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin Y OH ist, oder

i) eine Verbindung der allgemeinen Formel 30

HO

ζ,¹

⁴I t

1 2

worin eine der Gruppen Z und Z eine aus der Verbindung austretende Gruppe und die andere dieser beiden

1 2

Gruppen NHR bedeutet oder Z und Z beides aus der Verbindung austretende Gruppen sind und η und R wie oben definiert sind, in eine Verbindung der Formel I, worin Y OH ist, umwandelt, indem man die Verbindung

1 2

der Formel VIII oder, wenn eine der Gruppen Z und Z NHR ist, ein Säureadditionssalz derselben mit einer Base behandelt, wobei man die Verbindung der Formel VIII zusammen mit einer äuqivalenten Menge eines Amins R-NH₀ oder einem Säureadditionssalz desselben, wenn

1 2

Z¹ und Z beides die Verbindung verlassende Gruppen

sind, behandelt,

und gegebenenfalls die nach einer der Methoden a) bis i) erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Salz in die Base oder ein anderes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und/oder gegebenenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in reine Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen η 1 oder 2 ist, Y OH₇ R¹COO- oder R²R³NCOO- bedeutet, wobei R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl gruppe ist, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenäthyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe bedeu tet und R H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Alkenylgruppe

30 mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen η 2 ist.

4. Verfahren nach Punkt 1 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen Y OH, R¹COO oder R⁴O bedeutet.

-SA-

5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen R eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5

6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein 2,6-Dimethylphenylrest oder ein 3- oder 4-Hydroxyphenylrest oder eine 3- oder 4-Alkanoyloxyphenylgruppe der allgemeinen Formel

R⁵COO

15

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet.

7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen Y OH ist und man eine der Verbindungen

N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin, N-Butyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin, N-Pentyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin oder N-Isopropyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin oder einen Ester einer dieser Verbindungen, worin Y R COO- bedeutet, als Base oder pharmazeutisch vertri ches Säureadditionssalz derselben gewinnt.

8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

35

worin Z R oder R CO ist, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen/ eine Hydroxyalkyl-, Dimethylaminoalkyl- oder Methylthioalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei das Heteroatom in einer anderen als der 1-Stellung gebunden ist, eine von einer 1-Alkenylgruppe verschiedene Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl-

7 gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Alkyigruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Benzylgruppe und η 1 oder 2 bedeutet, wobei Z von Methyl und Äthyl verschieden ist, wenn η 2 und R CH-, bedeutet, oder ein Säureadditionssalz derselben gewinnt.