DD210054A5 - Verfahren zur herstellung neuer derivate des cephalosporin - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I, in der COOA ein Saeureadikal, Salz oder Ester darstellt, R tief 1 einGruppe R tief A bedeutet, in der R tief A und R tief B Wasserstoff oder Akyl sind oder mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bilden, R tief 2 undR tief 3 sind Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl, R tief 4 und R tief 5 sind Wasserstoff,Alkyl oder Alkenyl oder bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen cyclischenKern,wobei das Verfahren darin besteht,7-Amino-3-cephem-4-tert.-butylcarboxylat-S-oxid mit einer Aminosaeure der Formeln II umzusetzen, und anschliessend,nach Entfernung der Schutzgruppen, das erhaltene Produkt mit einem Thioharnstoff zur Reaktion gebracht wird.
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporin-Derivaten
(~": Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporin-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin, / insbesondere als Antibiotika.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben über bekannte Cephalosporin-. Derivate bekannt·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Cephalosporin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen,insbesondere starken antibiotischen Eigenschaften.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Cephalospcrrin-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
AP C 07 D/ 253 036/4 62 725 11
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
hergestellt,.
in der die Gruppe
- σ
OA
in 4-Stellung ein Säureradikal, ein Alkali- oder Erdalkalisalz,, ein Amin-Salz, beispielsweise von Triethylamin oder den Ethanolaminen, oder ein. leicht hydrolysierbares oder umwandelbares und pharmazeutisch annehmbares Radikal eines Esters bedeutet·
- R- stellt eine Gruppe Ώ
-C- COOH
dar, in der R1. und Rj, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alky!gruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe bedeuten, oder'R, und R-n bilden zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring, vorzugsweise einen Cyclobutylring.
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R2 und R^ bezeichnen jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkenylgruppe· Unter niederer Alkylgruppe versteht man eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter niederer Alkenylgruppe eine solche mit 2 bis. 4 Kohlenstoffatomen«
R. und Rf- bedeuten jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkenylgruppe oder R. und R,- bilden zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen cyclischen Kern mit 5 oder 6 Ringgliedern, der ein zweites Stickstoffatom enthalten kann, insbesondere die" folgenden Ringe:
-IT
- IT ist ein Säureanion oder die Verbindung der Formel I liegt in Form von Betain vor.
Die Doppelbindung der Isothiouronium-Funktion kann delokalisiert sein, wie das in der formel der Verbindung (I) dargestellt ist· Infolge der Anwesenheit einer Gzim-Gruppe in der Formel ? existieren die Verbindungen (I) in zwei isomeren Formen, der 3yn- und der anti-Form» Die syn-Isomeren, deren therapeutische Aktivität höher ist, sind die bevorzugten Verbindungen·/
Ss ist selbstverständlich, daß die oben bezeichneten Verbin- ¥ düngen der allgemeinen Formel I existieren können:
- entweder in der durch die Formel I dargestellten Form3
- oder in der tautomeren Form (I') :
JS
\0R
30OA
(I1)
62 725 11
in der Λ, IL, Ep» R^» Bedeutungen aufweisen·
angegebenen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Dieses Verfahren besteht darin, zuerst 7--Ämizio-3-broi^ethyl-3-eephem-4-tert.butyl-carbosylats-oxid der !Formel II mit aex Säure (III) gemäß dem folgenden Reaktionsschema, in dem R' den entsprechenden t-Butylester
zu R. darstellt, zu acylieren· 1 0
(II)
SrHH
L\
(HI)
C - COOH
ti
MHv s
(17)
0Ir Mi S.
HL
CH2Br
COOC - CH-
-C-C-HH tt
(V)
ORJ]
= Oirityl
(I)
CH3-COO(S-CH-
J
CHo
.R.
R.
:HOS-Cy@ 3 Br
/R4
Rc
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Vor Durchführung der Acylierungsreaktion ist es wünschenswert, die Aminc-Gruppe der Säure durch eine später leicht entfernbare Schutzgruppe zu substituieren· Man kann dazu die in der organischen Synthese für den Schutz von Aminogruppen üblichen Gruppen verwenden, insbesondere die Tritylgruppe»
Wenn der Substituent R- der Säure (III) eine Carboxyl-Gruppe ist, so ist es ebenfalls notwendig, diese in einen Ester zu
überführen. Man wählt vorzugsweise einen Ester, der hinreichend .-—·-,
labil ist, um nach Beendigung der Reaktion wieder in die Säurefunktion regeneriert werden zu können· Man verwendet meistens den tert·-Butylester.
Um die Acylierungsreaktion durchzuführen ist es erforderlich, eine Aktivierung der Carboxylgruppe der Verbindung der ]?ormel (III) vorzunehmen, vorzugsweise durch Umwandlung in das Anhydrid mittels eines Carbodiimide, im allgemeinen Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Aktierungsreaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie !Tetrahydrofuran bei einer temperatur zwischen 0 ° und 50 0C durchgeführt, vorzugsweise bei Umgebungs temperatur·
Die Aktivierungsreaktion wird gegebenenfalls durch Zugabe eines Hydroxyl-Derivats wie 1-Hydroxy-benzotriazol erleichtert;
Die auf diese Weise erhaltene Lösung des Acylierungs-Reagenzes wird mittels filtration vom gebildeten Dicyclohexylhamstoff befreit und zu einer Lösung der Verbindung (II) in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid gegeben. Die Vereinigung der zwei Reaktionspartner kann auch in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen werden·
Die Acylierung kann ebenfalls mit dem Säurechlorid der Verbindung CTTI) durchgeführt werden:
62 725 11
Man gibt au der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (IV) den Thioharnstoff
S=G "3
^R
in dem R«, R-, R. und R1- die vorstehend bezeichneten Werte besitzen.
Man arbeitet in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Η,Η-Dimethylacetamid in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin.
Um schließlich zu den Verbindungen der Formel I zu gelangen, werden die Schutzgruppen des Amins und eine oder mehrere tert.-Butylester-Gruppen nach bekannten Verfahren entfernt, insbesondere durch Hydrolyse im sauren Milieu unter Verwendung einer organischen Säure wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure oder einer Mischung von Salzsäure/Sssigsäure.
Was die Ausgangsprodukte der Reaktion betrifft, so sind die Verbindungen (II) und die Verbindung (III) sowie ihre Derivate, in denen die Amino-Gruppe durch eine Schutzgruppe blockiert ist, bekannt. / S2
Herstellung der Thioharnstoffe: S=C 3
R.
b2 725 11 - 6 -
Die Shioharnstoffe, in denen Rg, Ro» R^ und R^ Alkyl- oder Alkenylgruppen bedeuten, werden gemäß den in Ξ.Η. RODD, Chemistry of Aliphatic compounds, vol. IB, Elsevier, 1952, 924-929 beschriebenen Methoden hergestellt,.
Die Thioharnstoffe, in denen R,, und Rc zusammengenommen mit dem
> 4 5
Stickstoff-Atom, an das sie gebunden sind, einen, cyclischen Kern mit 5 bis β Ringgliedern bilden, werden ausgehend von Dimethylthiocarbamoyl-Chlorid oder Methylisothiocyanat hergestellt, die man mit dem Stickstoff-Heterocyclus gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema umsetzt:
CHo.. S _ CH0 ?,
H - C - Cl + U ) ν yJf - C -
CH3^ CH3
CH-
CH-, --SP=C=S + i] ^ ^H-C-H )
3 U
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der !Formel I, in denen A *" anders als Wasserstoff ist, ergeben sich ausgehend von Verbindungen (I),in denen A Wasserstoff ist, nach bekannten Reaktionen selbst· " ,
Demzufolge werden die Mineralsalze durch Umsetzung einer Verbindung (I),in der A Wasserstoff ist, mit einer Mineralbase wie Natrium- oder Kaliumhydrosid oder Uatriumbicarbonat in äquimolekularer Menge erhalten. Die Reaktion der Salzbildung wird in_ einem Lösungsmittel wie Wasser oder Ethanol durchgeführt und das erhaltene Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert.
Die Salze organischer Basen werden durch Umsetzung einer Lösung (formel I, A = H) in einem Lösungsmittel oder in einer Mischung entsprechender Lösungsmittel mit der organisches;:
AP C OT D/ 253 036/4 - ?~ 62 725 11
Base in äquimolekularer Menge erhalten. Das Salz wird durch !Fällung mit Ether isoliert«
Die Ester werden nach bekannten Veresterungsverfahren erhalten, a· B. wird man. vorteilhafterweise die Reaktion eines halogenierten Derivats mit einem Salz wie dem !atriumsalz der Säure anwenden; man wird die Reaktion vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel durchführen, das zur Auflösung des Ausgangs-Säure-Derivats fähig ist, z. B. in Dimethylformamid.
Die Isomeren der syn- und anti-Form ergeben sich durch entsprechende Auswahl der Reaktionspartner oder der experimentellen Bedingungen. Die folgenden Beispiele ermöglichen es, die Bedeutung der Erfindung, besser zu verstehen.
Wie es bei dieser Familie von Verbindungen üblich ist, aeigen die erfindungsgemäßen Produkte keinen klaren Schmelzpunkt, sondern nur Zersetzungspimkte, die eine Charakterisierung nicht erlauben. Die Produkte werden daher durch ihre magnetischen. Kernresonanz-Spektren gekennzeichnet, aufgenommen bei 60 IHz oder 250 IHz, wobei als inertes Eichmaß Sesamethyldisilosan diente. Die Spektren wurden in deuteriertem Dimethyl- -,. sulfoxid aufgenommen. "^
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
- S = Singulett
- D = Doubiett
- D von D = Doubiett von Doubiett
- Se = breites Singulett -M= Multiplett -Q= Quadruplett
- AB = System A3
-J= stellt die Kopplungskonstante dar.
Außerdem wurden in jedem Pail Slementar-Mikroanalysen durch-
CJ II
geführt, die die Übereinstimmung mit den angegebenen. !Formeln ergaben·
7-/2- (g-Amino-^·-thiazolyl )-2- ^-carboxy-2-proB?/l-o:3±mino )-acetamido7-3- (IT. Ν«H', ff' -tetramethyl-uronium-thiomethyl)-3-cephem-4-carbo:sylaäure-S-1-oxid-trifluoracetat, syn-Isomer
Formel I R^ = -C X =
CM 41 089
a) 7-/2-(2-£rity1 ami Tto-4-thiazolyl )-2-(2-tert «butyl-osycarbony;
2-propyl-o?'TTnino)-acetamido7-3-brom-methyl-3"Cephem-4·- tert»butyl-carbozylat-S-i-oxid, syn. Isomer
f3
(IT) R» = C C02t-Bu
GH3 /
Zu 830 mg 7-Aininio-3-brommethyl-3-cephem-4-tert»butylcarbosylat· S-1-oxid, gelost in 15 ml Methylenchlorid, fügt man 209 mg 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-tert· buto:sycarbonyl-2-propyl-oximino)-essigsaure, 422 mg Dicyclohezylcarbodiimid und 10 mg 1-Hydrosy-Benzotriazol· Uach 4 Std· Rührens bei Umgebungstemperatur filtriert man den Dicyclohexylharnstoff, verdampft das Methylenchlorid unter Vakuum, löst den Rückstand in Ether, wäscht mit einer 1U-Salzsäurelösung und anschließend mit Wasser sowie mit einer gesättigten ITatriumbicarbonatlösung und schließlich nochmals mit Wasser· Man trocknet die etherische Phase über Magnesiumsulfat und konzentriert anschließend unter Vakuum· Man chromatographiert über 80 g Silicagel und eluiert mit einer Hexan-Sthylacetat-Mischung (60/40, vol./vol·). Das Eluat wird
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eingedampft, um 650 mg von a) au erhalten· Andere Herstellung von a)
Man 3teilt eine Suspension von 20 g 2»(2-SrJtVIaTnJno-4-thiazolyl)-2-(2-tert. Butosycarbonyl-2-propyl-osimino)-essigsäure in 100 ml Methylenchlorid her, gekühlt auf 0 0C 2 0G* Dann fügt man langsam 7»3 g POIc hinzu und rührt Minuten lang bei dieser Temperatur· Man gießt 1 Liter Hexan hinzu, um auszufällen, filtriert anschließend und trocknet unter Yakuum, um 21,2 g 2-(2-Iritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-tert.butoxycarbonyl-2-propyl-oximino)-acetylchlorid zu erhalten· Schmelzpunkt: 135 0C
15 H bei 7,40 ppm (H von Trityl, S) - 1 1H bei 6,42 ppm (H von Thiazol, S) - 6 H bei 1,67 ppm (C(CHo)2, S)-9H bei 1,45 PP® (C/CH3)3, S).
Zu einer Suspension von 1,5 g 7-Am±no-3-brommethyl-3-cephem-4-tert«butylcarbosylat-S-1-oxid-Hydrochlorid in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid fügt man bei 5 0C 2,2 g des vorstehend hergestellten Säurechlorids und 1 ml H^IT-Dirne thylanilin· Man läßt auf Umgebungstemperatur ansteigen, rührt 2 Std. 30 Minuten bei dieser !Temperatur, gießt 100 ml Isopropylether hinzu, um auszufällen, filtriert, wäscht mit Isopropylether und dann, mit Hesan und trocknet unter Yakuum. Man erhält 3 g von a).
b) 7-/~2i2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-tert«butozycarbonyl-2'-pro'pya.-oxlmino jacetamldoy-N,]^]-!1 ,IP-tetramethyluronium ^-thiomethyl^-cephem^-tert«butvlcarbozylat-S-i-osld-Bromid, syn» Isomer
Man läßt eine Lösung von1 g von a) und 0,21 g ΕΓ,Ιί»-Tetra-
II
methyl-thioharnstoff in 5 nil ΙΓ,ΪΓ-Diiiiethylacetamid 2 Tage lang bei 5 0C stehen. Die erhaltene Lösung wird dann tropfenweise unter Rühren in 100 ml Isopropylether gegeben* Der erhaltene Peststoff wird wieder in 5 ml Methylenchlorid gelöst und anschließend über 25 g Silicagel chromatographiert, als Eluant dient eine Mischung von Methylenchlorid/Methanol (90/10, vol./vol·). Man erhält 0,7 g des Produkts b).
G) GM 41 089
läßt eine Lösung von 0,62 g von b) in 4 ml Trifluoressigsäure 45 Minuten lang bei Umgebungstemperatur stehen· Man konzentriert unter Vakuum und fällt anschließend durch Zugabe von Ether. Dann filtriert man, wäscht mit Ether und trocknet über Phosphorsäureanhydridj man erhält 0,48 g von GM 41 089·
1 H bis 8,5 ppm '(COM, D, J = 9 Hz) - 1 H bis 6,85 ppm (H von !Ehiazol, S) - 1 H bei 5,95 ppm (H-, D von D, J = 9 Hz, J = 4 Hz) - 1 H. bei 5,02 ppm (Hg, D , J, - 4 Hz) - 1 H bei 4,10 ppm (GH2S, AB, J^ = 13 Hz) - 1 H bei 3,90 ppm (GH2S, f' AB, J^ = 13 Hz) - 1 H bei 3,30 ppm (GH2SO, AB, J^ = TF Hz) 1 H bei 3,70 ppm (GH2SO, AB, J^ = 17 Iz) - 12 H bei 3,20 ppm ΟΉ, S) - 6 HTei 1,45 ppm ((CH-,) 0 C, S)·
7-/" 2- (2-Ami rio-4-thiazolyl )-2- (2-carboxy-2-ethyl-oxi^i,Tio )-acetamido7-3-(^, H, HT ,IJ'-tetramethyluronium-^thiomethyl)-3-cephem-4-carbosylsäure-S-i-osid-0}rifluoracetat, syn-Isomer
SR 41 361 A -
Dieses Produkt wird auf die gleiche Weise und unter den glei chen Arbeitsbedingungen hergestellt wie CM 41 089, ausgehend
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von 2-(2-5ritjlamino-4-thiazolyl)-2-(1-tert.butozycarbonyl-i ethyl-oximino)-essigsäure·
Das Produkt SR 41 361A, Mischung von zwei Diastereoiscmeren, wird durch sein Spektrum identifiziert·
1 H bei 8,80 ppm (COSH, 2 D, J = 9 H z) - 2 H bei 7,40 ppm (M2 des Thiazols, Se) - 1 H bei 6,80 ppm (H des TMazols,
2 S) - 1 H bei 5,96 ppm (H7, M) - 1 H bei 5,00 ppm (Hg, M)-1 H bei 4,20 ppm (CH0 -S-C^ , D , J = 13 Hz) - 1 H bei
4,55 ppm (CH CH3, M) - 1 H bei 3,85 ppm (CH2 - S - C
D, J = 13 Hz) - 2 H bei 3,75 ppm (CH2 - SO, M) - 12 H bei 3,15 ppm ((CH3O2H, Se) - 3 H bei 1,40 ppm (CH3 - GH, d, J = 7 Hz).·
7-/r"2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(2-carbosy-2-prop7l-osdLmino)-acetamido7-3-(H-methyl-3!TT ,IP-pentajaethylen-uronium-thiomethyl )~3-cephem-4-carbo53isäure-S-i -oxid-Trif luoracetat syn-Isomer
SR 41 381 A
Dieses Produkt wird nach der vorstehend beschriebenen Methode erhalten, ausgehend von der Verbindung a) des Beispiels 1
und !"-Methyl-HI1 ,H'-pentamethylen-thio-harnstoff, der wie folgt hergestellt wird:
Zu 2,7 ml Piperidin, gekühltauf -30 0C, fügt man langsam
2 g Methylisothiocyanat, verdünnt mit 10 ml Methylenchlorid, rührt 1 Stunde lang und dampft schlaeBlich unter Vakuum bis zur Jrockne ein· Der Rückstand wird mit Ether verrieben und anschließend filtriert· Hach !Trocknung erhält man 4 g
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H-Methyl-H', U' -ρ ent ame thyl en- thicharns t ο ff · Schmelzpunkt 130 0C,
Das Produkt SR 41381 A wird durch sein MR-Spektrum identifiziert:
1 H bei 9,50 ppm (BHGH3, Se·) - 1 H bei 8,47 ppm (COM, D, J = 9 Hz)· 2 H bei 7,50 ppm (13H2, Se.) - 1 H bei 6,90 ppm (H von Thiazol, S) - 1 H bei 5,96 ppm (H~, D von D, J1 = 9 Hz, J2 = 4 Hz) - 1 H bei 5,0 ppm (Hg, D, J = 4 Hs) - 2 H bei 4,0 ppm (GH2 - S - C^ Ή , AB, J12 = 13 Hz) - 2 H bei 3,80 ppm (CH2 - SO 7"AB, J13 = Έ 17 Hz) - 4 H bei 3,60 ppm (Gg2 - H, Se.
3 Hbei 3,0 ppm (CH3IT, S) - 6 H bei 1,55 ppm (-GH2-CH2-GH2, Se.)
6 H bei 1,45 ppm ((CILJ2 - C, S). — —
I2n^ 3, 0 C]?3G00 Θ
C — C —HH
UiL COOH Έ
Formel I (syn-Isomer)
Die Bedeutungen von R1, R2, R- und Ή. sind in der nachfolgenden fabeile I angegeben·
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Tabelle I
| Code-Er. | 41 | 362 | A | - C t | R2 | -CH3 | - GH3 | R3 | S GH3 | H | CH |
| SR | GH | -CH3 | H | - CH3 | ^CH3 | CH2-CH | |||||
| 41 | 363 | A | /1XV T - G | -Π CHg | |||||||
| SR | GH | — GOgH H | -SH3 | -CH., | H | CH2-CH2 | |||||
| 41 | 380 | A | CH | 3 | - F \ | ^ CH3 | |||||
| SR | - C - » | -COgH | -OH3 | - s 3 | |||||||
| CH3 | 3 | -H | ^H | ||||||||
| 41 | 382 | A | CH3 | ||||||||
| SR | - COgH | -CH3 | / 3 - sr7 | ||||||||
| - CH3 | ^^ H | ||||||||||
| 41 | 383 | A | |||||||||
| SR | - C —GH2H | — GOgH G2H5 | - GH3 | ^H | |||||||
| CH3 | |||||||||||
| 41 | 384" | A | CH- | - SH - GgH | |||||||
| SR | t 3 - G - t | - GOOH | - CH3 | -IT | |||||||
| 41 | 385 | A | CH3 | GOOH | |||||||
| SR | - C | .C2H5 | |||||||||
| CH3 | O | -SE | |||||||||
| 41 | 605 | A | GH | ||||||||
| SR | 41 | 609 | A | »Ο ι | - GH3 | ||||||
| SR | Jl | - CH, | |||||||||
| 41 | 912 | A | CH3 | ||||||||
| SR | HOZC> | ||||||||||
| - COgH | |||||||||||
| HMR-Sp elctren der | ] | 1 | Beispiele t | bei | bei | 8,80 | ι bis | ppm | (COM, D, J : 9 | Hz) | «MB | ppm | (CH2 -S-C^ | Hz) | 13 | 2= 4 Hz |
| 2 | bei | bei | 7,50 | ppm | (IHp von Thl&zol | , Se | • ) *" | , Se | J = | |||||||
| Code-Hr. | 1 | bei | bei | 6,80 | 3 ppm | (H"T*hiazol, S) | S ) | Hz) | Hz) - | |||||||
| SR 41 362 A | 1 | H | bei | bei | 5,96 | ppm | (Ηγ, D von D, J1 | =S Hz, J | = 9 | ) - | 13 Hz) | |||||
| 1 | H | bei | bei | SMR-Spektrum | ppm | H^, D, J= 4 Hz) -S-C ,D, | - | - | von | |||||||
| 1 | H | bei | bei | ppm | ppm | (CH2 -S-C. | J a | , AB | von | |||||||
| 1 | H | bei | bei | ppm | ppm | (GH2SO, AB, J13 | * J | Gyclobu | ||||||||
| 2 | H | bei | bei | ppm | ppm | (-C-(N(CH?)p)p, TT TT J έ C | = 17 | Cyclpjb'u | ||||||||
| 1 | H | 2 H bei | bei | ppm | ppm | Se. | ||||||||||
| 4 | H | H | 5,0 ppm ( | 6,0 ppm C | ( Ο?" CO2E, M in CC | - | ||||||||||
| 2 | H | H | 4,10 | H VcOpH, M in fs | Hz, | |||||||||||
| 4 | H | 3,90 | (C. , Se.) | |||||||||||||
| 1 | H | 3,80 | (com, D, j = 9 | J2=4 Hz | ||||||||||||
| 2 | H | 3,K | (HH2 von TMazol | |||||||||||||
| SR 41 363 A | 1 | H | 2,40 | (H~on TMazol, | • JAB = 13 | |||||||||||
| 1 | H | 1,85 | H-, D von D, J., | |||||||||||||
| 1 | H | 9,40 | 5,0 ppm (Hg, D-, J a 4 Hz) | |||||||||||||
| 2 | H | 8,40 | 4,10 | |||||||||||||
| 7,40 | ||||||||||||||||
| 6,90 | ||||||||||||||||
| SS | 41 | 363 | A | 2 | H | bei | 3,80 | ppm | ppm | ppm | (GH2 - | SO, » AB, J12 = 17 Hz) - | Thiazol, S)- | =: 4"Sz) - | Thiazol, S) - | 2hiazol, S) - |
| 6 | H | bei | 1,45 | ppm | ppm | ppm | (GTUH2) | 2* S) | von D, J1 = 9 Hz, Jp = 4 Hz) | und GH2-N, 1) - | von D, J1 = 9 Hz, J2=4 Hz) | von D, J1 = 4 Hz, J2 = 9 Hzi | ||||
| SE | 41 | 380 | A | 1 | H | bei | 9,50 | ppm | ppm | ppm | (SH, Se | .) - | (-CH2-CH=CH2, H) - | D, J = 13 Hz) - | J = 4 Hz) - / | |
| 1 | H | bei | 8,50 | ppm | ppm | ppm | (UOlK, | D, J = 9 Hz) - | (-CH2-CH=CHp, M) - | , AB, J = 17 Hz) - | - G^ ,. AB, J13 = 13 Hz) - | |||||
| 2 | H | bei | 7,50 | ppm | ppm | ppm | (HH2 von Ihiazol, Se.) - | ,» D, J | I, S) - | AB, J13 = 17 Hz)- | ||||||
| 1 | H | bei | 6,90 | ppm | ppm | ppm | (H"von | (CH2-S | -CO2H, S) | Se.) - | ||||||
| 1 | H | bei | 5,96 | ppm | ppm | ppm | (H7, D | (CS2 --S, | D, J = 9 Hz) - | X9 S) - | ||||||
| 1 | H | bei | 5,80 | ppm | ppm | ppm | (GS2 --SO | (HH2 von Thiazol, Se.) - | ||||||||
| 2 | H | bei | 5,10 | ppm | ppm | ppm | ((GÜ3)2 | (H~"von | 2* S) > | |||||||
| 1 | H | bei | 5 ppm (Hj; | 5,6 ppm ( | ppm | f f ^TT Λ C | (Hy* D | 3, Se.) - | ||||||||
| 3 | H | bei | 4,10 | 4,0 ppm { | ppm | (MGO, | .H6, D, | , Se.) - | ||||||||
| 1 | H | bei | 3,95 | 3,80 | :gh2 - s | D, J == 9 Hz) - | ||||||||||
| 2 | H | bei | 3,90 | 3,55 | (CH2SO, | (BH2 von Thiazol, Se.) - | ||||||||||
| 6 | H | bei | 3,20 | 3,10 | (CHpT, | (H von | ||||||||||
| 6 | H | bei | 1,45 | 1,55 | ((Gl3) 2 | (Ηγ, D | ||||||||||
| SE | 41 | 382 | A | 1 | H | bei | 8,47 | 1,45 | ν ν χι fs v* Jj | |||||||
| 2 | H | bei | 7,40 | 9,50 | (G(GH3) | |||||||||||
| 1 | H | bei | 6,90 | 9,40 | (BH, GH | |||||||||||
| 1 | H | bei | 5,95 | 8,47 | (SH GH3 | |||||||||||
| 1 | H | bei | 7,40 | (CO33H, | ||||||||||||
| 2 | H | bei | 6,90 | |||||||||||||
| 2 | H | bei | 5,95 | |||||||||||||
| 4 | H | bei | ||||||||||||||
| 6 | H | bei | ||||||||||||||
| 6 | H | bei | ||||||||||||||
| 6 | H | bei | ||||||||||||||
| SS | 41 | 383 | A | 1 | H | bei | ||||||||||
| 1 | H | bei | ||||||||||||||
| 1 | H- | bei | ||||||||||||||
| 2 | H | bei | ||||||||||||||
| 1 | H | bei | ||||||||||||||
| 1 | H | bei |
| SR 41 383 A | 1 | H | bei | 5,0 ppm | ppm | ppm | (H6, D, J = 4 Hz) | - | Se, | JAB = 13 Hz ~ | B | Se, | JAB = 13 Hz} ' |
| ppm | ppm | ) - | Hz) - | V ) ~ | ) - | 17 Hz) - | |||||||
| 2 | H | bei | 4,20 | ppm | ppm | (GH2,. S - G^ ^ , | AB, | = 9 | |||||
| 2 | H | bei | 3,80 | ppm | (CH2SO, AB, J^ = | 17 | 9 Hz, J2 = 4 Hz) | - | |||||
| 3 | H | bei | 2,95 | ppm | (cn, S ) - | - | |||||||
| 3 | H | bei | 2,80 | ppm | (GH3IT, S) - | AB, | = Vi | ||||||
| 6 | H | bei | 1,45 | ppm | ((CH3)2C, S) | ||||||||
| SR 41 384 A | 1 | H | bei | 9,40 | ppm | (HH,- Se) - | |||||||
| 1 | H | bei | 8,50 | ppm | (GOSH, D, J = 9 Hz) . | ||||||||
| 2 | H | bei | 7,40 | ppm | (M2 von (Ehiazol, | Hz, J2'= 4 Hz) | |||||||
| 1 | H | bei | 6,90 | ppm | (H~von Ihiazol, S | ||||||||
| 1 | H | bei | 5,96 | ppm | (Ε,, D von D, J1 = | (COM, D, J ·= 9 Hz) - | j = 13 Hz) - | ||||||
| 1 | H | bei | 5,00 | ppm | (H6, D, J= 4gz) | (EH2 von Tniazol, (Hjvon TMazol, S | r Hz) - | ||||||
| 2 | H | bei | 4,00 | ppm | (GH2 - S - Gx N , | (H-, D von D, J1 | |||||||
| 2 | H | bei | 3,80 | ppm | (GH2- SO-, AB, JA | (H6, D, J = 4 Hz) | |||||||
| 6 | H | bei | 3,25 | ppm | (CTO2H, Se·) - | (CH2-S-C^17 , AB, | |||||||
| 3 | H | bei | 3,05 | ppm | (CH7m7 Se.) - | (GH2 -SO, AB, J^ | |||||||
| 6 | H | bei | 1,45 | ppm | ((CH3)2, S). | (CUl2H, M) - | |||||||
| SR 41 385 A | 1 | H | bei | 9,20 | ppm | (M C2Hc, Se.) - | f f /"tTT ^ /t C* \ | ||||||
| 1 | H | bei | 8,50 | ppm | C ^TT (TT 73" IVT ^ | ||||||||
| 2 | H | bei | 7,50 | ppm | |||||||||
| 1 | H | bei | 6,80 | ppm | |||||||||
| 1 | H | bei | 5,96 | ppm | |||||||||
| 1 | H | bei | 5,00 | 3,8 ppm | |||||||||
| 2 | H | bei | 4,10 | 3,50 | |||||||||
| 2 | H | bei | 1,45 | ||||||||||
| 6 | H | bei | 1,20 | ||||||||||
| 6 | H | bei | |||||||||||
| 9 | H | bei |
SR 41 605 A
1 H bei 9,25 ppm (= ΉΕ -, Se) 1 H bei 8,50 ppm (-HH-CO1 D, J = 1 H bei 6,80 ppm (H Thiazol, S) 1 H bei 5,95 ppm (Hr7, D von D1 J1 = 1 H bei 5,0 ppm (H6, D1 J = 4 Hz) -
9 Hz) 9 Hz,
1 H bei 4,10 ppm (GH2S - C , D1 J = 13 Hz) -
1 H bei 3»95 ppm (GH2 - S - G ,D1 J = 13 Hz) -
1 H bei 3,90 ppm (- GH0S -, D1 J = 17 Hz) -
-4,0 1 H bei 3,75 ppm (CH2S-, D1 J = 17 Hz) -
-IT, M) -
2 H bei 3,50
6 H bei 3,20 ppm (- H"' , S»e.) -
6 H bei 1,45 ppm (-.C - ,
GH3
3 H bei 1,12 ppm (-IT-CH2- GH3, T, J = 7 Hz).
SE 41 609 A
1 H bei 9,10 ppm (SH - GE31 S.e,) -
1 H bei 8,45 ppm (EH - CO, D, J = 9 Hz) t.
1 H bei 6,75 ppm (H TMazol, S) -
1 H bei 6,0 ppm (Hr7, D von D1 J1 = 9 Hz, J2 = 4 Hz)
1 H bei 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz) -
1 H bei 4,15 ppm (CH0S - CV » D, J = 13 Hz) -
2 Vw 0
2 H bei 3,95 ppm (GHgS -
und GH0S -, M) -
62 725 11
| SE 41 609 A | 1 | H | bei | 3,80 | ppm | ppm | θ (GH2S, D, | J = 17 | * | S.e.) | Hz) | - |
| 4 | H | bei | 3,40 | ppm | , M) Z | M) - | ||||||
| 3 | H | bei | 3,05 | ppm | ppm | (ΕΞ - GH3, | , S.e. | - | ||||
| 4 | H | bei | 1,90 | ppm | ppm | (- Ή j | . S) - | - | ||||
| - | 6 | H | bei | 1,45 | ppm | ppm | C- 0 ^ | ) - | ||||
| SE 91 912 A | 1 | H | bei | .6,90 | ppm | (H !Thiazol | ||||||
| 1 | H | bei | 5,95 | ppm | (H7, M) - | t u. e. | ||||||
| 1 | H | bei | 5,0 ppm ( | H6, M) - | ||||||||
| 6 | H | bei | 3,15 | (- Έ | D1 J = | ) - | ||||||
| \, M) | ||||||||||||
| 3 | H. | bei | 3,05 | (HH - OK , | 7 Hz) - | |||||||
| - | 4 | H | bei | 2,40 | /\cHo | |||||||
| 2 | H | bei | 1,90 |
62 725 11
Die erfindungsgemäßen Produkte können demnach, als Antibiotika in der Human- oder "Veterinärmedizin verwendet werden. Sie können in allen Fällen bakteriologischer'Infektionen sensibler Keime Anwendung finden.
Die Produkte der vorliegenden Erfindung wurden in bezug auf ihre pharmakologischen Eigenschaften und spezieller, auf ihre bakteriostatische Wirkung hin, untersucht«
Die bakteriostatische Wirkung in vitro wurde im festen Milieu,, durch die Yerdünnungs-Methode bestimmt·
Die in Minimal-Inhibitor-Konzentrationen (ClI I -yUg/ml) ausgedrückten Resultate betreffen die mit verschiedenen Stämmen erhaltenen Ergebnisse. Diese Resultate sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Ia. belle. H
| * | "^ | Stammj | Sscherichia | Proteus | Klebsiella | Enterobacter | j' | 1 |
| >dul | GoIi | 1510 | RO 30 | P 99 | 1 | |||
| Prc | R 69/3 Tem | 2... | ||||||
| 41 | 089 | 0,25 | < 0,125 | 0,5 | 16 | |||
| CM | 41 | 361 A | 0,5 | o,5 | 0,5 | 1 | ||
| SR | 41 | 362 A | 0,25 | 40,125 | 0,5 | - 1 | ||
| SR | 41 | 363 A | 0,5 | 4 | 2 | 1 | ||
| SR | 41 | 380 A | 0,25 | 40,125 | 0,5 | 8 | ||
| SR | 41 | 381 A | £0,125 | ,<0,125 | 0,5 | 1 | ||
| SR | 41 | 382 A | 0,25 | ^0,125 | 0,5 | 2 | ||
| SR | 41 | 383 A | 0,5 | 1 | 2 | 0,5 | ||
| SR | 41 | 384 A | 0,25 | $0,125 | 0,5 | 0,5 | ||
| SR | 41 | 385 A | ^0,125 | £0,125 | 0,5 | 2 | ||
| SE | 41 | 605 A | 0,25 | .£0,125 | 0,5 | |||
| SR | 41 | 609 A | >$ 0,125 | 40,125 | 0,5 | |||
| SR | 41 | 912 A | ,£0,125 | «0.125 | 0,5 | |||
| SE | ||||||||
62 725 11 - 20 -
Die an den Tieren durchgeführten Untersuchungen haben keine Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte feststellen lassen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden ausgehend von den Verbindungen der Formel I in ihrer Säureform, oder wenn ihre Löslichkeit unzureichend ist, in Form eines Salzes, hergestellt·
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und z. B· in Form von Tabletten, Gelen, Granulaten, Salben, Crems oder Injektions-Fräparaten vorliegen. Die Dosierung kann in weiten Bereichen schwanken, je nach Typ und Schwere der ζ u behandelnden Erkrankung sowie der Art der Verabreichung. Meistens beträgt sie beim Erwachsenen auf dem Injektionsweg zwischen 0,250 h und 4 g pro Tag.
Als Beispiel für eine pharmazeutische Zusammensetzung kann man Ampullen herstellen, die enthalten:
| GM 41 089 | 1 | S |
| L-Lysin | 0 | ,212 g |
| Wasser für | ||
| Inn ektions-Zubereitungen | 4 | ml |
Claims (1)
- 62 725 11ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung yon Cephalosporinen der Formel Iii 1COOAin der die Säuregruppe-COOA in Form der Säure oder in *]?orm eines SaIaes oder in Perm eines leicht hydroIisierbaren Esters vorliegt,-R. eine Gruppe - C - COOH
1 Idarstellt, in der R. und R^ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe bedeuten, oder R, und R73 bilden zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an,das sie gebunden sind, einen Gycloalkylririg, vorzugsweise einen Cyclobutylring,- Rp und R- jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Allcenylgruppe bezeiclmen, '- R. und Rj- jevTeils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine niedere Alky!gruppe oder eine niedere Alkeny!gruppe bedeuten oder.R1 und R^ bilden susammengenömmen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einenβ2 725 11 -12 -cyclischen Kern mit 5 oder 6 Ringgliedern, der ein zweites Stickstoffatom enthalten kann, und- X ein Säure-Anion ist,gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion von 7-Amino-3-bromethyl-3--cephem-4-tert.-butylcarbosylat-S-oxiä mit einer Säure der FormelTrHHQ-GOOHdurchführt, in derTr eine Schutzgruppe für die Aminogruppe darstellt, beispielsweise Trityih,R· ein labiler Ester des Radikals R ist, dessen Säurefunktion beispielsweise durch Umwandlung in das Anhydrid aktivi ert v/urde,wobei die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid stattfindet, und man anschließend die in dem erhaltenen LIoIekül vorhandenen Schutsgruppen entferit und das so erhaltene Produkt mit einem Thioharnstoff der PormelS=Gumsetst.
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