DE3743111C2 - Dicholinsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethyliden]-amino]-oxy]-essigsäure - Google Patents
Dicholinsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethyliden]-amino]-oxy]-essigsäureInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekenn
zeichneten Gegenstand. Die Verbindung der Erfindung kann
in kristalliner Form erhalten werden und hat
deshalb eine verbesserte Stabilität.
Die Verbindung der Erfindung zeigt eine gute Wirkung gegen
ein breites Spektrum gram-negativer Bakterien.
Pharmakologisch verträgliche Salze der freien Säure der Ver
bindung der Formel I sind zwar in allgemeiner Form beschrieben,
jedoch ist das Dicholinsalz nicht
bekannt. Die meisten der bekannten pharmakologisch verträglichen
Salze der freien Säure der Verbindung der Formel I sind
amorph.
Es ist überraschend, daß das
Dicholinsalz in kristalliner Form erhalten werden kann,
denn das
Monocholinsalz der freien Säure der
Verbindung der Formel I ist amorph.
Die freie Säure (M⊕=H⊕) der Verbindung der Formel I läßt
sich durch Acylierung einer Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel III
in an sich bekannter Weise herstellen. Beispielsweise kann
man geschützte und aktivierte Derivate dieser Verbindung, z. B.
ein Carbonsäurehalogenid oder ein Carbonsäureanhydrid, verwenden.
Die Umsetzung der freien Säure der Verbindung der Formel I in
einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, mit
Cholin, liefert das Salz der Erfindung. Beispielsweise
kann die freie Säure mit
Cholin-hydroxid, d. h. Trimethyl-(2-hydroxyethyl)-ammonium-
hydroxid, umgesetzt werden.
Bei Verwendung einer Salzform der freien Säure der Verbindung
der Formel I kann das Kation des Salzes in an sich bekannter
Weise abgetrennt werden, beispielsweise durch Behandlung mit
einem starken Kationenaustauscherharz. Die erhaltene freie
Säure der Verbindung der Formel I wird sodann mit
Cholin zum gewünschten Salz umgesetzt.
Die Verbindung der Erfindung ist ein Antibiotikum, das in
gleicher Weise wie Penicilline und Cephalosporine eingesetzt
werden kann, z. B. kann sie peroral, intravenös, intramuskulär
oder als Suppositorien appliziert werden.
Das Dicholinsalz der freien Säure der
Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in kristalliner
Form verwendet. Die amorphen Formen dieses Salzes sind ebenfalls
neue, wirkungsvolle Antibiotika. Somit wird auch für das
amorphe Dicholinsalz Schutz beansprucht.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
6,165 g (15,0 mMol) (Z)-2-Amino-α-[[2-diphenylmethoxy)-2-
oxoethoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure und 2,115 g (15,0 mMol)
unter vermindertem Druck bei 80°C während 18 Stunden getrocknetes
1-Hydroxybenzotriazol in 30 ml Dimethylformamid werden
auf -5°C abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit 3,708 g
(18,0 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 5stündiger
Umsetzung wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der feste
Rückstand wird mit 10 ml eiskaltem Dimethylformamid gewaschen.
Das Filtrat wird in einem Eisbad abgekühlt und mit
150 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wird fünfmal mit jeweils
40 ml eines eiskalten Gemisches aus 38 ml Wasser und
2 ml konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über wasser
freiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck eingedampft und der feste Rückstand
mit 50 ml Diethylether digeriert. Das feste Produkt
wird abgesaugt, mit 20 ml Diethylether gewaschen und unter
vermindertem Druck getrocknet. Es werden 6,48 g der Titel
verbindung A vom F. 97°C erhalten.
14,77 g (S)-[2,2-Dimethyl-4-oxo-1-(phenylmethoxy)-3-azetidinyl]-
carbaminsäure-1,1-dimethylethylester werden in 100 ml einer
15% Ethanol enthaltenden Lösung von Ethylacetat gelöst. Diese
Lösung wird mit 0,75 g 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff
versetzt und in das Gemisch wird 90 Minuten Wasserstoff ein
geleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur
filtriert. Das Kieselgur wird mit 35 ml einer 15%igen Lösung
von Ethanol in Ethylacetat sowie mit 50 ml Ethylacetat gespült.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 10,6 g eines weißen Feststoffs erhalten. Der Feststoff
wird innerhalb 10 Minuten in 25 ml heißem Ethylacetat
auf einem 85°C warmem Wasserbad gelöst. Es wird eine farblose
Lösung erhalten. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur
sowie 90 Minuten im Eisbad stehengelassen. Die entstandenen
Kristalle werden abfiltriert, mit 10 ml kaltem Ethylacetat
gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es
werden 8,82 g der Titelverbindung B erhalten. Nach dem Um
kristallisieren des Rückstands der Mutterlauge (1,6 g) aus
8 ml Ethylacetat werden weitere 0,87 g der Titelverbindung B
erhalten. Die Gesamtausbeute an umkristallisiertem Produkt
beträgt 9,69 g.
In einem 500 ml fassenden Kolben, der mit einem Rührwerk aus
gerüstet ist, werden 7 ml Chlorsulfonsäure in 210 ml Dichlormethan
gelöst und unter Argon als Schutzgas auf -40°C abgekühlt.
Sodann werden 20,8 ml Pyridin innerhalb 10 Minuten
eingetropft. Die dicke weiße Suspension wird 10 Minuten in
einem 0°C-Bad und weitere 10 Minuten in einem Raumtemperatur-
Bad gerührt. Sodann werden 11,5 g der Titelverbindung B ein
getragen. Es wird mit 20 ml Methylenchlorid nachgespült, und
das Gemisch wird 3½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf werden 250 ml Wasser und 17g Tetrabutylammonium
hydrogensulfat zugegeben. Das Gemisch wird gerührt. Es trennt
sich in zwei Schichten. Die wäßrige Phase wird zweimal mit
jeweils 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan
extrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat-Magnesiumsulfat
getrocknet. Danach wird das Gemisch filtriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und 1 Stunde bei 5°C
stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert und der feste
Rückstand zweimal mit jeweils 25 ml Ethylacetat gespült. Das
gesamte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Es wird das rohe Sulfat erhalten.
30 g des rohen Sulfats werden in 125 ml Dichlormethan gelöst.
Sodann werden 10 ml Anisol zugegeben, und das Gemisch wird
unter Argon als Schutzgas auf -5°C abgekühlt. Hierauf werden
innerhalb 10 Minuten 50 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und
die Lösung wird 2½ Stunden bei -5 bis 0°C gerührt. An
schließend wird das Gemisch mit 50 ml Ethylacetat verdünnt
und unter Argon als Schutzgas filtriert. Der feste Filter
rückstand wird zweimal mit jeweils 50 ml Dichlormethan und
viermal mit jeweils 50 ml Ethylacetat gewaschen. Danach wird
der Feststoff unter vermindertem Druck 1 Stunde bei 35 bis
50°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden
9,4 g der rohen Titelverbindung C als weißer körniger Feststoff
erhalten.
0,5 g des Rohprodukts werden in 15 ml wasserfreiem Ethanol
suspendiert und mit 6 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird
1 Minute in einem 50°C warmem Wasserbad gerührt und sodann
filtriert. Das Filtrat wird mit 5 ml Ethanol nachgespült. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur
unterhalb 25°C auf etwa 10 ml konzentriert. Die entstandene
Aufschlämmung wird 15 Minuten auf 0°C abgekühlt und danach
filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden mit 2 ml kaltem
Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raum
temperatur getrocknet. Es werden 0,317 g der Titelverbindung C
in feinen weißen Nadeln vom F. 140 bis 142°C erhalten.
Eine eiskalte Suspension von 0,213 g (1,0 mMol) der Titelver
bindung C in 10 ml Dichlormethan wird mit 0,14 ml (1,0 mMol)
Triethylamin versetzt. Sodann werden 0,547g (1,0 mMol) der
Titelverbindung A und hierauf ein zweites Äquivalent Triethylamin
(0,14 ml, 1,0 mMol) zugegeben. Das Eisbad wird anschließend
entfernt und das Gemisch 6½ Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad ab
gekühlt und mit einer eiskalten Lösung von 0,339 g (1,0 mMol)
Tetrabutylammonium-hydrogensulfat in 15 ml Wasser versetzt.
Hierauf wird die Dichlormethanphase mit einer Lösung von
0,126 g (1,5 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser
gewaschen. Sodann wird die Lösung 10 Minuten mit Magnesiumsulfat
gerührt, anschließend filtriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird unter ver
mindertem Druck über Phosphorpentoxid 2 Tage getrocknet. Es
werden 0,80 g der Titelverbindung D als glasartiger Feststoff
erhalten.
Eine Lösung von 4,101 g (etwa 5 mMol) der Titelverbindung D
in 1ml Anisol wird auf -15°C abgekühlt und unter sehr kräftigem
Rühren mit 15 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1stündigem
Rühren unterhalb -10°C wird das Reaktionsgefäß in
ein Eisbad eingestellt. Innerhalb 15 Minuten werden 150 ml
Ethylacetat eingetropft, und das Gemisch wird 15 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und
der Feststoff mit 25 ml Ethylacetat gewaschen und danach unter
vermindertem Druck getrocknet. Es werden 2,34 g der Titel
verbindung E erhalten.
Eine Lösung von 7,60 g (13,7 mMol) der freien Säure der in
Stufe E erhaltenen Verbindung in 200 ml 95%igem Ethanol wird
filtriert, und das Filtrat wird tropfenweise innerhalb 6 Minuten
mit einer Lösung von Cholinhydroxid in wasserfreiem
Ethanol (53 ml einer 0,465 M Lösung, 24,6 mMol, 90% der er
forderlichen theoretischen Menge) versetzt.
Die erhaltene hellgelbe und schwach trübe Lösung wird unter
gutem Rühren innerhalb 8 Minuten mit 250 ml Isopropanol versetzt.
Danach wird die erhaltene Lösung angeimpft. Nach 20minütigem
Rühren werden innerhalb 10 Minuten 82 ml Isopropanol
zugegeben. Danach wird das Gemisch weitere 25 Minuten gerührt,
sodann in einem Eisbad abgekühlt, nochmals 20 Minuten
gerührt und innerhalb 10 Minuten mit 82 ml Isopropanol ver
setzt. Hierauf wird das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt
und nochmals innerhalb 10 Minuten mit 82 ml Isopropanol ver
setzt. Danach wird das Gemisch nochmals 20 Minuten gerührt
und erneut mit 82 ml Isopropanol innerhalb 10 Minuten versetzt.
Hierauf wird das Gemisch eine weitere Stunde bei 0°C
gerührt, danach unter Stickstoff als Schutzgas filtriert und
der Filterrückstand zweimal mit jeweils 50 ml Isopropanol ge
waschen. Danach werden die Kristalle unter vermindertem Druck
getrocknet. Es werden 7,08 g der Titelverbindung erhalten.
Die Kristallinität wird durch Röntgenbeugung bestätigt.
Wie aus den nachstehenden Tabellen hervorgeht, weist das
erfindungsgemäße Dicholinsalz unerwartet vorteilhafte
Eigenschaften auf, einschließlich besserer Lagerstabilität,
höherer Hitzebeständigkeit und niedrigerer Hygroskopizität.
Claims (3)
1. Dicholinsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-
(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-
3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethyliden]-amino]-oxy]-essigsäure
der Formel I
in der M Cholin bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1 in kristalliner Form.
3. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 bei der Be
kämpfung bakterieller Infektionen.
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