DD211339A5 - Verfahren zur herstellung von 2-(hydroxy-phenyl)- indolen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Hydroxy-phenyl)-indolen fuer d. Anwendung als Arzneimittel, insbesondere fuer die Behandlung von Tumoren. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit verbesserter Hemmwirkung auf Tumore. Erfindungsgemaess werden antitumorwirksame 2-(Hydroxyphenyl)-indole der allgemeinen Formel I hergestellt, worin die Reste R tief 1, R tief 2 und R tief 6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C tief 1-C tief 6-Alkoxygruppe oder eine C tief 2-C tief 6-Alkanoyloxygruppe bedeuten, die Reste R tief 2 und R tief 6 ausserdem auch ein Halogenatom sein koennen, R tief 3 und R tief 4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C tief 1-C tief 6-Alkylgruppen sind, R tief 5 eine Hydroxygruppe, eine C tief 1-C tief 6-Alkoxygruppe oder eine C tief 2-C tief 6-Alkanoyloxygruppe und R tief 7 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet.
Description
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Verfahren zur Herstellung von 2-(Hydroxy-phenyl)-indolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2~(Hydroxy-phenyl)-indolen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antiöstrogenen Eigenschaften. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung von Krebs.
In J. Mod· Chem. 9 (1966), Seiten 527 bis 536, werden antiphlogistisch wirksame 2,3-Bis~(p-methoxy-phenyl)-indole beschrieben· Zusätzlich werden in dieser Literaturstelle auch die beiden Verbindungen 2-(4-Methoxyphenyl)-indol und 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-indol erwähnt, wobei für letztere Verbindung ebenfalls eine antiphlogistische Wirkung angegeben ist· Weiterhin sind die folgenden Indolverbindungen als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Indolverbindungen bekannt: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-indol, 2-(4-Methoxy-phenyl-5-methoxy)-indol, 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-indol, 1-Methyl-2-(3,4-diproxy-phenyl)-indol, 1-Ethyl-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-indol, 1-Ethyl-2-(3»4-dimethoxy-phenyl) · indol, 1-Propyl-2-(4-propoxy-phenyl)-6-methoxy-indol und 2-(3,5-Dirnethoxy-phenyl)-5-methoxy-indol·
~. -2 61 234 11
243 11 8 5 -i-
Siehe hierzu: J. Chem„ Soc, 59 (1963), Seiten 4593-4595; Aust« J. Chenu, 28 (1975), Seiten 65-80, BB-PS 621 047 sowie US-PS 3 023 221»
Ein bekanntes Heilmittel, das eine Hemmwirkung auf das Wachstum von Tumoren ausübt, ist Tamoxifen·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbin dungen mit verbesserter Hemmwirkung auf Tumore*.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«.
Erfindungagemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
hergestellt j worin die Reste R.., Rp und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C^C^-Alkoxygruppe oder eine Co^Cg^Alkanoyloxygruppe
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bedeuten, die Reste R„ und Rg außerdem auch ein Halogenatom sein können, R_ und R- gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder CL-Cg-Alkylgruppen sind, Rj- eine Hydroxygruppe, eine Cj-Cg-Alkoxygruppe oder eine C2-Cg-Alkanoyloxygruppe und E, Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet»
Die Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
U-X
worin R.., R„ und R- die angegebenen Bedeutungen haben und X = Wasserstoff oder eine Aminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R,
CO-CHY I
III
worin R., R^, Rg und R7 die angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatomj eine Hydroasygruppe, ein Pyridiniumrest oder zusammen mit dein Wasserstoffatom die Έη
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243] 1 8 5 -£
ist, falls X Wasserstoff bedeutet oder worin Y Wasserstoff ist j falls X die Aminogruppe darstellt, unter Indolringschluß kondensiert 9 wobei für den Fall, daß X der Formel II eine Aminogruppe und Y der Formel III Wasserstoff ist9 die Herstellung folgender Verbindungen ausgeschlossen ists
2-( 4«-Methoxy~phenyl)-indol, 2-(4^Methoxy«°phenyl)^-»methylindol, 2~C4-Methoxy-phenyl)-5-metho:^~indols 2-=(394'"Di<» methoxy-phenyD-indol, 2-(3*4->Biethoz7-phenyl)-iudolf 1-Ethyl-2-( 3»4-dime thoacy«phenyl)»indol, 1-Propyl-2-(4-Propyloxy~phenyl) -6«»mettio:xy<-indol 9 1 »Methyl^2^( 4mme thoxy»» phenyl) -indol, 1 ~Methyl-2- C 3»4~dipropylo3sy-plienyl) -indol, für den Fall, daß X der Formel II Wasserstoff und Y der Formel III Chlor oder Brom ist9 die Herstellung folgender Verbindungen ausgeschlossen ist ι
2«»C 4-Methoxy-phenyl)-»indol, 2°=C 4e=Methoxy«»phenyl) -5ra methozy-indol, 2»C3$ 5-Dimethozy-phenyl) -5rametho2£y>»indol, 2«»(4«=»Hydro3cy»phenyl)«»5"methosy-indoli 1~Met.hyl»2-(4-methoxy-phenyl)«7-met.ho3cy-indol und für den Fall, daß X der Formel II Wasserstoff und Y der Formel III zusammen mit dem Wasserstoff atom die N^Gnippe darstellt 9 die Herstellung von 2»(A^Metho3cy«»phenyÖ-indol ausgeschlossen ists 'oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R,
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243118 5.
worin R^, Rg, R,, R., R^ und Rg die angegebenen Bedeutungen haben und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, erhitzt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1 Iw U. /γ-λ ^ IL V
in Gegenwart von Alkalialkoholaten oder Amiden erhitzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH-CO —(' <*\ VI
reduziert
und gegebenenfalls eine gemäß den Verfahren a) biß d) erhaltene Verbindung alkjliert und/oder vorhandene Äthergruppen abspaltet und/oder vorhandene Hydroxygruppen acyliert und/oder vorhandene Acylgruppen abspaltet«,
243118 5 -A- "™"
Uach den angegebenen Verfahren a) bis d) können auch Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin die Reste R^, R2 und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine CL-Cg-Alkoxygruppe oder eine Cg-Cg-Alkanoyloxygruppe bedeuten, die Reste R2 und Rg außerdem auch ein Halogenatom sein können, R- und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder CL-Cg-Alkylgruppen sind, R,- eine Hydroxygruppe, eine Cj-Cg-Alkoxygruppe oder eine C2-Cg-Alkanoyloxygruppe und R7 V/asserstoff oder ein Halogenatom bedeutet, wobei die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind? 2-=( 4-Hydroxy-phenyl) -indol, 2-( 4-Methoxy-phenyl) -indol, 2-(3 94-Dirnethoxy-phenyl)-indol, 2-(3»4-Diethoxy-phenyl)-indol, 2-(4°Methoxy-phenyl)-3-methyi-indol, 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5-methoxy-indol, 2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methoxy-indol, 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-indol, 1-Methyl-2-(3,4»dipropyloxy»phenyl)-indol, 1-Ethyl-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-indol, 1-Bthyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-indol, 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-7-methoxyindol, 1 -Propyl-2~( 4™°propyloxy-phenyl) -6-me thoxy-indol und 2-(3 s 5-Dimethoxy-phenyl)-5-methoxy-indol·
Weiterhin können nach den angegebenen Verfahren auch Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R- und Rr- eine Hydroxygruppe oder eine Co-G^-Alkanoyloxy'»
5 ά D
gruppe bedeuten, R- eine CL-Cg-Alkylgruppe, R^ Wasserstoff oder eine CL-Cg-Alkylgruppe ist, und die Reste R2, Rr und R7 Wasserstoff- oder Halogenatome darstellen*
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nur geringere östrogene, jedoch starke antiöstrogene Eigenschaften (beispielsweise am Uterus der Maus). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Affinität zum Östradiol-Rezeptor, indem sie das H~i7ß-Östradiol vom Rezeptor verdrängen, und wirken hemmend auf das Wachstum von Tumorzellen, insbesondere hemmen sie das Wachstum von humorabhängigen Mammatumorzellen· Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen das Tumorwachstum des 7,12-Dimethyl-benzantrazen»(DMBA)-induzierten hormonabhängigen Mammacarzinoms der Spragus·» Dawley-Ratte und sind beispielsweise zur Therapie von hormonabhängigen Tumoren (zum Beispiel Mammacarzinom, Endometriumcarzinom, Prostatacarzinom, Melanom) geeignete Darüber hinaus besitzen sie auch eine cytostatische Wirkung an hormonunabhängigen Carzinom-Zellen (beispielsweise an hormonunabhähgigen Mammacarzinom-Zellen)· Diese pharmakologische Wirkung trifft auch für die Verbindungen zu, die gemäß Punkt 1 vom Schutz ausgenommen sind»
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können vorhandene C1-Cg-Alkoxygruppen oder Co-Cg-Alkanoyloxygruppen gerade oder verzweigt sein. Insbesondere handelt es sich bei den Alkylgruppen um Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppen, bei den Alkoxygruppen um die Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe und bei den Alkanoyloxygruppen um die Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe. Falls die Verbindungen der Formel I Halogenatome enthalten, handelt es sich insbesondere um Chlor-, Brom- oder Fluoratome.
λ 61 234 11
243118 5 Λ-
Beispielsweise besitzen solche Verbindungen der Formel I eine gute Antitumorwirkung, worin IL eine Hydroxygruppe oder eine Cg-Cg-Alkanoyloxygruppe in 5~ oder 6-Stellung des Indolringes und Rj- eine Hydroxygruppe oder eine Gg-Cg-Alkanoyloxygruppe in 4-Stellung des Phenylringes bedeutet j R_ eine G .-C -»Alkylgruppe (insbesondere eine C1-C -Alkylgruppe) und R. Wasserstoff oder eine C1 -C,.-Alkylgruppe (insbesondere eine C^-C--Alkylgruppe) ist und Rp Wasserstoff oder ein Halogenatom, Rg Wasserstoff» eine Hydroxygruppe oder C~Cg-Alkanoyloxygruppe in 3~"Stellung oder ein Halogenatom in 2-Stellung des Phenylringes und Rj Wasserstoff oder ein Halogenatom in 6-Stellung des Phenylringes bedeutet» Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel I von Bedeutung, worin die Reste R1 und R,- gleich oder verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder eine Cp-Cg-Alkanoyloxygruppe bedeuten, wobei sich R-in 5™ oder 6-Stellung des Indolringes und R1- sich in 4-S'tellung des Phenylringes befindet, R- eine C^-C--Alkylgruppe, R^ Wasserstoff oder eine C1«»C„~Alkylgruppe und die Reste Rp9 Rg und R7 Wasserstoff sind*
Weiterhin sind Verbindungen der Formel I von Bedeutung, worin die Reste R1 und H,- gleich oder verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder eine Cp-Cg-Alkanoyloxygruppe bedeuten, vrobei sich R. in 5- oder 6-Stellung des Indolringes und Rc sich in 4"»SteHung des Phenylringes befindet, R3 eine C..-C--Alkylgruppe, R. Wasserstoff oder eine C1-C„-Alkylgruppe, R„ ein Halogenatom (insbesondere Cl) in 4-Stellung des Indolringes und Rg und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen (insbesondere Cl) in 2- bzw* 2- und 6-Stellung des Phenylringes bedeuten*
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243118 5 -&-
Die Formel I umfaßt auch die möglichen Enantiomere und Diastereomere· Falls die Verbindungen Racemate slndj können diese in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein enantiomere oder gegebenenfalls auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw«, diastereomere Konfiguration erhalten wird»
In Yerfahrensprodukte der Formel I, worin der Rest R.Wasserstoff ist, kann eine C.-Cg~Alkylgruppe eingeführt werden. Diese Alkylierung erfolgt in an sich bekannter Weise· Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Ester der Formel AlkylHal, ArSO^OAlkyl und S0o(0Alkyl)p, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste oder durch Chlor oder Brom substituierter Phenyl- oder Kaphthylrest und Alkyl eine Cj-Cg1-Alkylgruppe ist« Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure-C.-Cg~alkyle8ter, niedere Cj-Cg-Dialkylsulfate und ähnliche· Me Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten (K2CO3), Alkalihydroxiden (HaOH9 KOH), Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 200 0C, vorzugsweise 20 bis I50 0C, in inerten Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol), niederen Ketonen (Aceton, Methylethylketon), niederen Halogenalkanen (Chloroform,
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243118 5 -*-
Methylenchlorid, Dichiοrethan), Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol) oder Pyridin vorgenommen. Man kann bei dieser Alkylierung aber auch so vorgehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung der Formel I, worin H, Wasserstoff ist, eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder Xylol oder in flüssigem Ammoniak mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamid (insbesondere Natrium- oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen -70 und 120 0C umsetzt und dann das alkylierende Agens (zum Beispiel C.-Cg-Alkyloodid oder G..-Cgbromid) bei einer Temperatur zwischen -70 und +50 0C zufügt*
Weiterhin kann in Verbindungen der Formel I, worin R. Wasserstoff ist, eine C1-Cg-Alkylgruppe eingeführt werden. Diese Alkylierung kann beispielsweise mit aliphatischen gesättigten C^-Gg-Aldehyden bei Temperaturen um 0 0C in niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol) in Gegenwart von Säuren (Halogenwasserstoffen, Schwefelsäure, Essigsäure) analog J« Org* Chem. 22 (1957) 1134 erfolgen· Aus den bei dieser Reaktion primär gebildeten Alkoholen entstehen durch Wasserabspaltung die entsprechenden ungesättigten Verbindungen, die beispielsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren in einem hierfür üblichen Lösungsmittel (Methanol) hydriert werdene Eine Einführung von R. ist aber auch möglich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel If worin R, Wasserstoff ist, mit «d,ß-unge-
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sättigten C^,-C ,--Ketonen oder den C.-Cr-Alkylestem oc,ßungesättigter C_-Cg-Carbonsäaren bei Temperaturen zwischen 50 0C und 200 0C in einem Lösungsmittel wie Acetanhydrid/ Eisessig (siehe J. Amer. Chem* Soc. 79 (1957) Seiten 2819-2821) und anschließender Reduktion der Keto- oder Carbalkoxygruppe mit beispielsweise LiAlH./AlCl- in absolutem Ether bei Raumtemperatur (siehe Kraak et al, Tetrahedron 2± (1968) Seiten 3381-3398).
Verfahrensprodukte der Formel I, worin einer oder mehrere der Reste R1, R2, R^ und Rg eine Hydroxygruppe darstellen, können an der Hydroxygruppe durch eine Cp-Cg-Alkanoylgruppe acyliert werden» Diese Acylierung kann in inerten Lösungs- bzw. Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 bis 200 0C, vorzugsweise 20 bis 150 0C, erfolgen« Als Acylierungsmittel kommen in Betracht: Ketene sowie Säurehalogenide (Chloride, Bromide, Jodide), Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2-6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Alkalicarbonate^ Alkalihydroxyden, Alkalialkoholaten oder eines tertiären Amins., zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridine Pyridin kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet -werden» Bei den Estern handelt es sich insbesondere um solche der oben genannten Carbonsäuren mit niederen aliphatischen Alkoholeru Bei der Acylierung kann man auch so vorgehen, daß mau erst von der umzusetzenden Verbindung eine Alkaliverbi.ndung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden
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oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150 0C umsetzt und dann das acylierende Agens zufügte,
Die Cg-Cg-Alkanoylgruppen in den Verbindungen der Pormel I können solvolytisch wieder abgespalten werden, wodurch die entsprechenden freien Hydroxy-Indol-Verbindungen der Formel I erhalten werden» Diese solvolytische Abspaltung erfolgt beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wäßrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen,, EfBL) bei Temperaturen zwischen 10 und 150 0C, insbesondere 20 bis 100 0C.
Als Lösungs·"" bzw« Suspensionsmittel kommen hierfür beispielsweise in Betracht: Yifasser8 niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Diomn oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid -usw. sowie Mischungen dieser Mittel.
Solche Verbindungen der Formel I9 worin einer oder mehrere der, Reste PL9 R0, Rr und IL· eine CL-C/.-Alkoxygruppe beaeu-
Ί ti ,) O IO
tens können durch Ätherspaltung in die entsprechenden Hydroxyverbindungen überführt werden* Diese Ätherspaltung erfolgt beispielsweise ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel mit Bortribromid» Bortrifluorid, Aluminiumchloride Siliziumtetrachlorid, Aluminiumtribromid, Natriumethylthiolat, (CHo)-^SiClH-HaJ bei !Temperaturen zwi schen -70 0C und 200 0C« AIa Lösungsmittel für diese Äth spaltung kommen beispielsweise in Frage: aliphatische
243118 5
61 234 11 - VZ-
Halogenkohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Dimethylformamid, Acetonitril·
Weiterhin kann diese Ätherspaltung auch mittels konzentrierter Jod-Wasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid, Bromwasserstoff säure, IJe thy !magnesium j odid mit oder ohne Lösungsmittel .bei Temperaturen zwischen 20 0C bis 250 0C erfolgen. Als Lösungsmittel für die zuletzt genannte Spaltung kommen beispielsweise in Betracht: aliphatische Ether mit Alkylresten aus 1 bis 6 C-Atomen*
Die Isolierung der so erhaltenen Hydroxy-Indole erfolgt zweckmäßig über entsprechende Acylverbindungen, beispielsweise Acetylverbindungen· Hierzu wird die bei der Itherspaltung erhaltene Reaktionsmischung mit einem organischen Mittel, welches die Indolverbindung löst (zum Beispiel Essigester, Chloroform), extrahiert, und der nach Entfernen dieses Extraktionsmittels erhaltene Rückstand Kdt einem niederen aliphatischen Säureanhydrid (sum Beispiel Acetanhydrid) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Stoffes bei Temperaturen zwischen 20 0C bis 200 0C behandelt« Im allgemeinen erfolgt diese Acylierung in der bereits zuvor angegebenen V/eise 0
Bei den angegebenen Herstellungsverfahren kann es auch zweckmäßig sein, in den Ausgangsstoffen vorhandene
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243118 5 -^-
Hydroxylgruppen durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen· Manchmal sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen selbst erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar· Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspal tbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest, Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Mineralsäuren in einem Lösungs™ oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole) bei Temperaturen zwischen 10 und 150 0O abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktion«» Letzteres ist beispielsweise dann der Fall, wenn die Hydroxygruppe (n) durch eine Benzylgruppe oder den Oarbonbenzoxyrest geschützt ist und das Verfahren einen Hydrierungsschritt enthält« Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich,, wobei dann die Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise unter Bedingungen, wie sie oben angegeben sind,, erfolgt.
Als Schutzgruppen kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, PC-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche, aber zusätzlich sind hier auch einfache Acylgruppen wie zum Beispiel die te rt* «»Butyl carboxy gruppe geeignet.
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Die Abspaltung von Benzyl-Schutzgruppen erfolgt beispielsweise durch katalytische Hydrierung. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Platin oder insbesondere Palladium in Präge. Die Hydrierung kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 200 0C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck (1 bis 100, insbesondere 1 bis 50 bar). Die Abspaltung von Benzyl-Schutzgruppen bzw. X-Phenyläthylgruppen kann auch unter den bereits angegebenen Bedingungen der Ätherspaltung erfolgen«
Zu dem Verfahren a)
Das Verfahren wird mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 250 0C, insbesondere 50 und 200 0G durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe (Chlorbenzol, Dichlorbenzole), Cycloparafine mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel cycloalkanreiches Erdöl bzw. bestimmte Fraktionen der Erdöldestillation mit Siedepunkten ab 100 0C wie zum Beispiel Naphtha), gegebenenfalls alkylsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Methylnaphthalin, aliphatisch^ Alkohole wie Ethanol, Propanol, tert,-Butanols Uiedrigalkansäuren (Essigsäure, Propionsäure), Acetonitril, Äthylenglykol, Nitrobenzol, cyclische Ether (Dioxan), Dimethyloxyethan, Wasser bzw. wäßriges Medium.
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Häufig ist es zweckmäßig, das Verfahren im sauren pH (3 bis 4) bzw· in Gegenwart saurer Kondensationsmittel durchzuführen (insbesondere wenn X = WH2 und Y=H ist)· Solche Kondensationsmittel sind beispielsweise: starke organische oder anorganische Säuren oder deren Mischungen wie Halogenwasserstoffsäuren (HCl, alkoholische HCl, HBr) Schwefelsäure (wie alkoholische Schwefelsäure), Phosphorsäure, organische Sulfonsäuren (insbesondere aromatische Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure), Polyphosphorsäure, Trichloressig~ säure, Eisessig, oder Mischungen aus Essigsäure und einer Mineralsäure (zum Beispiel Eisessig/Schwefelsäure, Eisessig/Halogenwasserstoff säure, insbesondere Eisessig/HCl)· Weiterhin kommen als Kondensationsmittel in Frage: Zinkchlorid, Kupfer-(I)-Chlorid, Zinn-(II)-Chlorid, Mckel-(II)»Chlorid, Kobaltchlorid, Platinchlorid, Kupfer-(I)-broiaid oder auch die Hydrochloride des eingesetzten aromatischen Amins®
Zweckmäßig wird das Verfahren in inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, durchgeführt* Falls X der Formel II die Amlnogruppe darstellt und Y der Formel III Wasserstoffs kommen als Kondensationsmittel gegebenenfalls auch Grignard-Reagentia, Bortrifluorid oder Kobalt-, Kupfer- oder Nickel-Pulver oder Kationenaustauscher, Sulfosalicylsäure oder Polyphosphat-C.-Cg-alkylester in Betracht«, Falls X = IHp und Y « H9 ist es selbstverständlich auch möglichj, das primär entstehende Hydrazon zu isolieren und dann erst den Indolringschluß durchzuführen·
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Falls Y ein Pyridiniumrest ist, handelt es sich vorzugsweise um die Halogenide (beispielsweise die Chloride, Bromide)· Falls Y und das benachbarte Wasserstoffatom die Np-Gruppe darstellen, handelt es sich um die entsprechenden Phenyldiazo-alkylketone· Solche Diazoketone können beispielsweise analog Blades, Wilds, J. Org. Cheme 21 (1956), Seiten 1013-1021, erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin X die Aminogruppe bedeutet, können, soweit sie nicht bekannt sind, beispielsweise wie folgt erhalten werden: durch Nitrosieren von Verbindungen der Formel II, worin X Wasserstoff ist und Reduktion der so erhaltenen Nitrosoverbindungen mittels Zink/Eisessig, Natrium/Alkohol, LiAlH. oder Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren (siehe hierzu E„ Müller in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Bd. 10/2, Seiten 1-71, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1967).
Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y ein Halogenatom ist, können beispielsweise analog W. Bradley, G. Schwarzenbach J. Chem, Soc· (London) 1928 Seiten 2904-2912 aus den entsprechenden (die Reste R.-R7 enthaltenden) W-Diazoacetophenonen und Halogenwasserstoff hergestellt werden« Die CJ -Diazoacetophenone können aus den entsprechenden BenzoylChloriden und Diazomethan in üblicher V/eise erhalten werden* Aus den so erhaltenen Phenacylhalogeniden können solche Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y die Hydroxygruppe bedeutet, beispielsweise durch
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2431 18 5 -S-
Behandlung mit wäßriger Bariumcarbonat-Lösung bei 100 0C erhalten werden (siehe 0. Fischer, M. Busch, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 24 (1891) Seiten 2679» 2V683).
Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y einen Pyridinium» rest darstellt, können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden (durch die Reste R., R1-, Rg und R~ substituierten) uj -Diazoacetophenone mit Pyridiniumsalze«., zum Beispiel Pyridiniumha1ogeniden, erhalten werden (siehe hierzu King, Miller, J* Amer«, Chem, Soc» 70 (1948) Seiten 4154-4160).
Zu dem Verfahren b)
Das Verfahren wird mit oder ohne Lösungsmittel bei !Temperaturen zwischen 150 0C bis 250 0C durchgeführt» Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Trichlorbenzol, Triethylenglykol, Diethylenglykoldiethyleter·
Die Ausgangsstoffe können beispielsweise auf folgende Weise erhalten werden? Eine Verbindung der allgemeinen
Formel
VII Hai
wird durch Behandeln mit Formaldehyd im sauren Medium in ortho-Stellung zu dem Halogenatom in eine Hydroxymethyl-
61 234 11
243118 5 -
gruppe eingeführt. (Verbindung der Formel
VIII).
al
Diese Hydroxymethylgruppe wird zur entsprechenden Aldehydgruppe oxydiert und der so erhaltene Aldehyd durch Umsetzung mit einem Amin (R.,-ML) in das entsprechende Imin bzw. Alkylimin der Formel
CH=NR,
Hai
IX
übergeführt. Diese Verbindung IX wird dann durch Erhitzen, in Gegenwart von beispielsweise Benzpinakol in einem inerten Lösungsmittel in Verbindungen der Formel IV überführt. Eine andere Möglichkeit der Überführung in Verbindungen der Formel IV ist die reduktive Dimerisierung mit Aluminium in Gegenwart von HgCIp und Ethanol in einem inerten Lösungsmittel» Diese Umsetzungen erfolgen analog der bei Beispiel 26 zur Herstellung der hier verwendeten Ausgangssubstanz angegebenen Weise.
24 3 1 1-8 5
61 234 11 - 26 -
Zu dem Verfahren c)
Das Verfahren wird mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von beispielsweise 200 0C bis 380 0C durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen 10 Minuten und 3 Stunden· Palis ein Lösungsmittel verwendet wirds kommen beispielsweise höhersiedende N,U-Dialkylamine wie NjM-Diethylanilin in Frage· Als Amide kommen insbesondere die Alkaliamide des Ammoniaks (NaHHp, KNHp) oder auch Alkal.iamide von aromatischen Aminen (zum Beispiel o« Toluidin) in Betracht, wobei die Alkalimetalle insbesondere Hatrium oder Kalium sind»
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise analog der Synthese des N-Benzoyl^o-toluidids aus den entsprechenden (durch die Reste R.., Rp, R~ und R, substituierten) o-Alkylanilinen und den entsprechenden (durch die Reste R^ bis Ry substituierten) BenzoylChloriden hergestellt werden (siehe hierzu P« Jacobson9 L* Huber, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 41 (1908) Seite 671)«
Zu dem Verfahren d)
Als Reduktionsmittel für dieses Verfahren kommen beispielsweise Eisen- oder Zinkpulver in Eisessig, Ei sen-(II)·- sulfat oder Eisen-(II)-hydroxid in wäßrig-ammoniakalischer Lösung, SnCIp in salzsaurer Lösung oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren (Edelmetallkatalysatoren wie Platin·» oder Palladiumkatalysatoren, Ra-Uiekel), in Betracht« Die Reduktion wird im allgemeinen
243118 5 *'
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zwischen 20 bis 130 0C durchgeführt· Falls mit Wasserstoff reduziert wird, arbeitet man beispielsweise zwischen 20 bis 50 0C in Lösungsmitteln wie gesättigten aliphatischen oder alicyclischen Ethern (zum Beispiel Diethylether) oder Estern aus niederen Alkanolen und niederen aliphatischen Carbonsäuren (Ethylacetat), Bei Verwendung der anderen aufgeführten Reduktionsmittel arbeitet man vorzugsweise bei höheren Temperaturen, beispielsweise zwischen 50 bis 130 0C in Lösungsmitteln wie Eisessig, Salzsäure, wäßriges Ammoniak·
Die Ausgangsstoffe der Formel VI können beispielsweise analog der Synthese von 2f-Hitro-desoxybenzoin durch Nitrieren der entsprechenden (durch die Reste R1 bis Ry substituierten) Desoxybenzoine erhalten werden (siehe hierzu A. Pictet, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 19 (1886) Seiten IO63-IO66; 0· List, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 26 (1893) Seiten 2451-2457).
Weiterhin können sie in bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
CH2R4
mit einer Verbindung der Formel
118 5
RO-CO
61 234 11 XI
worin die Reste R.. bis R^ die angegebenen Bedeutungen haben und R eine Cj-Cg-Alkylgruppe bedeutet, erhalten werden« Diese Umsetzung erfolgt beispielsweise in einem C1-C.-Dialkylether in Gegenwart eines Alkalialkoholates (Ka-= liummethoxid, Natriummethoxid) bei Temperaturen zwischen 0 bis 100 0G.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet· Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw* Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten» Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Trägerund Hilfsstoffe verwendet werden» Die Arzneimittel können enteralj parenteral, oral oder perlingual angewendet werden» Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, .Kapseln, Pillens Dragees oder Zäpfchen erfolgen« Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
Ausführung sbeispie.l
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
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2-(4-Methoxy-phenyl)-6-methoxy-indol
Zu einer Mschung von 54,5 g (0,45 Mol) m-Anisidin und 70 ml Ν,Ν-Dimethyl-anilin, die auf 170 0C Badtemperatur erhitzt wird, tropft man eine Lösung von 33 g (0,16 Mol) 4-Methoxy-oC-brom-acetophenon in 230 ml Xylol zu· Nach dem Abkühlen wird mit Essigester versetzt und mit 2 N HCl ausgeschüttelt· Die wäßrige Phase wird nochmals mit Essigester, und die vereinigten organischen Phasen werden mehrmals mit 2 N HCl ausgeschüttelt· Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt· Der kristalline Kickstand wird mit wenig Essigester farblos gewaschen· Ausbeute: 18,8 g P. : 228 bis 230 0C
1 -Me t.hyl-2- (4-methoxy-phenyl) -6-methoxy-indol
Zu 200 ml flüssigem Ammoniak gibt man portionsweise 0,06 g-Atom Natrium. Bei -70 ° tropft man eine Lösung von 8,85 g (35 mMol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-6-methoxyindol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zur Natriumamidlösung, rührt eine halbe Stunde noch und tropft dann 6 g (42 mMol) Methyljodid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. lach weiteren 30 Minuten entfernt man das Kältebad und läßt den Ammoniak über Nacht verdampfen.
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Man versetzt den Rückstand vorsichtig mit Wasser und extrahiert dann mit Ether. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt· Der Rückstand wird aus Ethanol urakristallisiert· Ausbeute: 8,63 g P.: 163 bis 166 0C
1-Methyl-2»(4-acetoxy-phenyl)-6-acetoxy-indol
Zu einer Lösung von 2,14 g (8 mMol) 1 -Methyl"-2-(4-methoxy-phenyD-ö-methoxy-^indol in 50 ml wasserfreiem Methylenchiοrid gibt man bei -70° 3,4 ml (35 mMol) BBr„ mit der Spritze zu· Nach 30 Minuten entfernt man das Kältebad und rührt über Nacht· Unter Eiskühlung gießt man die Reaktionsmischung vorsichtig in eine gesättigte Hatriumhydrogencarbonat-Lösung· Man extrahiert dreimal mit Easigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Na triumhydrogencarbonat «»Lösung und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer· Zu dem so erhaltenen Rückstand gibt man 6 Q Acetanhydrid und. 6 g Pyridin und erhitzt 2 Stunden zum Sieden* Nach dem Erkalten gießt man auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase zweimal mit 2 N HCle Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer wird der Rückstand
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mit Methylenchlorid über Kieoelgel chromatographiert und anschließend aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,77 g F. : 118 bis 120 0C
1-Me thyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-6-hydroxy-indol
0,3 g 1-Methyl-2-(4-acetoxy-phenyl)-6-acetoxy-indol werden
•a
in 20 cm Methanol gelöst, unter Stickstoff mit 3 ml 2 U Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit 2 N Salzsäure schüttelt man mit Methylenchlorid aus, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum; das Produkt wird mit wenig Methylenchlorid zur Kristallisation gebracht
Ausbeute? 0,21 g F. : 200 bis 204 0G
In analoger V/eise wie bei den Beispielen 1 bis 4 beschrieben ist, werden die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen der folgenden Formel
sowie die entsprechenden Diacetate erhalten·
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243118 5 _£-
Palls in Tabelle 1 unter den Spalten 2 und 3 nur eine Stellung für Phenyl-OH bzw· Indol-OH angegeben ist, bedeutet dies, daß der Indol- bzw. Phenylring jeweils nur eine Hydroxygruppe enthält»
Bei- Stellung Stellung R spiel Phenyl- Indol-Nr. OH OH
P.,
aus Methylenchlorid
i1· des Diacetats aus Ethanol
| 5 | 4 |
| CTv | 4 |
| 7 | 4 |
| 8 | 4 |
| 9 | 3 |
| 10 | 3 |
| 11 | 4 |
| 12 | 4 |
| 13 | 4 |
| 14 | 4 |
| 15 | 4 |
| 16 | 4 |
| 17 | 4 |
| 18 | 3 |
| 19 | 3 |
5 6 6 6
5 6
5 5 5 5 6 6 6 5 6
C2H5 C3H7 C4H9
C2H5 C2H5
GH3
C2H5
C3H7
G4H9 CH3
C2H5 C3H7 GH
gh' gh!
C2H5
I63-5
133-5
138-40
117-9
164-5
244-6
198-200
178-81
153-4
64-6
203-7
142-3
141-5
136-8
162-3
163-7 153-6 111-2 99-101 128-9 76-8 126-8 146-7 106-7 Öl
119-20 150-2 108-10 83-5 106-7
ro
XjJ CO
Portsetziing Tabelle 1
Bei- Stellung Stellung R-spiel Phenyl- Indol-
OH OH
R1 F#, 0G aus Methylenchlorid
Pe des Dxacetats aus Ethanol
| 20 | 4 | und | 4 | 5 |
| 21 | 4 | und | 4 | 6 |
| 22 | 4 | und | 4 | β |
| 23 | 3 | 5 | ||
| 24 | 3 | 6 | ||
| 25 | 3 | 5 | ||
und 6
GH3
°2H5 C2H5
G2H5
GH3" CH,
148-50
162-3
171-3
129-31
138-41
164-7
113-5 127-9 146-7 107-9 121-3 125-6
61 234 11
2431 18 5 -Jf-
Bei den Beispielen 5 bis 10 werden analog Beispiel 1 jeweils 0,2 Mol m- bzw« p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Methoxy- bzw. 3-Methoxy-iXl-Brom«-acetophenon umgesetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte analog Beispiel 2 mit der entsprechenden Menge Äthyljodid, Propyljodid oder Butyljodid in 1-Stellung alkyliert und dann gemäß Beispiel 3 die Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und gemäß Beispiel 4 die beiden Acetylgruppen abhydrolysiert.
Bei den Beispielen 11 bis 19 werden analog Beispiel 1 jeweils 0s2 Mol m- bzw· p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Methoxy- bzw· 3~Methoxy-ot->brom-propiophenon umgesetzt, analog Beispiel 2 alkyliert, gemäß Beispiel 3 und 4 die Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und anschließend die Acetylgruppen entfernt»
Bei den Beispielen 20 bis 22 werden analog Beispiel 1 jeweils 0,2 Mol m- bzw« p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Methoxy-Ä. · brom-butyrophenon umgesetzt, analog Beispiel 2 alkyliert, gemäß Beispiel 3 und 4 die Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und anschließend die Acetylgruppen entfernt·
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2431 18 5 *-
1 -Methyl-2-( 2, 6=-dichlor-4»me thoxy-phenyl) °4-chlor~6-methoxy-indol
2,1 g meso-NsN!-Dimethyl~1,2~bis-(2,6-dichlor-4-methoxyphenyl)~ethylendiamin werden in einem Rundkolben 15 Minuten auf 215° erhitzt. Nach dem Abkühlen chromatographiert man mit Petrolether/Methylenchlorid (1:1) über Kieselgel* Ausbeute: 1,25 g F· ; 146 bis 148 0G
Die Ausgangssubstanz wird beispielsweise wie folgt erhal» tens -
Eine Mischung von 100 g 3,5-Dichloranisol, 30 g Paraformal» dehyd und 1500 ml konzentrierter Salzsäure wird nach Zugabe von 15$2 ml konzentrierter Schwefelsäure 7 Stunden auf 60 0G erwärmte Nach dem Abkühlen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid , wäscht mit ?fesser9 trocknet über MgSO, und entfernt das Lösungsmittel im Vakuume Das verbleibende Öl wird mit einem Liter 1 N Natronlauge und 0,5 Liter Dioxan versetzt und unter Mhren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht* lach dem Abkühlen wird wie oben aufgearbeitet« Der Rückstand wird mit wenig Chloroform versetzt, wobei disubstituiertes Produkt auskristallisiert, das abgetrennt wird· Das Filtrat wird nach dem Einengen an Kieselgel mit Petrolether (40 bis 60 0C) / Diether (1:1) Chromatographiert· Das para«-substituierte Produkt besitzt einen .R--Wert von ca* 0,6* Ausbeute? 17 bis 25 g; F·: 64 bis 66 °C (Petrolether)·
/ οι ι ο c 3/ 61 23411
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28 g des so erhaltenen substituierten Benzylalkohols werden dann in 750 ml Benzol nach Zugabe von 60 g aktiven Braunstein 10 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem IAbkühlen saugt: man ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum· Der erhaltene S^-Dichlor^-methoxy-benzaldehyd wird aus Methanol umkristallisiert· > I |! ! Ausbeute: 18 bis 20 g ' ! / ; ; . : ; j::
¥4: 107 bis; 109 0O !:; .; '·,'· '
10 g 2,6-Dichlpr-4-methoxybenzaldehyd legt man in wenig Chloroform gelöst vor und tropft einen 10%igen Überschuß an Methylamin in wenig Wasser zu«, Man läßt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer· Das verbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert· ,
Ausbeute: 8,0 g erstarrendes Öl
8 g des so erhaltenen 2,6-Dichlor-4-methoxybenzaldehydmethylimin werden nun mit 1395 g Benzpinakol in 180 ml Isopropanol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer löst man den Rückstand in Ether und extrahiert mehrmals mit 2 Ή Salzsäure. Die wäßrige Phase wird mit 2 U Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer kristallisiert man aus Ethanol um, wobei das meso-Diarylethylendiamin erhalten wird. Ausbeute: 2,5 g F.: 183 bis 185 °C
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1-Methyl=2-( 29 6-dich.lor-4-h.ydroxy->phenyl)-4-chlor~6-hydroxy-indol
Zu einer Lösung von 3,0 g 1-Methyl~2~(2,6~dichlor~4·=' methoxy-phenyl)-4-chlor-6»methoxy-indol in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei »70° 3,4 ml (35 müfol) BBr^ mit einer Spritze zu· Nach 30 Minuten entfernt man das Kältebad und rührt über Nacht« Unter Eiskühlung gießt man die Reaktionamischung vorsichtig in eine gesättigte Natrium^hydrogencarbonat-Lb'sunge Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umgefällt* Ausbeute: 2,4 g Fs : 236 bis 237 °C
Analog den Beispielen 26 und 27 werden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen der folgenden Formel erhalten:
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| Tabelle | 2 | R3 | R5 | F. 0C | Ausgangsstoff |
| Bei spiel Nr. | R1 | C2H5 | OCH3 | 157-58 | |
| 28 | OCH3 | C3H7 | OCH3 | 134-36 | |
| 29 | OCH3 | C2H5 | OH | 98-100 | Verbindung gemäß Beispiel 28 |
| 30 | OH | C3H7 | OH | 70-72 | Verbindung gemäß Beispiel 29 |
| 31 | OH | ||||
Claims (3)
1· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
*2
worin die Reste R-, Rp und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C1-Cg-Alkoxygruppe oder eine C2»Cg»Alkanoyloxygruppe bedeuten9 die Reste Rg und Rg außerdem auch ein Halogenatom sein können^ R^ und IL gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C^-Cg-Alkylgruppen sind, R,- eine Hydroxygruppen eine C^-Cg-Alkoxygruppe oder eine σ 2"σ6" Alkanoyloxygruppe und R™ Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutetf gekennzeichnet dadurchs daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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II
worin R^, R2 und R, die angegebenen Bedeutungen haben und X = Wasserstoff oder eine Aminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin R., R^> Rg und R~ die angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, ein Pyridiniumrest oder zusammen mit dem Wasserstoffatom die Np-Gruppe ist, falls X Wasserstoff bedeutet oder worin Y Wasserstoff ist, falls X die Aminogruppe darstellt,
unter Indolringschluß kondensiert, wobei für den Fall, daß X der Formel II eine Aminogruppe und X der Formel III Wasserstoff ist, die Herstellung folgender Verbindungen ausgeschlossen ist:
2-(4-Hydroxy-»phenyl)-indol, 2-(4'°Methoxy»phenyl)-indol, 2-(3 9 4»Dimethoxy-phenyl)»indol, 2-( 3,4-Diethoxy-phenyl)-indol, 2-( 4-Methoxy»phenyl) »3-niethyl-indol, 2-( 4-Hydroxy-»phenyl)-5-0IQethoxy»indol, 2°-( 4-Methoxy-phenyl)-5-me thoxy-dndol, 1 «-Methyl«-2-( 4-methoxy-phenyl )-indol, 1-Me thyl-2-(3«4-dipropyloxy-phenyl)-indol, 1-Ethyl-2-(3 9 4~di hydroxyphenyl) -indol, 1 -Ethyl-2-( 3,4-dimethoxyphenyl) -indol, 1 -Me thyl-2~( 4»>me thoxy-phenyl) -7-me thoxyindolj, 1*»Propyl™2™(4~propyloxy-phenyl)-6-methoxy-indol und 2- ( 3 i 5 »Dirnethoxy-plienyl) -5™niethoxy-indol, gekennzeichnet dadurch, daß gemäß den Verfahren a) bis d) von Punkt 1 gearbeitet wird«.
61 234 11
2» Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
243118 5
3β
61 234 11
eine
worin die Reste R^, R2 und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C1-Cg-Alkoxygruppe oder eine C2-Gg~Alkanoyloxygruppe bedeuten, die Reste Rp und Rg außerdem auch ein Halogenatom sein können, R~ und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C^-Cg-Alkylgruppen sind, Rt-Hydroxygruppe, eine C1-Cg-Alkoxygruppe oder eine G2-Cg-Alkanoyloxygruppe und R^ Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet, wobei die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind?
2-(4-Methoxy-phenyl)-indol, 2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methoxy-indol, 2-(3»5-Bimethoxy-phenyl)-5-methoxy»' indol, 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5-methoxy-indol, 1-Methyl«· 2-(4»methoxy-phenyl)-7-methoxy-indol und für den Fall, daß X der Formel II Wasserstoff und Y der Formel III Zusammen mit dem Wasserstoffatom die KL-Gruppe darstellt, die Herstellung von 2°»(4«Methoxy-phenyl)-indol ausgeschlossen ist,
oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel R„ Rc
worin R^9 R2, R^, R4, R5 und Rg die angegebenen Bedeutungen haben und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, erhitzt, oder
2Λ3118 5
61 234 11
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2R4
in Gegenwart von Alkalialkoholaten oder Amiden erhitzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI
reduziert
und- gegebenenfalls eine gemäß den Verfahren a) bis d) erhaltene Verbindung alkyliert und/oder vorhandene Äthergruppen abspaltet und/oder vorhandene Hydroxygruppen acyliert und/oder vorhandene Acylgruppen abspaltete
2-(3,4~Dimethoxy-phenyl)-indol, 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-indol, 1-Ethyl-2-(3»4-dimethoxy-phenyl)-indol, 1-Propyl-2- C 4-Propyloxy-phenyl)-6-methoxyindol, 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-indol, 1-Methyl-2-(3,4-dipropyloxy-phenyl)-indol,
für den Fall, daß X der Formel II Wasserstoff und Y der Formel III Chlor oder Brom ist, die Herstellung folgender Verbindungen ausgeschlossen ist:
2-(4~Methoxy-phenyl)-indol, 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-indol, 2-( 4*"Methoxy-phenyl)-5-methoxy-indol,
61 234 11
2431 1 8 5 -*-
3. Verfahren nach Punkt 1,: gekennzeichnet dadurch, daß R und Rn eine Hydroxygruppe oder eine C^-C^-Alkanoyloxy gruppe bedeuten,, R- eine Cj-Cg-Alkylgruppe, R. Wasser stoff oder eine C.»Cg~Alkylgruppe ist und die Reste R/- und R7 Wasserstoff- oder Halogenatome darstellen
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