DD211351A5 - Verfahren zur herstellung von neuen thieno-(3,2-c)pyridin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen thieno-(3,2-c)pyridin-derivaten Download PDF

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DD211351A5
DD211351A5 DD83252993A DD25299383A DD211351A5 DD 211351 A5 DD211351 A5 DD 211351A5 DD 83252993 A DD83252993 A DD 83252993A DD 25299383 A DD25299383 A DD 25299383A DD 211351 A5 DD211351 A5 DD 211351A5
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thieno
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tetrahydro
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Daniel Aubert
Claude Ferrand
Jean-Pierre Maffrand
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Sanofi Sa
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen Thieno-(3,2-c)pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der Y Hydroxyl OH oder eine OR-Gruppe darstellen kann, in der R ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal ist oder auch eine Gruppe darstellt, in der R tief 1 und R tief 2 jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe bedeuten, oder R tief 1 und R tief 2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, d. ein 2. Heteroatom wie Sauerstoff o. Stickstoff enthalten kann, wobei dieses Heteroatom durch ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl- o. Benzylradikal substituiert sein kann, u. dieses Heteroatom durch ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl- o. Benzylradikal substituiert sein kann, u. X Wasserstoff, Halogen o. ein niederes Alkylradikal darstellt, u. ihren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsaeuren o. org. Saeuren, wenn Y d. Gruppe OR o. bedeutet, oder mit Mineralbasen, wenn Y OH ist, sowie den zwei Enantiomeren oder ihren Mischungen.

Description

Berlin, den 6. 11. 1983 AP C 07 D/ 252 993/2 62 703 11
Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-(3»2~c)pyridin-Dorivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-(3,2-c)pyridinen mit wertvollen pharnakologischen Eigenschaften, insbesondere anti-thrombotiseher und die Plättchen-Aggregation inhibierender Wirkung. Die erfindungsgeinäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin.
Charakteristik der bekannten technischen lösungen
Ea sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Inhibierung der anti-thrombotischen und Plättchen-Aggregation angewandt wurden.
E3 sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Thieno-(3,2-c)pyridin-Derivaten bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit antithrombotischer und die Plättchen-Aggregation hemmender Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen
ΛΡ G 07 I)/ 252 993/2 62 703 11
mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Derivate entsprechend der folgenden allgemeinen Formel I
(I)
hergestellt, in der
Y eine OH-Gruppe oder eine OR-Gruppe, worin R eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe bedeutet, oder eine
Grupne
darstellt, in der R1 und Rp jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkyl-
gruppe bedeuten, oder
und Rp zusammen mit dem Stickstoff
atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der ein zweites Heteroatom wie Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, wobei dieses Heteroatom durch ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl- oder Benzylradikal substituiert sein kann, und
X Wasserstoff, Halogen oder ein niederes Alkylradikal darstellt.
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Diese Verbindungen, die einen asymmetrischen Kohlenstoff enthalten, können in zwei enantiomeren Formen existieren. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung jedes dieser Enantiomeren sowie deren IvIi se hung en.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die Herstellung der Additionsoalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren, wenn Y die OR-Gruppe darstellt oder mit I/Iineralbasen, wenn Y OH bedeutet.
Unter einem niederen Alkylradikal versteht man eine gesättigte Kohlenwasserstoff-Kette mit 1 bis 4 C-Atomen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Ester, in denen Y eine OR-Gruppe, wie oben definiert, bedeutet, durch Kondensation von 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno(3,2-c)pyridin
der Formel II :
(II)
mit einem oC-Chlorphenylacetat der Formel III
(III)
herstellt, in dem R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, wobei man durch Verseifung dieser Ester die
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Säuren der Formel I erhält, in der Y Hydroxyl OH bedeutet und man zur Herstellung der Amide, in denen Y eine Gruppe
darstellt, worin R1 und Rp die oben genannten Bedeutungen besitzen, oder sogar gewisser Ester der Formel I, die Säure der Formel I (R = OH), gegebenenfalls nach Aktivierung, entweder mit einem Amin Ώ
oder mit einem Alkohol R-OH umsetzt. Die o6 -Halogen-Ester der Formel III werden nach bekannten Methoden hergestellt (E- L. EE££L, M. T. FISK und T. PROSSER, Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, J. Wiley et Sous, Inc, lew York, 1963, S. 169).
Berm es ganz und gar möglich ist, alle Ester der Formel I durch Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel II und III zu erhalten, so ist es aus ökonomischen Gründen vorzuziehen, einige höhere Ester der Formel I, ausgehend von der Säure der Formel I und dem Alkohol R-OH, herzustellen.
Die Kondensation des Tetrahydro-thieno-pyridins mit dem Ester der Formel III wird in Anwesenheit eines Allcalimetallcarbonats, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrduran oder 1,2-Dimethoxyethan, bei Temperaturen zwischen 60 0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt.
Die Verseifung des Esters der Formel I, in der R Methyl oder Ethyl ist, wird mittels eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem hydro-alkoholischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen der Umgebungstemperatur
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und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt.
Die Aktivierung der Säure der Formel I kann durch Behandlung mit Chlorameisensäureethylester in Anwesenheit eines leichten Überschusses an Triethylamin, bei Temperaturen zwischen -5 0C und 0 0G in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, 1,2-Mmethoxyethan oder Tetrahydrofuran, erreicht werden·
Es bildet sich ein gemischtes Anhydrid der Formel IV
0 - G - 0 - Et
(IV)
das nach Behandlung in 3itu mit einem leichten Überschuß an Alkohol oder Amin bei Temperaturen zwischen 10 0C und der Umgebungstemperatur, in die entsprechenden Ester oder Amide der Formel I übergeht«
Die Aktivierung der Säure der Formel I kann auch auf verschiedene Art und Weise erreicht werden: danach kann man die Amide der Formel I herstellen, indem man die Säure der Formel I mit dem Amin
in Anwesenheit von Dicyclohexylcarboäiimid in Lösung von 1,2-Dichlorethan kondensiert.
Was die Ester der Formel I betrifft, so können sie auch nach klassischer Methode hergestellt werden, indem man die Säure und den entsprechenden Alkohol R-OH in Anwesenheit von Chlorwasserstoff gas oder Thionylchlorid kondensiert.
AP O 07 D/ 252 993/2 62 703 11
Ausführungsbeispiel .
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben.
Beispiel 1
-Γ 4 « 5.6,7-Tetrahydro- (3.2-o )-thieno-5-pyridyl7-orthochlorphenyl-methylac et at (R1 = -GE.; X = 2-Cl), Derivat Hr. 1
Zu einer Lösung von 20 g (0,144 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno-(3,2-c)pyridin in 200 ml Dimethylformamid fügt man 31,47 g (O9144 Mol) 2-Chlor-orthochlorphenyl-methylacetat und 19,82 g (0,144 Mol) Kaliumcarbonat und erhitzt anschließend 4 Stunden lang auf 90 0C. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, die Mineralsalze abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und dann mit Ethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach man ein gelbes Öl erhält, das über die Zwischenstufe seines Hydrochloride gereinigt wird. Weiße Kristalle: Fp 130 bis 140 0C (Ethylacetat, Isopropanol), Ausbeute: 45 %·
Beispiel 2
oC .-/"4 * 5 i 6,7~Tetrahydro- (3»2-c ) thieno-5~pyridyl7'-Phenylmethylacetat (R » -GHj j X = H), Derivat 3SEr. 2
Diese Verb-indung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise durch Alkylierung von 4,5»6»7-Tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin mit 2-Ghlorphenyl-methylacetat hergestellt. Hydrochlorid, weiße Kristalle: Pp: 200 0G (Ethanol). Ausbeute: 50 %
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Beispiel 3 '
OC-yr"4»5.6.7'-!Cetrah.Yclro-(3.2.-c)-thieno-5-pyridyl7-orthofluorphenyl-methylacetat (R = GHq; Σ = 2-F). Derivat-Nr., 3
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise durch Alkylierung von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin mit 2-Chlor-orthofluorphenyl-methylacetat hergestellt. Hydrochlorid; weiße Kristalle: Pp (teigig): 100 0C, Ausbeute: 76,5 %
Beispiel 4
o6 -/"4.5.6,7-Tetrahydro"(3,2"c)»thieno~5-pyridyl7-orthomethylphenyl-Ethylacetat (K1 = -GH9CH3; Σ = 2-ΟΗτ), Derivat Mr. 4
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise durch Alkylierung von 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno-(3 >2-c)pyridin mit 2-Ghlor-ortho-methylphenyl-ethylacetat hergestellt.
Homisulfat: weiße Kristalle' : Fp: 188 ° - 190 0C (Isopropanol), Ausbeute: 54 %·
Beispiel 5
00/^*4,5«6,7-Tetrahydro- (3,21 -c )~thieno-5-pyridyl7~ortho» clilorphenylessigaäure (R1 = II ·, Σ = 2 - Cl), Derivat Nr. 5
Man erhitzt eine Mischung von 157,9 g OC-/"4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thienp-5-pyridyl7-orthochlorphenylethylacetat und 100 ml Natronlauge, 30&Lg in 600 ml Ethanol, 2 Stunden und 30 Minuten lang unter Rückfluß. .Nach Verdampfen des Ethanols wird die Reaktionsmischung mit Eisessig angesäuert und mit Methylenchlorid extraliiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend
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eingedampft. Nach Rekristallisation aus Wasser wird das Produkt in Form des Monohydrats isoliert.
Weiße Kristalle: Fp (teigig) = 125 0G (Wasser) Ausbeute: 46 %
Beispiel 6
~/"*4»5,6«7-Tetrahydro-(3»2-c)-thieno-5-P3T?idyl7-phenylessif!:- säure (R-] = H; ,X = H), Derivat Έτ· 6
,; Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise durch Verseifung von«C-2f4i5»6,7~Tetrahydro-(3»2~c)-thieno-5-pyridyl7-phenyl-ethylacetat hergestellt· Das Produkt wird über die Zwischenverbindung des Natriumsalzes gereinigt . - : Weiße Kristalle: Fp = 210 ° - 215 0C (Bthanol/Methanol) Ausbeute: 74 %
Beispiel 7 ;
Ci -/"4« 5.6.7~Tetrahydro~(3.2-c)-thieno-5-pyridyl7-orthochlorphenyl-n-propylacetat (R-j == -QH?-0H?»CH3; Σ = 2-Cl), Derivat Hr« 7
Man leitet in eine Lösung von 1.0 g (0,0306 Tetrahydro- (3,2-*c )-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenyle8sigsäure-Monohydrat (Beispiele) in 100 ml n-Propanol 12 Stunden lang einen Strom von Chlorwasserstoffgas ein, wobei man die Lösung unter Rückfluß hält. Die Mischung wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natriumbicarbonat basisch eingestellt und mit Ethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach man ein gelbes Öl erhält, das man über die Zwischenverbindung seines Hemisulfats reinigt. Weiße Kristalle: Fp= 146 0C (roh)
Ausbeute: 78 %
62 703 11 .
Beispiel 8
QC -/£, 5»6»7-Tetrahydro- (3.2-c) -thieno-S-pyridy^-ortho-chlor-Phenyl-n-butylacetat (Ri = -CHp-GHg-CHp-CIfe; .X = 2-Gl1, Derivat Nr. 8
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise durch Veresterung von O--Z*"4f516,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylessigsäüre-Monohydrat (Beispiel 5) mit n-Butanol hergestellt. Reinigung über die Zwischenverbindung des Hemisulfats, weiße Kristalle,' ϊ1: 155 0G, Ausbeute= 79,5 %·
Beispiel 9
dl -/5»5.6,7-TetraIiydro-(3i2«c)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenyl-isopropylacetat (Ri = -CH^ 3 ; X = 2-Gl). Derivat Nr.
Zu einer Lösung von 1 g (0,0031 Mol) ot~/?>5>6»7~Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylessigsäure-Monohydrat (Beispiel 5) in 20 ml auf -10 0G gekühltem Isopropanol fügt man tropfenweise 2 ml Thionylchlorid, wonach die Reaktionsmischung 6 Stunden lang unter Rückfluß gehalten wird» Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natriumbicarbonat basisch eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser·gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft· Man erhält ein farbloses Harz, das über die Zwischenverbindung seines Hemisulfats gereinigt wird.
Weiße Kristalle: Pp=(teigig) = 140 ° - 150 0C. Ausbeute: 44 %
Beispiel 10
ftC/-/"4» 5 t 6,7-Tetrahydro-(3,2-c )-thieno-5-pyri dyl7-orthochlorphenyl-ethylacetat (Ri = -CH2-GH7; Σ = 2-Gl), Derivat Nr.
Zu einer Lösung von 15 g (0,046 Mol) r4,5,6,7-Tetrahydro-
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(3,2-c)-thieno-5-pyaaäyl7-ortho-chlor-pheiiylessissaure-Iifonohydrat (Beispiel 5) raid 7,12'ml (0,051 Hol) Triethylamin in 150 iiil Chloroform, gekühlt aufv eine Temperatur zwischen -5 ° und 0 0C fügt man tropfenweise 4,86 ml (0,05.1 Mol) Chlorameisensäure ethyl ester. Gegen Ende der Zugabe läßt man auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt noch 1/2 Stunde. Die Roaktionsmischimg wird dann auf eine Temperatur nahe 10 0G gekühlt und dann werden 30 ml Ethanol tropfenweise zugegeben· Die Reoktionsmischung wird dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend mit Wasser gewaschen· Die organisehe Phase, über Natriumsulfat getrocknet Lind eingedampft, ergibt ein farbloses Öl, das man über die Zwischenverbindung seines Hydrobromids reinigt
Weiße Kristalle: Fp (Bersetz.) = 180 0C Ausbeute: 94 %
Beispiel 11 Jg, II-Dimethyl-/"& -(4,5*6,7-Tetrahydro- (3,2-c)-thieno-5-pyridyl)7-
ortho-chlorphenylacetamid ^, GH7
(f J ;2 2-Cl), Derivat Er. 11
Zu einer Lösung von 30 g (0,092 Mol)ot-/"4,5»6,7-Tetrahydro-' (3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylessigsäure-MOnohydrat und 14,24 ml (0,102 Mol) Triethylamin in 300 ml Chloroform, gekühlt auf eine Temperatur zwischen -5 0G und 00G, fügt man tropfenweise 9,72 ml (0,102 IvIo 1) Chlorameisensäureethylester. Gegen Ende der Zugabe läßt man auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt die Reaktionsmischung noch 1/2 Stunde. Die Mischung wird dann auf eine Temperatur nahe 10 0G gekühlt und anschließend tropfenweise 4,57 ml (0,102 Mol) Dimethylamin in 60 ml Chloroform augegeben, wonach man über ^acht bei Umgebungstemperatur rührt·
Man fügt Wasser hinzu, dekantiert, und die organische Phase wird über Natriumsuüat getrocknet und eingedampft. Man erhält
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ein farbloses Harz, das kristallisiert.
Weiße Kristalle,' Pp= 95 - 100 0C (Isopropylether) Ausbeute: 49 %
Beispiel 12
1-//T2-Ghlorphenyl)-(4,5i6<7-tetraliydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)'
X= 2-Gl) , Derivat Nr. 12
in ΓΊ
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrensweise durch Kondensation von °C-£~4t 5,6,7~Tetrahydro-(3,2Tc)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylessigsäure-Monohydrat mit Pyrrolidin hergestellt.
Weiße Kristalle: F = 130 0C (Isopropylether) Ausbeute: 61,5 %
Beispiel 13
1-/T2~Ghlorphenyl)-(4,5,6,7-tetrahydro-(3«2-c)-thieno-5·- pyridyl j''-ac ethyl 7-morpholin
(R = -N 0 ; X = 2-Cl), Derivat ITr. 13
Zu einer Lösung von 10 g (0,031 Mol) oC -^,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylessigsäure-Monohydrat und 13,3 g (0,064 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml 1,2-Dichlorethan fügt man 2,67 g (0,031 Mol) Morpholin und rührt über Nacht bei Umgebungstemperatur. Die Mischung.' wird eingedampft und der Rückstand anschließend in 2 LT-Salzsäure und Isopropylether aufgenommen. Nach Filtration das gebildeten Dicyclohexylharnstoffs wird das 51Utrat dekantiert, die wäßrige Phase mit 2 H-Natriumhydroxid basisch eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft
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um ein gelbes Harz au ergeben, das man über die Zwischenver bindung seines Hydrochlorid~Hemihydrats reinigt. Weiße Kristalle; P= 215 - 225 0C (Isopropanol) Ausbeute: 71 %
1~/T2-Chlorplienyl)-(4,5,6,7-tetrahydro-(3?2'»c)~thieno«5'-
pyridyl) «-ac ety ^"»piperidin
(R = -N \ ; X = 2-01) Derivat !Tr. 14
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise durch Kondensation von ©£ ~/~4>5»6,7-Tetrahydro-(3»2-c)«thienO"»5™pyridyl)-ortho-chlorphenylessigsäure-Monohydrat
mit Piperidin hergestellt.
V/eiße Kristalle, P= 139 0C (Isopropanol)
Ausbeutes 51,5 %
.Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergsstellt:
- /©C-(4,5»6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-§»pyridyl7-orthochlorphenylacetamid
(R = -MI2; Xc= 2-Gl), Derivat Hr. 15
V/eiße Kristalle, P= 126 ° - 128 0G (Isopropylether-
Isopropanol)j Ausbeute= 46 %
- 4-Bensyl1-/l2-chlorphenyl)-(4,5,6,7-tetrahydro~(3,2-c)~ thieno-5-pyridyl)-acetyl7-pip erazin
X = 2-Gl)
2 \=y
Derivat Nr. 16.
Oxalat: weiße Kristalle; P= 178 0G (Ethanol)
Ausbeute: 82,5 %
62 703 - 12 - '
- !;,!!-Dimethyl-/Qi!- (4, 5, 6, 7-tetrahydro-(3,2-c)»thieno-5-pyridyl7-ortho~fluor-phenylacetamid
(R = -N ; X = 2 - F), Derivat Nr. ^ GH3
leicht gelbes Pulver, F= 125 0C (Isopropylether-Isopropanol), Ausbeute: 41 %
Z- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c)-thieno-S-pyridylJ-ortho-chlorphenylacetamid (R= -Mi-CH-; X = 2-Cl), Derivat ' Nr. 18
weiße Kristalle, P= 137 0C (Iaopropanol) Ausbeute: 85,5 %
- N-Butyl- £*. - (4,5,6,7-t et rahydro- (3,2-c )-thieno-5-pyridyl7-ortho-chlorphenylacetaniid (R = -MH-(CHg)3-CH3; X = 2-Cl), Derivat Nr. 19 weiße Kristalle, I?= 101 0C (I3opropylether) Ausbeute: 65 %
- H,N-Dimethyl-/«.-(4,5,6,7-tetrahydro-(3, 2Tc)-thieno-5-pyridyl7-phenylacetamid
(R = -H J ; X = H), Derivat Ur. ^ CH3
weiße Kristalle, F= 138 0C (Isopropylether) Ausbeute: 39 %
- II,N-Dimethyl-/oo-(4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridy^-ortho-raethyl-phenylacetamid
(R = -IT 3 ; X = 2-GH-), Derivat Mr. X
weiße Iü-istalle, ]?= 119 0C (Hexan) Ausbeute: 15 %
Die pharmakologischen und toxikologischen Ergebnisse, die
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weiter unten betrachtet werden, zeigen deutlich die Eigenschaften der Derivate der Formel I hinsichtlich ihrer Toxisität und Toleranz sowie ihre Wirlumgen, inabesondere die Inhibierung der anti-thrombotischen und Plättchen-Aggregation.
Diese Derivate der Formel I können in Form eines Medikaments dargeboten werden, das insbesondere inhibitorisehe Wirkungen der antithrombotiscliea und Blutplättchen-Aggregation aufweist und beispielsweise als Wirkstoff ein Derivat der Formel I oder ein Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder Mineralsäure enthält, wenn Y die Gruppen OR oder -If-" ^ bedeutet und mit einer Mineralbase, wenn Y-
OH ist.
Toxikologische Untersuchung
Die Verbindungen der Formel I besitzen den Vorteil einer ausgezeichneten Toleranz und geringen Toxizität. Außerdem haben die durchgeführten Versuche in bezug auf die akute, chronische, sub-chronioche und retardierte Toxizität bei verschiedenen Tierarten ergeben, daß keine lokale oder allgemeine Reaktion, Störung oder Anomalie in den während der Experimente durchgeführten biochemischen, makroskopischen oder mikroskopischen Untersuchungen zu verzeichnen war·
Pharmakologieehe Untersuchung
1. Inhibitorische Wirkung der Plättchen-Aggregation
Dieser Versuch wurde an der Ratte durchgefülirt, die innerhalb von 3 Tagen auf oralem Weg die Te3tverbindung in Suspension in Gummi arabicum zu den Zeitpunkten -48 Std., -24 Std. und -2 3td· erhielt. Zum Zeitpunkt 0 Std. entnimmt man 4 ml Blut aus der Halsvene des anaesthesierten Tieres gemäß der Technik von Renand. Dieses citratisierte Blut wird zur Messung der Aggregation verwendet·
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a) Messung der Plättchenaftffirelation an A.D.P.
2 ml citratisiertes Blut v/erden schnell in ein kleines Becherglas Genossen, das sich auf einem Magnet rühr er befindet und mit einem Magnetstab versehen ist. iJach einigen Sekunden Rührens trägt man in das Becherglas 0,4 ml einer Lösung ein, die 0,66 iig Adenosin-diphosphat (Α·Ι)·Ρ·) pro ml enthält. Nach 90 Sekunden Rührens verfährt man mit zwei Blutproben von je 0,5 nil folgendermaßen:
- die erste wird mit 0,5 ml einer EDTA-Forinalin-Lüsung vermischt,
- die zweite wird mit 0,5 ml einer reinen BDTA-Lösung vermischt.
Die Zugabe von EDTA-Formalin hat zum Ziel, da3 Blut zu stabilisieren und folglich die Aggregation zu fixieren, während im Gegensatz dazu das EDTA die Desaggregation aller Plattchen-Haufen hervorruft.
! lach einer Pause von 10 Minuten und einer Zentrifugierung der zwei Mischungen 5 Hinuten lang bei langsamer Geschwindigkeit, um die roten Blutkörperchen abzutrennen, wird das Plasma, das reich an oben schwimmenden Plättchen (PRP) ist, entnommen, verdünnt und in Plättchen ausgezählt.
Die Intensität der Aggregation wird bestimmt durch das Verhältnis Anzahl der Plättchen in EDTA-IOrmalin
Anzahl der Plättchen in EDTA Prozentsatz der nicht angehäuften Plättchen.
χ 100 =
Das Teotprodukt ist umso mehr Inhibitor der Plattchenaggregation, als sich das Verhältnis an 100 annähert.
Die Resultate, die im mittleren Prozentsatz an nicht angehäuften Plättchen bei Gruppen von 5 Ratten (behandelte und Kontrolltiere) ausgedrückt sind, wurden in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I: Test an ADP
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— 15 —
I'rodulit 1 Dosis X mg/kg Verabrei- cliungsweg Resultat +!+I 4 3
Kontrolle Derivat lir. 1 3 X 25 P.O. 16 94 +1+1 11 11
Kontrolle Derivat Hr. 1 3 X 5 - co ro ro o 1+1+ 15 17
Kontrolle Derivat Hr. 10 10 3 X X 2,5 - 23 56 1+1+1+ 0 2. 11
Kontrolle Derivat Hr. Derivat Hr. 10 3 3 X 25 12,5 - 8 66 49 +i+l 1 5
Kontrolle Derivat Hr· 3 V 10 8 24 +1+1 0 7
Kontrollo Iferivat Ur. 9 4 3 X 60 - 11 65 +H-I 3 1
Kontrolle Derivat Kr. 4 3 X 100 - 13 83 +l+i 1 4
Kontrolle Derivat Hr. 2 3 X 100 3 89 +1 +1 0 12
Kontrolle Derivat Hr. 12 3 100 : 4 72 1+1+ 0 5
Kontrolle Derivat.. Hr · 17 20 3 X X 100 — 4 2? +1+1+1 0 3 1
Kontrolle Derivat Hr· . Derivat IJr. 6 3 3 100 100 2 11 4 I i+i+ 1 4
Kontrolle Derivat Hr. 3 100 - 18 22
62 703 11 - 16 -
b.) T.iessim.p-: der Plättchenar^regation an Collagen
1,5 ml citratisierte3 Blut werden mit 0,10 ml einer Lösung zusammengefügt, die 10 ng Collagen pro ml enthält. Die Mischung wird ständig gerührt und die Zählung der Plättchen ohne Unterbrechung vorgenommen.
Die Verringerung der Anzahl freier Plättchen in Punktion von der Zeit wird 3tändig verfolgt und gestattet es, eine Kurve aufzutragen, deren Neigung die Initial-Geschwindigkeit der Aggregation angibt.
Die Ergebnisse, die den erhaltenen Mittelwert innerhalb jeder Gruppe von 5 Ratten (behandelte und Kontrolltiere) kennzeichnen, sind in Tabelle II zusammengefaßt·
Tabelle II: Test an Collagen
62 703 11
Produkt 1 Dosis X mgfkg Verabr ei chungs- weg Resultat + 0,47 0,03
Kontrolle Derivat Br. 1 3 25 P.O. 3.12 0,14 ± Ξ 0,64 0,04
Kontrolle Derivat Er. 1 3 X 5 - 2,17 0,19 + + 1,02 0,20
Kontrolle Derivat Nr. 10 10 3 X X 2,5 - 5,00 0,60 + + 0,63 0,07 0,12
Kontrolle Derivat Ur. Derivat Nr. 7 8 3 3 X X 25 12,5 3,92 0,16 0,54 + + + 0,35 0,18 0,18
Kontrolle Derivat Nr. Derivat Nr. 9 3 3 X 100 100 2,00 0,66 0,86 + + 0,32 0,01
Kontrolle Derivat Nr. 4 3 X 60 - 2,25 0,11 + ± 0,55 0,02
Kontrolle Derivat Nr. 4 3 X 100 3,41 0,12 + + 0,55 0,02
Kontrolle Derivat Nr· 2 3 X 100 - 4,73 0,30 + 1,06 0,18
Kontrolle Derivat Nr· 11 3 X 100 - 5,00 0,51 + 0,32 0,02
Kontrolle Derivat Nr. 14 3 X 100 - 2,25 0,83 + Ξ 0,32 0,13
Kontrolle Derivat Nr. 17 3 X 100 2,77 1,89 + 0,40 0,10
Kontrolle Derivat Nr. 21 3 X 100 Mt 3,99 2,22 + Ξ 0,79 0,22
Kontrolle Derivat Nr. 18 3 X 100 - 5.01 3,04 + + 1,01 0,81
Kontrolle Derivat Nr. 3 100 - 11,35 10,82
62 703 11 - 18 -
c) Messung der Blutungszeit
Die Untersuchung der Inhibitor-Aktivität der Plättchenaggregation hat auch die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber der Blutungszeit dargelegt»
Die angewandte Methode ist eine Maption der Technik von L. STELLA, M.B. DONATI und de GAETAHO, Thromb. Res. 1975, 7, 709 - 716. Der Versuch wird an der Ratte durchgeführt, die 65 Stunden, 41 Stunden und 17 Stunden vorher einer Behandlung per os mit der Testverbindung in Suspension einer wäßrigen, 5%igen Gurami-arabicum-Lösung unterzogen wurde, und zwar in einer Dosierung von 10 ml/kg. Nach Anästhesie mit Pentobarbital wird der Schwanz der Ratte 5 mm von seinem Ende durchtrennt. Das Blut wird alle 15 Stunden sorgfältig aufgefangen, indem man darauf achtet, die Wunde nicht zu berühren·
Die Stillung ist erreicht, wenn die Blutung innerhalb einer Minute aufhört.
Die Ergebnisse, die die mittlere Blutungszeit, ausgedrückt in Sekunden darstellen Lind innerhalb jeder Gruppe von 5 Ratten (behandelte und Kontrolltiere) erhalten wurden, sind in Tabelle III zusammengefaßt. Höhere Zeiten als 1200 Sekunden (20 Minuten) wurden nicht mehr ermittelt.
62 703 11
Tabelle III: Blutungsseit
Produkt 10 2 Dosis 200 200 Verabrei chungsweg Resultat
Kontrolle Derivat Hr. Derivat Hr. 1 1 3 x 3 x 25 5 P.O. 600 > 1 200 >1 200
Kontrolle Derivat Hr. Derivat Hr. 1 3 χ 3 x 12,5 MB 420 >1 200 1 080
Kontrolle Derivat Hr. 3 3.x 200 - 435 >1 200
Kontrolle Derivat Hr. 18 3 x 200 - 780 >1 200
Kontrolle Derivat Hr. 12 3 χ 200 - 600 >1 200
Kontrolle Derivat Hr. 3 x — 600 7"[ 200
2. Artti-thrombotiache Wirkung- ' .
Diese Wirkung wurde nach der Methode der experimenteilen Thrombose ^ Seidenfaden untersucht. Das Prinzip dieses Versuches beruht auf einer Adaption der Methode der experimentellen Thrombose durch extra-korporale Zirkulation, beschrieben von TBRUIIIKO UMETSü und KAZUKO SAHAI (Thromb. Haemost., 39, 1, 1978).
An der durch eine intra-peritoneale Injektion von Pentobarbital anästhetisierten Ratte werden die linke Halsschlagader und die äußere rechte Kopfschlagader bloßgelegt*
Der arterio-venöse Shunt wird durch einen Zentral- und zwei Heben-Katheter gebildet; ein natürlicher weißer Seidenfaden
62 703 11
wird in den zentralen Teil eingebracht und die Zirkulation für 20 Minuten wieder hergestellt, Nach Unterbrechung der Zirkulation durch Abklemmen wird der leaden behutsam herausgezogen und unmittelbar danach gewogen· Das mittlere Gewicht eines feuchten Seiäenfadens, das vorher bestimmt wurde, ergibt aus der Differenz das Gewicht des Thrombus· ; Die Behandlung wird48 Stunden, 24 Stunden und 2 Stunden vor dem Beginn der Blutzirkulation in dem Shunt durch orale Verabreichung der Testverbindung in Suspension von 5%igem Gummi arabicum und einer Dosierung von 10 mlAg vorgenommen, wobei die Kontrolltiere nur die 5%±ße Gummi-arabicum- : Lösung erhalten.
Die Ergebnisse, die das Gewicht des Thrombus in mg darstellen, sind in der Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV: Anti-thrombotische Dosis in mg/kg j Wirkung Gewicht Thrombus des in mg Abwei chung in %
Produkt 3 x 200 Weg 38,56 + 29,99 + 2,42 3,05 -22
Kontrolle Derivat Nr* 8 3 x 200 P.O. mm 42,65 + 2,60 + 3,30 0,24 -94
Kontrolle Derivat Nr. 3 3 x 3,x 25 12,5 - 36,24 + 6,56 + 15,98 + 2,05 0,51 1,81 -82 -56
Kontrolle Derivat Nr. Derivat Hr. 1 1 3 x 5 40.86 + 27,7 +~ 2,02 2,82 -32
Kontrolle Derivat Nr. 1 3 χ 3 x 200 200 - 40,68 + 8,42 + 5,89 + 1,74 3,28 0,99 -79 -86
Kontrolle Derivat Nr. Derivat Nr. 2 10 3 χ 200 35,76 + 21,38 + 1,76 2,92 -40
Kontrolle Derivat Nr. 11
62 703 11 - 21 -
Die toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen, die soeben betrachtet v/urden, zeigen augenscheinlieh die geringe Toxiaität der Verbindungen der Formel I sowie ihre ausgezeichnete Toleranz und ihre interessanten Eigenschaften in bezug auf die Inhibierung der thromboti3chen und Plättchenaggregation, so daß sie sehr nützlich für die Anwendung in der Human- und Veterinär-Therapeutik sind·
Das Medikament kann für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, dragierten Tabletten, Kapseln, Tropfen, Granulaten oder Sirup vorliegen. Es kann auch für rektale Anwendung in Form von 3uppo3itorien und für parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösung vorliegen·
Jede Einheitsdosis enthält vorteilhafterweise 0,005 g bis 0,250 g eines erfindungsgemäßen Derivats, die täglich zu verabreichende Dosis kann von 0,005 g bis 1,00 g Wirkstoff schwanken, Je nach Alter das Kranken und Ernsthaftigkeit der behandelten Erkrankung.
Nächstehend werden einige, nicht einschränkende Beispiele für die pharmazeutische Formulierung des Medikaments gegeben.
1. Tabletten
Derivat Kr. 1 0,050 g
Grundmasse: Laktose, Zuckerglasur, Reisstärke, Algininsäure, Magnesiumstearat
2. Dragierte Tabletten
Derivat ITr. 10 0,100 g
Grundraasse: Magn es iumst earat, Maisstärke, Gummi arabicum, Lackgumnii, Weißzucker, Glukose', Weißwachs, Carnaubawachs, Paraffin, neue Coccine
62 703 .- 22 -
3» Kapseln
Derivat Rr. 17 0,100 g
Gr im einlasse: Magnesiumstearat, Maisstärke, Laktose
4* In;j eictions 1 oaun^
Derivat ITr. 4 0,075 g ' '
iaotonisches Lösungsmittel su 3 ml
5· 3uppositorien
Derivat lir. 21 0,100 β
halbsynthetische Triglyceride zu 1 Suppositorium.

Claims (12)

62 703 11 Erfindungsanspruch
1· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
(D
in der
Y eine OH-Gruppe oder eine OR-Gruppe, worin R eine gerade oder verzweigte niedere Alkyl-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe
darstellt, in der R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe bedeuten, oder R.. und Ro zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der ein zweites Heteroatom wie Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kaHn, wobei dieses Heteroatom durch ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl- oder Benzylradikal substituiert sein kann, und
X Wasserstoff, Halogen oder ein niederes Alkylradikal darstellt,
und ihren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren, wenn Y die Gruppen OR oder R
62 703 11 - 24-
bedeutet, oder mit Mineralbasen, wenn Y OH ist, sowie den zwei Enantiomeren oder ihren Mischungen, gekennzeichnet dadurch, daß man die Ester der Formel I, in denen Y eine OR-Gruppe bedeutet, durch Kondensation von 4, 5, 6,7· Tetrahydro-thieno-(3,2-c)pyridin der Formel II
mit einem OL -Chlorphenylacetat der Formel III
(III)
herstellt, in dem R und X die vorstehend gegebenen Bedeutungen aufweisen, und wenn gewünscht, man die Säure der Formel I, in der Y OH darstellt, die durch Verseifung dieser Ester erhalten wurde, gegebenenfalls nach Aktivierung in ein Amid oder einen Ester der Formel I durch B§handlung mit einem Amin
HN
worin R. und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder mit einem Alkohol R-OH umwandelt, in dem R die vorstehenden Bedeutungen besitzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensations-Reaktion zwischen dem Thieno-Pyridin der
62 703 11
ι?
Formel II und dem Ester der Formel III in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonate in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 60 0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verseifung des Esters der Formel I, in der R eine Methyloder Bthylgruppe ist, mittels eines Alkalimetallhydroxids in einem hydro-alkoholischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen der Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird. ,
4· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Aktivierung der Säure der Formel I durch Ohiorameisensäureethylester in Anwesenheit von Triethylamin bei Temperaturen zwischen -5 0C und O 0C in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran erreicht wird.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Aktivierung der Säure der Formel I für die Herstellung der Amide durch Dicyclohexylcarbodiimid erreicht wird.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Aktivierung der Säure der Formel I für die Herstellung der Ester durch einen Strom von Chlorwasserstoffgas oder durch Thionylchlorid erreicht wird·
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man OC-/"#,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-orthochlorphenyl-methylacetat herstellt.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man oC/-/"*4,5,6,7-Tetrahydro- (3,2-c )-thieno~5-pyridyl7-phenylmethylacetat herstellt* '
62 703 11
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man OC -/"4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno§-pyridyl7-orthofluorphenyl-methylacetat herstellt.
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man CC -/*4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-orthochlorphenyl-isopropylacetat herstellt.
11. Verfahren nach Punlct 1? gekennzeichnet dadurch, daß man
oC -/"4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl7-orthochlorphenyl-ethylacetat herstellt.
12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man N,1\T-Dimethyl- OC ^"4,5,6,7-tetrahydro-(3,2,-c)-thieno'-S-pyridy^-orthochlorphenylacetamid herstellt.
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