DD212252A5

DD212252A5 - Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten

Info

Publication number: DD212252A5
Application number: DD84259822A
Authority: DD
Inventors: Jr Charles J Paget; Jr Robert R Ruffolo
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1983-02-04
Filing date: 1984-02-02
Publication date: 1984-08-08
Also published as: DK47184D0; NZ207007A; FI840447A0; PL250499A1; EP0116444A3; DK47184A; FI840447A7; RO87745B; CA1215045A; GR79760B; ES8801215A1; AU2408684A; KR840007721A; PT78053A; GR81693B; IL70854A0; GB8402968D0; ZA84758B; EP0116444A2; ES544240A0

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von Benzazepinderivaten der aus dem Formelblatt hervorgehenden Formel oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, worin R tief 1 und R tief 2 jeweils unabhaengig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C tief 1-C tief 3-Alkyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-C tief 1-C tief 3-alkylamino, Trifluormethyl, Nitril, Amid, Acetyl oder C tief 1-C tief 3-Alkoxy sind oder zusammengenommen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, ein Naphthalin-, Tetrahydronaphthalin-, Dihydrobenzopyran-, Dihydrobenzofuran- oder Indansystem bilden, R tief 3 jeweils unabhaengig Wasserstoff, Halogen, C tief 1-C tief 3-Alkyl oder C tief 1-C tief 3-Alkoxy ist, R tief 4 Wasserstoff, C tief 1-C tief 4-Alkyl, Allyl, Propargyl oder Cyclopropyl ist, R tief 5 Wasserstoff oder Methyl ist, mit der Massgabe, dass R tief 1, R tief 2, R tief 3, R tief 4 und R tief 5 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sein duerfen, und mit der weiteren Massgabe, dass, falls beide Reste R tief 3 Wasserstoff sind und einer der Reste R tief 1 oder R tief 2 Hydroxy ist, der andere der Reste R tief 1 und R tief 2 nicht Wasserstoff oder Hydroxy sein darf, durch verschiedene, an sich bekannte Verfahren. Die hiernach erhaeltlichen neuen Verbindungen sind antihypertensive Mittel, die sich von den bekannten antihypertensiven Mitteln vor allem dadurch auszeichnen, dass sie vasodilatorisch wirksam sind, ohne gleichzeitig eine Tachykardie zu verursachen.

Description

Aktenzeichen:

Vertreter: Patentanwaltsbüro Berlin

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von Benzazepinderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

]_5 Die Erfindung bezieht sich auf eine Klasse neuer Benzazepinderivate, von denen erkannt wurde, daß sie wirksame antihypertensive Mittel sind.

Charakteristik der bekannten Technischen Lösungen:

Schätzungsweise 23 Millionen erwachsene Amerikaner haben einen .hohen Blutdruck (Hypertension Mechanisms, Diagnosis & Management, Herausgeber J.O. Davis, J.H. Laragh und A. Selwyn-, H.P. Publishing Company, Inc., New York, New York, 1977, Seite xi), von dem man jetzt weiß, daß er ei-. ne der eigentlichen Ursachen einer Reihe kardiovaskulärer Störungen ist, wie Herz- und Nierenkrankheiten und auch Schlaganfall. Es gibt zwar derzeit viele Arzneimittel zur Behandlung von Hypertension, doch neigt die Klasse der anti hypertensiven Mittel :: besonders zur Erzeugung von Nebeneffekten, die gelegentlich schwer genug sind, um ihre

Brauchbarkeit zu beschränken. Der Vasodilator Hydralazin, der zur Behandlung von Hypertension und chronischem Herzversagen in den vergangenen mehreren Jahren zunehmend populär geworden ist, führt beispielsweise bei vielen Patienten zu einer.signifikanten Erhöhung der Herzgeschwindigkeit (Reflextachykardie), was die Brauchbarkeit dieses Arzneimittels bei unter Angina pectoris oder sonstigen ei-

gentlichen Herzkrankheiten Leidenden beschränkt. Höhere Dosen an Hydralazin führen bei empfindlichen Patienten zusätzlich zu einem lupusartigen Syndrom. Infolge der bei Hydralazin beobachteten zu starken Tachykardie werden andere Arzneimittel, wie Propranolol, allgemein in Kombination mit Hydralazin angewandt, um die Erhöhung der Herzgeschwindigkeit zu unterbinden. Eine Kombinationstherapie mit Vasodila'toren ist daher zur Norm geworden. Da die Vasodilatoren zur Blutdruckerniedrigung besonders wirk-

^O sam sind und daher eine überwiegende Klasse an antihypertensiven Mitteln darstellen, besteht der Wunsch nach Entwicklung eines vasodilatorischen Mittels, das keine Tachykardie ergibt, die für diese Klasse charakteristisch ist.

Bestimmte verwandte Benzazepine sind in der Literatur zu finden. In US-PS 3 205 222 werden beispielsweise Herstellung und Verwendung von 2-Amino-7/sic, 4_/-halGgenbenzazepinen beschrieben, bei denen es sich um Gifte für Küchenschaben und Hemmstoffe für Pflaumenstecher handeln soll. Ähnliche Verbindungen sind zu finden in Bull. Soc. Chim. France 2, 600 (1968), Dissertation Abstracts 19, 2475 (1959) und J. Het. Chem. 2, 26 (1965)· In dieser letzten Literatur wird auch die Hydrierung von 2-Amino-4-brom-lH-3-benzazepin zu 2-Amino-lH-3-benzazepin beschrieben. .Eine Verwendbarkeit ist für diese Verbindung nicht angegeben. In Helvetica Chimica Acta 64, 373 (1981) wird die Herstellung von 2-Amino~5-phenyl-lH-3-benzazepin beschrieben. Bestimmte 2-Aminobenzazepine eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Triazolobenzazepinen, wie dies in US-PS 4 022 638 (und auch in GB-PS .1 453 910, DE-PS 2 442 und Chemical Abstracts 83:58833d) beschrieben ist.

Aufgabe der Erfindung:

Die bekannten antihypertensiven Mittel haben obigen Angaben zufolge unter anderem den Nachteil, daß sie zugleich eine unerwünschte Tachykardie hervorrufen. Aufgabe der Er-

findung ist daher die Schaffung neuer antihypertensiver Mittel, die nur zu einer geringen oder überhaupt keinen Reflextachykardie führen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch bestimmte 2-Amino-lH-3-benzazepine, die sich als antihypertensive Mittel eignen und bei den meisten Tiermodellen nur eine geringe oder überhaupt keine Reflextachykardie

hervorrufen. Entsprechende Untersuchungen haben gezeigt, daß die hierin beschriebenen Benzazepine über zwei Wirksamkeiten verfügen. Sie sind (1) Vasodilatoren, . die pharmakologisch zu Hydralazin verwandt sind, und haben (2) die -Fähigkeit zu einer direkten Erniedrigung der Herzgeschwin-

digkeit {bradykardische Wirksamkeit) bei ähnlichen Dosen wie sie für die vasodilatorische' Wirksamkeit notwendig sind. Diese zwei Wirksamkeiten ergeben ein einmaliges Wirkungsprofil, das es bisher noch nicht gibt. Tierstudien zeigen, daß die antihypertensive Wirksamkeit der vorliegen-

den Benzazepine eine Folge ihrer vasodila~£ori sehen Wirksamkeit ist, während die bradykardische Wirksamkeit dieser Verbindungen zu einer Abschwächung oder Aufhebung der Reflextachykardie beiträgt, die normalerweise von einer Vasodila'tion . und der anschließenden Erniedrigung des Blut-

^° drucks herrührt, wie dies beim Hydralazin der Fall ist.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel

R₁. Λ^κν v^HR*

V—"ν

und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin R, und R» jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,

C, -C,.-Alkyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-C-,-C^-alkylamino, Trifluormethyl, Nitril, Amid, Acetyl oder C, -C-,-Alkoxy sind oder zusammengenommen eine Methylendioxygruppe bilden oder zusammengenommen mit dem Benzolring,an den sie gebunden sind, ein Naphthalin-, Tetrahydronaphthalin-, Dihydrobenzopyrari-, Dihydrobenzofuran- oder Indansystem bilden,

R., jeweils, unabhängig Wasserstoff, Halogen, C,-C-.-Alkyl oder C,-C,-Alkoxy ist,

R. Wasserstoff, C-,-C₄ -Alkyl, Allyl, Propargyl oder Cyclopropyl ist,

R- Wasserstoff oder Methyl ist,

mit der Maßgabe, daß R,, R _ , R₃, R₄ und R₅ nicht alle -gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen, und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls beide Reste R-. Wasserstoff sind und einer der Reste R, oder .R„ Hydroxy ist, der andere der Reste R-, und R_ nicht Wasserstoff oder Hydroxy sein darf.

Zu einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der obigen Formel I gehören diejenigen, worin R, und R_ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C, -C-. -Alkyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-C,-C,-alkylamino, Trifluormethyl oder C, -C-.-Alkoxy sind oder zusammengenommen eine Methylendioxygruppe bilden oder zusammengenommen mit dem 3enzolring, an den sie gebunden sind, ein Naphthalin-, Tetrahydronaphthalin- oder Indansystem bilden,

einer der Substituenten R- Wasserstoff ist und der andere der Substituenten R Wasserstoff, C,-C-^Alkyl oder C,-C,-Alkoxy ist,

R₄ Wasserstoff, C,-C^-Alkyl, Allyl, Propargyl oder Cyclopropyl ist und R_r obige Bedeutung hat.

Die Verbindungen der obigen Formel Γ werden dadurch hergestellt, daß man

(a) eine Verbindung der Formel

worin R.

R„, R- und R₁. wie oben definiert sind, mit

R₄NH₉ oder einem Salz hiervon, worin R wie oben definiert ist, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkohols oder von Acetonitril erhitzt, oder (b) eine Verbindung der Formel

'XX

.0R

VI

worin R

R., und R₁. wi

oben definiert sind und R

,NH,

1 ί

worin R. wie oben definiert ist, in einem nichtreak-

C,-C,-Alkyl steht, mit einem Säuresalz von R .NH_,

tionsfähigen Lösungsmittel erhitzt, oder (c) eine Verbindung der Formel

X \

Ia

worin R,, I einem Salz

2'

R.. und R wie oben definiert sind, mit

^NH₂, worm R₄ für C₁-C₄-AIkYl, Allyl, Propargyl oder Cyclopropyl steht, in einem Alkohol umsetzt, oder (d) eine Verbindung der Formel

"-4 I ^v

worin R. und R wie oben definiert sind, und wenigstens einer der Substituenten R, , R~ und R-, für C-.-C,-Alkoxy steht, mit Methansulfonsäure/Methionin, Ethanthiol/Aluminiumchlorid in Gegenwart von 1,2-Dichlorethan, PBr,. in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel oder HBr in Eisessig entethert, oder (e) eine Verbindung der Formel

p^ MHs

Ic Rz

20

worin R-. und R wie oben definiert sind und einer der Substituenten R oder R₂ Wasserstoff ist, mit Salpetersäure nitriert, die Gruppe NCL zur Bildung der Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten R, und R_? Amino ist, gegebenenfalls reduziert, und

die Gruppe NH„ von R, oder R- zur Bildung der Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten R, oder R„ für Mono- oder Di-C-. -C-.-alkylamino steht, gegebenenfalls alkyliert, oder (f) eine Verbindung der Formel

Ra^ ^IHR₄

Id

worin R. und R₁. wie oben definiert sind und L¹ eine Abgangsgruppe ist, mit einem Hydrierungsmittel spaltet oder (g) eine Verbindung der Formel

Ie

R₂

worin R_ und R_ wie oben definiert sind und einer oder beide Substituenten R, und R^ Hydroxy sind, mit einem Alkylierungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base alkyliert, oder

(h) eine Verbindung der Formel

20 f Γ

S ¹¹J¹

R₃- v^Tr -

worin R, , R_, R_ und Rj. wie oben definiert sind und Z eine Schutzgruppe ist, mit einer Säure cyclisiert, oder eine Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel

³⁰ „

K2

worin R₁, R , R₀ und R_c wie oben definiert sind und Z 12Jb

eine Schutzgruppe ist, mit einer Saure, einer Base, einem Hydrierungsmittel oder Wasser und PdCl_ spaltet, oder

tee " ·

* (j) eine Verbindung der Formel

Rs.

V X ih

•-Π

worin R., R„, R-, und R, wie oben definiert sind und wenigstens einer der Substituenten L Wasserstoff ist und der andere der Substituenten L Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe ist, mit, falls L etwas anderes als Wasserstoff ist, einem Saurekatalysator bei Rückflußtemperatur oder mit, falls beide Substituenten L Wasserstoff sind, Dichlordicyanobenzochinon, MnO- oder Pd

4 umsetzt und so eine Δ -Doppelbindung einführt, oder

(k) eine Verbindung der Formel

worin R,, R- und R_ wie oben definiert sind und L' eine Abgangsgruppe ist, mit einem Hydrierungsmittel in Anwesenheit einer Base spaltet, oder

(1) irgendein nach den vorhergehenden Stufen erhaltenes Produkt gegebenenfalls durch herkömmliche Methoden in ein Salz überführt.

Zum Schutzumfang der vorliegenden Erfindung gehören auch neue Zwischenproduktverbindungen der folgenden Formel VII, die zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I verwendet werden. Diese Zwischenprodukte haben die Formel

» ο < "β ·

,_L

VIi

•ν . .·.

worin R,, R , R und R₅ wie oben bei der Formel I definiert sind, Q für Halogen, -0-(C₁-C₃-AIkY-I), -S-(C₁-C₃ -SO-(C₁-C₃-AIkYl), -SO₂-(C₁-C₃-AIkYl), =0 oder =S steht und die punktierte Linie die Anwesenheit einer Doppelbindung bedeutet, die sich nur in exo-Stellung zum Ring befindet, falls Q für =S oder =0 steht, oder sind Salze hiervon.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen aus der Formel VII, worin Q Methoxy oder Ethoxy ist (durch die obige Formel VI gezeigt), worin Q für =S steht (durch die obige Formel V gezeigt) und worin Q für =0 steht (durch die obige Formel IV gezeigt).

Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung, die als wirksamen Bestandteil ein oder mehr der Benzazepinderivate der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon in Verbindung mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen hierfür enthält. Die Formulierungen eignen sich besonders zur Behandlung von Säugetieren, die an Hypertension leiden.

Zu einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung gehört ein Verfahren zur Erniedrigung des Blutdrucks bei einem Säugetier, das einen erhöhten Blutdruck hat und behandelt werden muß, das darin besteht, daß man dem Säugetier eine hypotensive Dosis eines Benzazepinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon verabreicht.

- 10 Der Ausdruck C₁-C,-Alkyl bezieht sich auf die geraden und

i D

verzweigten aliphatischen Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und dergleichen und

beinhaltet in seiner Definition den Ausdruck C, -C-.-Alkyl.

Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bilden R, und R₂ zusammengenommen eine Methylendioxygruppe oder ein Naphthalin-, Tetrahydronaphthalin-, Dihydrobenzppyran-, Dihydrobenzofuran- oder Indansystem, wie dies oben beschrieben worden ist, dann befindet sich die Substitution am aromatischen Ring notwendigerweise selbstverständlich an benachbarten Stellungen. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin

a) einer der Substituenten R. , R_ und R-. für C,-0-.-AIkOXy, insbesondere Methoxy, steht,

b) zwei der Substituenten R,, R und R-. jeweils C, -C,-Alkoxy, insbesondere Methoxy, sind,

c) einer der Substituenten R,, R_ und R^ für C-, -C,-Alkyl, ²^ insbesondere Methyl, steht,

d) zwei der Substituenten R, , R„ und R-, jeweils C-.-C-.-Alkyl, insbesondere Methyl, sind,

e) einer der Substituenten R₁, R„ und R₃ für C,-C^-Alkoxy, insbesondere Methoxy, steht und der andere der Substi-

²^ tuenten R,, R und R^ für C,-C^-Alkyl, insbesondere Methyl, steht,

f) zwei der Substituenten R, , R_ und R-. sich an den Stellungen 7 und 8 des Ringsystems befinden,

g) R. Wasserstoff ist und h) R₅ Wasserstoff ist.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin und 2-Amino-7,8-dimethyl-lH-3-benzazepin

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Eine bevorzugte Formulierung enthält die Verbindung 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin oder ein pharmazeutisch

annehmbares Salz hiervon, insbesondere das Hydrochloridsalz, in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger hierfür. Eine besonders bevorzugte Formulierung ist eine

oral anwendbare Formulierung

5

Ein bevorzugtes Behandlungsverfahren besteht, darin, daß man eine zur Erniedrigung des Blutdrucks wirksame Dosis der Verbindung 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, insbesonde-¹^ re des Hydrochloridsalzes, verabreicht.

Die Verbindungen der Formel I können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren wird in J. Het. Chem. 2, 26 (1965) (Johnson und Nasutavicus) beschrieben. Dieses Verfahren besteht in einer Cyclisierung von o-Phenylendiacetonitril zu 2-Amino-4-brom-lH-3-benzazepin in Anwesenheit von Bromwasserstoff und Essigsäure, woraus sich nach Hydrierung 2-Amino-lH-3-benzazepin ergibt. Die Verbindungen der Formel I können in analoger Weise ausgehend von den geeignet substituierten o-Phenylendiacetonitrilen hergestellt werden, die sich durch Umsetzung von Cyanidionen mit den jeweiligen 1,2-Di(halogenmethyl)benzolen herstellen lassen. Die Di(halogenmethyl)benzole, die auch als cu,CX¹ -Dihalogen-o-xylole bezeichnet werden, lassen sich her-' stellen durch Halogenalkylierung von Benzolen, freie .radikalische Halogenierung von o-Xylolen und ähnliche- bekannte Verfahren.

Ein anderes und bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der Umsetzung einer Phenylessigsäure (II) nach folgendem Reaktionsschema.

Reaktionsschema I

^Rxvi:

HCOOH

VVv

R₃'

χ>ς

II

^Rlx\>

XxS=

r/ * ^R3

X^XR^X—'

R₃ IV

R4NH2

,R4NH2

(R) O8F4 3

.OR

Ra-

»' R₃* VI

Hierin sind R,, R-, R-, R. und R_r gleich wie oben beschrieben, während R für C,-C,-Alkyl steht.

Die Phenylessigsäure (II) wird in das Dialkoxyethylamid (III) nach irgendeiner von mehreren bekannten Umwandlungen von Carbonsäuren zu Carboxamiden überführt. Hierzu kann man beispielsweise die Säure (II) zuerst in ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Säurechlorid, überführen, indem man sie mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid oder Oxalylchl.orid, gewöhnlich in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Xy-

lol, Dioxan und dergleichen, behandelt. Das Säurehalogenid kann zuerst isoliert werden oder es läßt sich in situ anwenden. Sodann läßt man das Säurehalogenid mit einem Ami.no-

acetaldehyddialkylacetal in Anwesenheit einer schwachen Ba-5

se, wie Natriumcarbonat, und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, reagieren.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III besteht in der Umsetzung der Phenylessigsäure (II) mit einem Aminoacetaldehyddialkylacetal in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie 1,1'-Carbonyldiimida- zol.

Das Zwischenproduktamid III kann zum Lactam IV in Gegen- *° wart irgendeines aus einer Anzahl saurer Cyclisierungsreagenzien cyclisiert werden, wie insbesondere Polyphosphorsäure, 48 %-ige wäßrige Bromwasserstoffsäure, Methansulf onsäure (allein oder in Kombination mit Phosphorpentoxid), Schwefelsäure, Chlorwasserstoff in Essigsäure oder phosphorsäure. Zu dieser Cyclisierung kommt es bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 10 0⁰C.

Das Lactam IV kann in das Thiolactam V durch Erhitzung mit Phosphorpentasulfid und einem Trialkylamin, wie Triethylamin, in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei Temperaturen von etwa 40⁰C bis etwa 100⁰C überführt werden. Das Thiolactam V kann dann zum gewünschten Produkt I durch Erhitzung in Gegenwart des geeigneten Amins R.NH oder eines Salzes hiervon, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkohols, überführt werden. Temperaturen von etwa 4O⁰C bis hinauf zur Rückflußtemperatur der Gemische sind bevorzugt.

Wahlweise kann man das Lactam IV auch zuerst zu den entsprechenden 2-Ethoxy- oder 2-Methoxy-lH-3-benzazepinen VI umwandeln, indem man das Zwischenprodukt IV mit Triethyl- bzw. Trimethyloxoniumtetrafluorborat in Methylenchlorid·

. - 14 ~

behandelt. Normalerweise ist die Umsetzung nach etwa 3 Tage langem Rühren bei Raumtemperatur beendet. Eine Erhitzung des erhaltenen 2-Alkoxy-lH-3-benzazepins VI mit einem Säuresalz, vorzugsweise dem Acetat, von R.NH_ in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, ergibt die gewünschte 2-Aminoverbindung I. Es werden Reaktionstemperaturen von etwa 40°C bis zur Rückflußtemperatur der Gemische angewandt. Unter der letztgenannten Bedingung ist die Umsetzung gewöhnlich innerhalb von 2 Stunden beendet.

Die Verbindungen der Formel I, worin R etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, können direkt gebildet v/erden, indem man das Thiolactamzwxschenprodukt V mit dem geeigneten Amiη ^4NH₂ (R^ = C₁-C₄-AIkYl, Allyl, Propargyl oder Cyclopropyl) gewöhnlich in Gegenwart eines Alkohols, wie Methanol oder Ethanol, oder von Acetonitril behandelt. Das substituierte Aminderivat läßt sich auch direkt aus dem aus der Lactamverbindung IV gebildeten 2-Ethoxy- oder 2- Methoxyzwischenprodukt VI erhalten, indem man das Alkoxyzwischenprodukt in einer Alkohollösung des Acetatsalzes von R'NH rührt. Die substituierten Aminverbindungen der Formel I können auch aus den bevorzugten unsubstituierten Verbindungen (Formel I, R. = Wasserstoff) gebildet werden, indem man letztere mit einem Salz R'NH„ in einem Alkohol bei Temperaturen von etwa Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Gemisches rührt. .

Die 1-Methylverbindungen der Formel I können aus den entsprechenden 1-{!-Halogenethyl)-2-(halogenmethyl)benzolen nach dem Verfahren von Johnson und Nasutavicus oder aus den cc-Methylphenylessigsäurederivaten gemäß dem Reaktionsschema I hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren besteht jedoch in einer Alkylierung eines der Zwischenprodukte des Reaktionsschemas I, worin R₁. Wasserstoff ist und vorzugsweise eine 2-Ethoxy- oder 2-Methoxy-lH-3-benzazepin-Verbindung bedeutet, indem man ein solches Zwischenprodukt

zuerst mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, behandelt und dann eine Behandlung mit einem Methylhalogenid anschließt. Die Umsetzung des Zwischenprodukts und der starken Base wird vorzugsweise bei etwa -20⁰C bis -78⁰C in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die 1-Methylverbindung der Formel I kann dann aus dem entsprechenden 1-Methyl-Zwischenprodukt nach den gleichen Verfahren hergestellt werden, wie sie oben beschrieben worden sind

10

Bestimmte Verbindungen der Formel I können durch die Umwandlung anderer Verbindungen der Formel I hergestellt werden. 2-Amino-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin oder einen geeigneten Vorläufer hiervon kann man beispielsweise aus der entsprechenden 7,8-Dimethoxyverbindung durch Behandlung mit Bortribromid in 1,2-Dichlorethan herstellen. Dieses Dihydroxyzwischenprodukt kann dann mit dem geeigneten Alkylhalogenid in üblicher Weise dialkyliert werden, wodurch sich das entsprechende 7,8-Dialkoxyderivat ergibt. Andere Azoxyverbindungen können in ähnlicher Weise hergestellt werden. Zu anderen anwendbaren Spaltreaktionen gehören Methansulf onsäure/Methionin und Ethanthiol/Aluminiumchlorid in Gegenwart von 1,2-Dichlorethan. Im Falle der 7,8-Dimethoxyverbindung der Formel I führt die erstgenannte Reaktion zu einer selektiven Etherspaltung unter Bildung der 7-Hydroxy-8-methoxyverbindung, während die letztgenannte Reaktion das 7-Methoxy-8-hydroxyderivat ergibt. Dies- ist zugleich ein anderes Verfahren zur Herstellung von ungleich alkoxysubstituierten Verbindungen der Formel I. Sind zwei oder mehr Alkoxygruppen vorhanden, dann werden sie alle durch Spaltung unter Verwendung bekannter Reagenzien, wie PBr^ in einem halogenierten Konlenwasserstofflösungsmittel, wie Dichlormethan oder HBr in Eisessig, zu der entsprechenden Hydroxyverbindung überführt.

Andere Verbindungen der Formel I können durch Umwandlungen gebildet werden, wie durch Nitrierung. So kann man bei-

spielsweise 2-Amino-lH-3-benzazepin zum 8-Nitroderivat nitrieren und dieses dann zur entsprechenden Aminverbindung reduzieren. Eine Aminverbindung kann alkyliert werden, wodurch sich die Mono- oder Dialkylaminsubstituenten am aromatischen Ring ergeben. Die Aminfunktionen können auch eingeführt werden, indem man das entsprechende Halogenderivat der Formel I mit dem geeigneten Amin in einem hochsiedenden, nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel erhitzt, wodurch man zu den entsprechenden Amino- und Mono- und Dialkylaminoverbindungen der Formel I gelangt.

Andere Verfahren, die zur Bildung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, machen Gebraucht von einer. Cyclisierung eines Aldehyds der obigen Formel If mit einer Säure, bei der die 2-Aminogruppe geschützt ist. Die Cyclisierung erfolgt in einer Stufe unter gleichzeitiger Entfernung der Schutzgruppe, falls dies notwendig ist. Beispiele für eine Schutzgruppe sind der oben definierte Rest R', Trimethylsilan oder sonstige Silylfunktionen. Geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure,-organische Säuren, wie Essigsäure.oder Propionsäure, oder irgendwelche Säuren, die gewöhnlich bei Säurekatalysen verwendet werden.

25. Die überführung der Verbindungen der obigen Formel Ig in die Verbindungen der Formel I erfolgt durch Entfernung der Schutzgruppe Z. Beispiele für solche Schutzgruppen und für ihre Entfernung sind dem Fachmann bekannt. Einige dieser Gruppen sind oben für die Formel If beschrieben.

Steht Z für NH oder NHZ¹, worin Z¹ eine Schutzgruppe ist, dann wird das entsprechende primäre Amin durch Hydrierung gebildet. Ist Z Phthalsäureanhydrid, dann wird das entsprechende primäre Amin durch Hydrolyse unter entweder sauren oder basischen Bedingungen gebildet. Steht Z für -CO(C,-C,-Alkyl), -CO-Phenyl, -CO-CF₃₇ Benzyl, -CH(Phenyl)(p-Meth-

oxyphenyl) oder -CH-CH=CH₇, dann wird das primäre Amin . durch Hydrolyse unter entweder sauren oder basischen Bedingungen, durch Hydrierung unter Standardbedingungen oder

durch Wasser und PdCl_, falls Z für -CH₂-CH=CH₃ steht, gebildet. Steht Z für OH, -0-(C₁-C₃-AIkYl) oder -CO-(C₁-C₃-Alkyl), dann verwendet man H /Pd, H /Pt oder LiAlH. unter

Standardreaktionsbedingungen

5

4 Die Einführung der Δ. -Doppelbindung in eine Verbindung der obigen Formel Ih läßt sich nach einer Reihe von Verfahren erreichen. Ist der Substituent L Wasserstoff, dann wird die Doppelbindung durch Verwendung von Dichlordicyanobenzochinon (DDQ), MnOp oder Pd in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, oder halogenierten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, bei Rückflußtemperatur gebildet. Ist L eine andere Abgangsgruppe als Wasserstoff, dann wird L unter Bildung der Doppelbindung unter

Verwendung eines polaren Lösungsmittels mit einem Säurekatalysator bei Rückflußtemperatur abgespalten. Die Verbindung der Formel Ih kann durch aus der Literatur bekannte Cyclisierungsverfahren gebildet werden, und sie wird in situ im Reaktionsgemisch gebildet oder daraus isoliert,

falls dies erwünscht ist. Beispiele für den obigen Bedingungen entsprechende Reste L sind Wasserstoff, Halogen, -V-C₁-C-J-AIkYl, -V-C-(C₁-C-J-AIkYl), worin V für 0, S, N,

0 P oder SO steht, Trialkylamin oder -O-C-SCH . Die Abspal-

^Ab s

tung von L wird unter Anwendung von Wärme oder Säure und Wärme bewerkstelligt

t -

Eine andere Spaltreaktion, die von einer abspaltbaren

Gruppe Gebrauch macht, wird oben beschrieben und besteht in einer Umsetzung des Rests L' der Formel Ii mit einem Hydrierungsmittel, wie H /Pd, H₂/Pt, unter üblichen Bedingungen in Gegenwart einer Base, wie NaHCO oder K CO^

je-

Der Rest L' entspricht dem oben definierten Rest L, doch unter Ausnahme von Wasserstoff.

Die Verbindungen der obigen Formel Id werden unter den Hy-

* drierungsbedingungen umgesetzt, wie sie für die Umsetzung der Verbindungen der obigen Formel Ii beschrieben worden sind. Der Rest L¹ ist wie bei der obigen Formel Ii definiert.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Formel I beinhalten Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure, Phosphorige Säure und dergleichen und auch Salze, die von nichttoxischen organischen Säuren abgeleitet, sind, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatische Säuren, aliphatische Sulfonsäuren, aromatische Sulfonsäuren und dergleichen. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören daher Sulfat,. Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphate Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glykolat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat., Naphthalin-2-sulfonat und ähnliche Salze. Die bevorzugte Salzform ist das Hydrochloridsalz.

Die Verbindungen der Formel I können nach irgendeiner Anzahl von Wegen verabreicht werden, wie oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal oder rektal, wobei sie gewöhnlich in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung angewandt werden, obwohl es ein spezielles Merkmal der Verbindungen der Formel I ist, daß sie bei oraler

Verabreichung wirksam sind. Solche Zusammensetzungen werden nach in der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren hergestellt und enthalten ein oder mehr wirksame Verbindungen der Formel I

5

Zur Erfindung gehört demnach eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz hiervon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür enthält. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der wirksame Bestandteil gewöhnlich mit einem Träger vermischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines sonstigen Behältnisses haben kann. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, dann kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das die Funktion eines Vehikels, Hilfsstoffes oder Mediums für den wirksamen Bestandteil hat. Die Zusammensetzung kann daher vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Kissen, Oblatenkapseln, Elixieren, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gew.-% der wirksamen Verbindung enthalten, Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln, Suppositorien, sterilen Injektionslösungen oder steril abgepackten Pulvern.

Einige Beispiele geeigneter Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziegummi, Calciumphosphat, Alginate, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat, Wasser oder Mineralöl. Sowohl feste als auch flüssige Formulierungen können Gleitmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Suspen-.:

diermittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel oder Aromastoffe enthalten. Die vorliegenden Zusammensetzungen kön-

nen in bekannter Weise so formuliert sein, daß sich eine rasche, allmähliche oder verzögerte Freisetzung des wirksamen Bestandteils der Formel I nach Verabreichung an den

Patienten ergibt

5

Für eine orale Verabreichung, die bevorzugt ist, vermischt man eine Verbindung der Formel I mit Trägern und Verdünnungsmitteln und formt das erhaltene Gemisch zu Tabletten oder schließt es in Gelatinekapseln ein. Die Gemische können wahlweise auch in Flüssigkeiten, wie 10 %-iger wäßriger Glucoselösung, isotonischer Kochsalzlösung, sterilem Wasser oder dergleichen, gelöst und intravenös oder durch Injektion verabreicht werden. Solche Lösungen können gewünschtenfalls lyophilisiert und in einem sterilen Fläschchen aufbewahrt werden, und sie lassen sich dann durch Zusatz von sterilem Wasser ohne weiteres rekonstituieren und sofort intramuskulär injizieren.

Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis 5 bis 500 mg, normalerweise 25 bis 300 mg, des wirksamen Bestandteils der Formel I enthält. Der: Begriff Einheitsdosierungsform bezieht sich auf physikalisch unterteilte Einheiten, die als Einheitsdosen für Mensch und Tier geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte und zur Bildung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnete Menge an wirksamem Material in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger enthält.

Die wirksamen Verbindungen der Formel I sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Die Tagesdosen fallen normalerweise beispielsweise in den Bereich von 0,5 bis 300 mg/kg. Für die Behandlung erwachsener Menschen ist der Bereich von etwa 1 bis 50 mg/kg in einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen bevorzugt. Die tatsächlich zu verabreichende Menge der Verbindung wird jedoch selbstverständlich von einem Arzt unter Berücksichtigung der je-

weiligen Umstände bestimmt, wie dem zu behandelnden Zustand, der Art der jeweils zu verabreichenden Verbindung, dem Alter, Gewicht und Ansprechen des einzelnen Patienten, der Schwere der beim Patienten vorhandenen Symptome und dem gewählten Verabreichungsweg, so daß die obigen Dosierungsbereiche in keiner Weise als Beschränkung des Umfangs der Erfindung aufzufassen sind.

Die Verbindungen der Formel I sind zwar als solche wirksame antihypertensive Mittel, sie können gewünschtenfalls jedoch auch in Kombination mit ein oder mehr anderen antihypertensiven und/oder diuretischen Mitteln verabreicht werden. Für eine solche Therapie kann man die Mittel als einzelne Dosierungseinheiten oder als einzige Dosierungseinheit aus einem Gemisch dieser Mittel verabreichen. Zu solchen zusätzlichen Mitteln gehören Clonidin, Methyldopa, Hydralazin, Diazoxid, Amilorid, Nifedipin, Propranolol, Reserpin, Timolol, Cyclothiazid, Hydrochlorthiazid, Indacrinon und dergleichen.

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird im folgenden anhand detaillierter Beispiele vollständiger erläutert. Diese Beispiele dienen nur der Erläuterung und sind nicht als Beschränkung des Schutzumfangs der Erfindung aufzufassen.

Beispiel 1

2-Amino-7,S-diethyl-lH-S-benzazepin-hydrochlorid A. Herstellung von 3,4-Diethylbenzylchlorid

55 g o-Diethylbenzol werden in Essigsäure gelöst. Man gibt etwa 1 g Zinkchlorid und 18 g Paraformaldehyd zu. In die Lösung wird gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, und die Lösung wird 3 Stunden auf 55⁰C erhitzt. Man gibt Orthophosphorsäure zu und erhitzt die Lösung 6 Stunden auf 75⁰C,

wobei man in die Lösung weiter Chlorwasserstoffgas einleitet. Die Lösung wird dann in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. De.r Ether wird zuerst mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung gewasehen. Der Ether wird getrocknet und unter Vakuum verdampft, wodurch man zu 30 g 3,4-Diethylbenzylchlorid als Öl gelangt.

B. Herstellung von 3,4-Diethylphenylessigsäure 10

30 g 3,4-Diethylbenzylchlorid in Dimethylsulfoxid werden mit 9,8 g Natriumcyanid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es in Wasser gießt und mit Diethylether extrahiert. Man trocknet den Ether über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter Vakuum ein, wodurch man 17 g eines Öls erhält.. Man löst das Öl in 100 ml Ethanol und gibt 100 ml 1On Natriumhydroxid zu. Die Lösung wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Ethanol wird unter Vakuum verdampft.

Die Lösung wird mit weiterem Wasser versetzt und mit Diethylether extrahiert. Die Wasserschicht wird mit Chlorwasserstoff säure sauergestellt. Die saure Lösung wird mit Methylenehlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 14,5 g 3,4-Diethylphenylessigsäure als Öl gelangt.

C. Herstellung von N-(2,2-Dimethoxyethyl}-3,4-diethylphenylacetamid

Eine Lösung von 14,5 g 3,4-Diethylphenylessigsäure in Methylenchlorid wird mit 12,32 g 1,1'-CarbonyIdiimidazol versetzt. Nach 15-minütigem Rühren gibt man 8,3 ml Aminoacetaldehyddimethylacetal zu und rührt das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten. Die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, worauf sich mehrere Waschvorgänge mit Wasser anschließen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum

eingedampft, wodurch man zu 18 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-diethylphenylacetamid als Öl gelangt.

D. Herstellung von 1,3-Dihydro-7,8-diethyl-2H-3-benzaze-

pin-2-on

Man erhitzt 18 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-diethylphenylacetamid in Methansulfonsäure über Nacht auf einem Wasserbad, das für eine Innentemperatur von 70 bis 80⁰C sorgt.

¹^ Die Lösung wird auf Eis gegossen, was zur Bildung eines festen Niederschlags führt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und durch stufenweise Ausfällung aus Methanol/Ethylacetat/Diethylether gereinigt, wodurch man 1,79 g 1,3-Dihydro-7,8-diethyl-2H-3-benzazepin-2-on erhält. ...

E. Herstellung von 2-Amino-7,8-diethyl-lH-3-benzazepinhydrochlorid

Eine Lösung von 1,79 g 1,3-Dihydro-7,8-diethyl-2H-3-benzazepin-2-on in Methylenchlorid wird mit 1,:23 g Trimethyloxoniumtetrafluorborat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfung entfernt, und der Rückstand wird wieder in Methanol gelöst. Man gibt überschüssiges Ammoniumacetat zu und erhitzt die Lösung 2 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum setzt man Wasser zu und erwärmt die Lösung auf einer Wasserdampfplatte. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat zu einer Natriumbicarbonatlösung gegeben. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und in Methanol gelöst. In die Lösung wird trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wodurch sich ein Niederschlag ergibt, der durch Filtration gewonnen wird. Der Niederschlag wird aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert, wodurch man 0,186 g des Titelprodukts erhält, das bei über 230⁰C unter Zersetzung schmilzt.

- 24 Analyse für C_n-H₁₀N₀-HCl:

14 1 ο έ

Berechnet: C 67,05 H 7,64 N 11,17 Gefunden: C 66,82. H 7,57 N 10,88

Beispiel 2

2-Amino-7,S-dimethyl-lH-S-benzazepin-hydrochlorid

Unter Befolgung der Verfahren der Beispiele IB bis IE wandelt man 50 g 3,4-Dimethylbenzylchlorid zu 3,16 g des Titelprodukts um, das bei 25O⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse fur	C	64	14^N2'	.HCl	ι	6	,79	N	12	,58	Cl	15	,92
Berechnet:	C	64	,71	H	6	,79	N	12	,29	Cl	16	,26
Gefunden:		,46	H

Beispiel 3 2-Ämino-lH—naphth/2,3-d/azepin

Man gibt 10 g 2,3-Di(cyanomethyl)naphthalin zu 200 ml Eisessig, den man vorher bei 0⁰C mit Bromwasserstoff gesättigt hat. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, und der erhaltene suspendierte Feststoff wird durch Filtra-

^5 tion gewonnen. Der Feststoff wird mit einer gesättiggen Natriumbicarbonatlosung behandelt. Der unlösliche Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Kristallisation aus heißem N,N-Dimethylformamid erhält man 9,5 g 2-Amino-4-brom-lH-naphth/2,3-d/azepin, das bei etwa 235 bis 240⁰C schmilzt.

Dieses Bromzwischenprodukt (8,61 g) wird in Gegenwart von 1,2g 10 %-igem Palladium-auf-Kohle und Kaliumbicarbonat in 1,2 Liter Ethanol hydriert. Durch Filtration der Reaktionslösung, Verdampfung des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Ethanol gelangt man zu 4,29 g 2-Amino-lH-naphth/2,3-d/azepin, das bei etwa 253 bis 254⁰C schmilzt.

Die NMR- und IR-Spektren stimmen mit der Struktur des gewünschten Produkts überein.

Beispiel4 5

2-Amino-8-methoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

A. Herstellung von N-(2,2-Diethoxyethyl)-3-methoxyphenyl acetamid 10

Eine Lösung von 8,3 g 3-Methoxyphenylessigsäure in Chloroform wird mit 8,1 g 1,1'-Carbonyldiimidazol versebzt. Unter Kühlung des Reaktionsgemisches mit einem äußeren Eisbad wird langsam eine Lösung von 6,7 g Aminoacetaldehyddiethylacetal in Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann dreimal mit Wasser, einmal mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung, einmal mit einer In Chlorwasserstoff säurelösung und zwei weitere Male mit Wasser gewasehen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man 10,5 g N-(2,2-Diethoxyethyl)-3-methoxyphenylacetamid als leichtes Öl erhält.

B. Herstellung von 1,3-Dihydro-8-methoxy-2H-3-benzazepin-2-on

Man rührt 46 g N-(2,2-Diethoxyethyl)-3-methoxyphenylacetamid 3 Stunden bei Raumtemperatur in etwa 2 00 ml 48 %-iger wäßriger Bromwasserstoffsäure. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird aus Ethanol kristallisiert, wodurch man 15 g 1,3-Dihydro-8-methoxy-2H-3-benzazepin-2-on erhält.

C. Herstellung von 1,3-Dihydro-8-methoxy-2H-3-benzazepin-2-thion

Eine Lösung von 43,1 g 1,3-Dihydro-8-methoxy-2H-3-benzaze-

pin-2-οη, 25,4 g Phosphorpentasulfid und 600 ml Pyridin wird etwa eine Stunde auf 90⁰C erhitzt, worauf man sie eine weitere Stunde auf 60 bis 90⁰C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in In Chlorwasserstoffsäure gegössen. Der erhaltene Niederschlag wird mit Aceton gewaschen und dann aus Aceton kristallisiert, wodurch man 27 g des gewünschten 1, S-Dihydro-S-methoxy^H-S-benzazepin^- thions erhält, das bei etwa 196 bis 197°C schmilzt.

D. Herstellung von 2-Amino-8-methoxy-lH-3-benzazepinhydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,7 g 1,3-Dihydro-8-methoxy-2H-3-benzazepin-2-thion und 50 ml wasserfreiem Ammoniak wird 3 Stunden in einem verschlossenen Bombenrohr auf 40⁰C erhitzt. Nach Entfernung des Ammoniaks durch Verdampfung gibt man Diethylether zu und filtriert die erhaltene Aufschlämmung. Der Niederschlag wird in etwa 75 ml heißer Essigsäure gelöst, und in die Lösung wird wasserfreies Chlorwasserstoff- gas eingeleitet. Die Lösung wird mit Diethylether verdünnt und filtriert. Man löst den Niederschlag in Wasser und filtriert zur Entfernung von unlöslichem !Material . Das FiI-trat wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, und die freie Base des Titelprodukts wird durch Filtration gewonnen. Die Salzbildung wird noch zweimal wiederholt, wodurch man 2 g des gewünschten Titelprodukts erhält, das bei etwa 250 bis 252⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₁₁H₁₂N₂

Berechnet: C 58,80. H 5,83 N 12,47 Gefunden: C 58,72 H 5,76 N 12,44

Beispiel 5 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3~benzazepin

A. Herstellung von N-(2,2-Diethoxyethyl)-3,4-dimethoxy-

phenylacetamid

Das gewünschte Zwischenprodukt wird aus 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 4A hergestellt. Nach dem folgenden anderen Verfahren wird ebenfalls das gewünschte Zwischenprodukt hergestellt. Man gibt 30 g Oxalylchlorid zu einer Aufschlämmung von 16 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure in 250 ml Benzol. Nach etwa 30 Minuten versetzt man die Reaktionslösung mit einem Tropfen Pyridin und erhöht die Temperatur auf etwa 45⁰C. Nach einer weiteren halben Stunde gibt man weitere zwei Tropfen Pyridin zu. Nach weiterem Rühren werden weitere 5 ml Oxalylchlorid und zwei Tropfen Pyridin zugesetzt. Nach einer weiteren halben Stunde werden die Lösungsmittel unter Vakuum

¹^ entfernt. Das erhaltene Öl wird zu einer Aufschlämmung von 17 g Natriumcarbonat und 11 g Aminoacetaldehyddiethylacetal in 200 ml Acetonitril zugesetzt, wobei man die Lösung unter Verwendung eines äußeren Eisbads kühlt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann in Eiswas-

ser gegossen. Die Lösung wird viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 25 g des gewünschten Zwischenprodukts als Öl gelangt, das beim Stehenlassen fest wird.

B. Herstellung von 1,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 4B cyclisiert man N-(2,2-Diethoxyethyl)-3,4-dimethoxyphenylacetamid zum gewünschten Lactamzwischenprodukt. Dieses Lactamzwischenpr'odukt kann auch gebildet werden, indem man das Phenylacetamidzwischenprodukt 3 Stunden mit Phosphorsäure behandelt, worauf sich die gleiche Aufarbeitung anschließt

35

C. Herstellung von 2-Ethoxy-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin

Eine Aufschlämmung von 1,1 g 1,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on in 25 ml Methylenchlorid wird auf 10⁰C gekühlt. Unter Stickstoffschutz gibt man dann tropfenweise 1,1 g Triethyloxoniumtetrafluorborat in etwa 10 ml Methylenchlorid zu. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es etwa 3 Tage unter einer Stickstoffatmosphäre. Man gibt insgesamt 1,2 g Triethyloxoniumtetraf luorborat zu und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht. Man gibt 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung zu und trennt die erhaltenen Schichten voneinander. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man schlämmt das erhaltene halbfeste Öl ±n Ethylacetat auf und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wodurch man ein braunes Öl erhält, das durch das NMR-Spektrum als das gewünschte 2-Ethoxy-Zwischenprodukt identifiziert wird.

D. Herstellung von 2-Amino-7,S-dimethoxy-lH-3-benzazepin

Eine Lösung von 1,5 g 2-Ethoxy-7,8.-dimethoxy-lH-3-benzazepin und 5 g Ammoniumchlorid in 25 ml Methanol wird unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung beträgt etwa 5, und die Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumcarbonat auf pH 9 eingestellt, und die wäßrige Lösung wird zweimal mit Ethylacetat und einmal mit Chloroform extrahiert. Die drei Extrakte mit einem pH-Wert von 9 werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man 0,5 g des gewünschten Produkts erhält, das bei 183 bis 185°C schmilzt.

Analyse für ^C ₁₂ ^H16^N2°2^:

Berechnet: C 66,04 H 6,47 N 12,84 Gefunden: C 66,28 H 6,62 N 13,12

Beispiel 6

2-Amino-7,S-dimethoxy-lH-S-benzazepin-hydrochlorid

Das Titelprodukt-Hydrochloridsalz wird nach einem anderen Verfahren aus dem Lactamzwischenprodukt von Beispiel 5B hergestellt. Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 4C wandelt man 50 g des Lactamzwischenprodukts zu 26 g 1,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-thion um. Das Thionzwischenprodukt (23,6 g) wird dann in der in Beispiel *^ 4D beschriebenen Weise zum Titelprodukt umgewandelt. Durch übliche Bildung des Salzes erhält man 17,15 g des Titelprodukts, das bei etwa 269 bis 271⁰C unter Zersetzung schmilzt.

20	Analyse fur	C	.2^H	16^N2⁽	H	ICl	94	N	1	1	,00	Cl	13	,92
	Berechnet:	C	56	,59	H	5,	93	N	1	0	,84	Cl	13	,82
	Gefunden:	e	56	,30		5 ,
	B e i s ρ i		1	7
25

2-AIIlino-7-ethoxy-8-methoxy-lH-3-beπzazepin-hydrochlorid

Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 4 wandelt man 4-Ethoxy-3-methoxyphenylessigsäure zu 650 mg des Titelpro dukts um, das bei etwa 250 bis 251⁰C schmilzt.

Analyse fur	^ci:	l^El	6^N2°;	P -HC	:i	:	N	10	,42	Cl	13	,19
Berechnet:	C	58	,10	H	6	,38	N	10	,29	Cl	12	,89
Gefunden:	C	57	,81	H	6	,28

- 30 Beispiel 8

2-Amino-7-methoxy-8-methyl-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 4 wandelt man 4-Methoxy-3-methylphenylessigsäure zu 2,2 g des Titelpro dukts um, das bei etwa 271,5 bis 272,5°C (nach Umkristal lisation aus Acetonitril) schmilzt.

Analyse für C₁₂H₁₄N₂

Berechnet: C 60,38 H 6,33 N 11,74 Gefunden: C 60,59 H 6,51 N 11,59

Beispiel 9 15

2-Amino-7,8-(methylendioxy)-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Das Titelprodukt wird hergestellt, indem man 3,4-(Methylendioxy)phenylessigsäure unter Befolgung der Verfahren der Beispiele 4A und 4B in 10 g des Lactamzwischenprodukts überführt. Das Lactamzwischenprodukt wird in das Titelprodukt überführt, indem man das Lactam zuerst unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 5C zu 8,7 g des 2-Ethoxyzwischeriprodukts umwandelt. Das 2-Ethoxyzwischenprodukt wird 3 Stunden in einer Methanollösung von Ammoniumchlorid auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels gibt man In Chlorwasserstoffsäure zu und rührt das Gemisch bei Raumtemperatur. Durch Filtration des erhaltenen Feststoffs und Waschen mit Ethanol und Hexan gelangt man zu 3,2 g der Titelverbindung, die bei 25O⁰C unter Schwarzverfärbung und bei 270⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse fur	C	.^Hl	0^N2°2	up I	4	,65
Berechnet:	C	55	,36	H	4	,39
Gefunden:	55	,81	H

2-Amino-8-nitro-lH-3-benzazepin

Das als Zwischenprodukt dienende 2-Amino-lH-3-benzazepin wird nach dem in Journal of Heterocyclic Chemistry 2, 26 (1965) (Johnson und Nasutavicus) beschriebenen Verfahren hergestellt. 20 g dieses Zwischenprodukts werden zu 100 ml 90 %-iger Salpetersäure von etwa 0⁰G gegeben. Das Reak-

¹^ tionsgemisch wird etwa 3 Stunden bei 0⁰C bis 10⁰C und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf Eis gegossen, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Nach Waschen des Niederschlags mit Aceton schlämmt man.den Niederschlag in Wasser auf und neutralisiert mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung. Das gewünschte Produkt wird durch Filtration gewonnen und getrocknet, wodurch man 20 g des Titelprodukts als orangefarbenen Feststoff erhält. Das Produkt zersetzt sich bei etwa 190 bis 195⁰C und schmilzt bei etwa 200 bis 203⁰C.

Analyse für	^C1C	)^H9	¹ 3 2 "	H	4	,46
Berechnet:	C	59	,11	H	4	,39
Gefunden:	C	58	,77

Beispiel 11

2-Methylamino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin

2 g 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin werden in 100 ml

Methanol aufgeschlämmt. Unter Rühren werden 2,4 g Methylaminhydrochlorid zugesetzt. Man erhält eine vollständige Lösung, worauf ein weißer Feststoff ausfällt. Nach 2-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zu einem weißen Schaum eingeengt. Man löst den Schaum in Wasser und stellt auf einen pH-Wert von 8,5 basisch. Die Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert, und das Ethylacetat wird getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Durch

Kristallisation des Öls aus Aceton gelangt man zu 360 mg des Titelprodukts (Dihydrat) als weißem Feststoff, m/e = 232. F.P. = 215 bis 219°C (Zersetzung).

Analyse für C₁₃H₁₆N₂O₂.2H₃O:

Berechnet: C 58,09 H 6,37 N 10,43 Gefunden: C 58,38 H 6,82 N .10,75

Beispiell2 ·

2-Cyclopropylamino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Eine Lösung von 1,0 g 2-Ethoxy-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin, 0,23 g Cyclopropylamin und.4 ml Essigsäure in 25 ml Methanol wird 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in In Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die Lösung wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumcarbonat basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der ChIorcformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man einen weißen Schaum erhält. Das gebildete Hydrochloridsalz wird aus Aceton/Ethanol umkristallisiert, wodurch man 200 mg des Titelprodukts als weißen Feststoff erhält, der bei etwa 249 bis 250⁰C schmilzt.

Analyse für C '.H, _QN_0_o .HCl:

LD Io Δ Z

Berechnet: C 61,12 H 6,50 N 9,50 Gefunden: C 61,03 H 6,50 N 9,42

Beispiel 13

1-Methyl-2-amino-7,S-dimethoxy-lH-S-benzazepin-hydrochlorid A. Herstellung von 2,7,8-Trimethoxy-lH-3-benzazepin

Eine Lösung von 1,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on und 29,2 g Tximethyloxoniumtetrafluorborat in 500 ml Methylenchlorid wird etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml einer 10 %-igen Natriumcarbonatlösung versetzt, und die Schichten werden voneinander getrennt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 29,4 g des gewünschten Produkts als lohfarbenen Feststoff erhält, der bei etwa 63°C bis 64 ⁰C schmilzt.

B. Herstellung von l-Methyl-2,7,8-trimethoxy-lH-3-benzazepin

Eine Lösung von 6,6 g Diisopropylamin in etwa 7 0 ml trockenem Tetrahydrofuran wird ,auf etwa -78⁰C gekühlt, und die Lösung wird mit 40,6 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium versetzt- Die Lösung wird etwa 20 Minuten bei -78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 12,0 g 2,7,8-Trimethoxy-lH-3-benzazepin in etwa 12 0 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter Rühren während einer Zeitdauer von etwa einer Stunde auf Raumtemperatur kommen läßt. Sodann gibt man 11,5 g Methyliodid zu und rührt die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatür. Das Reaktionsgemisch wird mit etwa 300 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung abgeschreckt, mit In Chlorwasserstoff säure neutralisiert und in Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 12,8 g eines gelbbraunen öls gelangt, das bei Behandlung mit Hexanen fest wird. Die NMR-Analyse stimmt mit der Struktur des gewünschten Zwischenprodukts überein.

C. Herstellung von l-Methyl-2-araino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Eine Lösung von 5,0 g l-Methyl-2,7,8-trimethoxy-lH-3-benzazepin und 10,7 g Ammoniumacetat in 125 ml Methanol wird unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlung dampft man das Gemisch zur Trockne ein und löst den Rückstand in Wasser. Man stellt den pH-Wert mit In Chlorwasserstoffsäure auf 2 ein und extrahiert die Lösung mit Ethylacetat. Die wäßrige Schicht wird mit Kaliumcarbonat basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wird.über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 1,2 g eines lohfarbenen Schaums gelangt. Zur Bildung des Hydrochloridsalzes versetzt man die in Ethanol gelöste freie Base mit einer gesättigten ethanolischen Lösung von Chlorwasserstoff. Durch ümkristallisation aus Ethylacetat/ Methanol erhält man 0,9 g des Titelprodukts als lohfarbene Kristalle, die bei etwa 177 bis 178⁰C schmelzen.

Analyse für	^ci:	5^H1	6^N2°2	.HCl	6	,38	N	1	0	,42
Berechnet:	C	58	,10	H	6	,46	N	1	0	,20
Gefunden:	C	57	,84	H

Das Titelprodukt wird in ähnlicher Weise aus dem 2-Ethoxyzwischenprodukt von Beispiel 5C nach dem gleichen Verfahren hergestellt.

Beispiel.14 30

2-Amino-7,S-diethoxy-lH-S-benzazepin-hydrochlorid

A. Herstellung von 1,3-Dihydro-7,8-dihydroxy-2H-3-benzazepin-2-on

Eine Lösung von 29,16 g 1,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on in 800 ml Methylenchlorid, die mit einem

äußeren Trockeneis/Aceton-Bad auf etwa -78°C gekühlt ist, wird mit einer Lösung von 100 g Bortribromid in 200 ml Methylenchlorid versetzt. Man läßt das.Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es etwa 3 Tage. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser versetzt und nach mehrstündigem Rühren filtriert. Man schlämmt den Niederschlag in heißem Methanol auf und läßt dann abkühlen. Durch Filtration des Methanols erhält man 24,2 g des gewünschten 7,8-Dihydroxyzwischenprodukts, das bei über 260⁰C schmilzt. 10

B. Herstellung von 1,3-Dihydro-7,8-diethoxy-2H-3-benzazepin-2-on

Eine Lösung von 5,0 g 1,3-Dihydro-7,8-dihydroxy-2H-3-benzazepin-2-on, 4,67 ml Ethyliodid und 10,84 g Kaliumcarbonat in Aceton wird etwa 24 Stunden unter Rückflußsieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfung entfernt, und der erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit 10 %-igem Natriumhydroxid extrahiert. Durch Verdampfung des organischen Lösungsmittels gelangt man zu 2,96 g des gewünschten 1,3-Dihydro-7,8-diethoxy-2H-3-benzazepin-2-ons, das bei etwa 214 bis 216⁰C schmilzt.

c. Herstellung von 2-Amino-7,S-diethoxy-lH-3-benzazepinhydrochlorid

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 4C überführt man 3,48 g 1,3-Dihydro-7,8-diethoxy-2H-3-benza2epin-2-on zu 2,5 g des Thiolactamzwischenprodukts. Das Thiolactamzwischenprodukt (250 mg) wird dann unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 4D zu 233 mg des gewünschten Titelprodukts umgewandelt, das bei 218 bis 221°C schmilzt.. Eine Massenspektralanalyse zeigt das Stammion M = 246.

¹BeXSpIe 115

2-Isopropylamino-7,S-dimethoxy-lH-S-benzazepin-hydrochlorid

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 12 setzt man 5,0 g 2-Ethoxy-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin, 3 ml Isopropylamin und 1 ml Essigsäure in 100 ml Methanol um. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Bildung des Hydrochloridsalzes gelangt man zu 4,0 g des Titelprodukts, das bei etwa 246 bis 247⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₅H₂₀N₂O₂-HCl:

Berechnet: C 60,70 H 7,13 N 9,44

Gefunden: C 60,49 H 6,84 N 9,26 15

Beispiele 16 bis 22 _

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 11 stellt man ausgehend vom entsprechenden 2-Aminobenzazepin und dem Halogenwasserstoffsalz oder Acetatsalz des jeweiligen Amins die folgenden erfindungsgemäßen N-substituierten Verbindungen her.

16) 2-Methylamino-lH-3-benzazepin 25

Schmelzpunkt = etwa 138 bis 140⁰C, Ausbeute = 2 g

Analyse für ^C ₁₁ ^H ₁₂ ^N2^:

Berechnet: C 76,71 H 7,02 N 16,27 Gefunden: C 76,54 H 6,91 N 16,56

17) 2-sec-Butylamino-lH-3-benzazepin

Schmelzpunkt = etwa 124 bis 126°C, Ausbeute = 670 mg 35

Analyse für ^ct4^H]q^N2^:

Berechnet: C 78,46 H 8,47 N 13,07 Gefunden: C 78,67 H 3,32 N 12,82

, Λ 0 3 0

O β " 0 ·>

- 37 -

18) 2-Isobutylamino-lH-3-benzazepin

Schmelzpunkt = etwa 135 bis 136°C unter Zersetzung,Ausbeute = 550 mg Analyse für ^C ₁₄ ^H ₁₈ ^N ₂ ^:

Berechnet: C 78,46 H 8,47 N 13,07

Gefunden: C 78,29 H 8,63 N 13,01

19) 2-Cyclopropylamino-lH-3-benzazepin 10

Schmelzpunkt = etwa 159 bis 16O⁰C, Ausbeute = 1,2 g

Analyse für C, -H₁₄N₃:

Berechnet: C 78,75 H 7,12 N 14,13 ¹S Gefunden: C 78,47 H 6,91 N 13,94

20) 2-Allylamino-lH-3-benzazepin

Schmelzpunkt = etwa 118 bis 120⁰C, Ausbeute = 2,25 g

Analyse für C₁₃H₁₄N₃:

Berechnet: C 78,75 H 7,12 N 14,13 Gefunden: C 78,58 H 7,00 N 13,87

21) 2-Isopropylamino-lH-3-benzazepin

Schmelzpunkt = etwa 161 bis 162°C, Ausbeute = 0,4 g

Analyse für C,,H,,N₀: i J i b δ

Berechnet: C 77,96 H 8,05 N 13,99 Gefunden: C 78,25 H 8,07 N 14,01

22) 2-'Ethylamino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin Schmelzpunkt = etwa 89 bis 92°C, Ausbeute = 1,2 g

Analyse für ^C ₁₄ ^H ₁₈ ^N2°2*°'^{33 H}2^0; Berechnet: C 66,64 H 7,46 N 11,10 Gefunden: C 66,62 H 7,03 HlO,95

^1- Beispiel 23

2-Allylamino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 12 se'tzt man 1,0 g 2-Ethoxy-7_/8-dimethoxy-lH-3-benzazepin, 0,23 g Allylamin und 3 ml Essigsäure in 25 ml Methanol um, wodurch man zu 150 mg des Titelprodukts gelangt, das bei etwa 211 bis 212°C schmilzt

10

Analyse für C₁₁-H₁₀N_nO.,:

Berechnet: C 61,12 H 6,50 N 9,50 Gefunden: C, 61,36 H 6,73 N 9,51

Beispiel 24

2-Amino-8-methyl-IH-3-benzazepin

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 4 wandelt man 3-Methylphenylessigsäure zu 241,5 mg des Titelprodukts um, das bei 223 bis 225⁰C schmilzt. Die NMR- und IR-Spektren stimmen mit der Struktur des gewünschten Produkts überein.

Beispiel 25 25

2-Cyclopropy.lamino-7-ethoxy-8-methoxy-lH-3-benzazepinhydrochlorid

Eine Lösung von 498 mg 1,3-Dihydro-7-ethoxy-8-methoxy-2H-3-benzazepin-2-thion, 125,62 mg Cyclopropylamin und 5 ml Triethylamin in 25 ml absolutem Ethanol läßt man etwa 48 Stunden unter Rückfluß sieden. Das Gemisch wird unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird dreimal mit absolutem Alkohol azeotropiert. Der Rückstand wird dann in etwa 8 ml Eisessig gelöst, und die Lösung wird mit einem äußeren Eisbad gekühlt. Man leitet gasförmigen Chlorwasserstoff in die Lösung ein und versetzt sie dann mit Diethylether. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtra-

tion gesammelt. Nach ümkristallisation aus Ethanol und anschließend aus Acetonitril/Wasser gelangt man zu 250 mg des Titelprodukts, das bei etwa 221⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₆H₂₀N₂O₂-HCl:

Berechnet: C 62,23 H 6,85 N 9,07 Cl 11,48 Gefunden: C 62,30 H 7,06 N 9,06 Cl 11,29

Beispiel 26 10

2-Amino-6,9-dimethyl-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Unter Befolgung des Verfahrens der Beispiele IB bis IE überführt man 2,5-Dimethylbenzylchlorid zu 50 mg des Titelprodukts, das bei über 250⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₂H₁₄N₂-HCl:

Berechnet: C 64,71 H 6,79 N 12,58 Gefunden: C 64,69 H 6,96 N 12,41

Beispiel 27 , .^

2-Amino-7-methoxy-8-hydrc%y-iH-3-benzäzepin-hydrochlorid

Ik ^; · ' ' -

Eine Aufschlämmung von 66,5 g Aluminiumchlorid in 250 ml 1, 2-Dichlorethän wird mit einem äußeren Trockeneis/Aceton-Bad auf -20°C gekühlt. Unter Rühren gibt man zuerst 43,4 g Ethanthiol und dann 25,45 g 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid zu. Nach 2-stündigem Rühren wird die braune Lösung zu Wasser gegeben. Man gibt Natriumchlorid zu und engt die Lösung zu einer Aufschlämmung ein. Die Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. iMan schlämmt den Rückstand in heißer Essigsäure

auf und filtriert. In das Essigsäurefiltrat wird Chlorwas-35

serstoffgas eingeleitet. Nach Filtration dar Lösung wird die Essigsäurelösung unter Vakuum auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt. Der durch Filtration erhaltene Niederschlag wird mit Methanol kristallisiert, wo-

durch man zu 3,7 g gereinigtem 2-Amino-7-methoxy-8-hydroxylH-3-benzazepin-hydrochlorid gelangt, das bei 260 bis 262⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₁H₁₂N₂O₂-HCl:

Berechnet: C 54,89 H 5,44 N 11,64 O 13,29 Gefunden: C 55,15 H 5,54 N 11,51 O 13,55

Beispiel 28

2-Amino-7-hydroxy-8-methoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Eine Lösung von 2,54 g 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzaze-

pin-hydrochlorid und 1,7 g Methionin in 20 Äquivalenten 15

Methansulfonsäüre wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und auf einen pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt. Durch Filtration der Suspension erhält man einen lohfarbenen Niederschlag, der in In Chlorwasserstoffsäure gelöst wird. Durch Rühren der Lösung bei Raumtemperatur kommt es zur Ausfällung des Titelprodukts, das man durch Filtration isoliert, m/e = 240, Schmelzpunkt = 255 bis 256⁰C, Ausbeute = 1,3 g.

Analyse für ^cii^Hi2^N2°2'^HC1:

Berechnet: C 54,89 H 5,44 N 11,64 0 13,29 Gefunden: C 54,62 H 5,67 N 11,56 0 13,33

B e i 3 ρ i e 1 29 30

2-Propargylamino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Das Titelprodukt wird unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 12 ausgehend von 0,8 g 2-Ethoxy-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin und 0,2 g Propargylamin hergestellt. Durch Kristallisation des Hydrochloridsalzes aus Aceton/Ethanol

gelangt man zu 260 mg Produkt, das bei etwa 213 bis 214⁰C schmilzt. Massenspektrum und NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur des gewünschten Produkts überein.

⁵Beispiel30

2-Amino-lH-naphth/l,2-d/azepin-hydrochlorid

Unter Befolgung der Verfahren der Beispiele IC bis IE überführt man 1-Naphthylessigsäure in 40 mg des Titelprodukts, das bei über 240°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₁₄H₁₂N₂-HCl:

Berechnet: C 68,71 H 5,35 N 11,45 Gefunden: C 67,42 H 5,30 N 11,93

Beispiel 31

2-Amino-l,7,8,9-tetrahydroindeno/5,6-d/azepin-hydrochlorid 20

Das Titelprodukt wird aus Indan unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Es schmilzt bei etwa 256 bis 257°C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 0,3 g.

Analyse für C₁₃H₁₄N^HCl:

Berechnet: C 66,52 H 6,44 N 11,93 Gefunden: C 66,33 H 6,44 N 11,81

Beispiel 32

2-Ämino-6,9-dimethoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Unter Befolgung der Verfahren der Beispiele IC bis IE wandelt man 2,5-Dimethoxyphehylessigsäure zu 0,22 g des Tigg telprodukts um, das bei etwa 228 bis 23O⁰C unter Zersetzung schmilzt.

O 3 - j

Analyse für C,»Η,.N 0_? .HCl:

Berechnet: C 56,59 H 5,94 N 11,00 Gefunden: C 56,44 H 5,86 N 10,89

Beispiel 33

2-Amino-7-methyl-6,9-dimethoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Das Titelprodukt wird aus 2,5-Dimethoxytoluol unter Befolgung der Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Es schmilzt bei etwa 224 bis 225⁰C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 7 0 mg.

Analyse für C-, ,H ,N₃O₃ .HCl:

Berechnet: C 58,10 H 6,38 N 10,42 Gefunden: C 58,37 H 6,50 N 10,17

Beispiele 34 und. 35

2-Amino-7,8,9,lO-tetrahydro-lH-naphth/2,3-d/azepin-hydrochlorid und 2-Amino-8,9,10,11-tetrahydro-lH-naphth/l,2-d/-azepin-hydrochlorid

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel IA wandelt man ^° 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin zu einem Gemisch aus den entsprechenden 5- und 6-Chlormethylderivaten um. Dieses Gemisch unterzieht man den Verfahren der Beispiele 13 bis IE, wodurch man die Titelverbindungen als Gemisch erhält. Durch fraktionierte Kristallisation aus Ethylacetat/Ethanol gelangt man zu den folgenden einzelnen Isomeren.

2-Amino-7,8,9,10-tetrahydro-lH-naphth/2,3-d/azepin-hydrochlorid

Schmelzpunkt = etwa 259 bis 261°C unter Zersetzung. Die Massenspektralanalyse er Ausbeute beträgt 30 mg.

Massenspektralanalyse ergibt das Stammion M' =212. Die

2-Amino-8,9,10,11-tetrahydro-lH-naphth/l,2-d/azepin-hydrochlorid

Schmelzpunkt = etwa 238 bis 24O⁰C unter Zersetzung. Die Massenspektralanalyse ergibt das Stammion M = 212. Die Ausbeute beträgt 25 mg.

Beispiel 36 2-Amino-8-fluor-7-methoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

A. Herstellung von N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3-fluor-4-methoxyphenylacetamid

Eine Lösung von 30 g 3-Fluor-4-methoxyphenylessigsäure in 150 ml Dichlormethan wird mit 2 6,3 g 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Man gibt langsam eine Lösung von 18,9 g Aminoacetaldehyddimethylacetal in Dichlormethan zu. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 4A aufgearbeitet, wodurch man zu 4 0,1 g des Produkts gelangt.

B. Herstellung von 1,3-Dihydro-8-fluor-7-methoxy-2H-3-benzazepin-2-on

Man rührt 1 g N-{2,2-Dimethoxyethyl)-3-fluor-4-methoxyphe-

nylacetamid in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in einem Eisbad, worauf man das Ganze langsam auf Raumtemperatur kommen läßt, 40 Stunden rührt, auf Eis gießt, rührt und . go filtriert. Der weiße Niederschlag wird aus Ethanol kristallisiert, wodurch man 110 mg des Produkts erhält, das bei etwa 234°C schmilzt.

C. Herstellung von 1,3-Dihydro-8-fluor-7-methoxy-2H-3-benzazepin-2-thion

Eine Lösung von 1 g 1,3-Dihydro-8-fluor-7-methoxy-2H-3-

benzazepin-2-on, 0,556 g Phosphorpentasulfid, 1,2 ml Triethylamin und 25 ml Acetonitril wird 40 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch filtriert, eingeengt, in Ethanol gelöst, eingeengt, in Acetonitril gelöst und kristallisiert, wodurch man 266 mg des Produkts erhält, das bei etwa 222°C schmilzt.

D^;.·' Herstellung von 2-Amino-8-fluor-7-methoxy-lH-3-benz-

azepin—hydrochldrid 10

Ein Gemisch aus 317,5 mg 1,3-Dihydro-8-fluor-7-methoxy-2H-3-benzazepin-2-thion und 50 ml wasserfreiem Ammoniak wird .3 Stunden in einer verschlossenen Bombe auf 4O⁰C erhitzt. Nach Entfernung des' Ammoniaks durch Verdampfung gibt man 20 ml Eisessig zu und kühlt das Gemisch in einem Eisbad. Man leitet in die Lösung wasserfreies Chlorwasserstoffgas ein, gibt Diethylether zu und filtriert das Gemisch. Der Niederschlag wird aus heißem Acetonitril kristallisiert, wodurch man 8 3,4 mg des Titelprodukts erhält, das bei etwa 260⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 37

2-Amino-8-ethoxy-7-methoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid .25

Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 4 überführt man 3-Ethoxy-4-methoxybenzylchlorid in das Titelprodukt, das bei etwa 254 bis 255⁰C schmilzt.

-Beispiel 38

2-Amino-6,7,8-trimethoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

A. Herstellung von 1,3-Dihydro-6,7,8-trimethoxy-2H-3-benzazepin-2-thion

Man schlämmt 1.1,8 g Phosphorpentasulfid in 100 ml Acetoni-

- 45 -

tril und 28 ml Triethylamin auf und erhitzt dann auf einem Wasserbad bis zur Bildung einer Lösung. Die Lösung wird auf einmal mit 12,5 g 1,3-Dihydro-6,7,7-trimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 4) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden erhitzt und zur Trockne eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Acetonitril auf, gibt Wasser zu, filtriert den Niederschlag und wäscht ihn mit Ethanol und Diethylether, wodurch man zu 7,4 g des gewünschten 1,3-Dihydro-6,7,8~trimethoxy~2H-3-benzazepin-2-thions als orangen Feststoff gelangt.

B. Herstellung von 2-Amino-6,7,8-trimethoxy-lH-3-benzazepin

Man erhitzt 7,0 g 1,3-Dihydro-6,7,8-trimethoxy-2H-3-benzazepin-2-thion in Methanol mit 50 ml Ammoniak 3 Stunden auf 4O⁰C. Das Gemisch wird eingeengt und filtriert, wodurch man zu 2,3 g des Titelprodukts als freie Base gelangt, m/e = 248, 233, 206, 191 und 175.

Analyse für 0,,H₁^N-O.,:

Berechnet: C. 62,89 H 6,50 N 11,28 Gefunden: C 61,42 H 5,69 N 7,90

° C. Herstellung von 2-Amino-6,7,8-trimethoxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid

Man löst das Produkt des obigen Beispiels B in Essigsäure und leitet Chlorwasserstoffgas ein. Der Niederschlag wird Sy abfiltriert, wodurch man zu 1,8 g des Titelprodukts ge-1angt. .

Analyse für C, ,H. ,-N_nO-,. HCl: i J 1 b 2 J

Berechnet: C 54,84 H 6,02 N 9,84 Gefunden: C 54,61 H 5,90 N 9,62

- 46 ¹BeISpIeI 39

2,8-Diamino-lH-3-benzazepin

Man reduziert 4,06 g 2-Amino-8-nitro-lH-3-benzazepin (hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben) mit 0,5 g Raneynickel in 1 Liter Methanol eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird zur Trockne eingeengt. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, stellt basisch und filtriert, wodurch man 1,2 g eines amorphen Feststoffs des Titelprodukts erhält, m/e = 173, 145, 130.

Die folgenden 'Formulierungsbeispiele werden unter Verwendung einer der Verbindungen der Beispiele 1 bis 39 als Wirkstoff oder einer der anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I hergestellt. Gegebenenfalls kann man auch mehr als nur eine wirksame Verbindung der Formel I verwenden.

Beispiel 40

Ausgehend von folgenden Bestandteilen werden Hartgelatinekapseln hergestellt.

Pro Kapsel

Wirkstoff 250 mg

Getrocknete Stärke 200 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Gesamt 4 60 mg

Die obigen Bestandteile werden vermischt und in Mengen von 460 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 41 35

Ausgehend von folgenden Bestandteilen werden Kapseln hergestellt, die jeweils 20 mg Wirkstoff enthalten.

Pro Kapsel

Wirkstoff 20 mg

Stärke 8 9 mg

Mikrokristalline Cellulose 89 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Gesamt 200 mg

Wirkstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt, worauf man das Gemisch durch ein Sieb mit 0,35 mm. lichter Maschenweite führt und in Mengen von jeweils 200 mg in Hartgelatinekapseln abfüllt.

Beispiel 42

° Ausgehend von folgenden Bestandteilen werden Kapseln, hergestellt, die jeweils 100 mg Wirkstoff enthalten.

	Pro	Kapsel
Wirkstoff	100	mg
Polyoxyethylensorbitanmonooleat	50	μ?
Stärkepulver	250	mg

Die obigen Bestandteile werden gründlich vermischt und in

eine leere Gelatinekapsel abgefüllt. 25

Beispiel 43

Ausgehend von folgenden Bestandteilen werden Tabletten hergestellt, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten. 30

Wirkstoff

Stärke

Mikrokristalline Cellulose

Polyvinylpyrrolidon (als 10 %-ige Lösung in Wasser)

Natriumcarboxymethylstärke Magnesiumstearat

Pro	Tablette
10	mg
4 5	mg
35	mg
4	mg
4,5	mg
0,5	mg

Talkum 1 mg

Total 100 mg

Wirkstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite geschickt und gründlich vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den erhaltenen Pulvern vermischt, die man dann durch ein Sieb mit 1,4 mm lichter Maschenweite führt. Die so gebildeten Granulate werden bei 50 bis 60⁰C getrocknet und durch ein Sieb mit 1 mm lichter Maschenweite geschickt. Das Granulat wird mit Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talkum, welche man vorher durch ein Sieb mit 0,25 mm lichter Maschenweite geführt hat, versetzt und dann nach Vermischen auf einer Tablettenmaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils 100 mg wiegen.

Beispiel 44

Ausgehend von folgenden Bestandteilen wird eine Tablettenformulierung hergestellt.

Pro Tablette

Wirkstoff 250 mg

Mikrokristalline Cellulose 400 mg

Pyrogen erzeugtes Siliciumdioxid 10 mg Stearinsäure 5 mg

Gesamt 665 mg

Die Bestandteile werden miteinander vermischt und zu Tabietten mit einem Gewicht von jeweils 665 mg verpreßt.

Beispiel45

Ausgehend von folgenden Bestandteilen werden Suppositorien hergestellt, die jeweils 25 mg Wirkstoff enthalten.

Pro Suppositorium

Wirkstoff 25 mg

Gesättigte ,Fettsäureglyceride auf 2000 mg

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 0,25 mm lichter Maschenweite geführt und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die man vorher unter Anwendung der minimal erforderlichen Wärme geschmolzen hat. Sodann gießt man das Gemisch in eine Suppositorienf orm mit einem Nominal- ^O fassungsvermögen von 2 g und läßt es abkühlen.

Eeispiel46

Ausgehend von folgenden Bestandteilen ' werden Suspensionen hergestellt, die jeweils 5 mg Wirkstoff auf eine Dosis von 5 ml enthalten.

Pro 5 ml Suspension Wirkstoff 20

Wirkstoff	5 mg
Natriumcarboxymethylcellulose	50 mg
Sirup	1,25 ml
Benzoesäurelösung	0,10 ml
Aroma	q.v.
Farbstoff	q.v.
Gereinigtes Wasser auf	5 ml

Das Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite geführt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Sodann verdünnt man die Benzoesäurelösung, das

Aroma und den Farbstoff in einer gewissen Menge des Wassers und setzt das Ganze unter Rühren zu. Anschließend wird so viel Wasser zugegeben, daß sich das erforderliche Volumen ergibt.

- 50 Beispiel 47

Ausgehend von folgenden Bestandteile.wird eine Aerosollösung hergestellt.

Gew.-%

Wirkstoff 0,25

Ethanol 29,75

Chlordifluormethan (Propellant 22) 70

Der Wirkstoff der Formel I wird mit Ethanol vermischt und das Gemisch zu einem Anteil des Treibmittels gegeben, wor-, auf man das Ganze auf -3O⁰C kühlt und in eine Füllanlage überträgt. Die jeweils erforderliche Menge wird in einen Behälter aus rostfreiem Stahl gegeben und mit dem Rest des Treibmittels weiter verdünnt. Auf die Behälter werden dann die jeweiligen Ventile aufgesetzt.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich entweder als solche oder in Form eines Säureadditionssalzes hiervon zur Blutdruckerniedrigung. Sie zeigen diese brauchbare Wirksamkeit im Labor zwar sowohl bei normotensiven als auch spontan hypertensiven Tieren, werden jedoch zur Blutdruckerniedrigung bei Tieren verwendet, deren.Blutdruck erhöht ist. Erfindungsgemäß wird daher ein Verfahren zur Erniedrigung des Blutdrucks bei einem Säugetier .geschaffen, das einen erhöhten Blutdruck hat und dagegen behandelt werden mui3, bei welchem eine hypotensive Dosis einer Verbindung der Formel I verwendet wird. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I sind natürlich zur Behandlung von Hypertension genauso brauchbar. Bestimmte. Verbindungen der Formel I sind bezüglich ihrer pharmakodynamisehen Wirkungen unter Anwendung des folgenden Untersuchungssystems untersucht worden.

Bestimmung der antihypertensiven Wirksamkeit

Spontan hypertensive männliche Ratten werden mit Methoxy-

fluran und cC-Chloralose anästhesiert (120 mg/kg, i.V.). Eine wäßrige lösung der zu untersuchenden Verbindung der Formel I wird dem Tier intraperitoneal verabreicht, worauf man 15 bis 20 Minuten bis zur Gleichgewichtseinstellung wartet. Der systemische arterielle Blutdruck wird an der rechten Karotisarterie unter Verwendung eines Druckumsetzgeräts der Type P23 ID von Statham gemessen und auf einem Aufzeichnungsgerät Modell R411 von Beckman aufgezeichnet. Die Herzgeschwindigkeit wird mit einem Cardiotachometer 9857B von Beckman aufgezeichnet, das über den Pulsdruck betätigt wird. Der mittlere arterielle Druck wird berechnet als der diastolische Druck plus 1/3 des Pulsdrucks.. Die antihypertensiven Signale werden bei der maximalen Reduktion des Blutdrucks, zu der es innerhalb von 3 0 Minuten nach WirkstoffVerabreichung kommt, im Vergleich zu den Grundlinienmessungen,die vor Verabreichung der Verbindung gemacht wurden, gemessen. Der Einfluß auf die Herzgeschwindigkeit wird zu dem Zeitpunkt bestimmt, an dem die maximale Erniedrigung des Blutdrucks zu beobachten ist, ^® und ebenfalls mit der Grundlinienherzgeschwindigkeit vor Verabreichung, der Verbindung verglichen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I in Form der maximalen Erniedrigung des Blutdrucks und der entsprechenden Wirkung auf die Herzgeschwindigkeit für bestimmte Verbindungen der Formel I angegeben. Die Ergebnisse sind Mittelwerte aus zwei oder mehr Versuchen.

- 52 Tabelle I

Wirkung von Verbindungen der Formel I auf den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit bei spontan hypertensiven

Ratten*

Verbindung von Beispiel Nr.

Wirkung auf den Blutdruck **

Wirkung auf die Herzgeschwindigkeit ***

25

35

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

-24,0 % -46,7 % -31,0 % -29,5 % -43,0 % -56,0 %

-36,0 % -54,0 % -19,0 % -55,0 %

-36,0 % -25,0 % -22,0 % -18,0 % -10,0 %

- 8,0 % -22,0 % -17,0 % -20,0 % -20,0 % -16,0 % -13,0 % -15,0 % -35,0 %

- 9,0 % -44,0 % -29,0 % -11,0 % -29,0 % -37,0 % -40,0 %

NB**** -21,7 % -20,0 % -23,5 % -21,0 % -15,0 %

- 3,0 % -31,0 % -11 ,0 % -22,0 %

- 7,0 %

- 8,0 %

- 2,0 %

- 8,0 %

- 3,0 %

- 9,0 % -13,0 %

- 7,0 %

- 8,0 % -15,0 %

- 6,0 % 2,0 %

- 5,0 % -22,0 %

- 6,0 % NB

-12,0 %

0,0 %

-11,0 %

- 6,0 % -16,0 %

- 53 Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung von Wirkung auf den Wirkung auf die Herz-Beispiel Nr. Blutdruck ** geschwindigkeit ***

32 -32,.0 % -13,0 %

33 -47,0 % -43,0 %

34 -30,0 % -15,0 %

35 -33,0 % -12,0 %

36 -31,0 % - 8,0 % 37 -48,0 % -23,:0 %

* Die Verbindungen werden intraperitoneal in einer wäßrigen Lösung mit einer Dosis von 10 mg/kg 15 bis Minuten nach Anästhesierung gegeben.

** Maximale Erniedrigung des Blutdrucks innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichung der Verbindung im Vergleich zu den Grundlinienwerten vor der Behandlung. Minuswerte zeigen eine Erniedrigung des Blutdrucks. *** Einfluß auf die Herzgeschwindigkeit zur Zeit der maximaien Erniedrigung des Blutdrucks im Vergleich zu den Grundlinienwerten vor der Behandlung. Minuswerte zeigen eine Erniedrigung der Herzgeschwindigkeit. **** NB = nicht bestimmt.

Claims

Erfindunqsansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
5

r V

oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, worin R, und R~ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C, -C-^-Älkyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-C, -C-,-alkylamino, Trifluormethyl, Nitril, Amid, Acetyl oder C,-C-.-Alkoxy sind oder zusammengenommen eine Methylendioxygruppe bilden oder zusammengenommen mit dem Benzolring, an den sie- gebunden sind, ein Naphthalin-, Tetrahydronaphthalin-, Dihydrobenzopyran-, Dihydrobenzofuran- oder Indansystem bilden,

R- jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C,-C,-Alkyl oder C,-C--Alkoxy ist,

R Wasserstoff, C₁-C -Alkyl, Allyl, Propargyl oder Cyclopropyl ist,

R_ Wasserstoff oder Methyl ist,

mit der Maßgabe, daß R,, R_., R-, R. und R nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen, und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls beide Reste R-. Wasserstoff sind und einer der Reste R-, oder R 'Hydroxy ist, der andere der Reste R, und R„ nicht Wasserstoff oder Hydroxy sein darf,

dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel

35

worin R, , R^, R-, und R_ wie oben definiert sind, mit R NH- oder einem Salz hiervon, worin R. wie oben definiert ist, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkohols oder von Acetonitril erhitzt, oder (b) eine Verbindung der Formel

VI 10

worin R, , R„, R-. und R₁. wie oben definiert sind und R für C,-C^-Alkyl steht, mit einem Säuresalz von R. NH„, worin R. wie oben definiert ist, in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel erhitzt, oder (c) eine Verbindung der Formel

worin R , R„, R und R_ wie oben definiert sind, mit einem Salz R'NH», worin R' für C,-C,-Alkyl, Allyl, Propargyl oder Cyclopropyl steht, in einem Alkohol umsetzt, oder
(d) eine Verbindung der Formel

,_L

Κ2-

^R3 * ^R31

worin R und R wie oben definiert sind, und wenig-

stens einer der Substituenten R, , R„ und R-. für C,-C,-Alkoxy steht, mit Methansulfonsäure/Methionin, Ethanthiol/Aluminiumchlorid in Gegenwart von 1,2-Dichlorethan, PBr-. in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel oder HBr in Eisessig entethert,.oder Ce) eine Verbindung der Formel

10 R₂.

'XX'

Ps3^/X· R

Ic

worin R- und R_ wie oben definiert sind und einer der Substituenten R, oder R- Wasserstoff ist, mit Salpetersäure nitriert,

die Gruppe N0_ zur Bildung der Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten R, und R- Amino ist, gegebenenfalls reduziert, und

' die Gruppe NH von R, oder R- zur Bildung der Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten R, oder R- für Mono- oder Di-C,-C-.-alkylamino steht, gegebenenfalls alkyliert, oder
(f) eine Verbindung der Formel
25

_a,_i^Xf/ ^ ^Id

R™
^L"

worin R. und R^ wie oben definiert sind und L¹ eine Abgangsgruppe ist, mit einem Hydrierungsmittel spaltet oder
(g) eine Verbindung der Formel

Ri

Ra-

NHa

Ie

worin R-. und R_n. wie oben definiert sind und einer oder beide Substituenten R, und R„ Hydroxy sind, mit einem Alkylierungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base alkyliert, oder
(h) eine Verbindung der Formel

If

worin R,

und

wie oben definiert sind und Z

,, R„,

eine Schutzgruppe ist, mit einer Säure cyclisiert, oder i) eine Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel

Rs-

rt

ig

worin R, , R„, R-, und R₁- wie oben definiert sind und Z eine Schutzgruppe ist, mit einer Säure, einer Base, einem Hydrierungsmittel oder Wasser und PdCl₉ spaltet,

oder j) eine Verbindung der Formel

jMHs

'XX

worin R,, R„, R^ und R^ wie oben definiert sind und .wenigstens einer der Substituenten L Wasserstoff ist und der andere der Substituenten L Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe ist, mit, falls L etwas anderes als Wasserstoff ist, einem Säurekatalysator bei Rückfluß-. temperatur·oder mit, falls beide Substituenten L Wasserstoff sind, Dichlordicyanobenzochinon, MnO~ oder Pd umsetzt und so eine Δ -Doppelbindung einführt, oder (k) eine Verbindung der Formel
· .

worin R, , R^ und R-. wie oben definiert sind und L¹ eine Abgangsgruppe ist, mit einem Hydrierungsmittel in Anwesenheit einer Base spaltet, oder (1) irgendein nach den vorhergehenden Stufen erhaltenes Produkt gegebenenfalls durch herkömmliche Methoden in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch g e kennzeichnet, daß man Verbindungen herstellt, worin R, und R- jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C,-C-,-Alkyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-C,-C-,-alkylamino, Trifluormethyl oder

C,-C-.-Alkoxy sind oder zusammengenommen eine, Methylendi- QQ oxygruppe bilden oder zusammengenommen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, ein Naphthalin-, Tetrahydronaphthalin- oder Indansystem bilden,

R-3 jeweils unabhängig Wasserstoff , C-, -CU-Alkyl gg oder C,-C,-Alkoxy ist,

R Wasserstoff, C,-C₃-Alkyl, Allyl, Propargyl oder Cyclopropyl ist und.

R₁. wie in Punkt 1 definiert ist.
3. Verfahren nach Punkt l(b) zur Herstellung von 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin, dadurch" gekennzeichnet , daß man 2-Ethoxy-7,8-dimethoxy-

lH-3-benzazepin mit Ammoniumchlorid in Methanol umsetzt. 5
4. Verfahren nach Punkt l(a) zur Herstellung von 2-Amino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-thion mit wasserfreiem Ammoniak umsetzt.
5. Verfahren nach Punkt l(b) zur Herstellung von 2-Amino-7,8-dimethyl-lH-3-benzazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Ethoxy-7,8-dimethyllH-3-benzazepin mit Ammoniumacetat in Methanol umsetzt.
6. Verfahren nach Punkt l(b) zur Herstellung von 2-Amino-6,9-dimethyl-lH-3-benzazepin, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Ethoxy-6,9-dimethyl- lH-3-benzazepin mit Ammoniumacetat in Methanol umsetzt.
7. Verfahren nach Punkt l(a) zur Herstellung von 2-Ämino-7-methoxy-8-methyl-lH-3-benzazepin, dadurch gekennzeichnet , daß man 1,3-Dihydro-7-methoxy-8-methyl-2H-3-benzazepin-2-thion mit wasserfreiem Ammoniak umsetzt.
8. Verfahren nach Punkt l(b) zur Herstellung von 2-Ämino-7-methyl-6,9-dimethoxy-lH-3-benzazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Ethoxy-7-methyl-6,9-dimethoxy-lH-3-benzazepin mit Ammoniumacetat in Methanol umsetzt.
9. Verfahren nach Punkt l(b) zur Herstellung von 2-Amino-1,7,8,9-tetrahydroindeno/5,6-d/azepin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Ethoxy-l,7,8,9-tetrahydroindeno/5,6-d/azepin mit Ammoniumacetat in Methanol umsetzt.
10. Verfahren nach Punkt l{a) zur Herstellung von 2-Ami-

no-7-ethoxy-8-methoxy-lH-3-benzazepin, dadurch gekennzeichnet , daß man 1,3-Dihydro-7-ethoxy-8-methoxy-2H~3-benzazepin-2-thion mit wasserfreiem Ammoniak umsetzt.
11. Verfahren nach Punkt l(a) zur Herstellung von 2-Amino-8-ethoxy-7-methoxy-lH-3-benzazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-8-ethoxy-7-methoxy-2H-3~benzazepin-2-thion mit wasserfreiem Ammoniak umsetzt.
12. Verfahren nach Punkt l(b) zur Herstellung von 2-Amino-8,9,10,11-tetrahydro-IH-naphth/l,2-d/azepin, d a durch gekennzeichnet , daß man 2-Ethoxy-8,9,10,11-tetrahydro-IH-naphth/l,2-d/azepin mit Ammoniumacetat in Methanol umsetzt.