DD212735A5 - Verfahren zur herstellung neuer peptide - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Peptide, die antivasopressorische Aktivitaet gegen Arginin-Vasopressin besitzen. Die durch das erfindungsgemaesse Verfahren hergestellten Verbindungen sind durch die allgemeine Formel gekennzeichnet, in welcher X gleich H, Methyl oder Ethyl sein kann, sowie Z D- oder L-Arg darstellt. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden pharmakologisch und klinisch wirksame Antagonisten der antidiuretischen Wirkung von Arginin-Vasopressin zur Verfuegung gestellt.
Description
-i-
Berlin, den 3. 5. 83 62 378 IS
Ausscheidungsanmeldung aus APC 07 C/238 409 7 . (60 584 18)
Verfahren zur Herstellung neuer Peptide
;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ("'Kj Peptide, die der antidiuretischen und/oder vasopressörischen Wirkung von Arginin-Basopressin in vivo entgegenwirken.
Versuche zur Entwicklung klinisch brauchbarer synthetischer Antagonisten der in vivo antidiuretischen und/oder vasopressörischen Reaktionen auf Arginin-Basopressin, dem antidiuretischen Hormon (ADH) haben zur Synthese und pharmakologischen Bewertung von Hunderten von Analoga der neurohypophysischen Peptide Oxytocin und Vasopressin geführt.
Ober Analoga, die vasopressörischen in vivo-Reaktionen auf V.--· ADH wirksam entgegenwirken können, haben berichtet: Dyckes et al., 3. Med. Chem., Vol. 17 (1974), S. 250; Manning et al., 3. Med. Chem., Vol. 20 (1977), S. 1228; Bankowski et al. , 3, Med. Chem., Vol. 21 (1978) , S. 850; Kruszynski et al., 3. Med. Chem., Vol. 23 (1980) S. 364, und Lowbridge et al., 3· Med. Chem., Vol. 21 (1978) S. 313.
Kruszynski et al. haben berichtet, daß /~:l~(ß-Mei"capto-ßt ß-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-(0-methyl)-tyrosin_7" -arginin-vasopressin und (l-ß-Mercapto-ßiß-cyclopentamethylenpropionsäure)-arginin-vasopressin starke vasopressorische 'Antagonisten sind, die auch eine sehr schwache antidiureti-
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- 2 sehe Wirkung haben.
Manning et al. (1977) beschrieben die Synthese von /~"l-Deaminopenicillamin, 4-valin, 8-D-arginin__7-vasopressin und Lowbridge et al. die Synthese von /"!-(ß-Mercapto-ßjß-cyclopentamethylenpropionsäure), 4-valin, S-D-arginin^-vaso-, j pressin. Diese beiden Verbindungen haben geringe antidiuretische Wirkung und sind starke Antagonisten der vasopressorischen Reaktion auf AVP.
Ober Analoga von Vasopressin und Oxytocin, die den antidiuretischen Reaktionen auf ADH entgegenwirken, haben berichtet: Chan et al., Science, Vol. 161 (1968) S. 280 und 3. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 174 (1970) S. 541 und Vol. 196 (1976), S. 746; Nestor et al., CJ. Med. Chenu, Vol. 18 (1975) S. 1022 und Larsson et al., 3«, Med. Chem., Vol. 21 (1978) S. 746. Keine der in diesen Artikeln genannten Verbindungen sind pharmakologisch oder klinisch als antidiure- ^ tische Antagonisten geeignet.
Die Synthese und Bewertung der Vasopressin-Analoga, denen verethertes Tyrosin in 2-Stellung, Valin in 4-Stellung und D- oder L-Arg in 8-Stellung eingearbeitet sind, welche der antidiuretischen Wirkung von ADH in vivo entgegenwirken, ist beschrieben von Sawyer et al., Science, Vol. 212 (1981) S. 49 und Manning et al., 0· Med. ChemY, Vol. 24 (1981) S· 701. '
Synthetische Vasopressine sind in folgenden US-PS offenbart
3 371 080, 3 415 805, 3 418 307, 3 454 549, 3 497 491 und
4 148 787. Aus der US-PS 3 371 080 ist zu entnehmen, daß 2-Phenylalanin-8-ornithin-vasopressin eine den natürlichen
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"Vasopressinen gleiche vasokoniriktive Wirkung, aber eine geringe antidiuretische Aktivität besitzt· Die in den übrige^. US-PS offenbarten synthetischen Vasopressine haben hohe oder relativ spezifische antidiuretische Aktivität.
Synthetische Modifikationen von Oxytocin sind in den US-PS 3 691 147 und 3 700 652 beschrieben.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren v/erden pharmakologisch und klinisch wirksame Antagonisten der antidiuretischen Wirkung von Arginin-Vasopressin zur Verfügung gestellt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmakologisch und klinisch wirksame Antagonisten der antidiuretischen Wirkung von Arginen-Vasopressin zu schaffen. Die Antagonisten gegen die antidiuretische Wirkung von ADH sollen in vivo wirksam sein. Die Antagonisten der vasopressorisehen V/irkung von ADH sollen geringe antidiuretische Aktivität besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
CH9-C 0-Tyr(X)-Phe-Gln-Asn-Cy-Pro-ZTGiy-Mo
in welcher X gleich H, Methyl oder Ethyl sein kann, Z D- oder L-Arg ist, gekennzeichnet durch die Stufen
a) Umsetzen des Boc-Gly-Harzes nach der Festphasen-Synthesemethode in sechs Cyclen aus Ejitblockieren, Neutralisieren
. " 62 378 18 ~ 4 -
und Kuppeln mit einer ausgewählten Aminosäure zu einem entsprechenden geschützten Heptapeptidylharz der Formel
Boc-Phe-Gln-Asn-TJyCBzl)-Pro-Z(Tos)-Gly-Harz, worin Z die vorgenannte Bedeutung hat;
b) Umsetzen des in Stufe a) erhaltenen geschützten Heptapeptidylharzes nach der Festphasensynthesemethode in einem Cyclus aus Entblockieren, Neutralisieren und Kuppeln mit Boc-X zu einem entsprechenden tert-Butoxycarbonylοetäpeptidyl-Harz der Formel BoC-Ty^X)-PlIe-GIn-ASn-Cy(BzI)-PrO-Z (Tos)-Gly-Harz,
worin X und Z bedeuten:
X H, Methyl oder Ethyl und Z D- oder L-Arg
c) Ammonolysieren des in Stufe b) erhaltenen tert.-Butoxy— carbonyloctapeptidyl-Harzes zu einem entsprechenden Bococtapeptid-Amid der Formel Boc-Tyr(X)-Phe-Gln-Asn-Cy(Bzl)-Pro-Z(Tos)-Gly-lJH2; '
d) Umwandeln des in Stufe c) erhaltenen Boc-octapeptidamids zu einem entsprechenden ß-(S-benzylraercapto)-ß,ß-cyclopentymethylenpropionyl-octapeptid-amids der Formel
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CH2-C0-Tyr(X)-Phe-Gln-Asn-Cy(Bzl)-Pro-Z(Tos)-Gly-NH2
S-CH2Ph
durch Kuppeln einer neutralisierten, entblockierten Lösung ζ') eines entsprechenden tert.-Butoxycarbonyloctapeptid-amids mit p-Nitrophenyl-ß-iS-benzylmercaptoJ-ßjß-cyclopentamethylen-propionat in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat und
e) Reduzieren eines in Stufe d) erhaltenen ß-(S-Benzylmercapto)-cyclopentamethylenpropionyl-octapeptid-amids mit Natrium in flüssigen Ammoniak und oxydatives Cyclisieren einer.resultierenden Disulfhydryl-Verbindung mit Kaliumferricyanid.
Diese Verbindungen können in vivo zur Antagonisierung einer vasopressorisches Hormon in einem in Behandlung stehenden ^ Tier verwendet werden.
Kurze Beschreibung der Figuren:
Fig. 1 zeigt Urin-Osmolalitäten, als Funktion der Zeit, • von Ratten, die intraperitoneal mit einer Verbindung dieser Erfindung behandelt worden sind.
Fig. 2 zeigt die Urinausscheidung, als Funktion der Zeit, von Ratten, die mit einer Verbindung nach der Erfindung behandelt worden sind.
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Ins einzelne gehende Beschreibung:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate von Arginin-Vasopressin (AVP). Die Aminosäuren liegen in der '—Form vor, wenn nicht anders angegeben. Die Bedeutung der Abkürzungen ist nachstehend aufgeführt;
dAVP, 1-Deamino-arginin-vasopressinj dPAVP, ^""l-Deaminopenicilliamin_7-arginin-vasopressiri; d( CH0) ,-AVP, /,""l-(ß-Mercapto-ß, ß-cyclopentarnethylenpropionsäure)__/-arginin-vasopressin; dVDAVP, l-Deamino/~4-valin, 8-D-arginin_y-vasopressin; dPVDAVP, ^""l-Deamino-penicillamin, 4-valin, S-D-arginin_7-vasopressin; d(CH2)5VDAVP, /~l-( ß-Mercapto-ß,ßcyclopentamethylenpropionsäure), 4-valin, 8-D-arginin_yvasopressin; dTyr(Me)AVP, ^~"l-Deamino/~2-(0-methyl)- . tyrosin_7-arginin-vasopressin; dPTyr(Me)AVP ^"~1-Deaniinopenicillamin, 2-(0-methyl)tyrosin_7-argininvasopressin; d(CH2)5Tyr(Me)VDAVP, /~l-(ß-Mercapto-ß,ß-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-0-Methyltyrosin, 4-valin, 8-D-arginin_J7-vasopressin; d(CH2)5Tyr(Et)VDAVP, £L-(ß-Mercapto-ß,ß-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-0-ethyltyrosin, 4-valin, 8-D-arginin_7-vasopressin; d(CH2)5Tyr(Me)VAVP, /"~i-(ß-Mercapto-ßiß-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-(0-methyl) tyrosin, 4-valin_y-arginin-vasopressin; d(CH2)5 Tyr(Et) VAVP, l_ !-(ß-Mercapto-ßjß-cyclopentaniethylenpropionsäure) , 2-0-ethyltyrobin, 4-valinJ7-arginin-vasopressin; d(CH2)g Tyr(i-Pr)VDAVP, /~l-(ß-Mercapto-ß,ß-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-(O-isopropyl)tyrosin, 4-valin, 8-D-arginin_7-vasopressin; d(CH2)5Tyr(nPr)-VDAVP, /""l-(£-Mercapto-β',β-cyclopentarnethylenpropionsäure) e 2-(0-n-propyl) tyrosin, 4-valin, 8-D-argininJ7-vasopressin ;. d(CH2)5Tyr(i-Pr)VAVP, ^!-(ß-Mercapto-ß,ß-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-(0-isopropyl)-tyrosin, 4-valin_/-arginin-vasopressin; )5Tyr(n-Pr)VAVP, £Ί-{ß-Mercapto-ß,ß-cyclopentamethylen-
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propionsäure), 2-(0-n-propyl)tyrosin, 4-valin_7-argininvasopressin; und d(CH2)5Tyr(Et)vA3-Pro7AVP, /""-(ß-Mercapto-β,β-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-(0-ethyl)tyrosin, 4-valin^ 7-(3,4-dehydroprolin)_7-arginin-vasopressin; d-(CHp)gTyr VDAVP, /"l-ß-Mercapto-ß.ß-cyclopentamethylenpropionsäure) , 2-D-tyrosin, 4-valin, 8-D-arginin-vasopressin; dCO-U),- D-Tyr VAVP, £"l-( ß-Mercapto-ß.ß-cyclopenta» methylenpropionsäure), 2-D-tyrosin, 4-valin_y-arginin"Vasopressin; d(CH2)5-D-Phe2 VDAVP, /"l-(ß-Mercapto-ß.ß-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-D-phenylalanin, 4-valin, e-D-arginin^-vasopressin; d(CH2)5 D-Phe VAVP, /"~l(ß-Mercapto-ß.ß-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-D-phenylalanin,
— _ ρ —t
4-valin^y-arginin-vasopressin; d(CH2)5 j_ GIy __/ VAVP, .
/""!-(ß-Mercapto-ß.ß-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-glycin, 4-valin<J7-arginin-vasopressin; d(CH2)5-/p-Ala __7 VAVP, /"!-(ß-Mercapto-ßiß-cyclopentamethylenpropionsäura) , 2-D-alain, 4-valin_y-arginin-vasopressin; d(CH2J5 /"D-VaIJJ VAVP /~l-(ß-Mercapto-ßjß-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-D-valin, 4-valin__7-arginin-vasopressin; d(CH2)5 /£-Leu J VAVP, /"!-(ß-Mercapto-ß.ß-cyclopentamethylenpropionsäure), 2-D-leucin, 4-valin__7-arginin-vasopressin; d(CH2)5 /""D-Ile2J7 VAVP, /~l-(ß-Mercapto-ß,ß-cyclopentaraethylenpropionsäure) , 2-D-isoleuein, 4-valin_J7-arginin-'vasopressin; und d(CH2)5 /ID-Arg2__7 VAVP, /~l-(ß-Mercapto-β',β-cyclopentamethylenpropionsäure) , 2-D-arginin, 4-VaUn-T"-arginin-vasopressin»
Die aktiven Peptide wurden durch Festphasen-Synthese hergestellt, wie beschrieben von: Bankowski et al. (1978), a. a. 0.; Merrifield, Cl. Am. Chetn. Soc, Vol. 85 (1963)
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S. 2149 und Biochemistry, Vol. 3 (1964) S. 1385, Manning, 3. Am· Chem. Soc. , Vol. 90 (1968) S. 1348; Manning et al., 3. Med. Chem., Vol.19 (1976) S. 376; Lowbridge et al. , .3. Med. Chem., Vol. 20 (1977) S. 1173,· Manning et al., 3. Med. Chem., Vol. 16 (1973) S. 975; Kruszynski et al. (1980), a. a. 0«, Sawyer et al., (1981), a. a. O. oder Manning et al. (1981) a. a. O.
Peptide, die Δ -Pro in 7-Stellung haben, wurden ebenfalls auf diese Weise hergestellt. Die Einarbeitung von Δ -Pro in Peptide ist beschrieben worden von Felix et al., 3. Peptide Protein Res., Vol. 10 (1977) S. 299 und Botos et al., 3. Med. Chem., Vol. 22 (1979) S. 926.
Die ersten Versuche,einen Antagonisten der antidiuretischen Reaktion auf Arginin-Vasopressin (AVP) zu konstruieren, schließen die Synthese von ,/""l-Deaminopenicillamin, 4-valin, 8-D-argir.in__/-vasopressin (dPVDAVP) durch Manning et al., (1977), a. a. 0., und von ^fl-iß-Mercapto-ßiß-cyclopentamethylenpropionsäure), 4-valin, 8-D-arginin_J7-vasopressin (d(CH2)5VDAVP), durch Lowbridge (1978), a. a. 0,, ein. Diese Analoga wurden aufgebaut durch Ersatz der beiden H-Atome am ß-C-Atom in der 1-Stellung des.hochaktiven und selektiv • antidiuretiechen Peptids l-Deamino£*~4-valiny 8-D-arginin-7rvasopressin (dVDAVP), Manning et al., D. Med. Chem., Vol. (1973) S. 975, durch zwei Methylgruppen bzw. eine Cyclopentamethylengruppe. Diese Substituenten hatten sich bisher als wirksam erwiesen, den außeröVdentlich stark oxytocischen Agonisten 1-Deaminooxytocin (dOT) in starke Antagonisten der oxytocischen Reaktion auf Oxytocin umzuwandeln, insbe-
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sondere ^""l-Deaminopenicillamin^T'-oxytocin (dPOT) und £"l"(ß-Mercapto-ß,ß-cyclopentarnethylenpropionsäure)_7-oxytocin (d(CH2)50T). Siehe Hope et al., ö. Biol. Chem·, Vol. 237 (1962) S. 1563, Schulz et al., O. Med. Chem., Vol. 9 (1966) S. 647 und Nestor et al.,-D, Med. Chera. , Vol. 18 (1975), S. 284.
überraschenderweise war weder dPVDAVP noch d(CHp)5.VDAVP ein Antagonist der antidiuretischen Reaktion auf AVP, obwohl sie 0,1 bzw. nur 0,0001 der antidiuretischen Aktivität von dVDAVP besitzen. CJede dieser Verbindungen war jedoch ein starker Antagonist der vasopressorischen Reaktion auf AVP, ausgedrückt in pAp. pAp ist der negative Zehnerlogarithmus der durchschnittlichen molaren Konzentrationen des Antagonismen, welche die spezifische biologische Reakr tion auf 2x Einheiten eines Agonisten zur Höhe der Reaktion auf χ Einheiten des Agonisten zurückführen. dPVDAVP und d(CH2)t-VDAVP hatten Antivasopressorwerte pAp von 7,82 und 7!t68.
Die Entdeckung dieser beiden Vasopressor-Antagonisten dPVDAVP und d(CH2)5 VDAVP führte zur Erforschung der Wirkungen der Substitution von ß,ß-Dimethyl und ß,ß-Cyclopentamethylen in 1-Stellung in anderen Analoga des AVP, insbesondere in Verbindung mit der Substitution von G-Methyltyrosin in 2-Stellung des hochaktiven antidiuretischen und vasopressorischen Antagonisten 1-Deamino-arginin-vasopressin (dAVP) in der Hoffnung, ein antivasopressorisches Peptid zu erhalten, das noch stärker und selektiver als dPVDAVP oder d(CH2)5VDAVP ist. Siehe Huguenin et al., HeIv.
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ehem. Acta., Vol· 49 (1966) S. 695; Manning et al«, 0. Med. Chem., Vol. 19 (1976) S. 842 und Law et al., O. Am, Chem. Soc, Vol. 82 (1960) S. 4579."
Die Entdeckung der antidiuretischen Antagonisten d(CH„)5 Tyr(alk)VAVP, Sawyer et al., (1981), a. a. O., Manning et al., (1981) a. a, 0«, führte zur Synthese anderer in zwei-Stellung substituierter Analoga. Erhöhte anti-antidiuretische Wirkungen wurden an den verschiedenen O-Alkyl-D-Tyrosin-Analoga gezeigt (Manning et al., in Peptides, Structure, Function, Dan H. Rieh und Ε« Gross, eds., Pierce Chemical Co (noch im Druck) und 3, Med. Chem. (vorgelegt). Die nicht-alkylierten D-tyrosin-Isorneren von d(Ch2)5VDAVP und d(CH2J5VAVP, das ist d(CH2)5D-Tyr-VDAVP und d(CH2J5D-Tyr-VAVP, erwiesen sich auch als anti-antidiuretisch. Versuche zur weiteren Erhöhung der anti-antidiuretischen Wirksamkeit und Selektivität haben zur Synthese von Analoga von d(CH2)5D-Tyr2VAVP und d(CH2)5D-Tyr2VDAVP geführt, die gemäß der Erfindung andere D-Aminosäuren anstelle von D-Tyrosin in Zwei-Stellung aufweisen.
Es war von Bankowski et al· (1978) , a, a. O.i, überraschend gefunden worden, daß von ^""l-Deaminopenicillamin_J7-argininvasopressin (dPAVP) und /""l-Deaminopenicillamin ,2-(0-methyl) tyrosin__7-arginin-vasopressin (dPTyr(Me)-AVP) , dPAVP weniger stark war wie sowohl dPVDAVP als auch d(CH2)5VDAVP, aber dPTyr(Me)AVP hatte einen Antivasopressor-Wert pA2 von 7,96 und war das wirksamste bekannte Antivasopressor-Peptid.
Verbindungen nach der Erfindung mit GIn in 4-Stellung, welche der vasopressorischen Reaktion von AVP entgegenwirken,
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sind bei pharmakologischen Studien über die Funktion von AVP im Regulieren des Blutdrucks unter normalen und pathophysiologischen Bedingungen geeignet. Klinische Anwendungen schließen die Verwendung als diagnostische und therapeutische anti-hypertensive Mittel ein. Für therapeutische Zwecke werden diese Verbindungen in gleicher V/eise verwendet wie f-"\ das bekannte antihypertensive Arzneimittel Captupril (D, B. Case et al., "Progress in Cardiovascular Diseases", Vol. (1978) S. 195.
Die Verbindungen nach der Erfindung können im Gemisch mit üblichen Bindemitteln verwendet werden, d. h. mit physiologisch und pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Trägern, die für die parenterale oder enterale Verabreichung geeignet sind und nicht schädlich auf die aktiven Verbindungen einwirken.
Geeignete pharmazeutische akzeptable Träger sind z. B. Wasser, Salzlösungen, Alkohole, pflanzliche öle, Polyethylen- \:J glycole. Gelatin, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, viskoses Parafin, Parfümöl, Fettsäure-Monoglyceride und -diglyceride, Pentaerythrit-Fettsäureester, Hydroxy-Methylcellulose, Polyvinyl-Pyrrolidon usw. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert werden und wenn gewünscht mit Hilfsmitteln vermischt werden, z. B, mit Gleitmitteln, Preservativen, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks* Puffern·, färbenden, geschmackgebenden und/oder aromatischen Substanzen und dergleichen, die·mit den aktiven Verbindungen keine schädlichen Reaktionen eingehen.
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Für parenterale oder intranasale Verabreichung sind Lösungen, vorzugsweise wäßrige'Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Suppositorien, besonders geeignet. Ampullen sind praktische Einheitsdosen.
Die Verbindungen nach der Erfindung werden allgemein an Tiere verabreicht, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, an Säugetiere, z. B. Viehbestand, Haustiere, Menschen, Rindvieh, Katzen und Hunde. Eine diuretisch wirksame Tagesdosis &der aktiven Verbindungen kann parenteral in einer einzigen Dosis oder in Teildosen über den Tag verteilt verabreicht werden. .
Parenterale oder intranasale Verabreichung wird bevorzugt. Die anti-antidiuretischen Verbindungen dieser Erfindung sind für die Behandlung von Menschen, die an Wasserzurückhaltung irgendeiner Etiology leiden, besonders wertvoll.
In diesem Fall können sie in im wesentlichen gleicher Weise wie die bekannten Verbindungen Oxytocin und Vasopressin verabreicht werden, um ihre physiologische Wirkung zu erreichen.
Es ist einleuchtend, daß die jeweils bevorzugton Mengen aktiver Verbindungen, die zu verwenden sind, von der besonderen eingesetzten Verbindung, der besonderen Zusammensetzung des Präparats, der Verabreichungsart und dem besonderen Organismus, der behandelt wird, abhängen. Optimale Applikationsraten unter/in einem gegebenen Satz von Bedingungen kann vom Fachmann durch Anwendung üblicher Dosisbestimmungstests nach den oben genannten Richtlinien ermittelt werden.
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Es wird angenommen, daß sich ein Fachmann die Erfindung unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung ohne weitere Ausarbeitung in vollem Ausmaß zunutze machen kann. Die folgenden speziellen Ausführungsformen sind daher nur als zur Veranschaulichung dienend und nicht als Beschränkung der übrigen Beschreibung in irgendeiner Weise anzusehen. In den folgenden Beispielen sind die Temperaturangaben in 0C, unkorrigiert, gemacht. Wenn nicht anders angegeben, sind Teile und Prozente auf Gewicht bezogen»
Das chlormethylierte Harz (Bio-Rad Bio-Beads SX-I) wurde nach dem Verfahren von Gisin, HeIv. Chimi Acta., Vol. 56 (1973), S. 1476, mit Boc-Gly verestert, bis 0,47 mmol/.g und />* 0,64 mmol/g eingearbeitet waren, Aminosäurederivate, einschließlich Boc-Tyr (Me) (Rf (A) 0,7; Rf (B) 0,8) wurden von der Firma Bachern Inc. geliefert oder synthetisiert.
Triethylamin (TEA) und N-Methylmorpholin (NMM) wurden aus Nlnhydrin destilliert.
Essigsäure, verwendet als das HCl-Essigsäure-Spaltprodukt, wurde unter Rückfluß mit Bortriacetat erhitzt und vom Reagens abdestilliert. Dimethylformamid (DMF) wurde unter vermindertem Druck unmittelbar vor der Verwendung destilliert. Methanol wuj-de mit Magnesium-methoxid getrocknet und destilliert. Die anderen Lösungsmittel und Reagenzien waren von analytischem Reinheitsgrad.
Die Dünnschicht-Chromatography (TLC) wurde mit SiO -Gel-Platten (0,25 mm, Brinkmann Silplate) unter Benutzung der
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folgenden Lösungsmittelsysteme durchgeführt: A. Cyclohexan-Chloroform-Essigsäure (2 : 8 : 1 v/v); B. Propan-l-ol-Ammoniak (34%ig) (2 : 1 v/v); C. Ethanol (95%ig)-Ammoniak (34%ig) 3:1 v/v); D. Chloroform-Methanol (7:3 v/v); E. Butan-1-ol-Essigsäure-Wasser (4 si : 5 v/v), obere Phase); F, Butan-1-ol-Essigsäure-Wasser-Pyridin (15 : 3 : 3 : v/v). Die eingesetzten Mengen waren 10 bis 50 /Ug. Die kleinste Länge des Chromatogramms war 10 cm. Chloroplatinat-Reagens und Ioddampf wurden zur Entwicklung der Chromatogramme benutzt.
Die Aminosäureanalyse der Peptide wurde nach der Methode von Spackman et al. (Anal. Chem., Vol. 30 (1958), S. 1190) durchgeführt, bei welcher Peptidproben eines Gewichts von etwa 0,5. mg mit konstant siedender Chlorwasserstoffsäure (400 /Ul) in evakuierten und abgedichteten Ampullen 18 Stunden bei 120 0C hydrolysiert wurden. Die Analysen wurden unter Verwendung eines automatischen Aminosäure-Analysators von Beckman, Modell 121, durchgeführt. Die molaren Verhältnisse wurden auf GIy = 1.00 bezogen. Die Elementaranalysen wurden von den Galbraith Laboratories, Inc. , Knoxville, Tenn., durchgeführt. Die Analysenergebnisse für die Elemente, angegeben mit den entsprechenden Symbolen, lagen inner- 'halb von i 0,4 % der theoretischen Vierte. Optische Drehungen wurden mit einem Polarimeter von Bellingham Stanley, Ltd., Type pi, gemessen.
62 37S 18 - 15 Ausführunqsbeispiele
ß-(S-Benzylmercapto)-ß,ß-cyclopentamethylen-propionyl-Tyr(Me)-Phe-Gln-Asn-Cys( BzI)-Pro-Arg(Tos)-Gly-NH2.
(a) Kombination der Bodenkörper- und Lösungs-Methoden (319 rag, 0,26 mmol) Boc-TyriMe^-Phe-Gln-Asn-CysCßzlJ-Pro-Arg(Tos)-Gly-NHp, hergestellt nach dem Verfahren von Bankowski et al·, O. Med. Chem., Vol. 21 (1976) S, 842, wurden in 6,5 ml TEA gelöst und bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt. Kalter Ether (20 ml) wurde zugefügt, um einen Niederschlag zu erzeugen, der abfiltriert und mit (3 χ 10 ml) Ether gewaschen wurde. Das Produkt wurde im Vakuum über Natriumhydroxid-Plätzchen getrocknet. Dieses Material (318,5 mg) wurde in 0,8 ml DMF, dem 10 ,ul N-Methylmorpholin zugegeben war, gelöst. Die resultierende Lösung hatte einen pH-Wert von 7-S, mit feuchtem pH-Papier bestimmt. Nachdem diese neutralisierte Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde ihr eine Lösung von p-Nitrophenylß-(S-benzyl-mereapto)-ß,ß-cyclopentamethylen-propionat (Nestor et al., O. Med. Chem. Vol. 18 (1975) S. 284), (445 mg, 1,155 mmol in 0,4 ml DMF) zugefügt. Das Reaktions-'gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 72 Stunden langem Rühren wurde die TLC-Analyse, System D, durchgeführt, welche zeigte, daß das Reaktionsprodukt noch eine Spur des freien Octapeptid-amids enthielt. N-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat (Konig et al., Chem. Ber., Vol. 103 (1970) S. 788), (39,3 mg, 0,26 mmol) wurden zugefügt. Die Kupplung war in-
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nerhalb von 5 Stunden abgeschlossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert» mit kaltem Ethylacetat (4 χ IO ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt (330 mg) wurde zweimal aus DMF-methanol wieder gefällt, um das Acylpeptidamid zu erhalten. 24
(295,2 mg, 77,3 %) ; Smp. 209 - 211 0C; C^Jq = -43,6° ^ (C 0,5. DMF); Rf(E) 0,45, Rf(F) 0,63 Anal. (C73H94O14S3) C, H, N.
Arainosäureanalyse: Tyr 0,80; Phe 1,01; Glü 1,04; Asp 1,02; Cys(Bzl) 0,98; Pro 1,06; Arg 1,01; GIy 1,00; NH3 2,91.
(b) Totalsynthese am Harz
Boc-Tyr( Me)-Ph.e-Gln-Asn-Cys( BzI)-Pro-Arg( Tos)-GIy-Ha rz (1,11 g, 0,4 mmol hergestellt aus Boc-Gly-Harz unter Anwendung der Festphasen- oder Bodenkörper-Methode) wurden in · das Acyloctapeptid-Harz (1,167 g, Gewichtszunahme 57 mg, 97,6 % der Theorie) in einem Zyklus von Deprotektion, Neu-) tralisation und Kupplung mit p-Nitrophenyl-ß-(S-benzylmercaptoj-ßjß-cyclopentamethylenpropionat umgewandelt (siehe Nestor a. a. 0.)« Das Harz wurde ammonolysiert (Manning, 0. Am, Chem. Soc, Vol. 90 (1968) , S. 1348). Dann wurde das Produkt mit Dimethylformamid (DMF) extrahiert· Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum verdampft war, wurde der Rückstand durch Zugabe von Wasser gefällt. Das Rohprodukt (410 mg) wurde zweimal aus DMF-Ethanol wieder gefällt, um das Acyloctapeptid zu erhalten (302 mg, 50,7 %t bezogen auf den Ausgangs-Glycingehalt des Harzes) ; Smp. 206 - 208 0C (unzersetzt); Rf (E) 0,45, Rf (F) 0,63; Z."^l7d 24 = -43,1 ° (C 1, DMF). Analyse (C73H94N14S3) C. H, N*
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Aminosäureanalyse: Tyr 0,79; phe 1,01; GIu 1,03; Asp 1,04; Cys (BzI) 0,97; Pro 1,03; Arg 0,99; GIy 1,00; NH3 2,95.
ß-( S-B enzylmercapto)-ß,ß-cycl open tarne thylenpropionyl-Tyr (BzI)-Phe-Gln-Asn-Cys(BzI)-Pro-Arg(Tos)-GIy-NH2,
Boc-Tyr(BzI)-Phe-Gln-Asn-Cys(BzI)-Pro-Arg(Tos)GIy-Harz (1,46 g, 0,5 mmol) wurden in das Acyloctapeptid-Harz (1,55 g, Gewichtszunahme 70 mg» 95,9 % der Theorie) wie
.31 Ά 'ti .
in Beispiel 1 umgewandelt, und zwar in einem Zyklus aus Deprotektion, Neutralisation und Kupplung mit p-Nitro^- phenyl-ß-iS-benzylmercaptoJ-ß.ß-cyclopentamethylenpropipnat Das Produkt, erhalten durch Ammonolyse des Harzes, wurde mit DMF extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand durch Zugabe von Wasser gefällt. Das Rohprodukt (723 mg) wurde aus DMF-Ethanol und DMF-2%iges wäßriges AcOH wieder gefällt.
(488 mg; 62,4 %, bezogen auf den Ausgangs-Gly-Gehalt des Harzes); Smp. 183 - 185 0C; Rf(E) 0,38; Rf(D) 0,41; fJ^Z 39° (C 1 DMF) Al (CHO
-32,9° (C 1 DMF). Analyse (C79H98N14O14S3) C. H.
Amihosäureanalyse: Tyr 0,97; Phe 1,02; «Glu 1,05; Asp 1,01; Cys (BzI) 0,98; Pro 1,04; Arg 0,98; GIy 1,00; NH3.
/""!-(ß'-Mercapto-ßiß-cyclopentamethylenpropionsäure) , 2-(0-methyl)tyrosin^/arginin-vasopressin, .
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(a) Aus Nonapeptid-Atnid . ..
Eine Lösung des geschützten Nonapeptid-Amids, hergestellt , wie in Beispiel 1 (170 mg, 0,114 mraol) in 400 ml Ammoniak (über Natrium getrocknet und redestilliert), wurde beim Siedepunkt mit Natrium, aus einer Stange des Metalls in einem Glasrohr mit enger Bohrung, gerührt, bis eine hellblaue Farbe 30 Sekunden in der Lösung aufrechterhalten blieb (nach duVigneaud, D. Am· Chem. Soc, Vol. 76 (1959), S* 3115)« Trockener Eisessig (0,4 ml) wurde zügegeben, um die Farbe zu entfernen (to discharge the color)· Die Lösung wurde verdampft. Die Lösung des Rückstandes in wäßriger Essigsäure (0,2%ig; 800 ml) wurde mit einer 2M Ammpniumhydroxid-Lösung behandelt, um eine Lösung eines pH-Wertes von 7,5 zu erhalten. Dieser Lösung wurde unter Rühren allmählich eine Lösung von Kaliumferricyanid (Ο,ΟΙΜ, 11,4 ml) im Oberschuß zugegeben (Hope et al., O. Bioi. Chern., Vol. 237 (1962) S. 1563). Die gelbe Lösung wurde 90 Minuten und dann 1 Stunde mit einem Anionenaustauscherharz (BioRad AG-3, Cl~form, 10 g Naßgewicht) gerührt. Die Suspension wurde langsam durch ein Harzbett (80 g Naßgewicht) filtriert. Das Harzbett wurde mit 300 ml 0,2%iger wäßriger Essigsäure gewaschen, und Filtrat und Vi/aschwasserfwurden nach der Vereinigung lyophylisiert. Das resultierende Pulver (1386 mg) wurde an einer Sephadex-G-15-Säule (110 χ 2,7 cm) entsalzt und-mit wäßriger Essigsäure (50%ig) bei einer Ströraungsgeschwindigkeit von 4 ml/h eluiert nach der Technik von Manning et al., O, Chromatog., Vol. 38 (1968), S. 396. Das Eluat wurde fraktioniert und auf die Absorbanz von 280 nm überwacht. Die Fraktionen,
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die den Hauptpeak einschließen, wurden gesammelt und lyophylisxert. Der Rückstand (55,5 mg) wurde weiter der Gelfiltration an einer Sephadex-G-15-Kolonne (100 χ 1,5 cm) unterworfen und mit wäßriger Essigsäure (0,2 M) bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 2,5 ml/h eiuiert. Das Peptid wurde in einem einzigen Peak eiuiert (Absorbanz oder Extinktion 280 nm). Die Lyophilisierung der einschlägigen Fraktionen lieferten das Vasopressin-Analogon (49 mg, 37,3 %) Rf(E) 0,19; Rf (F) 0,30; />-_7D 22-59,6 (cO,19, IM AcOH).
Aminosäureanalyse: Tyr 0,81; Phe 1,01; Glu 1,04; Asp 0,98; Pro 1,04; Arg 0,95; GIy 1,00; NH3 3,10. ,:
Die Analyse nach Perameisensäureoxydation vor der Hydrolyse (nach Moore, O. Biol. Chem. , Vol. 238 (1963) S. 235) ergab ein Verhältnis von CyS(O3H)-GIy von 1,03 : 1,00.
(b) Aus Acyloctapeptid
Die Behandlung des Acyloctapeptids (160 mg, 0,107 mmol) , wie in Beispiel 3 (a) beschrieben, ergab das Analogon (64 mg, 51,7 %), das von dem vorstehend beschriebenen Präparat TLC nicht unterscheidbar war: ^**L7n -59,1 (C 0,5, IM AcOH).
Aminosäureanalyse: Tyr 0,80; Phe 1,02; Glu 1,02; Asp 0,98; Pro 1,03; Arg 0,96; GIy 1,00; NH3 3,05. Die Analyse nach Perameisensäureoxidation vor der Hydrolyse ergab ein Verhältnis von CyS-(O3H)-GIy von 1,02 : 1,00.
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^""!-(ß-Mercapto-ß.ß-cyclopentamethylenpropionsäure)^/-arginin-vasopressin
Die Behandlung des Acyloctapeptids (173 mg, 0,111 mmöl), wie in Beispiel 3 (a) beschrieben, ergab das Analogon (66 mg, 52,5 %) Rf(E) 0,19; Rf(F) 0,43. L^J^ -58,7° (CO,5, IM AcOH).
Die Aminosäureanalyse ergab: Tyr 0,96; Phe 0,98; GIu 1,01; Asp 1,01; Pro 1,05; GIy 1,00; NH3 2,95. Die Analyse nach Perameisensäureoxydation vor der Hydrolyse ergab ein Verhältnis von CyS(O3H)-GIy von 1,01 : 1,00.
Der Antagonismus auf die vasopressorische Reaktion wurde in Obereinstimmung mit Dyckes et al., 3. Med. Chem. , Vol. 17 (1974), S. 969, bewertet. Die Werte sind als pA2-Werte ausgedrückt, definiert durch Schild et al., Br. ϋ· Pharmacol., Vol. 2 (1947), S. 189.
Die Aktivität als antidiuretische Agonisten wurde durch intravenöse Injektion von den zu bewertenden Verbindungen in mit Ethanol anästhetisierten, mit Wasser gespeisten Ratten bestimmt (in Übereinstimmung mit Sawyer et al., Endocrinology, Vol. 63 (1958), S# 694),
Die antagonistischen Wirksamkeiten wurden bestimmt und aus-
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gedrückt in "effektiven Dosen" und pAp-Werten. Die "effektive Dosis" ist definiert als die Dosis (in Nanomole pro kg) , die die Reaktion, die bei 2x Einheiten des Agonisten, 20 Minuten nach der Gabe des Antagonisten injiziert, festgestellt wird, auf die Reaktion mit Ix Einheiten des Agonisten reduziert. Geschätzte in vivo-"pA "-Werte stellen die negativen Logarithmen der effektiven Dosen, dividiert durch das geschätzte Volumen der Verteilung (67 mL/kg) dar. Die Ergeb-.nisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
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Es wurden Verbindungen, bei denen Tyrosin in der 2-Stellung von der D-Form (is of the D-series) und verethert (X' ist H) ist, wie in den Beispielen 1 bis 4 hergestellt. Die Verbindung, in der Z L-Arg ist, ist als Antagonist der antidiuretischen Aktivität von Arginin-Vasopressin sehr aktiv.
Die vorstehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, wenn man die in den Beispielen benutzten durch die allgemein oder speziell beschriebenen Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung ersetzt.
Aus der vorstehenden Beschreibung entnimmt der Fachmann die wesentlichen Merkmale dieser Erfindung, kann zahlreiche Änderungen und Modifikationen zur Anpassung an die verschiedenen Anwendungszwecke und Bedingungen daran vornehmen, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
Claims (2)
- 62 378 18 - 24 -E rfindungsanspru oh ,Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,in welcher X gleich H, Methyl oder Ethyl sein kann, Z D- oder L—Arg ist, gekennzeichnet durch die Stufen 'a) Umsetzen des Boc-Gly-Harzes nach der Pestphasen-Synthe semethode in sechs Gyclen aus Entblockieren, Neutralisieren und Kuppeln mit einer ausgewählten Aminosäure zu einem entsprechenden geschützten Heptapeptidylharz der PormelBoc-Phe-Gln-Asn-Cy(Bzl)-Pro-Z-(Tos)-Gly-Harz, worin Z die vorgenannte Bedeutung hat;b) Umsetzen des in Stufe a) erhaltenen geschützten Heptapeptidylharz es nach der Pestpliasensynthe seinethode in einem Cyclus aus Entbloclcieren, neutralisieren und Kuppeln mit « Boc-X zu einem entsprechenden tert.-Butoxycarbonyioctapeptidyl-Harz der Pormel Boc-Tyr(X)-Phe-Gln-Asn-Cy(Bzl)-Pro-Z (Tos)-Gly-Harz,worin X und ζ bedeuten:X H, Methyl oder Ethyl und Z D- oder L-argc) Ammonolysieren des in Stufe b) erhaltenen tert. Butoxycarbonyloctapeptidyl-IIarz zu einem entsprechenden Boc-r· octapeptid-Amid der Pormel Boc-Tyr(X)-Phe-Gln-Asn-Cy(Bzl)-PrO-Z(TOs)-GIy-NH0;62 378 18 ~ 25 -d) Umwandeln des in Stufe ο) erhaltenen Boc-octapeptidamids zu einem entsprechenden ß-(S-benzylmercapto)~ß,ß-eyclopentamethylenpropionyl—octapeptid—amide der Formel
- 2-C O-Tyr(X)-Phe-Gln-Asn-Cy(Bzl )-Pro-Z(TosS-CH2Phdurch Kuppeln einer neutralisierten, entblockierten Lösung eines entsprechenden tert.-Butoxycarbonyl-octapeptid-amids mit p-Uitrophenyl-iS-CS-benzylineroepto^ßjß-cyclopentamethylen propionat in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat undβ) Reduzieren eines in Stufe d) erhaltenen ß-(S-Benzylmercapto)-cyclopentamethy1.enpropionyl-octapeptid-amids mit Natrium in flüssigem Ammoniak und oxydatives Cyclisieren einer resultierenden Disulfhydryl-Verbindung in Ealiumferricyanid.
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