DD213213A5 - Verfahren zur herstellung von 4-methyl-6-phenyl-pyridazin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-6-phenyl-pyridazin-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Pyridazin-Derivate mit Wirkung auf das Zentralnervensystem fuer die Behandlung von Angstzustaenden. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel hergestellt, worin R H oder OH darstellt und R tief 1 Wasserstoff bedeutet, sowie die Saeureadditionssalze dieser Verbindung.
Description
AP G 07 D/ 254 353/7 62 711 11
Verfahren zur Herstellung von 4-MethyI-6~phenyl-pyridazin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hethyl-6-phenyl-pyridazin-Derivatenj die eine Wirkung auf daa Zentralnervensystem zeigen«
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Seit einigen Jahren werden Pyridazin-Derivate als Medikamente vorgeschlagen· In einer großen Zahl dieser Pälle handelt es sich um aktive Substanzen, die eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System zeigen und insbesondere einen hypotensiven oder vasodilatatorischen Effekt aufweisen. Seltener hat man dagegen bei den Pyr'idazin-Derivaten eine anti-inflammatorisehe und analgetische Wirkung erwähnt.
Schließlich beschreibt das M-PS 2 141 697 eine Gruppe von Produkten, die der folgenden allgemeinen Formel entspricht:
Ar —/' ^
in der
R1 Wasserstoff oder eine niedere Alky!gruppe darstellt, ein aromatischer Rest ist,
eine Gruppe
bedeutet, in der η gleich 2 oder 3 ist und Y und Z eine nie dere Alkylgruppe sind oder
AP C 07 D/ 254 353/7 62 711 11
stellt ein heterocyclisches Radikal dar·
Diese Verbindungen sind durch eine psychotrope Wirkung vom Typ der Psychostimulanzien charakterisiert.
Eine spätere Untersuchung der Verbindung, in der CH- ist, Ar Phenyl bedeutet und R0. die Gruppe
gleich
-O
darstellt, die die Internationale Freibezeichnung "Minaprin" erhalten hat, zeigte, daß es sich um einen neuen Typus von •psychotroper Wirkung handelt, den man als "desinhibitorische" Aktivität bezeichnet hat. Außerdem zeigt das Produkt bei einer Dosis von höher als 100 mg/kg per os eine konvulsive Wirkung.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Pyridazin-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere psychotropen Eigenschaften.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Erfindungsgemäß wird eine Gruppe von Pyridazin-Derivaten der allgemeinen Formel I
AP G O? D/ 254 353/7 62 711 11
CH3
HH -
hergestellt,
in der
a H oder OH darstellt und
E1 Wasserstoff bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Säureadditionssalze der Verbindungen der Ponnel I. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von verschiedenen Verbindungen der Formel I.
Paa erfindungsgernäi3e Verfahren besteht in der Herstellung von 3-Hydrazino-Derivaten, erhalten durch Umsetzung eines
62 711 11
großen Überschusses von Hydrazin mit dem entsprechenden chlorierten Derivat* Diese Hydrazino-Derivate führen nach Hydrierung, in Anwesenheit von Raney-Eickel in einem geeigneten Lösungsmittel, zu dem entsprechenden Derivat der Formel I, in der R1 Wasserstoff darstellt.
Diese verschiedenen Reaktionen können wie folgt schematisiert werden:
CH
Ϊ3Η-1Η
in Wenn der sich/6-Steilung des^Pyridazin-Ringes befindliche Phenylring durch eine OH-Gruppe (R = OH) substituiert wird, so ist es vorteilhaft, gemäß der vorstehend beschriebenen Methode die entsprechende Verbindung der Pormel I herzustellen, wo die Phenylgruppe an gleicher Stelle einen Alkoxy-Substituenten trägt, um diese dann nach einer bekannten Methode zu desalkylie- TQiTf- beispielsweise mittels Einwirkung von Brom-Wasserstoffsäure in Essigsäure unter Rückfluß.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der formel I können nach klassischen Methoden unter Einwirkung von Säure auf eine warme Lösung der Base in ihre Salze überführt werden, wobei man das Lösungsmittel in der Y/eise wählt, daß das Salz unter Abkühlung kristallisiert.
Die als Aiisgangsprodukte verwendeten 3-Ohlor-pyridazine werden
AP G Ο? D/ 254 353/7 62 711 11
ausgehend von entsprechenden 2H-3~Pyridazonen durch Einwirkung eines Überschusses an Phosphoroxychlorid erhalten*
Die _2H-3-Pyridazone sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren, wie die Umsetzung von Hydrazin mit ^"-Ketosäuren oder deren Derivaten erhalten werden»
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben.
3»Amino-4-methyl-6«-phenyl-pyridazin Hydrochlorjd, (CM 30465) formel I, R = R1 = H
a) 3-Hydrazino-4-methyl-6-phenyl-pyridazin
Man bringt eine Mischung von 5 g 3-Chlor-4~methyl-6-phenyl» pyridazin und 12 ml Hydrazinhydrat zum Rückfluß. Hach 1 Stunde 30 Minuten läßt man die Reaktionsmischung erkalten» Man trennt den Peststoff durch Zentrifugieren und wäscht mit wenig Wasser. Dann kristallisiert man aus einer Isopro« panol-Isopropylether-Mischung um, Gewicht 4,5 g, Fp: 162 üö«
b) CM 30465 ' .
Man löst 6,5 g des vorstehenden Derivats in einem Minimum an Methanol und fügt 2,5 g Raney-Mickel hinzu. Dann hydriert man unter einem Druck von 5 Atmosphären 48 Stunden lang. Man filtriert den Katalysator ab und dampft bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Isopropanoi-Isopropylether-
AP G 07 D/. 254 353/7 62 711 11
Mischung umkristallisiert. Gewicht 5S25 g, Fp = 130 ° "bis 132 0C.
Zu 2 g der in einer minimalen Menge Isopropanol gelösten Base fügt man 1,2 Äquivalente gasförmige Chlorwasserstoffsäure und setzt dann Ether zu, um das Produkt zu fällen. Man erhält ein weißes Pulver (1,7 g), Fp : 172° bis 174 0C
Man verfährt wir in Beispiel 1a) und erhält ausgehend von. 3-Chlor-4-methyl-6-(4-methozy-phenyl)-pyridazin das en.tspre~ chende 3-Hydrazin-Derivat. Dieses liefert, "behandelt wie in Beispiel 1b), das entsprechende 3-Amino-Derivat·
Durch Demethylierung erhält man das 3-Amino-^-methyl-6-(4-hydrosy-phenyl)-pyridazin (SR 95087)» isoliert in Form des Hydrobromids, Fp : 260 0C (Zers.)
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden hinsichtlich ihrer zu bestimmenden Wirkung auf das Zentralnervensystem und ihrer Tozizität pharmakologischen Tests unterzogen·
Die zu untersuchenden Produkte wurden auf intraperitonealem Wege in steigenden Dosierungen an Gruppen von 10 Mäusen, verabreicht. Die durch die Versuchsprodukte hervorgerufene Mortalität wurde innerhalb der auf die Verabreichung folgenden 24 Stunden ermittelt.
Ausgehend von den erhaltenen Resultaten bestimmt man für jede der Testverbindungen die letale Dosis 50 (DL^q), d.h. die Dosis, die bei 50 % der Versuchstiere den Tod verur-
3 O ·, "ο
AP G 07 D/ 254 353/7 62-711 11
sacht. Während der gleichen Untersuchungen ermittelt man ebenfalls die konvulsive Schwelldosis des Produkts, d· h. die Minimaldosis, bei der sich eine kolvulsive Wirkung beginnt zu zeigen.
Die ermittelten Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt. In dieserTabelle wurden vergleichsweise auch zwei bekannte Produkte dargestellt, beschrieben in dem oben genannten ER-PS 2 141 697.
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KLnaprin (Int* Preibezeichnung)
CM 30 073
!Tabelle
| Verbindung | (mg/kg; i.p* | Konvulsive Schwelldosis (ipg/kgj i. p. |
| Minaprin | 63 (52-77) | 35 |
| CM 30 073 | 19 (11-35) | 5 |
| SR 30 465 | 226 | 200 |
| SR 95 087 | > 200 | >200 |
Die in der Tabelle I dargestellten Zahlen zeigen., daß die erfindungsgemäßen Produkte eine weitaus niedrigere Toxizität und konvulsive Wirkung besitzen als die Vergleichsverbindungen·
Dieser Teat wurde an weiblichen lausen CDI (Charles River)
62 711 11 - 7 -
mit einem Gewicht von 18 bis 23 g nach der von PORSOLT (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977» 327-336).
Das Testprinzip ist das folgende:
Wenn eine Maus in einen mit Wasser gefüllten engen Behälter gebracht wird, sträubt sie sich, dann nach 2 bis 4 Minuten wird sie bewegungslos, treibt mit gekrümmten Rücken auf dem Bauch, die hinteren Pfoten unter dem Körper und macht nur einige notwendige Bewegungen, um den Kopf über Wasser zu halten» Das ist die genannte Reaktion der Verzweiflung (despair reaction)♦
Einige psychotrope Mittel, in>_sbesondere die intidepressiva, verlängern die Zeitdauer, während der sich die Maus strait·
Es wurde die folgende üntersuchungsmethode gewählt: Eine Stunde vor dem Test wurden die zu untersuchenden Verbindungen intraperitoneal verabreicht· Die für den Versuch vorgesehenen Iiere wurden dann in einen engen Behälter (10 χ 10 s 10) gebracht, der bis zu einer Höhe von 6 cm mit Wasser von 24 ° + 2 0C gefüllt war· Die Tiere wurden 6 Minuten lang in dem Wasser belassen und dabei die Zeit gemessen, in der das jeweilige Tier zwischen der zweiten und der sechsten Minute bewegungslos blieb· Je kurzer die Zeit ist, desto aktiver ist die Substanz· Jede .Substanz wurde an Gruppen von 10 Mausen untersucht· Die Resultate sind der Mittelwert von mindestens zwei Versuchen·
Dieser Versuch, beschrieben von GOURET (Journal de Pharmacologie (Parish 1973, £, (1), 105 - 128), wurde an v/eiblichen Mäusen CDI (Charles River) mit einem Gewicht von 20 g + 1 g durchgeführt· Das Reserpin ruft 1 Stunde nach intravenöser Verabreichung eine Ptosis hervor; einige Antidepressiva wirken dieser Ptosis entgegen.
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Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraperitoneal verabreicht. Gleichzeitig wurde das Reserpin auf intravenösem Weg in einer Dosierung von 2 mg/kg verabfolgt. Eine Stunde nach der Verabreichung des Reserpins ermittelt man die Anzahl der Tiere, die keine Ptosis zeigen.
Dieser Versuch wurde an Gruppen von 10 Mäusen durchgeführt, die Ergebnisse sind ausgedrückt im Prozentsatz der Tiere, die keine Ptosis zeigen und sind der Mittelwert von mindestens zwei Versuchen·
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Werte sind in Tabelle II aufgeführt» Vergleichsweise wurden ebenfalls die Ergebnisse von zwei bekannten Verbindungen, von JÜnaprin und CM 30 073»aufgenommen.
Tabelle II
intidepressive Wirkung
| Verbindung | Antagonismus der durch Reser pin induzierten Ptosis (DB^0, mg/kg, i. p.) | "Behavioral Despair" "Verzweif lungs^erhalt en' % Reduzierung der Dauer der Bewegungslosigkeit |
| Minaprin | 5 (4-7) | 10 mg Ag: -35 % ^+ |
| CM 30 073 | 1 mg/kg: 30 % 5 mg/kg: 60 % Produkt zu toxisch in höheren Dosen ·* | |
| CM 30 465 I i | 8,6 '(9,3-9) | 10 mg/kg: -24 % ** |
Die dopaminomimetiische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte
62 711 1.1
wurde an den striären dopaminergisehen Rezeptoren der Maus nach der von P. PROTAIS und J· COSfEIKIIi (Journal de Pharmaoologie(Paris), 2» 251-255 (1976) beschriebenen Technik untersucht· Die "einseitige Verletzung der nigrostriären dopaminergischen Seuronen induziert eine Hypersensibilitat der Dopamin-Rezeptoren im Bereich des Striatums·
Die daraus resultierende Asymmetrie wird durch Drehungen des Tieres in die gegenseitige Richtung zu den am stärksten stimulierten Rezeptoren erkennbar·
Haeh Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung auf intraperitonealem Weg zählt man innerhalb einer Periode Ton zwei Minuten die Anzahl der vom Tier durchgeführten Drehungen. Man drückt die Resultate in Form des Prozentsatzes an Veränderungen im Verhältnis zu den Kontrolltieren aus, die keine TestVerbindung erhalten haben·
Die mit den verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Werte sind in Tabelle III dargestellt, ebenfalls aufgenommen wurden die Ergebnisse zweier Vergleichsprodukte: Minaprin und CM 30 073·
| T | a b e | lie III | Selbstdrehun- Min. in bezug ienen keine Ver- (Kontrolltiere) | |
| Verbindung | Dosis yumol/kg | i*P· | mittlere Anzahl der gen innerhalb von 2 auf die Tiere, bei c abreichung erfolgte | |
| Minaprin | 5,3 | - «91 % | ||
| CM 30 073 | 5,3 | 0 % | ||
| CM 30 465 | 5,3 | - 89 % | ||
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Aus den Tabellen I, II und III geht hervor, daß die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung im großen und ganzen eine antidepressive und dopaminomimetische Wirkung in der gleichen Größenordnung wie Mihaprin besitzen«
Im Verhältnis au Minaprin und vor allem zu CM 30 073 sind die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung jedoch bedeutend weniger toxisch und haben praktisch keine konvulsive Wirkung."
Daher können die neuen Verbindungen der Torliegenden Erfindung bei allen Angstzuständen des psyehomotorischen Verhaltens verwendet werden· Sie können unter anderem verschieben werden bei der Hyperkinesie des Kindes, bei maskierter Depression des Erwachsenen, bei ernsthaften depressiven Zuständen, bei der Altersdepression sowie bei Gedachtsnistrübungen und derartigen Alterserscheinungen«
Diese Produkte können auf oralem Weg oder durch Injektion verabreicht werden. Die therapeutischen Zusammensetzungen können in fester oder flüssiger Form als Tabletten^ Gele, Granulate, Suppositorien oder als Zubereitungen für die Injektion vorliegen.
Die Dosierung kann in weiten Bereichen schwanken, wobei sie insbesondere vom Typ und der Schwere der Erkrankung sowie von der Art der Verabreichung abhängt· Sie liegt beim Erwachsenen (auf oralem Weg) meistens zwischen 0,010 g und 0,500 g, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzeldosen·
Als Beispiel kann man die folgende galenische Zubereitung angeben:
Tabletten
GM 30 465 200 mg
mikrokristalline Zellulose 100 mg
Lactose i97 nag Magnesiumstearat
500 mg
Claims (1)
- S. C β62 711 11SrfindungsanspruchVerfahren aur Herstellung eines Produkts der formelin der R H oder OH bedeutet,gekennzeiciiriet dadurch, daß man ein Produkt der Formelmit einem großen Überschuß an Hydrazin zur Reaktion bringt, so daß ssan das 3-Hydrazino-Derivat des Pyridaßins erhält, und man dieses Produkt mit Raney*Nickel in einem geeigneten Lösungamittel hydriert.
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