JPS5838262A - ４−メチル６−フエニルピリダジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリダジン誘導体は多年に渡って医薬として提供されて
きている。多数の症例において、それらの誘導体は特に
抗高血圧もしくは血管拡張作用を抑制する、心臓血管系
に作用する物質である。更に稀にはピリダジン誘導体の
内には、抗炎症作用及び鎮痛作用が言及されている。フ
ランス特許第２１４１６９７は次の一般式： で表わされる一群の化合物を開示している；前記式中Ｒ
１は水素又は低級アルキル基を表わし、Ａｒ（前記基中
、ｎは２又は３であり、更にＹ及び２環式基を轡成する
）を表わす。

これらの化合物は向精神性タイプの精神療法作用によっ
て特徴づけられている。

インター−ナシ宵ナルコモンデノミネーシ璽ンとしてイ
ナビリンｒＭｉｍａｐｒ１ｎ・」として認められている
、前記化合物における８、がメチルＡｒがフな化合物に
ついての一連の研究にょシ、「脱抑制」作用を有すると
して称されてきた新規なタイツの精神療法作用について
疑問が生じていることがわかった。更に径口投与で１ｏ
ｏＷ９／に９以上の投与量においてこの化合物はそれ自
身痙暖毒を示すことがわかった。

ここにおいて、ある種の６−フェニル−４−メチル−３
−アシノーピリダジン類がｉナピリンと同様の薬理的及
び生物化学的性質を有し、一方よシ毒性が低くかつ実際
に痙筆毒作用を有していないことが見出された。

本発明は次式（り： １式中、Ｒは水素又はヒドロキシル基であり、ＣＨ２Ｃ
Ｈ２０Ｘ Ｒ１は水素又は基−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−Ｙ　　　　（基中
、（０）ｆｌ ｎはＯ又は１であり、Ｘは水素であシ、Ｙは水素もしく
は低級アルキル（１〜４個の炭素原子を有する）である
か、又はＸおよびｙＦｉ共に一緒になっテエチレン又は
オキシエチレン基を形成する；但しＲが水酸基を表わす
ときにのみＸ＋Ｙはエチレン基を表わし、ＸおよびＹが
エチレン基を表わす場合にのみｎはｌに等しい） でａｈされる４−メチル６−フェニルピリダジンの一群
の誘導体に関する。

又本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物の酸付加塩に関
するものである。又本発明は式（１）で表わされる種々
の化合物を製造する方法並びに治療におけるそれらの応
用に関するものである。

化合物（１）は一般に適当な置換３−クロロピリダジン
から得られる。

ＣＨ，ＣＨ，ＯＸ’ 量 Ｒ１が−ＣＨ，ＣＨ，Ｎ−Ｙ　　　　であるとき、３−
ＣＨ２ＣＨ２０Ｘ’ クロロピリダジンを化合物ＮＨ２−ＣＨ２ＣＨ，Ｎ−Ｙ
（式中Ｙはさきに定義された意味を有し、Ｘ′は水素を
表わすか又はＸ′とＹは共に一緒になってエチレン基を
表わす）と反応せしめる。

塩素化誘導体及びアインとの反応は、アルコールの如き
適当な溶剤中大抵は溶剤の沸点の温度で加熱することに
より一般的に行われる。反応時間は用いる試剤の性質に
応じて２，３時間から数日まで変化する。反応があまり
に遅いことがわかった場合は、少量の粉末の鋼を添加す
ることにょシ反応を触媒化させることができる。

反応は、反応中に生成する塩化水素を固定することを意
図された水素酸受容体の存在下で行う。

過剰のアζンがそのような吃のとしてしばしば用いられ
る。

化合物（１）の単離は、水に吸収させ次いで酢酸エチル
のごとき適当な溶剤による抽出により行われる。

Ｘ及びＹが共に一緒になってオキソエチレン基を表わす
場合に、化合物（■）（ここでＸ及びＹは水嵩である）
から対応する化合物（１）Ｋかえられる。

以下余白 一 ＾− へ啼 ジクロロメタンのごとき不活性溶剤中かつ水性水酸化ナ
トリウムのごときアルカリ試剤の存在下−１０〜０℃の
温度でハロアセチルハライドの作用により、第三アミン
スを得る。溶剤の沸点のもとてメタノール中のナトリウ
ムメチ２−トのとときアーカリ性アー・クーロ用によシ
、後者は化合物（■）（化合物中Ｘ及びＹはオキソエチ
レン基を表わす）に導び〈。後者は、塩酸塩のごとき塩
の形で単離される。

同様にハロアセチルハライドをエチルブロモアセテート
と置きかえ更にトリエチルアミンのどとき有機塩基の存
在下ジメチルホルムアイドのととき溶剤の沸点で操作す
ることにより第三アンン且を得る。

例えば塩酸を用いた、酸性媒体中エステルを添加したの
ち、予゛期した化合物（１）を、用いた酸の塩の形で単
離して直接得られる（Ｘ及びＹは−ＣＨ２−Ｃ−を表わ
す）。

１ 以下余白 一− もしも難が１である場合化合物（１）は対応する化合物
（１Ｎが０である）からクロロホルムのごとき不活性溶
剤中・ｆラクロロ過安息香酸のととき過酸の作用により
及び２０℃を超えない温度で特に酸から３−アミノピリ
ダジンを得ることは直接的には不可能である。

この場合において、対応するクロル化誘導体に対し大過
剰のヒドラジンを還流下で作用させることによって得ら
れる３−ヒドラジノ誘導体は中間体として用いられる。

適当な溶剤中ラネー二、ケルの存在中水素化して対応す
る誘導体（１）（Ｒ，が水素である）を得る。

ピリダジン環の６位のフェニルがヒドロΦシル基によっ
て置換されている全ての場合において（ＲがＯＨである
）、先に説明した方法に従って、対応する化合物（Ｉ）
（フェニル基が同じ位置にアルコキシ置換基を有する）
を調製し次いでこの化合物を公知の方法例えば還流下、
酢酸中の臭化水素酸の作用により脱アルキルすることが
好ましい。

このようにして得られた化合物（１）は、熱溶液の塩基
に対する酸の作用により通常の方法に従って塩化するこ
とができ、溶剤は塩が冷却することによって結晶化する
ようなものを選ぶ。

出発生成物として用いられる３−クロロピリダゾンは、
対応する１旦３−ピリダゾンから過剰のオキシ塩化燐の
作用により得られる。

１且３−ピリダゾンは公知であり、公知の方法例えばｒ
ケト酸もしくはその誘導体にヒト２ジンを作用させて得
ることができる。

次に本発明の実施例を非制限的に説明する。

実施例１ ンニ塩酸塩（０Ｍ３０３１１　） ＲりＨ；詰２　ＣＨ，ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ粉
末鋼２ｇの存在中璽−プタノール５０−に溶％Ｌ＊Ｎ−
（２−とドロキシエチル）エチレンジアミン１５ｇ及び
３−クロロ４−メチル６−フェニルピリダジン７．７１
の混合物を４８時間還流せしめる０反応混合物を水１０
０−に注加し次いでエーテルで抽出する。

エーテル相を、硫酸ＳＮの溶液で抽出する。ドロ、ｆの
形状にある水酸化ナトリウムを添加することにより水相
をアルカリ性にする。

結晶を乾燥せしめ次いでイソ！ロビルエーテルーイソ！
ロノ々ノール混合物から再結晶し融点９１℃を得る。

二塩酸塩：塩基３．９ｇを熱イン！口・臂ノールに溶解
し、次いで濃塩酸２．４４ｄを添加し；冷却することに
よって塩酸塩を結晶化させる。得られた結晶物を乾燥し
次いでイングロパノールから再結晶し融点１４４℃を得
る。

Ｎ−（２−ヒドロ中ジエチル）エチレンシアインのかわ
夛に当量のＮ、−エチルＮ、（２−ヒドロキシエチル）
エチレンシアばンを用い、実施例１におけると同様に操
作することによって、３−（２−（Ｎ−エチル（２−ヒ
ドロヤシエチルアミノ）〕エチルアミノ）４−メチル６
−フェニルピリダジン（８Ｒ９５０８４）を同様の方法
で得て、二塩酸塩の形で単離する；非常に吸湿性のある
生成物であり１４０℃から分解する。

実施例２ 酸塩（０Ｍ３０４８８） ０Ｍ３０３１］（実施例１）の５．４ｇをジクロロメタ
ン１００−に溶解し、次いで水１ＯＯ１１１ｔに溶解し
た水酸化す）　ＩＪウム８Ｉの溶液を添加する。

混合物を−１０，−５℃に冷却し次いでクロロアセチル
クロリド２．２ｇを激しく攪拌しながら滴加する。

１′２時間攪拌を継続し次いで生成物を蒸発乾固させる
。騒を無水メタノール５０−に溶解し次いでメタノール
５０ｍに対しナトリウム０．４６　ｆｌを作用させて得
られたナトリウムメチラートの溶液を添加する。生成物
を６時間加熱還流し、次いで蒸発乾固させる。残渣を水
に吸収させ次いで酢酸エチルで抽出する。

得られた溶液を乾燥させ次いで蒸発乾固し油状物を得る
。

塩酸塩：塩基を最少の熱イソゾロ・ヤノールに溶解し次
いで当量の塩化水素濃水溶液を添加する。エーテルを添
加し次いで生成物を結晶化させる。融点：】９０〜１９
１℃。

実施例３ 塩酸塩（０Ｍ３０４８９） 小ルムアばド５０−に溶解し、次いでトリエチルアξン
Ｉｇ及びエチルブロモアセテート１．７１を添加する。

生成物を１時間還流させる。水を添加し、生成物をアル
カリ性とし次いで酢酸エチルで抽出する。溶剤を蒸発乾
固し、次いでシリカ力２を用いて溶離し帯黄色の油状物
を得る。

得られた油状物ＩＩを３Ｎ塩酸水溶液２０ｍ１Ｃ溶解し
、次いで生成物を１４時間還流させる。溶液をエーテル
で洗浄し、次いで水相を蒸発乾固する。残渣をエーテル
で結晶化せしめ融点１７０〜２℃を得る。

酸塩（０Ｍ３０３６６） （ａ）　　３−（ｚ−モルホリノエチルアイノ）４−メ
チル６−（４−メトキシフェニル）ピリダジンＮ−（２
−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンのカワルに当量
の２−モル本すノエチルアミノ並びに３−り１口４−メ
・チル６−フェニルピリダジンのかわりに対応する量の
３−クロロ４−メチル６−（４−メトキシフェニル）ピ
゛リダジンを用いて、実施例１におけると同様な操作を
行う。

同様な方法により生成物を二塩酸塩の形で単離し融点２
２５℃を得る。

（ｂ）　　ＣＭ　３０３６６ 先に得られた塩酸塩から遊離せしめた塩基１９Ｉを４８
優の臭酸及び酢酸の２−１（容積／容積）混合物１５０
ｓｄＫ溶解し、６時間還流させる。

生成物を蒸発乾固する。褐色の油状物を得て、これはエ
タノールエーテル混合物から結晶化できる。結晶化物を
乾燥させエタノールで再結晶し融点１６２℃を得る。

３−クロロ４−メチル６−（２−又は３−メトキシフェ
ニル）ピリダジンから実施例４（＆）におけると同様に
操作することにより次いで得られた生成物を実施例４（
ｂ）の方法に従って脱メチル化することによって次の化
合物をそれぞれ得る：−二臭酸塩の形で単離した３−（
２−モルホリノエチルアｔ））４−メチル６−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピリダジン（ＳＲ９５０７０）；融
点１７０℃（分解）。

一二臭酸塩の形で単離した３−（２−モルホリノエチル
ア建））４−メチル６−（３−ヒドロキシフェニル）ピ
リダジン（８Ｒ９５０８２）；融点１８０℃（分解を共
なう）。

実施例５ （０Ｍ３０４９０） ２−モルホリノ３−エチルアイソ４−メチル６−フェニ
ルピリダジン１．５．９を無水クロロホルム１００ｗｔ
に溶解する。パラクロル過安臭香酸０．９０ｙを添加し
次いで生成物を室温で４８時間放置する。有機溶液を炭
酸水素ナトリウム１０チの水溶液で洗浄する。溶液を乾
燥し次いで蒸発乾固する；エーテルを添加して残査を結
晶化させる。生成物を酢酸エチルーヘキ酸混合物から再
結晶する。

１５０℃から分解を伴う融点を有する結晶ＩＩを得る。

実施例６ ３−アミノ４−メチル６−フェニルピリダゾン（塩酸塩
）（０Ｍ３０４６５） （１）Ｒ＝＋ｘＲ１＝ｅｉＨ （ａ）　　３−ヒドラジノ４−メチル６−フェニルピリ
ダジン ３−クロロ４−メチル６−フェニルピリダジン及びヒド
ラジンヒトラード１２ｗＩｔの混合物を還流させる。１
．５時間後反応媒体を放冷する。分離した固形物を乾燥
し次いで少量の水で洗浄する。生成物をイソグロノ９ノ
ールーイソプロピルエーテルの混合物から再結晶する。

重量４．５ｇ、融点１６２℃。

（ｂ）　　０Ｍ３０４６５ 先の誘導体６．５ｇを最小量のメタノールに溶解し次い
でラネー二、ケル２．５ｙを添加する。水素化を５気圧
のもと４８時間行なう。触媒を炉遇し次いで蒸発乾固す
る。残渣をイソゾロ／譬ノールーイソグロビルエーテル
の混合物から再結晶する。

重量５．２５１ｉ、融点１３０〜２℃。

塩酸塩：最少量のイソグロΔノールに溶解した２ｇの塩
基に、１．２当量のガス状塩化水素を添加し次いで生成
物をエーテルを添加することによって沈殿せしめる。無
色の粉末を得る（１．７９）。融点１７２〜４℃。

実施例６（ａ）におけると同様に操作して３−クロロ４
−メチル６−（４−メトキシフェニル）ピリダジンから
、対応する３−ヒト２ジノ誘導体を得る。後者を実施例
６　（ｂ）　Ｋおけるごとく処理し対応する３−ア建ノ
誘導体を得る。

最後に実施例４（ｂ）におけると同様に脱メチル化する
ことによって、３−アミノ４−メチル６−（４−ヒドロ
キシフェニル）ピリダジン（８Ｒ９５０８７）を得、臭
化水素の形で単離する；融点２６０℃（分解）。

本発明による化合物の中枢神経系に対する作用及びそれ
らの毒性を決定するために本発明の化合物について薬理
試験を行った。

以下余白 急性毒性 検査すべき生成物を、腹腔内投与により１０匹のマウス
群に投与量を増加して投与した。検査すべき生成物によ
って引き、おこされた死亡率が化合物の投与後２４時間
以内で記載された。

得られた結果から、致死量５０４すなわち用いた動物の
５０係を殺すべき用量を調べるべき化合録するすなわち
痙筆毒作用の開始が認められる最少の投与量である。

得ちれた。結果を第１表に示す。この表は、先に引用し
九フランス特許２１４１６９７に記載される２種の化合
物と比較して示す； 以下余白 第１表に示される特徴から本発明に係る生成物は比較化
合物についての毒性及び痙拳毒作用よシもはるかに少な
い毒性及び痙傘毒作用を示すことがわかる。

以下余白 第１表 抗うつ作用 本試験は、ノタルンルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）（＾ｒｃｈ
Ｉｖｓｓ１ｎｌ＠ｒＨａｔｉｏｖａｌ＊ｓ　ｄ＠Ｐｈａ
ｒｍａｅｏｄｙｎａｍｌ＊。

１９７７年２２９巻３２７〜３３６頁）によって説明さ
れた方法に従い、体重１８〜２３ｇのメスマウス、ＣＤ
Ｈ（Ｃｈａｒｌ・ｓ　Ｒ１マ・ｒ）について行った。

本試験の原理は次の通シである：マウスを水で満たした
狭い容器内に投入するとそのマウスは苦闘し次いで２〜
４分後静かになりそして胃を上にして浮かび背中をまる
め体の下に後足を引きよせ、次いで水面から上に頭部を
保つために必要なわずかの運動のみを行なう。これがい
わゆるデスペア反応である。

成る種の向精神薬特に抗うつ薬はマウスが苦闘する時間
を延長する。

次の工程成績表が選ばれた： 被験化合物を、試験前１時間に径口投与により投与した
。試験に対し、６ｔｘの高さまでに水を満たした狭い容
器（ＩＯＸＩＯＸＩＯｍ）内に動物を投入したが、水の
温度は２４℃±２℃でめった。

動物を水中に６分間放置し次いで２〜６分間動物が静止
状態を保っている時間を記録し、この時間がよシ短けれ
ば化合物はより活性である。

それぞれの化合物は一群１０匹のマウスについて検査さ
れた。結果は少なくとも２回の実験の平均値で示す。

一レセルピンによって誘発された下垂の拮抗作用グーレ
ｙ　）　（ＧＯＵＲＥＴ）（Ｊｏｔ＊ｒｎａｌ　ｄ＠Ｐ
ｈａｒｒｎａｅｏｌｏｇＩｍ（Ｐａｒｉｓ）、１９７３
年４（１）巻１０５〜１２８−ｅ−ジ）によって説明さ
れたこの試験は体重２０±１ｇのオスのマウスＣＤＩ　
（Ｃｈｕｒｌ・ｍ　Ｒ１マ・ｒ）について行われた。レ
セルピンはその静脈内投与１時間後下垂を誘発する；成
る種の抗うつ薬はこの下４４．に対気する・ 次の工程成績表が選ばれた： 被験化合物を径口投与法により投与した。レセルピンを
２■／１Ｋｇの投与量で静脈内投与により同時に投与す
る。レセルピン投与１時間後、下垂を示さない動物の数
を記録する。

この試験は−＃１０匹のマウスについて行われ、結果は
下垂を示さない動物の・ダーセンテーゾで表わされそし
て少なくとも２回の実験の平均値である。

第２表に本発明による化合物について得られた結果を示
す。比較のため従来公知の２種の化合物イナピリン及び
０Ｍ３００７３について得られた結果をも示した。

Ｐ、グロタイス（ＰＲＯＴＡ　Ｉ　８　）およびＪ、コ
ステンチン（ＣＯ８ＴｌｅＮＴＩＮ）によって説明され
た手法（Ｊ＠ｕｒｎａｌ　　ｄ＠　Ｐｈａｒ＋ｎａｅｏ
ｌｏｇｉｅ（Ｐａｒｉｓ）、７巻。

２５１〜２５５頁（１９７６年））に従ってマウスの線
条体のド・母ミン作動性受容体に対し本発明の化合物の
ドパきン様活性を調べ念。

悪質トノ母ミン作動性二ニーロンの片側損傷は、線条体
のレベルでド・ｅミンの受容体の過感受性をもたらす、
生じたアシンメトリ−は、最も強く刺激を受けた受容体
の対偶の方向に動物が回転するととＫよって現われる。

腹腔内投与により被験化合物を投与後、動物によって引
き起こされた回転数を２分間数えた。

結果は、被験化合物を投与しない対照群に対し変数のノ
辛°−センテージ（優）の形で表わされる。

本発明の種々の化合物に関し得られた結果を第１表に示
すが、該第１表はまた２種の比較化合物：ミナピリｙ　
（Ｍｉｎａｐｒｉｎ＊　）および０Ｍ３００７３の結果
をも示す。

第１．Ｉｌ、およびｍ表から、本発明の代表的化合物は
、全体としてミナピリンの抗うつ作用およびトノタイン
様作用と同じオーダーの活性を示すことがわかる。

イナピリンおよび特に０Ｍ３００７３に対し、本発明の
代表的化合物は要件が極めて弱くかつ実際痙華毒作用を
有しない。

かくして、本発明の新規化合物は精神運動挙動の全て障
害に対する治療において用いられる。

第１表 以下余白 本発明の化合物は、特に子供の通運動性に対し大人の反
面性うつ病に対し、重大な抑うつ状１１！４に対し、初
老のうつ病に対し記憶および老衰の障害に対し処決され
る。

これらの化合物は、径口投与により又は注入可能な方法
で投与できる。医薬組成物は、固形又は液体であり、例
えば錠剤、力！セル、顆粒、坐剤又は注入できる製剤で
ある。

投与量は、特に治療すべき障害のタイ！および程度に従
い更に投与形態に応じて大きな割合で変化する。大人に
おいては、錬投与量は最もしばしば径口投与により数回
の用量に可能なら分配し０．０　］　Ｏｌ−０，５００
９にある。

実施例により、次のガレヌス製剤が示される二錠剤： ０Ｍ３０４６５　　　　　２００ダ マイクロクリスタリンセルロース　　　１００ダ２クト
ース　　　　　　　　　　１９７９ステアリΔ駿マグネ
シウム　　　　　　　　　３１１ｊｐ００Ｉｖ 第１頁の続き ０発　明　者　オレイス・ダビ フランス国３４９８０サン・ジエリ イ・デュ・フェス・ミイレ・し ・ソ・デ・シャン（番地なし） 呵り

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（■）： （式中、Ｒは水素又はヒドロキシル基であり、（〇− ｎはＯ又はｌであり、Ｘは水素であり、Ｙは水素もしく
   紘低級アルキル（１〜４個の炭素原子を有する）である
   か、又はＸおよびＹは共に一緒になってエチレン又はオ
   キシエチレン基を形成する；但しＲが水酸基を表わすと
   きにのみＸ＋Ｙはエチレン基を表わし、ＸおよびＹがエ
   チレン基を表わす場合にのみｎは１に等しい） で嵌わされる４−メチル６−フェニルピリダジン誘導体
   。 λ　前記式（１）で表わされる化合物と医薬として許容
   できる酸との付加塩である、特許請求の範囲＃ｇ１項記
   載の誘導体。 ３、次式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素又はヒドロキシル基であり、へ ｎは０又は１であシ、Ｘは水素であり、Ｙは水素もしく
   は低級アルキル（１〜４個の炭素原子を有する）である
   か、又はＸおよびＹは共に一緒になってエチレン又はオ
   キシエチレン基を形成スる：但しＢが水酸基を表わすと
   きにのみｘ＋ｙはエチレン基を表わし、ＸおよびＹがエ
   チレン基を表ゎす場合にのみｎは１に等しい） で表わされる４−メチル６−フェニルピリダジン誘導体
   の少なくとも１種化合物又は該化合物を医薬として許容
   できる酸との付加塩を含んでなる、特に抑うつ状態の治
   療に用いられる医薬。 ４、少なくとも一種の前記化合物又はその付加塩を０．
   ０１１ｉないし０．５００．９を含有する、前記特許請
   求の範囲第３項記載の医薬。