DD218619A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 8-chlor-1,5-benzothiazepin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 8-Chlor-1,5-benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Rest der Formel R4CO- bedeutet, jeder der Reste R2 und R3 ein Niederalkylrest darstellt und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet, sowie von pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalzen davon. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe mit blutdrucksenkender Wirkung und/oder koronar- oder zerebralgefaesserweiternder Wirkung. Formel I
Description
Titel der Erfindung:
"Verfahren zur Herstellung von neuen S-rChlor-i^-benzothiazepin-rDerivaten"
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Anwendung der Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneistoff e, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Bluthochdruck, zerebralen Erkrankungen wie zerebralen Gefäßyerengungen oder Gehirnschlag, sowie von Herzkrankheiten, wie Angina pectoris, Arrythmien und Herzinfarkt bei .' warmblütigen Tieren und beim Menschen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: In der US-PS 3 562 257 sind verschiedene Benzothiazepines Derivate einschließlich 7-Chlor-1,5-benzothiazepin-Derivaten, wie 2-(4—Methoxyphenyl)-3-hydroxy- (oder Ace'toxy)-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-7-chlor-2,3-dihydr0-1,5-benzothiazepin-^(5H)-on beschrieben. In dieser US-Patentschrift sind auch die. Antidepressions-., Tranquilizer- und/oder koronargefaßerweiternden Wirkungen dieser Benzothiazepin-Derivate beschrieben.
Ziel der Erfindung ist es, neue Benzothiazepine zu schaffen, die wertvolle blutdrucksenkende und/oder zerebral oder korpnar gefäßerweiternde Wirkstoffe darstellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 8-Chlor-1,5-benzothiazepin-Derivaten zu schaffen, die wertvolle Arzneistoffe mit blutdrucksenkender und/oder zerebral oder koronar gefäßerweiternder Wirkung darstellen.
Gegenstand der. Erfindung ist somit ein Verfahren;zur Herstellung von 8-Chlor-1,5-benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :..:·':
(I)
in der R einWasserstoff atom, einen Niederalkylrest oder
: ' ' ' ' ä. ρ
einen Rest der,FormeIR CO- darstellt, jeder der Reste R
' '' ' Ti 4
und Br_ einen Niederalkylrest bedeutet und R ein Wasserst off atom oder einen Niederalkylrest darstellt, oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, das gekennzeichnet ist dadurch, daß man
a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel R CO-' darstellt,oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, eine Verbindung der allgemeinen Formel II
OCH.
OR-
(II)
in der R^ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der For-
Zl ' ' ' ' ·
mel R CO- bedeutet, oder ein Salz bindung der allgemeinen Formel III
Zl
mel R CO- bedeutet, oder ein Salz davon, mit einer VerX-CH2CH2N^ 3 (HD
2 -5 in der R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung
haben und X ein Halogenatom darstellt, oder mit einem ,Salz davon umsetzt, und erforderlichenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umwandelt,
b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen· Formel I, in denen R den Rest R CO- darstellt, oder eines pharmazeutisch verträglichlichen Säureadditionssalzes davon, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
y ' . . ..·.
R4COOH (IV)
Al '..'· ν
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat,.
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, und ,erforderlichenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon um-r wandelt,
c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R einen Niederalkylrest darstellt, . oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R6-X' (V)
in der X' ein reaktionsfähiger Rest ist und R einen Niederalkylrest darstellt, umsetzt, und erforderlichenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umwandelt.
r .-. - '-. . . - " :; - 4 - .' - . "π
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen. R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder
' ' ' ' "" P 7I Valerylgruppe bedeutet und die Reste R und R^ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß Verbindungen der allgemeinen For-
' ' A '
mel I hergestellt werden, in denen R ein Wasserstoffat eine Methyl-, Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe be-
' 2
deute
sind.
A
mel I hergestellt werden, in denen R ein Wasserstoffatom,
2 7I ·
deutet und die Reste R und r Methyl- oder Athylgruppen
Ferner betrifft dieErfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß Verbindungen der allgemeinen For— mel I hergestellt werden, in denen R ein Wasserstoffatom
. ist.' · ; . ".
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der'Besonderheit, daß Verbindungen der allgemeinen For-
' '. ' '' 1
mel I hergestellt werden, in denen R einen Rest der For-
' · ' Zl ' · h.
mel R CO- darstellt, in dem R ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß Verbindungen der allgemeinen For-
·. . ' ... A '
mel I hergestellt werden, in denen R eine Acetyl- oder
·.'' :' ; ' ' ' · · · P ' · ' "5 Propionylgruppe darstellt, R eine Methylgruppe und R^ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
·' . . ^ ' .'
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß Verbindungen der allgemeinen For-
' ' . ' :... ".·. Λ '.'
mel I hergestellt werden, in denen R eine Acetyl- oder
or ' 2 7I
Propionylgruppe bedeutet und R und R^ Methylgruppen sind. . /
'. Γ .' ' "· , - 5 - . .: : , „: , ; ι
•ν 1 Ferner betrifft die Erfindung das genahnte Verfahren mit
ν der Besonderheit, daß.Verbindungen der allgemeinen For-
. mel I hergestellt werden, in denen R eine Acetylgruppe,
: R eine Methylgruppe und Ir eine Methyl- oder Athylgruppe
bedeutet.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die cis-Isomeren der genannten Ver-,-,· ' . bindungen hergestellt werden.
; ; ,. " : . ' ''MO , " ' ·.. ' . . '. . . · . . ' . ' · ·. '
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die (+)-cis-Isomeren der genannten ' Verbindungen hefgestellt werden.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß eine der nachstehend genannten Verbindungen hergestellt wird:
(+)-cis-2-(4—Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(dimethylamino)-. äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-t>enzothiazepin-4(5H)-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalζ davon, -
(+)-οΪ3-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(N-methyl-N-äthylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-On oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureaddi-Λ-Λ 25 tiönssalz davon,
(f)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-propionyloxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon
_: 30 ' : .. . .· " - ' ' ' . . ' ' ' . · Schließlich betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
(H) ^/-N «0
-1 Mil Χύί/. ^ Λ ^Κ'Ί
in der Ή? ein Wasserstoff atom oder einen Rest der Por-
'· ' 4 ' '" : 4
. m'el R CO- bedeutet, wobei R ein Wasserstoff atom oder.
ein Niederalkylrest ist, oder von einem Salz davon, das gekennzeichnet ist dadurch, daß man entweder ,
. a) ^-Amino-^-chlorthiophenol mit einem 3-(p-Methoxyphenyl)-glycidat bei einer Temperatur von 150 bis 1600C umsetzt, oder b) S-Amino^-chlorthiophenol mit einem 3-(p-Methoxyphe-
nyl)-glycidat bei einer Temperatur von 40 bis 1100C in einem Lösungsmittel umsetzt, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert und mit dem erhaltenen Produkt eine intramolekulare Cyclisierung durchführt, '.'': . oder ' " -' · ' '. ' .
e) 2r-Nitro-5-chlorthiophenol mit einem 3-(p-Methoxyphenyl)-glycidat umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenen- /:". falls hydrolysiert, das Hydrolysat reduziert und dann einer intramolekularen Cyclisierung unterwirft.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine starke blutdrucksenkende Wirkung. Beispielsweise zeigt bei oraler Gabe an spontan hypertonische Ratten (SHR) das (+)-cis-2-(4-Hethoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(dimethylamino)-athylZ-e-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-maleat bei einer Do- ?5· sjerung von 30 mg/kg eine Erniedrigung des Blutdrucks der SHR von etwa 86 bzw. 68 mm Hg 1 bzw. 4 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung.
Die erfindungsgemäß 'erhaltenen Verbindungen der allgemeinän Formel Z zeigen auch eine starke zerebral-oder koro-
nargefäßerweiternde Wirkung. Beispielsweise zeigt das ( + )-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2"-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-pn-hydrochlorid und das (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-P-Copionyloxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2 V3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat bei intra-
Γ arterieller Verabreichung an anästhetisierte Hunde einen = merklichen Anstieg des Blutdurchflusses der vertebralen Arterie und die zerebral gefäßerweiternde Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen ist etwa 24 bis ; . 5 25 Mal stärker als diejenige von Papaverin und etwa .5-Mal stärker als diejenige von (i)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(diemethylamino)-äthyl7-7-chlor-2,3-dihydro-1,5~benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid. Andererseits ist bei der Schätzung der coronar gefäßerweiterndenWirkung nach dem Langeiidorff-Verfahren unter Verv/endung von isolierten Meerschweinchenherzen die Aktivität von (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2*-(dimethyl-Λ-r amino )'-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydr 0-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid etwa 10 Mal stärker als diejenige von Papaverin.
Ferner sind die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch ihre länger andauernden therapeutischen Wirkungen, d.h. durch lange andauernde ,, \ blutdrucksenkende und zerebral-oder koronargefäßerweiteirnde , Wirkung im Vergleich mit (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-Z2-(dimethylamino)-äthyl7-7-chlor-2,3-dihydr0-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on gekennzeichnet.
^. 25 Außerdem besitzen' die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine starke tnrombozytenaggregationshemmende Wirkung, zeigen keine nennenswerten ··.· .. Nebenwirkungen, beispielsv/eise auf das Zentralnervensystem, und haben gleichzeitig niedrige Toxizität. Beispielsv;eise ist die akute Toxizität (LDcq) von (+)-cis-^ 2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7- , 8-chlQr-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid bei oraler Gabe an Mäuse höher als 1000 mg/kg.
Spezifische Beispiele für die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen
L
Γ.'"/ ' - : " " « 8 - ι . ; "Ι
·. .·.Pormel I, in denen R ein Wasserstoff atom, einen Nieder-:' ".; ' alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe oder einen Rest
'.- "/ . , \ Ix.
der Formel R CO- bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, 'beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl oder Pentylgruppe darstellt und jeder der Reste R und B? einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, ith^L-, Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe 10. bedeutet. Eine bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- öder
2 ^i Valerylgruppe und jeder der Reste R undB- einen Alkyl-
1S restmit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Eine stärker bevorzugte Untergruppe sind diejenigen Verbindungen der
' ' ' '" . Ί
allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Formyl-, Acetyl- oder. Propionyl gruppe und
' - ' 2 3
beide Reste R und R Methyl- oder Athylgruppen darstellen. Eine Weitere bevorzugte Untergruppe sind diejenigen Ver- ^bindungeri der,Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet. Eine andere bevorzugte Untergruppe sind dieje-
. ":.'' '' "' .':..' .. " '.. . λ
nigen Verbindungen der.allgemeinen Formel I, in denen R
. ' v. '.. . .. - ; , h h · '
einen Rest der Formel R CO- darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet. Eine andere bevorzugte Untergruppe sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Acetyl oder Propio-
· - ' . ' ρ ' %
nylgruppe darstellt, R eine Methylgruppe ist und B? eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet. Eine weitere bevorzugte Untergruppe sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen FormelI, in denen R eine Acetyl- oder Propionylgruppe bedeutet und R, und R Methylgruppen sind. Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, in denen R: eine Acetylgruppe, R eine Methylgruppe, und R-^ eine Methyl- oder Athylgruppe bedeuten.
-1.M iÜclL *i -Kivuk
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von zwei Stereoisomeren, nämlich eis- und trans-Isomeren oder vier optischen Isomeren, d.h. (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans und (-)-trans-Isomere vorliegen, da sie zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Die Erfindung betrifft die Herstellung aller dieser optischen Isomeren und der Gemische davon. Unter den Isomeren sind zur medizinischen Verwendung die c is-Isomeren und davon insbesondere die ( + )-cis-Isome:ren bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R
h.
ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel R CO- bedeütet, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, können durch Kondensation einer Verbindung der Formel II
OCH.
(ID
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel R CO- darstellt und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
. . ' : ^ : . ' ; —
in der R und R^ wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem' Salz davon, hergestellt werden. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel I-a"erhalten, ''..-.
Γ *
(I-a)
2 % S in der R , B? und R·7 wie vorstehend definiert, sind.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel I,' in denen R einen Rest der Formel R GO- bedeutet, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, auch durch Kondensation einer Verbindung der Formel I-b Y
OCH.
(I-b)
in der R und R^wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der-Formel IV
; - R4COOH (IV)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktiven Derivat davon, hergestellt werden. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel I-c erhalten; · . " ' '
OCH.
OCOR
(I-c)
λ 1 :l ι λ ι~\ ι ι
in der R , R^ und R wie vorstehend definiert sind.
Die.Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Niederalkylrest bedeutet, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I-b oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel V
in der R einen Niederalkylrest und X1 einen reaktiven Rest darstellen, hergestellt werden. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel I-d erhalten
ί >-ORu (I-d)
in der R , R^ und R wie vorstehend definiert sind.
Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder'eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder einem Salz davon kann in einem Lösungsmittel ausgeführt v/erden. Geeignete Salze '/ der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise die Aikalimetallsalze, v/ie die Natrium- oder Kaliumsalze. Wenn die Verbindung der allgemeinen For- ,. melll in freier Form eingesetzt wird, ist die Durchführung der Umsetzung in Gegenwart eines alkalischen Mittels bevorzugt. Als Alkalien eignen sich z,B. Alkalimetall^ hydroxide wie Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, viie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, sowie Alkaiimetallhydride, wie Natriumhydrid. Beispiele . für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ihre Säureadditionssalze, wie die Hydrochloride und
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r-- . ; -12 - . · . ·
Hydrobromide. Aceton, Essigsäureäthylester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Dioxan eignen sich als Lösungsmittel. Die Durchführung der Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 100, insbesondere von 20 bis 700C ist bevorzugt.
!Die Kondensation der Verbindungen I-b oder deren Salze mit einem reaktiven Derivat einer Verbindung der allgemei-. nen Formel IV kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Beispiele für Salze der Verbindungen I-b sind ihre Säureadditionssalze, wie die Hydrochloride und Hydrobromide. Zu den reaktiven Derivaten der Verbindungen IV gehören beispielsweise die,gemischten Säureanhydride, wie das Säure- anhydrid von Ameisen- und Essigsäure, die niedrigen Alkansäure anhydride, wie Essigsäureanhydrid und Fropionsaureanhydrid, und die niedrigen Alkanoylhalogenide, wie Acetylchlprid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid und Valerylchlorid. Beispiele für Säureakzeptoren sind Pyridin, Triäthylamin, N-Methylpiperidin,. N-Methylmorpholin, N-Methy!pyrrolidin und N-Äthyl-N,N-diisopropylamin. Essigsäure, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylformamid Oder Tetrahydrofuran eignen sich als Lösungsmittel. Wenn ein Überschuß an Essigsäureanhydrid als reaktionsfähiges Derivat der Verbindung IV verwendet wird, ist der Einsatz eines Lösungsmittels nicht immer notwendig, da das Essigsäureanhydrid als Lösungsmittel wirkt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis 14-00C, d.h. einer Temperatur von 20 • bis 140°C durchgeführt, wenn ein niederes Alkansäureanhydrid als reaktionsfähiges Derivat der Verbindung IV benutzt wird, oder bei einer Temperatur von -10 bis 100 C, ,wenn ein gemischtes Säureanhydrid oder ein: niederes Alkansäurehalogenid als reaktionsfähiges Derivat eingesetzt wird.
Iv'enn dagegen die Verbindung IV in Form der freien Säure benutzt wird, kann ihre Kondensation mit der Verbindung I-b oder einem Salz davon in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels ausgeführt v/erden. Beispiele
für Kondensationsmittel sind Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, i-Methyl-2-halogenpyridiniumjodide, wie 1-Methyl τ-2-Brompyridinium j odid, Methoxyacety-1en und (C6H5)^P-CGl4. Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und Dioxan eignen sich als Lösungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50, insbesondere von 0 bis 25°C durchgeführt.
' ' . 3
Die Umsetzung der Verbindungen I-b oder der Salze davon
mit einer Verbindung V kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel V sind Di-niederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat und die niederen Alkyl-.halogenide, wie Methyljodid und Athyljodid. Beispiele für Säureakzeptoren sind Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid eignen sich als Lösungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis
100, insbesondere von 20 bis 6O0C durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II oder I-b umfassen vier optische Isomere, nämlich die (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans- und (-)-trans-Isomeren, da sich in
2- und 3-Stellung des-Benzothiazepinskeletts zwei asymmetrische Kohlenstoffatome befinden. Da jedoch alle vorstehend genannten Umsetzungen ohne Razemisierung durchgeführt werden können, können die Verbindungen der allge- , meinen Formel I leicht durch Anwendung der entsprechenden' optisch aktiven Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder I-b als Ausgangsstoffe erhalten werden.
1 H |t J I\ Λ f
Die Ausgangsv.erbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind neu und können nach den in den nachstehenden Umsetzungsschemata gezeigten Verfahren hergestellt werden:
(Verfahren A)
(VI)
+ CH.
(VII)
OCH.
(il-a)
(Verfahren B)
Cl
SH
(VI)
+ CH3O-//_
(VII)
-.15 -
(II-a)
(Verfahren C)
+ CH.
NO.
(X)(VII)
OCH.
COOR
(XI)(XII)
OCH.
OCH.
(IX)(Il-a)
35 wobei R ein Niederalkylrest ist.
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Nach dem Verfahren A können die Verbindungen II-a durch Umsetzung von 2-Ämino-5-chlorthiophenol der Formel VI mit einem 3-(p-Methoxyphenyl)-glycidat der Formel VII hergestellt werden.
. ," :. ',. " ' " . ' .- ' ' . . ... Nach dem Verfahren B-können die Verbindungen II-a durch (i) Umsetzung von 2-Amino-5-chlorthiophenol der.Formel VI mit einem 3-(p-Methoxyphenyl)-glycidat der Formel VII zu der Propionat-Verbindung der Formel VIII, (ii) gegebenenfalls Hydrolysieren der Verbindung der Formel VIII zu der Propionsäureverbindung der Formel IX und (iii) intramolekulare Gyclisierung der erhaltenen·Verbindungen der Formeln VIII oder IX hergestellt werden. ν
Nach dem Verfahren G können die Verbindungen der Formel II-a durch (i) Umsetzen von 2-Nitro-5-chlorthiophenol der Formel X mit einem 3-(p-Methoxyphenyl)-glycidat der Formel VII zu einer Propionatverbindung der Formel XI, (ii) Hydrolyse der' Verbindung XI zu einer Verbindung der Formel XII, (iii) Reduzierung der Verbindung XII zu einer Verbindung IX und (iv) intramolekulare Cyclisierung der Verbindung IX hergestellt werden* ..·. ......
Die Umsetzung nach Verfahren A, d.h. die Umsetzung der Verbindung VI mit der Verbindung VII kann durch Erhitzen eines Gemisches der Verbindung VI und der Verbindung VII bei einer Temperatur von 150 bis 160°C durchgeführt werden. Diese Umsetzung kann entweder in einem Lösungsmittel, wie Xylol, Diphenylether oder p-Cumol, oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Wenn die Verbindung II-a in Form eines Gemisches von zwei Stereoisomeren, d.h. dessen eis- und trans-Isolieren, entsteht, können diese
durch ihre unterschiedliche Löslichkeit in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Äthanol, oder durch Säulenchromatographie voneinander getrennt werden.
Die erste Stufe des Verfahrens B, d.h. die Umsetzung der Verbindung VI mit der Verbindung VII, kann durch Erhitzen eines Geraisches der Verbindungen VI und VII auf eine Temperatur von A-O bis 110, insbesondere von 60 bis 10O0C in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Toluol, Benzol, Acetonitril und Dioxan eignen sich als Losungsmittel. Wenn die Ausgangsverbindung VII ein Niederalkyl-trans-3-(A--methoxyphenyl)-glycidat ist, wird das threo-Isomere der Verbindung VIII erhalten
-. . ' Λ' -ν- - ; ' . · - .- . . . : - ' . .. /; Die anschließend gegebenenfalls durchzuführende Hydrolyse der Verbindung VIII kann durch Behandlung dieser Verbindung mit einer Base in einem Lösungsmittel erfolgen. Als Basen eignen,sich z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Alkenole, wie Metha-/ nol oder Äthanol oder ein Gemisch aus Wasser und Alkanol sind geeignete Lösungsmittel. Die Umsetzung xvird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 100, insbesondere
25 bis 1000C durchgeführt. :
_ ' . ·. :'. ' ' ' . . - . ; -V ' ; Erforderlichenfalls kann die so erhaltene Verbindung IX in die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren aufgetrennt werden. Dazu werden optisch aktive Verbindungen, wie die optisch aktiven Isomeren von p-Hydroxyphenylglycinester oder Cinchonidin verwendet. Beispielsweise gelingt die optische Auflösung von (i)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-5-chiorphenylthio)-3--(A·-methoxyphenyl)-propionsäure durch Umsetzung dieser Verbindung mit einem optisch aktiven p-Hydroxyphenylglycin-methylester zu den diastereoisomeren Salzen davon und Trennen dieser Salze durch selektive Kristallisierung. Durch die selektive Kristallisierung wird das weniger lösliche diastereoisomere Salz als Niederschlag aus der Lösung erhalten, während das besser lösliche Salz in der Lösung verbleibt. Beispielsweise ergibt , die (+)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-5-*-chlorphenylthio)-3-(4—methoxyphenyl)-propionsäure das weniger lösliche
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r ·. . . . . .·., , . - 18 - ·. .-.. . ·, ,πι diastereoisomere Salz, wenn L-p-Hydroxyphenylglycin-methylester als Trennmittel verwendet wird, während die (-)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-5-chlorpheny1thiο)-3-(^-methoxyphenyl)-propionsäure bei Verwendung des D-p-Hydroxyphenylglycinmethylesters als Trennmittel das weniger lösliche diastereoisomere Salz bildet. Die selektive Kristallisation wird durch Umkristallisieren der diastereoisomeren Salze aus einem Losungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Nach der optischen Trennung können die optisch aktiven Verbindungen IX in freier Formdurch Behandlung der so erhaltenen diastereoisomeren Salze mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, erhalten;werden.
Die intramolekulare Cyclisierung der so erhaltenen razemischen oder optisch aktiven Verbindungen VIII oder IX kann durch Erhitzen dieser Verbindungen mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Xylol, Toluol, Diphenylether,; p-Cumol und Essigsäure eignen sich als Lösungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 110 bis 160°C, insbesondere unter Rückfluß, durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann die intramolekulare Cyclisierung der Verbindungen VIII bei einer Temperatur von 0 bis< 50°C in Gegenwart von Methylsulfinylcarbanion (CH^SOCHo"), hergestellt aus Dimethylsulfoxid und Natriumhydrid, in Dimethylsulfoxid durchgeführt werden. Die intramolekulare Cyclisierung der Verbindungen IX kann auch in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels erfolgen. Dicyclohexylcärbodiimid wird entweder allein oder in Kombination mit 1-Hydroxybenzotriazol, 4-Dimethylaminopyridin, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid, Trichlorphenol, p-Nitrophenol oder ^-Hydroxy-*)--oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriäzih als Kondensa.tionsmittel verwendet. Auch Carbonyl- diimidazol, Äthoxyacetylen und i-Methyl-2-halogenpyridiniümhalogenide, wie i-Methyl-2-chlorpyridiniumjodid
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oder i-Methyl^-brompyridiniumäodid eignen sich als Kondensationsmittel. i-Methyl-2-halogenpyridiniumhalogenide können als Kondensationsmittel in Verbindung mit einer Base, wie Triäthylamin oder Tributylamin verwendet werden. ChIoreform, Dimethylformamid, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Essigsäureäthylester, Tetrahydrofuran oder Di oxan sind geeignete Lösungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis
·, 7O0C durchgeführt.
"' ' ' ' .-' ; ·' ; ' . '.- .' . " : ' ': ' -1 '.".; V Die erste Stufe des Verfahrens C, d.h. die Umsetzung der Verbindungen X mit den Verbindungen VII, kann mit oder ohne Katalysator in einem Lösungsmittel .durchgeführt werden. Als Katalysatoren eignen sich z.B. Lewis-Säuren, wie Zinkacetät, Zinkjodid, Zinkchlorid, Zinn(II)-chlorid, Zinn(II)-octylat, Zinn(IV)-chlorid, Zinn(lV)-octylat, Zinn(II)-stearat, Bortrifluorid, Schwefelsäure und Perchlorsäure. Außerdem können auch andere Lev/is-Säuren, die in der EP-A 0 059 355 beschrieben sind, als Katalysatoren verwendet werden. Toluol, Benzol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Diäthyläther eignen sich als Lösungsmittel. Die Umsetzung wird vor zugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 100, insbesondere von 25 bis 600C durchgeführt. Wenn die Ausgangsverbindung VII ein Nieder alkyl-trans-3-(A- methoxyphenyl)-glycidat ist, wird das threo-Isomere der Verbindung XI erhalten.
Die Hydrolyse der Verbindungen XI kann durch Behandlung dieser Verbindungen mit einer Base in einem Lösungsmittel erreicht werden. Als Basen eignen sich z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Ein Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid eignet sich als Lösungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 80, insbesondere von 20 bis 4O0C durchgeführt.
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Erforderlichenfalls kann die erhaltene Verbindung XII unter'Anwendung eines optisch aktiven Trennmittels, wie einem.optisch aktiven Lysin-Isomeren, in die optisch ak-' tiyen Enantiomeren aufgelöst v/erden. Beispielsweise kann die optische Auflösung von (i)-threo-2-Hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(^~methoxyphenyl)--propionsäure durch Umsetzung dieser Verbindung mit einem optisch aktiven Lysin zu den diastereoisonieren Salzen davon und Trennung dieser Salze durch selektive Kristallisation erfolgen. Die (+)-threo:«2-Hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(ii—meth- oxyphenyl)-pröpionsäure bildet das weniger lösliche dia- stereoisomere Salz, wenn L-Lysin als Trennmittel benützt wird, während die (-)-threo-2-Hydroxy-3-(2-i-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(A—methoxyphenyl)-propionsäure das weniger lösliche diastereoisomere Salz ergibt, wenn D-Lysin als Trennmittel eingesetzt wird. Die selektive Kristallisation wird durch Umkristallisieren der d'iastereoisomeren Salze aus einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und einem niederen Alkanol, wie Methanol, durchgeführt. Nach der . > optischen Auflösung können die optisch aktiven Verbindungen XII in freier 3?orm durch Behandlung der erhaltenen diastereoisomeren Salze mit einer Säure, wie Salzsäure", oder Schwefelsäure, erhalten werden.
^ Die Reduktion der erhaltenen razemischen oder optisch aktiven Verbindungen XII kann durch katalytische Hydrierung oder Behandlung der Verbindungen mit einem Metall oder einem Metallsalz und einer Säure erfolgen. Die katalytische Hydrierung der Verbindungen XII wird in Gegen-
^0 wart eines Katalysators in Wasserstoffatmosphäre in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Katalysatoren sind Ealladium-auf-Aktivkohle, Palladiumschwarz, Raney-. : Nickel und Raney-Kobalt. Niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Eropanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan
und Gemische davon eignen sich als Lösungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20
bis 50°C unter einem Druck von etwa 1 bis 20 bar durchgeführt. Die Behandlung der Verbindung XII mit einem Metall oder Metallsalz undeiner Säure wird andererseits in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Metalle oder Metallsalze sind Zinn, Zink, Eisen, Zinn(II)-chlorid und Eisen(II)-sulfat. Beispiele für Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure und Propionsäure. Wasser, Methanol, Äthanol, Essigsäure, Äther, Tetrahydrofuran und Gemische davon eignen sich als Lösungsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis SO0C durchgeführt.
Die intramolekulare Cyclisierung der erhaltenen Verbindungen IX kann in gleicher Weise wie im Verfahren Bbeschrieben durchgeführt werden.
Auch die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II,
1 4
in denen R einen Rest der Formel R CO- darstellt, wobei
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R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, sind neu und können durch Acylierung der Verbindungen II-a mit einer Verbindung 4er Formel R COOH oder mit einem reaktiven Derivat davon unter den^gleichen Bedingungen erhalten werden, die für die Acylierung der Verbindungen I-b benutzt werden. '
. / .': ·' . . . Alle vorstehend erläuterten Umsetzungen können ohne Racemisierung durchgeführt werden. , :
Die im Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen der Formel I können entweder als freie Basen- oder als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon der pharmazeutischen Verwendung zugeführt v/erden. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen I sind beispielsweise anorganische Säureadditionssalze, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Perchlorate, Sulfate oder Phosphate, oder Additionssalze mit organischen
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Säuren, wie die Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartrate oder Methansulfonate. Diese Salze können beispielsweise durch Neutralisierung der Verbindungen der Formel I mit einer Säure hergestellt werden
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Die Verbindungen I oder ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen I oder ihre Salze können ferner in Form von pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden, die den Wirkstoff in Verbindung oder im Gemisch .mit einem pharmazeutischen Träger für orale oder parenterale Gabe enthält. Geeignete Träger sind beispielsweise Stärke, Lactose, Glucose, Kaliumphosphat, Maisstärke, Gummiarabikum, Stearinsäure und andere bekannte Arzneimittel-Trägerstoffe. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form als Tabletten, Pillen, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form als Lö- . sungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Zur parenteralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen außerdem in Form von Injektionslösungen hergerichtet werden. , /.,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine starke blutdrucksenkende Wirksamkeit, starke zerebral-' , oder koronargefaßerweiternde Wirkung sowie starke Thrombozyten-aggregationshemmende Wirkung. Sie eignen sich.deshalb zur Behandlung, Besserung oder Prophylaxe von Bluthochdruck, zerebralen Erkrankungen> wie zerebralen Gefäß-. Verengungen oder Gehirnschlag und Herzkrankheiten, wie Angina .-pectoris, Arythmien oder Koronar- oder Herzinfarkten bei Vi armblütlern einschließlich Menschen. Da die erfindungsgemäß.hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I stärkere, und langer anhaltende therapeutische Wirkungen, nämlich blutdrucksenkende, zerebral und koronargefaßerweiternde'Wirkung, und gleichzeitig geringere Tpxizität als die 7-Chlor-Derivate der US-PS 3 562 257,
beispielsweise das (i)-cis-2-(4-Hethoxyphenyl)-3-acet-
-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-oh,-zeigen, stollen die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen viel wertvollere blutdruck-' senkende und zerebral-oder koronargefäßerweiternde Mittel als die genannten 7-Chlor-Derivate dar. Die therapeutische Dosierung der Verbindungen I oder ihrer Salze hängt vom Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und den besonderen zu behandelnden Erkrankungen ab. Im allgemeinen werden sie jedoch in einer Dosierung von 0,05 bis 10, insbesondere 0,5 bis 10 mg/kg/Tag bei oraler Gabe oder in einer Dosierung von 0,05 bis 2 mg/kg/Täg bei parenteraler Verabreichung, z.B. intravenöser Injektion, eingesetzt.
· ' ".' ' " :'·' ' .' ' . ' ' ·...· .' · ' " ' ' Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden nachstehend in den Beispielen erläutert. In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen bedeuten die-'Bezeichnungen "Niederalkyl", "Niederalkanoyl" und "Niederalkan- säure" verzweigte oder unverziveigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, verzweigte oder unverzweigte Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. verzweigte oder unverzweigte Alkansäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. ·
Ferner bedeutet der Begriff "threo", daß die Hydroxyl- und die 2-Amino-5-chlorphenylthio- (oder 2-Nitro-5-chlorphenylthio-) Gruppen in den 2- und 3-Stellungen der Propionsäure threo-Konfiguration aufv/eisen, d.h. daß sich die beiden Reste auf gegenüberliegenden Seiten der zentralen Bindung in der Fisher-Projektionsformel befinden.
Versuch 1 (blutdrucksenkende Wirkung):
Die zu prüfende Verbindung wird in einer Dosierung von 30 mg/kg, gelöst oder suspendiert in Wasser, oral an spontan hypertonische Ratten (SHR) gegeben (3 Tiere pro
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' . ' '
1 Gruppe), diö über Facht ohne Futter gehalten wurden. Der systolische Blutdruck der Ratten wurde nach der plethysmograph! sehen Methode am Schwanz gemessen (The Journal of Laboratory and Clinical Medicine Bd. 78 (1971), S- 957). 5 Die blutdrucksenkende Wirkung der zu prüfenden Verbindung wird 1 bzw. 4- Stunden nach der Gabe geschätzt und als "-" bezeichnet, wenn die Blutdruckabnahme geringer als 10 mm Hg ist, als."+"» wenn die Abnahme nicht geringer als 10, jedoch geringer als 20 mm Hg ist, als "++", wenn 10 die Abnahme nicht geringer als 20, jedoch geringer als 40 mm Hg iöt, als."+++", wenn die Abnahme nicht geringer als 4-0, jedoch geringer als 60 mm Hg ist bzw. als "++++", wenn die Abnahme nicht geringer als 60 mm Hg ist.
15 Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Testverb'indungen Blutdrucksenkende Wirkung
Zeit nach der Verabreichung
1 Std 4 Std
(Verbindungen der Erfindung)
(+)-cis-2-(4-Mathoxyphenyl)-3-acetoxy-5-C2-(dimethylamino>-äthyl] -8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-onmaleat
(±)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-C2-(dimethylamino)-äthyl3 -8-chlor--2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
(±)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-(2-(N-methyl-N-äthylamino)-athyl] -8-chlor— 2, 3-dihydro-l, 5-benzothiazepin-4(5H)-on- hydrochlorid
' 20 (bekannte Verbindung)
(±)-cis-2-(4-M9thoxyphenyl)-3-acetoxy-5-(2^(dimethylamineHfchylJ -7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
. " . ' ' ' . : ' . ' "
Versuch 2 (zerebral gefäßerweiternde Wirkung): , Männliche Hunde mit'einem Gewicht von 10 bis 20 kg werden
mit Natriumpentobarbital anästhetisiert (30 mg/kg, intra-"30 venöse Injektion).. Der Blutfluß in der ver'tebralen Arterie
wird kontinuierlich mit Hilfe eines elektromagnetischen
Durchflußmeßgerätes bei künstlicher Beatmung gemessen.
Die zu prüfende Verbindung .wird-in y/j wäßriger Glucose-lösung gelöst und in die vertebrale Arterie gespritzt. Die zerebral gefäßerweiternde Wirkung der Testverbindung wird aufgrund des Wirkungsverhältnisses der Verbindung
: it··....1 ' " ·—1-
gegenüber Papaverin geschätzt, welches αμε den Kurven Dosis gegen Antwortberechnet wird.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt,
Testverbindungen
Zerebral gefäßerweiternde Wirkung (Wirkungsverhältnis)
(Verbindungen der Erfindung)
(+)-cis^-2-(4-Methoxyphenyi)-B-acetoxy-S-(2-(dimethylamino>äthyl3 -8-chlor—-2,3-dihydro- 25
1, 5-benzqthiazepin-4 (5H) -on- hydrochlorid
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-propionyloxy-5-(2-(dimethylämino)-äthyl) -S-chlor1— 2,3- 23.7
dihydro-1,5-benzathiazepin-4(5H)-on- oxalat
> (Bekannte Verbindung)
(±)^cis-2-(4-lfethoxyphenyl)-3-acetQxy-5-[2-(dimethylamino >äthyl) -7-chlbr*— 2,3-dihydro- 5
l/5-ben2othiazepin-4(5H)-on"- hydrochlorid
— —_ ———;—; : : — —
(Positiver Vergleich)
Papaverin 1
25 Versuch
Männliche Hunde mit· einem Gewicht von etwa 20 bis 24· kg (2 Tiere pro Gruppe) v/erden mit Natriumpentobarbital > anästhetisiert (55 mg/kg, intravenöse Injektion). Der Blutfluß in der vertebralen Arterie wird mit einem elektromagnetischen Durchflußmeßgerät bei künstlicher Beatmung gemessen. Die Testverbindung ((+)-cis-2-(^-I!ethoxyphenvl)-3-acetoxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chl0r-2,3-dihydrO-1,5-benz othiaz epin-4(5H)~on-hydrochlorid) wird in physiologischer Kochsalzlösung in die ?emoralvene in einer Dosierung von 200 /ug/kg'gespritzt. Die zerebral gefäßerweiternde Wirkung der Testverbindung wird
aufgrund des Anstiegs (Δ ml/Minute) des Blutdurchflusses ' inder vertebralen Arterie geschätzt, der durch Subtraktion des . unmittelbar vor der Injektion der Testverbindung . gemessenen Blutdurchflusses vom Blutdurchfluß berechnet wird, der zu einer bestimmten Zeit nach der Injektion der Testverbindung gemessen wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt. · . .
-, . 0?abelle III
| Zeit nach der Injektion der !festverbindung, | Anstieg des Blutdurchflusses in der vertebralen Arterie, |
| (min) | (Δ ml/min) |
| .-.- : .· . l- | 58 |
| V..', .·' ..' 3 | 53 ';,"' |
| 5 | 52 |
| 10 | 38 |
| 20 | 2i ' ;_ |
| 30 | 14 |
| Versuch4 ( koronargefäßerweiternde Wirkung): |
/JtLL f J. UJ. UiXg «.wo. ».«· — --——CJ .
das Langendorff-Verfahren am isolierten Meerschweinchen-Herz verwendet (etwa 280 g). Am isolierten Herz wird mit , Locke-Ringer-Lösung, . die 2% defibriniertes
Kaninchenblut enthält, welches mit einem Gasgemisch aus 95# O2 und 55ί CO2 gesättigt wurde (300C), eine Perfusion durchgeführt. Der Perfusionsdruck wird bei 40 cm H2O gehalten. Eine lösung der !festverbindung in wäßriger 5prozent.iger Glucoselösung wird in die Perfusionslösung in einem Volumen von 0,1 mg pro Herz inoiziert. Der Perfusat-Auslauf wird mit Hilfe eines Trppfzählers gemessen.
:Γ'χ- r ,.. . V - 28 -
Die koronargefäßerweiternde Wirkung der Te'stverbindung wird als "ί" ausgedrückt, wenn der Anstieg des koronaren Blutflusses bei einer Dosierung von 100 μg/Herz geringer als 0,5 ml/min ist, als "+", wenn der Anstieg bei einer Dosierung von 100 /ig/Herz mindestens 0,5 ml/min beträgt, als "++", weiin der Anstieg bei einer Dosierung von JO Mg/Herz mindestens 0,5 ml/min beträgt und als "+++", wenn der Anstieg bei einer Dosierung von höchstens 10.jug/Herz mindestens 0,5 ml/min beträgt.
' ::;. ' ; ' : ' ·: . ' · ' ' · Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV .. ,
'; ...^;'.^st^iiKhi^en' Koronargefäßerwei
ternde Wirkung
(Verbindung der Erfindung)
(+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-(2-(diraethylamino>äthyl)-8-chlor —2, 3-dihydro- +++
l,5-benzothiazepin-4(5H)-on- hydrochlorid ...'.
)-2- (4-Methoxyphenyl) -S-acetoxy-S- [2-/(dimethylaminohäthylji -8-chlor-*-2, 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
( + )~cis-2-(4- Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-C2-(N-methyl-N-n-propylamino)-äthyl] -8-chlor — 2, 3 dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ön- oxalat
25 ——. _— _ -—— —: ; ;—, :—:
(Positiver Vergleich) Papaverin
Versuch 5 (Thrombozyten-aggregationsinhibierende Wirkung) .
Aus der abdominalen Aorta von männlichen Sprague-Dawley-' Ratten,.'die mit Diäthyläther anästhetisiert wurden, wird Blut entnommen. Neun Volumina Rattenblut werden mit einem Volumen wäßrige Trinatriumcitratlösung gemischt und das Gemisch wird zentrifugiert, wobei ein thrombo-
. , -1.JuKiy d4 ^ 1 ·"} 57f-JiÜ.
zytenreicb.es Plasma C1PRP") als überstehende Lösung ,erhalten wird. Die Bodenschicht wird weiter zentrifugiert, wobei ein thrombozytenarmes Plasma ("PPP") als Überstand erhalten .wird. Die Thrombozytenkonsentrationen werden auf 0,8 - Ix 1O6ZmIa5 im PRP durch Verdünnung mit PPP eingestellt. Danach wird ein Gemisch aus 200 /ul des verdünn-' ten PHP und 25 ill einer Lösung der Testverbindung (Endkonzentrat ion: 100/ug/ml) 2 Minuten bei 37°C gerührt und dann mit 25/ul Collagenlösung versetzt /Biochim.Biophys.
Acta, Bd. 186 (1969), S. 25^7. Das Ausmaß der Thrombozytenaggregation wird nach dem Verfahren von Born /Faturey Bd. 194 (1962), S. 9277 geschätzt und daraus die prozentuale Inhibierung der Thrombozytenaggregation berechnet. Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung der Testverbindung v/ird mit (-) bezeichnet, wenn die Testverbindung weniger als 10$ Inhibierung der Thrombotzytenaggregation zeigt, als (+), wenn die Testverbindung mindestens 10$ Inhibierung der Thrombozytenaggregation zeigt, die prozentuale Inhibierung jedoch geringer ist als diejenige von Acetylsalicylsäure (100/ug/ml), bzw. als (++), wenn die Testverbindung eine thrombozytenaggregationsinhibierende' Wirkung zeigt, die mindestens so groß ist wie die von Acetylsalicylsäure (100/ig/ml).
Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt.
Testverbindung
Thrombozytenäggregationshemmen· de Wirkung
(Verbindungen der Erfindung)
(±)^cis-2-(4-Methöxypheny1)-3-acetoxy-5-(2-(dimethylamino)-äthyl] -8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)- on- hydrOchlorid :' , .-
(+)-ci£-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5^C2-(climethylarnino)-äthyl] -8-chlor-2,3-dihydro-l/5-benzothiazepin-4(5H)-onoxalat
('+ )-cis-2- (4-Methoxyphenyl j -3-acetoxy-5- C2-(diäthylamino)-athylJ -8-chlor—2, 3-i5dihydrö-l/5-benzothiazepin-4(5H)-onoxälat
-2^( 4-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5-C2-(N-methyl-N-n-propylamino)-äthyl3 -8-ch?.or^2/3-dihydro-l/5-benzothiazepin-4(5H)-on- oxalat
(+)-eis-2-(4-Msthoxyphenyi)-3-propionyloxy-5- (2-(dime thy 1 amino h-äthyl} -8-chlor—2, 3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on - oxalt
; B e i s ρ i e 1
Ein Geiaisch von 6,8 g ( + ) -cis-2- ( 4-Methoxyphenyl) ™3-hydroxy-8-chlor-2V3-dihydro-1,5-benz othiazepin-4(5H)-on, 3,02 s 2-(Dimethylainino)-äthylchlorid-hydrochlorid, 6,1 g Kaliumcarbonat und 150 ml Aceton wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht·. Nach vollständiger Umsetzung werden unlösliche Stoffe abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt und die vereinte Lösung unter vermindertem Druck zur Ent-' fernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Sssigsäureäthylester gelöst, die Lösung mit Wasser
- 1 '.HiV
Γ - - 31 -
gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus'einem Gemisch von Essigsäureäthylester und n-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 7,13 β (-ι-)-οί3-2-(4-Ι'ίΘΪ1ιοχ,γ-phenyl)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on als farblose Nadeln vom F. 122 bis 1240C (Zers.). '
/"«7 ö° > +ι^?6° (c = o,85, Methanol). Oxalat: F. 201 bis 2030C (Zers.) (umkristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform, Äthanol und Diäthyläther); /7y7 20 = + 78,4° (c = 0,74, Dimethylformamid).
Beispie 12
)' Ein Gemisch aus 6,4 g ( + )-cis-2-(4-Hethoxyphenyl)-3- ; hydroxy-5-/2-(dimethylamino)-äthylZ-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 65 ml Essigsäureanhydrid und 0,7 ml Pyridin wird 3 Stunden bei 1100C gerührt. Nach vollständiger umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid umgewandelt und aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,7 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzöthiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid vom F. 127'bis 131°C:(Zers.) - ' ^«7 d° = +92,2° (c = 0,796, Äthanol) .
Analyse für C22H25O4N2SCl.HCl.1/2
22
ber.: C 53,44 H 5,50 N 5,67 Cl 14,34
gef.: C 53,11 H 5,38 N 5,60 Cl 13,98
Maleat: Nadeln (umkristallisiert aus Äthanol) vom F. 158
bis 1600C
= + 75,4° (c = 1,0, Methanol) ; ' Fumarat: Nadeln (umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther) vom F. 199 bis 2010C (Zers.) Methansulfonät: Prismen (umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther) vom F. 147 bis 149°C.
| Analyse | fur ' | °23Ηί | 3Ο°γ | 7N; | 2S2C] | N | >o | : | S | 11, | 38 | Cl | 6 | ,29 |
| ber.: | C 49 | ,05 | H | 5' | ,55 | N | 4 | ,62 | S | 11, | 38 | Cl | 6 | ,38. |
| gef .: | C 48 | ,88 | H | 5 | ,42 | 5 | ,03 | |||||||
:·.: .; .- :, -32- . . - j
:- '. '. Beispiel 3
1 Ein Gemisch von 6,4 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-
hydroxy-S-chlor^, 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4( 5H)-OiI, 3,0.. g 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid-hyarochlorid, 5,8 ε .'Kaliumcarbonat und 150 ml Aceton wird wie in Beispiel 1 5 beschrieben behandelt. Bas erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und η-Hexan um-· kristallisiert. Ausbeute: 6,93 S (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1-,5-benzothiazepin-4-(5H)-on als farblose Na-10 dein vom F. 121 bis 123°C (Zers.)
/pc_7|° = -142,7° (c = .1,04, Methanol) Oxalat: F. 202 bis 2040C (Zers.) (umkristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform, Äthanol und Diäthyläther) !0= -78,4° (c = 0,88, Dimethylformamid)
15
B e i s ρ i e 1 4
Ein Gemisch aus 6,35 g (-)-cis-2-(4-I'!ethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-
I 20 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 65 ml Essigsäureanhydrid und
i^' '":; 0,7 ml Pyridin wird nach dem Verfahren von Beispiel 2 .be-
'.:) handelt. Das Produkt wird in sein Hydrochlorid umgewan-
f :· deltund aus Aceton umkristallisiert.
5; Ausbeute: 4,28 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-
^y: 25 5-Z2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzo-
|. . thiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid vom F. 128 bis 132°C (Zers.)
I ; . 0*7*^ = -93,3° (c = 0,872, Äthanol)
j j ': -." .:: AnBIySBfUrC22H25O4N2SCLHCLi^H2O:
j : ber. ί C 53,44 H 5,50 N 5,67 Cl 14,34
I 30 gef.:, C;. .53,17 H 5,45 N 5,59 Cl 14,28.
ι ' Beispiel^
< Ein Gemisch von 6,72 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl.)-3-
j hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
'}r 35 2,58 g Kaliumhydroxid und 90 ml Dimethylsulfoxid wird bei
I ' Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wird das Gemisch mit
r ' . - 33 - ; ...j;·; : :.;f-.-'.V1.'.
'1 3,16 g 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Eiswasser gegossen und die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Wässer gewaschen. Die Kristalle werden in konzentrierter Salzsäure gelöst, die Lösung mit Essigsäureäthylester gewaschen und dann mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Hierauf wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der. Extrakt wird mit Wasser gev/aschen, getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird in sein Hydrochlorid umgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,65 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-Onhydrochlorid. Umkristallisation des Produktes aus einem Gemisch von Chloroform, Äthanol und Diäthyläther ergibt Kristalle (Prismen) vom F. 136 bis 139°C ,. . - Analyse für C20H25O5N2SCLHCLI/^ C2H5OH: V ;J
ber.: C 53,96 H 5,82 N 5,99 Cl 15,17 " V
gef.: C 53,61 H 5,94 N 6,00 Cl 15,31 ΐ
Beispiel 6 .
Ein Gemisch aus 1 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-S-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid, 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Essigsäure wird bei 110°C 4 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Ausbeute: 1,08 g (±)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy^5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothia- zepin-4(5H)-on-hydrochlorid. Umkristallisation des Produktes ,aus einem Gemisch von Chloroform, Äthanol und Diäthyläther ergibt Kristalle (Nadeln) vom. F. 159 bis .1610Cr Analyse für CpoHoi-NoC
22252425:
bei·.: C 5^,23 H 5,88 N 5,27 Cl 13,34 '-, ' I
gef.: C 53,99 .H'5,70 -N.5,47 Cl 13,45-
3 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3- i dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on und 1,7 g 2-(N- :: Hethyl-N-äthylaraino^-äthylchlorid-hydroohlorid werden gemäß Beispiel 5 umgesetzt. Das Produkt wird in sein Hydrochl or id umgewandelt und aus einem Gemisch V-On Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 3,1 g (±)-cis-2-(4-Methox;^h^ äthylaminb)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydrö-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid als farblose Nadeln vom F. 132 bis 1350C (Zers.)
Analyse für C21H25O3N2SCl.HCl.1/2 HgO: v,
ber.: C 54,07 H 5,84 N 6,01 Cl 15,20 ; \ gef.: C 5^,32 H: 5,88 N 5,76 Cl 15,31 :\ ^0; '
15; . "' . ' .'.' ' .. , :'. ; " " ;. ' ' '.. :/. /. .·> ;.· .'' . .' ^V·";';
. . , ".... ".. ;. . . 'B e i s ρ i e-1 -S '' ' ' .' ::.;' :'. -^:-.'-,':' ' Ein Gemisch aus 0,9 g (i)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3^ ;: hydroxy-5-/2- (N-methyl-N-äth.ylamino)-ät hyl7-8-chlör-2 y;5r dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid, 5 nil Essigsäureanhydrid und 5 ml Essigsäure wird gemäß Beispiel 6 behandelt. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Chloroform,Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 0,9 g (-)-cis~2-(z}~Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(N-methyl-N-äthylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid. in Form von Nadeln vom F. 229 bis 232°C (Zers.)
Analyse für C23E27N2O4SCl.HCl.1/2H2O: , ; : / ber.: ' C 54,22 H 5,75 N 5,51 Cl 13,95 ; ..get:.: C 53,97 H 5,82 W 5,87 Cl 1,3,73 / . ;': '·· ' . ^ . ... :;:.; .. γ-Λ. :
;' ·... ' Beispiel 9 ; :. .
2 g (i)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-h,ydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on und 1,13 g 2-(N-Methyl-N-n-propylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid werden gemäß Beispiel 5 behandelt. Das Produkt wird''in sein Hydrobromid umgewandelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyl-
L 'ν'---;:' ": ; ' y- ' "' , ' ' ::::: ' J
•;1 äther-ümkristallisiert. Ausbeute: 2,1 g (i)-cis-2-(4~ . Kethobcyphenyl) -5-hydroxy-5-/2-(N-methyl-N-n-propylämirLo)^ äthyl7-;8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on- hydrobromid·als farblose Frismen vom F. 82 bis 850C. (Zers.) '.' ' ' ' " ' ' · ' '' ..·.:, -"S..' ':
B e i s ρ i e 1 10 v
Ein Gemisch aus 0,82 g (-)-cis--2-(4—r-iethoxyphenyl)-'3-hjrdroxy-^2-(N-methyl-K-n-propylamino)-ätliyi7-8-chlor^2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 10 ml Essigsäurean- hydrid und 1 ml Pyridin wird bei 1000C ,3 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in das Oxalat umgewandelt und aus einem Gemisch von. Chloroform und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,75 S (i)-cis-2-(^-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(N-methyl-K^npropylamine)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on-oxalat als farblose Nadeln vom S1. 197 bis 198°C (Zers.). , ' ' ' : - '. - k;
Beispiel 11 ' ' ' .-Ein Gemisch aus 3,4- g ( + )-cis-2-(4-I-ietIioxyphenyl)-3-£cetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-1.^-benzothiaKepin-^C5H)-on, 1,5 G 2-r(Dimethylariino)-äthylchlorid-hydrochlorid, 5,-2J g Kaliumcarbonat und 80 ml Aceton wird gemäß Beispiel 1 behandelt. Dan erhaltene Produkt wird in sein Hydrochloric umgewandelt und aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,75 S C+)-cis-2-(4-I-iethoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiasepin-4(5H)-on-hydrochlorid vom ΪΡ. 127 bis 1310C (Zers.)
/*7p° = +92,4° (c = 0,81, Äthanol).
B e i s ρ i e 1 '12. ' .
Ein Gemisch aus 3,2 g (i)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-il-(5H)-on, . .' 1,46 g 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid, 3.g Kaliumcarbonat und 75 ml Aceton wird gemäß Beispiel 1
Ί behandelt- Das erhaltene Produkt wird in sein Hydrochlorid umgewandelt und aus einem Gemisch von Chloroform, Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 3,^g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7~8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on- hydrochlorid vom F. 159 bis 1610C.
B e i s ρ d e 1 ... 13 " Ein Gemisch von 1 g (i)-cis-2-(4—Methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothia3epin-4(5H)-on, 0,5 g 2-(KVMethyl-K-äthylamino)-äthylchlorid~hydrochlorid, 0,95 g Kaliumcarbonat und 20 ml Aceton wird gemäß Beispiel 1 behandelt. Das erhaltene Produkt wird in sein Hydrochlorid umgewandelt und aus einem Gemisch von Chloroform, Äthanol und Diäthylät;her umkristallisiert. Ausbeute: 1,03 g (-)-cis-2-(4—Methoxyphenyl)-3-acetox,y-5-/2-(N-methyl-N-äthylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-^(5H)-Onhydrochlorid vom F. 229 bis 232°C (Zers.).
Ein Gemisch aus 1 g (-)-cis-2-(^4~Methoxyphenyl)-3-acetoxy- . 8-chlör-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, 0,55 g 2-(N~Methyl-N-n-propylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid, 0,95 S Kaliumcarbonat und 20 ml Aceton wird gemäß Beispiel 1 behpjadelt. Das erhaltene Produkt v/ird in sein Oxalat umgewandelt und aus einem Gemisch von Chloroform und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,1 g (i)-cis-2-(4—Hethoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(N-methyl-N-n-propylamino)-'äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-i,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat als farblose Nadeln vom F. 197 bis 19S0C (Zers.).
. Beispiel 15
Ein Gemisch aus 2,5 g ( + )-cis-2-(4~Methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-^.( 5H)-ori;, 1,3 g 2~(N-Hethyl-N-äthylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid, 3,01 g Kaliumcarbonat und 35 ml Aceton wird 21 Stunden
" ' t'u:1
unter Rückfluß gekocht. Unlösliche Stoffe »werden danach ',··. : abfiltriert und das Filtrat tint er vermindertem Druck, eingedampft.Der Rückstand, wird in sein Fcrchlorat umgewan-. delt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,24 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-/2-(N-methyl-N-äthylamino)~äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzotliiazepin-.4(5H)-on-perchlorat vom?. 19? bis 2010C. . /~ol7^° = +80,6° (c = 0,5, Methanol).
B e i s, p. ie 1 16 :. :..·.
Ein Gemisch von 2,74 g (+)-cis-2-(4-Hethoxyphenyl)-3- -; - ' hydroxy-5-/2-(N-methyl-N-äthylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 25 ml Essigsäureanhydrid und 12 Tropfen Pyridin wird 3 ,Stunden auf eine Tem- peratur von 1000C erhitzt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung zweimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Extrakte v/erden mit Diäthyläther gewaschen, mit 10$ Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in sein L-Tartrat umgewandelt und dann aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,28 g (+)-cis-2-(4-Hethoxyphenyl)-3-acetoxy-5- ^2-(N-methyl-N-äthylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro- .
1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-L-tartrat vom P. 128 bis 133°C .(Zers.)
/"α_7ρΟ = +84,0° (c =1,0, Methanol).
Beispiel 1? .
Ein-Gemisch von 1,01 g ( + )-cis-2-(4-Methox;yphenyl)-3— h7/droxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-t>enzothiazepin-4( 5H)-on, 0,57 ε 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid, 1,24 g· Kaliumcarbonat und 30 ml Aceton wird gemäß Beispiel 15 behandelt.. Das Rohprodukt wird insein Pumarat umgewandelt und dann aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,22 g
L ' :. '
-.1 !"^ ( " ": ι .' ι·· ρ- .·< -·t ei
ill' I1S ·. . >· j ; 1V, X I ί
äthyl7-S-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-(5Η)-οη-fumarat vom ϊ?. 14-6 bis 14r/,'3°C.
/\7 20 = +Qi5o° (c = 1,0, Methanol) '.
.- ',.· ..· ' . ;
Be i s p'i e 1 18 . ' Ein Gemisch von 0,67 B ( + )-cis-2-(4~Methoxyphen,yl)-3-hydrpxy-5-T/2-(diäthylainino)-ät hy l7-S-chlor-2,3-dihydro-1,5-t>enzothiazepin-4-(5H)-on, 7 nil Essigsäureanhydrid und 2 Tropfen Pyridin v;ird gemäß Beispiel 16 behandelt. Das Rohprodukt wird in sein Oxalat umg-ewandelt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,63^ g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-i/2-(diäthylamino)-äthy 17-8-ChIOr^, 3-dihydro-1,5-'benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat vom F. 183 bis 184-,5°C (Zers.).
^0 = +86,6° (c = 1,0, Methanol)
B e i s ρ i el 19 Ein Gemisch von 0,8 g ( + )-cis--2-(4~Methoxyphenyl)-5-hydrQxy-5-</2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro- 1,5—bensothiazepin-^(5H)-on, 9 ml Ameisensäure, y) ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Dann v/ird das .Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in , sein Oxalat umgewandelt und aus einem Gemisch von iithanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute:' 0,725 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-formyloxy-5-/2-(dimethylamiho)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepinz!-(5H)-on-oxalat vom F. 180 bis 183°C (Zers.).
/~UJ b° = +117,8° (c = 1,0, Dimethylformamid)
B e i s ρ i e 1 20
Ein Gemisch von 1 g (+)-cis-2-(^-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-y/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-z)-(5H)-on, 0,4-7 g Propionylchlorid und 20 ml Pyridin v/ird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt.
Γ ' . - 39 - ... .. .
Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft - Der Rückstand wird, in sein Oxalat umgewandelt und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 0,9^7 S ( + )-οΪ8-2-(4- Me tho3C3nphenyl)-3-propionyloxy-5~/2-( dimethylamino )-äthyl7-S-chlor~2,3--dihydfo-1 , S-on-oxalat vom F. 1300C (Zers.).
= +85,82° (c = 1, Dimethylformamid)
B e i s ρ i e 1 - 21 ' ,.- /..
Ein Gemisch von 900'mg (+)-cis-2-(^-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)-athyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-^6ηζοΐηΪΒΖ6ρίη-4-(5Η)-οη, 300 mg n-ButyrylChlorid und 1 ml Pyridin wird gemäß Beispiel 20 behandelt. Das Rohprodukt wird in sein Oxalat umgewandelt und aus Äthanol um- kristallisiert. Ausbeute: 1,216 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-n-butyryloxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5~benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat vom F. 14-0 bis 142°C.
/a.7 ^0 = +61,28° (c = 0,520, Methanol) ' ' ,
B e i s ρ i e 1 22 -. .
Ein Gemisch aus 90υ mg (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlör-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, 300 mg n-Valerylchlorid und 1 ml Pyridin wird-gemäß Beispiel 20 behandelt. Das Rohprodukt wird in sein Oxalat umgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,218 g (+)-cis-2-(4-Hethoxyphenyl)-3-n-valeryloxy-5-^-(dimethylamino)-äthyl7--8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-oxalat
.30 Ϊ1. 167 bis 169°C.
{kj) 0 (ö = 0,328, Methanol)
Beispiel 23
Ein Gemisch von 1,5 S (+)-cis-2-(il~Methoxyphenyl.)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 0,22 g Natriumhydrid (62,2^
Γ ; - 40 -
Oldispersion) und 4-5 ml Benzol wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit. 0,53 ^Dimethylsulfat versetzt und das Gemisch bei Kaumtemperatur 63 Stunden gerührt. Anschließend wird das Gemisch weitere 3 Stunden bei 500C gerührt. Das Gemisch wird hierauf mit itfäßriger lOprozentiger Natronlauge und Wasser nacheinander gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet,und unter vermindertem Drück eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch mit Chloroform und Äthanol im Verhältnis 9:1 als Lösungsmittel gereinigt, in sein Hydrochlorid umgewandelt und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 0,7 S (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-· m,ethpxy-5-^-(dimethylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid vom F. 212 bis 2160C. : : "" - ' :. ., - r= +89,16 (c = 1,0, Dime thylformahid)
-Herstellunp; von Ausgangsyerbindungen 20
Herstellung 1
Ein Gemisch von 20,5 S 2-Amino-5~chlorthiophenol und 26,4 g Methyl-(i)-trans-3-(4-methoxyphenyl)-glycidat v/ird bei 1600C 16 Stunden unter Argon als Schutzgas gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äthanol versetzt und die ausgefallenen Kristalle ab.filtriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 11,3 g (i)n.cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on vom F. 230 bis 2320C.
Die Umkristallisation des Produktes aus Dimethylformamid ergibt Kristalle (Nadeln) vom ?. 230 bis 2320C.
Die Mutterlauge (Äthanollösung) wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung; v/ird mit 10?^ Salzsäure, "Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser nach-
L-' . ' - : . .' .· . ' " , J
einander gewaschen. Dann wird die Losung getrocknet und ' ; eingedampft. Der Rückstand 'wird- an. Kieselgel chromatogräphiert (Lösungsmittel: Chloroform). Ausbeute: 0,8 g (-)-cis-2-(A—Methoxyplienyl)-3-h.ydroxy-S-chlOr-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (cis-Isomer) und 1,5 g (-)-
trans-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-, 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (trans-isomer). Das eis- . Isomer hat den F. 250 bis 2320C. Das trans-isomer hat die Form von Nadeln (umkristallisiert aus einem Gemisch . 1Q von Essigsäureäthylester und η-Hexan) vom F. 183 bis 185°C.
Herstellung 2
(1) Ein Gemisch von 63,1 g S-Amino^-chlorthiophenöl, 90,4 g Methyl-(i)-trans-3-(4-methoxyphenyl)-glycidat und 600 ml Toluol wird bei 65 bis 700C 40 Stunden gerührt.
Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Ausbeute: 71,7 g Hethyl-(-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methox3rphenyl)-propionat .· • vom P. 131 bis 132°C. Die Urnkristallisation des Produktes' aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und n-Hexan ergibt Kristalle (Nadeln) vom F. I3I bis 1'32°C.
(2) Ein Gemisch von 23,5 g Methyl-(i)-threO-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionat, ,150 ml 5/0 Natronlauge und I50 ml Methanol v;ird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann v/ird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert"4 eingestellt und die ausgeschiedenen Kristalle»abfiltriert.-Die Kristalle v/erden mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristalÜsiert. Ausbeute:. 17,5 g (-)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenyl- . triio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure als Nadeln vom F. 189 bis 1910C (Zers.).
(3) Ein Gemisch von 2 g (-)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amirio-5-chlorphen,ylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure und
150 ml Xylolwird 25 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei das entstandene Wasser durch eine Dehydriereinrichtung entfernt wird. Nach dem Kühlen"1 v/erden die ausgeschiedenen PCristalle abfiltriert und aus 'Dimethylformamid'umkristallisiert. Ausbeute: 1,6 g (ί)-cis-2-(4-Methox;yphenyl)-3-hydroxy-8-chior-2,3~dihydro-1,5-benzpthiazepin-4-(5H)-on von?. 230 bis 0
Herstellung 3
4-50 mg Hethyl~(i)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(^—methoxyphenyl)-propionat werden in 1,5 ml Pimethylgulfoxid gelöst und die Lösung wird bei einer Temperatur unter 15°C au einer Methylsulfinylcarbanionlösung gegeben, die aus 3 ml Dimethylsulfoxid und I03 mg 60$ Watriümhydrid in öldispersion hergestellt wurde. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4-0 Hinuten gerührt. Dann wird das Gemisch in 190 mg Essigsäure und Eis gegossen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen, getrocknet und dann aus Dimethylformamid um-
kristallisiert. Ausbeute: 300 mg (i)-cis-2-(4—Methoxy- \ phenyl )-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazep.in- ^!-(5H)-On. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit dem ,in Herstellung 2 (3) erhaltenen
'25. ' . ' · ' '. ;. _ .;. ' . . ' . , ·
' Herstellung A
(Ί) 30,5 g L-p-Hydroxyphenylglycin-methylester-hydrochlorid werdet in 600 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung vpn 7,85 g Jvaliumhydroxid in I50 ml Methanol versetzt.
Unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Das Piltrat wird mit einer Lösung von 24,7 g .(-)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-5r chlorphenylthio)-3-(;il—methoxyphenyl)-propionsäure in ' 900 ml Methanol versetzt und das Gemisch bei einer Tempes ratur unter 6O0G unter vermindertem Druck zur Entfernung des Methanols eingedampft. Der Rückstand wird in500 ml Äthanol gelöst und durch Filtrieren von unlöslichen Stoffen
75700
;" : ; , - 4? - ·.. ;' .. ' ;.
befreit* Das Filtrat wird bei Raumtemperatur etxva 15 Stunden stehengelassen. Dann werden erneut unlösliche Stoffe abfiltriert.: -Das Filtrat wird unter vermindertem Druck .. eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert (die Mutterlauge wird nachstehend als "Mutterlauge (T)" bezeichnet). Die erhaltenen Kristalle v/erden erneut aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 14,3 g (+)-threo-2-Hydroxy~3-(2-amino-5-chlorphenylthio)~3-(4-methoxyphenyl)- propionsäure-L-p-hydroxyphenylglycin-methylester-Salz vom F. 169 bis 172°C (Zers.)
P °
/Zc7 ^P = +316,7° (c = 1,14, Dimethylformamid) Die vorstehend erhaltenen 14,3 S Produkt werden durch Zugabe- von 10$ Salzsäure angesäuert und das wäßrige Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle , abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7,8 g (+)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure vom F. 175 bis 175°C (Zers.) f*7 |° = +325.0° (c = 0,73, K-NaOH)
Die vorstehend erhaltene Mutterlauge(I) wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Zugabe von 10$ Salzsäure angesäuert und dann mit Wasser versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Die dabei erhaltenen Kristalle (15,5 g), 4,92 g Kaliumhydroxid und 19,1 g D-p-Hydroxyphenylglycin-methylester-hydrochlorid v/erden dann x^ie vorstehend beschrieben behandelt. Ausbeute: 13,9 g (-)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-D-p-hydroxy-.
phenylglycin-methylester-Salz vom Έ. 163 bis 1710C .(Zers.'). /ÖC7 §° = -316,5° (c = 1,342, Dimethylformamid) 13,9 g vorstehend erhaltenes1 Produkt werden mit 10^ Salzsäure wie vorstehend beschrieben in die freie Säure umgewandelt. Ausbeute: 7,3 g (-)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure vom IT. 172 bis 1740C (Zers.).
J0 .,= -323,4° (c = 0,93, N-NaOH)
(2-a) Ein Gemisch aus 10 g (+)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-5-chiorphenylthio)-3-(^-raethoxyphenyl)-propionsäure und 600 ml Xylol wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Ausbeute: 6,9 g (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on vom F. 236 bis 2390C (Zers.). g0 = +92,1° Cc = 1,02, Dimethylformamid)
(2-b) Ein Gemisch aus 9 g (~)-threo-2-Hydroxy-3-(2-Sjnino-5-chlorphenylthio)-3'-(z'—methox,yphenyl)-propionsäure und 500 ml Xylol wird wie vorstehend in Absatz. (2-a) behandelt. Ausbeute; 6,5 g^ (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxyT-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-^( 5H)-on vom F. 235 bis 237°C (Zers.).
= -92,0° Cc = 1,06, Dimethylformamid)
/α
Herstellung 5 !
(1-a) 19,75 -S ^-Nitro-^-chlorthiophenol und 27,6 g Methyl-(-)-trans-3-(zl—methoxyphenyl)-gl3rcidat werden in 2OQ ml Toluol suspendiert und mit 500 mg Zinkacetatdihydrat versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropyläther versetzt und der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert. Die Kristalle.werden mit Wasser und Isopropyläther gewaschen und dann aus einem Gemisch von Benzol und Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 27,66 g Methyl (i)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(£l— methoxyphenyl)-propionat vom 51. 141 bis 14-30C.
(1-b) 1,7 g 2-Nitro-5-chlorthiophenol, 2,38 g Methyl-(.i)-trans-3-(4--niethoxyphenyl)-glycidat, 17 ml Toluol und 0,05 ml v;asserfreies Zinn(IV)-chlorid werden v;ie vorste-35. hend in.Absatz (1-a) behandelt. Ausbeute: 2,21 g Hethyl-(-)-rthreo-2-h3'-droxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4—
-1. ιίΐίί.ΊΗ ''. >r'-i -^K'-Uin
methoxyphenyl)-prppionat vom P. 141 bis 143°C.
(1-c) 1,7 g 2-Nitro-5-chlprthipphenol, 2,38 g Kethyl-(-)-trans-3-(4-methpxyphenyl)-glycidat, 17 ml Toluol und 30 mg Zinn(II)-chlorid werden wie vorstehend in Absatz (1-a) behandelt. Ausbeute: 1,933 S Hethyl-(±)-threo-2-hydrpxy-3-(2-nitrp-5-chlprphenylthip)-3-(4-methPxyphenyl)-prppipnat vom ΐ. 141 bis 143°C.
(1-d) 1,7 g 2-Nitro-5-chlorthiophenol, 2,38 g Methyl-(i)-trans-3-(4--methoxyphenyl)-glycidat, 20 ml Tpluol und 0,05 ml Zinn(ll)-octylat werden wie vorstehend in Absatz (1-a) behandelt. Ausbeute: 2,14 g Methyl-(-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(zi--"inethoxyphenyl)i
propionat vom F. 141 bis 143°C. ; .
(2) Ein Gemisch von 22,0 g Methyl-(i)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlcrphenylthip)-3-(4-methPxyphenyl)-prppipnat. 120 ml 10$ Natronlauge und 400 ml Methanol.wird bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Dann wird das'Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der kristalline Niederschlag abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 17,49 g (-)-threo-2~Hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4~ methoxyphenyl)-propionsäure als Blättchen vom F. 179 bis 1820C.
(3) 350 mg (i)-threo-2-Hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4~methpxyphenyl)rpropionsäure v/erden in einem ;..
° Gemisch von 5 ßl Athanpl und 5 nil Essigsäure gelöst und mit 40 mg 10# Palladium-auf-Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur in Wasserstcffatmpsphäre ,6 Stunden unter Ncrmaldruck geschüttelt. Nach vcllständiger Umsetzung werden unlösliche Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Dimethylformamid und
γ , ' .· ;..' .. - 46 - ; . π
Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 269mg (-)-threo-2-Hydro3Cy-3-(2-amino-5-chlorphenylthiö)-3-(4-niethox3rphenyl)-: propionsäure. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit dem in Herstellung 2-(2) erhaltenen identisch.
Herstellung 6 .
(1) 8,04 g (i)-thre.o-2~Hydroxy-3-(2-nitro-5-t;hlorphenylthiο)i-5-(4-methoxyphenyl)-propionsäure werdeji in 110 ml Methanol gelöst und mit 3,85 g.L-Lysin-hydrobhlorid versetzt. Das Gemisch wird dann unter Eiskühlung mit 21 ml IN Kailiumhydroxid-methanol versetzt und hierauf bei Raumtemperatur stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert (die Mutterlauge wird nachstehend als 'Mutterlauge (I)"bezeichnet). Die erhaltenen 10,56 g Kristalle werden dreimal aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser (1:1) umkristallisiert (die Mutterlauge wird nachstehend als '-'Mutterlauge (II)" bezeichnet). Ausbeute: 4,29 g ( + )-threo-2-Hydroxy-3-(2r-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-niethoxyphenyl )-propionsäure-L-lysin-3alz vom P. 244 bis 2460C (Zers.).
4,29 g vorstehend erhaltenes Produkt v/erden in Wasser . suspendiert und die Suspension wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und. dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,36 g (+)-threo-2-Hydroxy-3-(2-nitΓO-5-chlorphenylthl·o)~3-(4~methoxyphenyl)-propionsäure vom F. 93 bis 970C.
/\7^° = +138,7° (c = 0,623, Chloroform) Analyse für C16 ber.: ; C 51,41 gef.: C.5/l,25
Die vorstehend erhaltenen Mutterlaugen (I) und (II) werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt.
| H | 4 | ,99 | N | 3 | ,16 | S | 7 | ,22 | Cl | 7 | ,99 |
| H | 4 | ,81 | N | 3 | ,30 | S | 7 | ,21 | Cl | 7 | ,87 |
T. - .' ' - 47 - ' .-Τι Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus . einem Gemisch von Äthanol und Wasser im Verhältnis 1:1 umkristallisiert. Ausbeute: 3,61 S (-)-threo-2-Hydroxy~ ' 3-(2-nitro-5-chlorp'henylthio)-3-(zl—methoxyphenyl)-propionsäure-L-lysin-Salz vom F. 229 bis 2310C (Zers.). · :
3,61 g des vorstehend erhaltenen Salzes v/erden durch Versetzen mit verdünnter Salzsäure in die freie Säure umgewandelt und dann aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,80 g (-)-threb-2-Hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propiönsäure vom F. 92 bis 97°G·
d 2° (° = 0,323, Chloroform) Analyse für C16H14O6NSCl.Ci7H7OH: ber.: C 51,41 H 4,99 N 3,16 S 7,22 Cl 7,99 .; gef.: C 51,12 H 4,64 N 3,68 S 7,63 Cl 8,32
(2-a) 362 mg ( + )-threo-2-Hydrox,y-3-(2-nitro-5-chlorphenylthiö)-3-(zJ—meth'oxyphenyl)-propionsäure v/erden, in gleieher Weise wie in Herstellung 5-(3) behandelt. Das Roh-· produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 301 mg (+)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(^~methox37phenyl)-propionsäure. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit denen des in Herstellung 4—(.1) erhaltenen Produktes identisch.
(2-b) 35Ο mg (-)-threo-2-Hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(i4—methöxyphenyl)-propionsäure werden in gleicher weise wie in Herstellung 5~(3) behandelt. Das Rohpro dukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 260 mg (-)-threo-2-Hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit denjenigen des in Herstellung 4-(1) erhaltenen identisch. · . ' * ' : ' ' . '
- 1. .ίΐη! IM "/ k ', ·~·Κ ^1', /, - -
Herstellung 7
irS? S (i)-cis-2-(4-Methox7/T?henyl)-3-h.ydroxy-8-chlor-2,5"<iihydro-1,5-bsnzothiazepin-4(5H)-on werden' in 10 ml Pyridin gelöst und tropfenweise mit 0,52 g Acetylchlorid verset?t* Das Gemisch v;ird bei Raumtemperatur 1 Stunde λ gerührt. Nach vollständiger Umsetzung v/ird das Gemisch mit Chloroform versetzt und mit 1.0$ Salzsäure gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert
Ausbeute: 1,4 g (i)^cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3"acetoxy-
ο]ΐ als farblose Nadeln vom F. 220 bis 22J0C.
Herstellung 8
5 S (+)-cis-2-(il--Methoxyphenj-l)-3-^h3'-droxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiasepin-4-(5H)-on, 0,77 S Acetylchlorid und 20 ml pyridin werden gemäß Herstellung 7 behan- : ,.· .de.lt. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Diäthyl äther und η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 1,6 g
(+)_cis_2-(4~ MethoxyphenylO-J—acetoxy-S-chlor^,3-dihydro-1 ,^-benzothiazepin-^C^H^on als farblose Nadeln vom F> 120 bis 1220C
/ ^•7^= +58,7° (c = 1,0, Methanol)
' '.'.' . ,. '' . .:.' . .
Claims (12)
1 ' 4
werden, in denen R einen Rest der Formel R CO- dar-,
1. Verfahren zur Herstellung von 8-Chlor-1,5-benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I
OCH.
(I)
in der R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder
Il
einen Rest der Formel R CO- darstellt, jeder der Reste R
z L·.
und R-^ einen Niederalkylrest bedeutet und R ein Wasserstoff atom oder einen Niederalkylrest darstellt, oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, gekennzeichnet dadurch, daß man ·.
a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom oder einen. Rest der Formel R CO- darstellt, eine Verbindung der , allgemeinen Formel II
OCH.
OR"
(H)
; . ; .. . .; , - 50 - ' . . ' '
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Forme1 R GO- bedeutet, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X~CH2CH2N:C 3
' , ' ν .' ρ -5 ' ' ' ' ' in der R und R- die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, oder mit einem Salz davon umsetzt, und erforderlichenfalls das erhaltehe produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditioiissalz davon umwandelt,
b) zurHerstellung der Verbindungen der allgemeinen For-
Λ 4
mel I, in denen R den Rest R CO- darstellt, oder eines pharmazeutisch verträglichlichen Säureadditionssalzes davon, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ή, ein Wasserstoff atom darstellt, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formol IV
mel I, in denen R den Rest R CO- darstellt, oder eines pharmazeutisch verträglichlichen Säureadditionssalzes davon, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ή, ein Wasserstoff atom darstellt, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formol IV
R^COOH (IV)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, und erforderlichenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umwandelt,
c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen For-
' ' Ί ' -
mel I, in denen R einen Niederalkylrest darstellt, oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
a . ' ' · . in der R ein Wasserstoffatom darstellt, oder ein Salz
davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R6-X· (V)
in der X1 ein reaktionsfähiger Rest ist und R einen Niederalkylrest darstellt, umsetzt, und erforderlichenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umwandelt.
Γ . · - . . · · . Ί
2 3
bedeutet und R und R Methylgruppen sind.
bedeutet und R und R Methylgruppen sind.
•35 . ' '· .. ' · · .. .: . ' ' '. ..
: Γ ~~ : - ·· ·· - -.· · .. ·
2 3
stellt, R eine Methylgruppe und R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
2 3 gruppe bedeutet und die Reste R und R Alkylreste iru Ibis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R ein Wasserstoffatom, eineMethyl-Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Valeryl-
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der, allgemeinen Formel I hergestellt werden,
in denen R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe bedeutet und die Reste R und R Methyl- oder Äthylgruppen sind.
4 ·
stellt, in dem R ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,;daß :-. Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R ein Wasserstoffatom ist.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß
Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R eine Acetyl- oder Propionylgruppe dar-
7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R eine Acetyl- oder Propionylgruppe
8. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadruch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R eine Acety!gruppe, R eine Methylgruppe und R"3 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß die cis-Isomeren der genannten Verbindungen hergestellt werden.
.10, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß die (+)-cis-Isomeren der genannten Verbindungen hergestellt werden.
11. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß (+)-*cis-2-(4—Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-/2-(dimethylaraino) äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-iv5-benzothiazepin-^(5H)-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalζ davon hergestellt wird.
. 12, Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß ()i2(^
äthylamino)-äthyl7-8-chlor-2,3-dihydro-i,5-benzothiazepin £).(5H)^on oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, hergestellt wird.
2513. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß (+)-cis~2-(4—Methoxyphenyl)-3-propianyloxy-5-/2-(dimethylämino)-äthyl7^8-chlQr-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-'4('5H)-On oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
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