SU1299508A3 - Способ получени производных 8-хлор-1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени производных 8-хлор-1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1299508A3
SU1299508A3 SU843749937A SU3749937A SU1299508A3 SU 1299508 A3 SU1299508 A3 SU 1299508A3 SU 843749937 A SU843749937 A SU 843749937A SU 3749937 A SU3749937 A SU 3749937A SU 1299508 A3 SU1299508 A3 SU 1299508A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
chloro
cis
dihydro
methoxyphenyl
ethyl
Prior art date
Application number
SU843749937A
Other languages
English (en)
Inventor
Такеда Микио
Ох-Иси Токуро
Накадзима Хиромити
Нагао Таку
Original Assignee
Танабе Сейяку Ко,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838315364A external-priority patent/GB8315364D0/en
Priority claimed from GB848400983A external-priority patent/GB8400983D0/en
Application filed by Танабе Сейяку Ко,Лтд (Фирма) filed Critical Танабе Сейяку Ко,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1299508A3 publication Critical patent/SU1299508A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J123/00—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers
    • C09J123/02—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
    • C09J123/04—Homopolymers or copolymers of ethene
    • C09J123/08—Copolymers of ethene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретени производных 8-х в частности сое лы (I): где R, - Н, С,-С -алкил; R и Кз - С -С.-алкил, или их солей, которые обладают гипотонической и сосудорасшир ющей активностью. Дл  вы влени  физиологической активности получены новые соединени  (I) из соответствующего 3-гидроксипроизводного 8-хлор- 1,5-бензтиазепина и карбоновой кислоты (КК) или ее ангидрида (АК), или галоидангидрида (ГА). В случае КК процесс ведут в инертном растворителе
Изобретение касаетс  получени  производных 8-хлор-1,5-бензтиазепина, в частности соединений общей формулы (I): СН- СН - C(0)-R 1 2)Шг1 при температуре от комнатной до точки кипени  реакционной смеси. В случае АК и ГА - от -10 до 140°С. (I) выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли. Соединени  I в дозе 30 мг/кг вызывают снижение кров ного давлени  на 40-60 мм рт.ст. Токсичность LD 50-89 мг/кг живого веса при внутривенном введении. 8 табл. СО to со со сд о 00 см

Description

112
Изобретение относитс  к способу получени  новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получени  производных 8-хлор- 1,5 бензтиазепина или их фармац вти- чёски приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих гипотонической, церебральной или коронарной сосудорасшир ющей активностью;
Целью изобретени   вл етс  получение новых производных р да 1,5-бенэ тиазепина, обладающих улучшенной гипотонической и сосудорасшир ющей активностью при меньшей токсичности.
Пример 1. а. Смесь 6,8 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н)-она, 3,02 г 2-(диметиламино)- этилхлорид гидрохлорида, 6,1 г карбоната кали  и 150 мл ацетона нагреваЬт с обратным холодильником в течение 20 ч. После этого нерастворимые вещества удал ют фильтрованием и промывают этанолом. Промьгоные воды добавл ют к фильтрату, объединенный раствор упаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток
3i
40
раствор ют в этилацетате, раствор про- карбоната кали  и 150 мл ацетона об-рабатывают аналогично примеру 1.
Неочищенный продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана.
Таким образом, получают 6,93 г (-)-ци с-2-(4-метоксифенил)-3-окси- (диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она в виде бесцветных игл, т, пл, 121-123°С (разложение), (d)° - 142,7°(С 1,04, метанол). ,
Оксалат: т. пл. 202-204 С (разложение ) , перекристаллизовывают из смеси хлоро(1юрма, этанола и эфира, (oi)° - 78,4 (С 0,88, диметилформ- амид).
б. Смесь 6,35 г (-)-цис-2-(4-метоксифенил )-3-окси-5- 2- (диметилами- но)зтил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-она, 65 мп уксусного ангидрида и 0,7 мп пиридина обрабатывают аналогично примеру 16. Продукт превращают в его гидрохлорид и перекристал.пизовывают из ацетона.
Таким образом, получают 4,28 г
55 (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток (31-5- :2-(диметиламино) этил -8-хлор-2 ,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она гидрохлорида, т. пл. 1 28-132 С
мывают водой, сушат и затем упаривают ДД1Я удалени  растворител . Остаток перекристаллизовьшают из смеси этил- ацетата и н-гексана.
Таким образом, получают 7,13 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-(диметиламино)этш1 -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н)-она в виде бесцветных игл, т.пл. 122-124°С (разложение),(ol). + 144,6° (С 0,85 метано,).
Оксалат т.пл. 201-203 С (разложение ) , перекристаллизовывают из смеси хлороформа, этанола и эфира, (ct)j, + + 78,4(с 0,74, диметилформамид).
б. Смесь 6.4 г ( + )-цис-2-(4-меток- сифенил}-3-окси-5- 2-(дймеТиламино) этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиа- зепин-4-(5Н)-она, 65 мл уксусного ангидрида и 0,7 мл пиридина перемешивают при 110°С в течение 3 ч. После того , как реакци  завершаетс , реакционную смесь упаривают дл  удалени  растворител . Остаток превращают в его гидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола.
Таким образом,получают 4,7 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- 3 ацетокси-5- 2-(диметиламино)
50
8хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин 4(5Н)-она, т.пл. 127- 31 С (разложение ), (ei) + 92,2 (С 0,796, этанол ) .
Вычислено, %: С 53,44; Н 5,50; N 5,67; С1 14,34.
CAO.SCbl/2H O.
Найдено, %: С 53,11; Н 5,38; N 5,60; .С1 13,98.
Малеат в виде игл (перекристаллизаци  из этанола), т.пл. 158-160 с, (Ы)° +75,4° (С 1,0, метанол).
Фумарат в виде игл (перекристаллизации из смеси зтанола и эфира), т.пл. 199-201°С (разложение).
Метансульфонат в виде призм (перекристаллизаци  из смеси этанола и эфира ) , т.пл. 147-149 С.
Вычислено, %: С 49,05; Н 5,55; N 4,62; S II,38; С1 6,29.
С,зН„07«а5.
Найдено,%: С 48,88; Н 5,42; N 5,03; S 11,38; С1 6,38. 25 Пример 2. а. Смесь 6,4 г (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- -8-ХЛОР-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- гган-4(5Н)-она, 3,0 г гидрохлорида 2-(димб тиламино)этилхлорида, 5,8 г
(разложение), (d.)° - 93,3° (,872 этанол).
Вычислено,%: С 53,44; Н 5,50; N 5,67; С1 14,34.
CjjHjgO N SCl.HCl 1/2 H,jO
Найдено, %: С 53,17; Н 5,45; N 5,59; С1 14,28.
Пример 3. а. Смесь 6,72 г (+)-цис-2-(4-метокси фенил )-3-01&СИ- -8-хлор-2,3-дигидро-Г,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, 2,58 г гидроокиси кали  и 90 МП диметилсульфоксида перемешивают при комнатной темпеоатуое в течение 1 ч. Затем к смеси добавл ют 3,16 г гидрохлорида 2-(диметил- амино)этилхлорида. Указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой, выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой. Кристаллы раствор ют в концентрированной сол ной кислоте и раствор промывают этилацетатом, а затем подщелачивают карбонатом кали . Затем раст- вор экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем упаривают дл  удалени  растворител , Остаток превращают в его гидрохло
рид, а затем перекристаллизовывают из этанола.
Таким образом, получают 6,65 г гидрохлорида (±)-цис-2-(4-метоксифе- нил)-3-окси-5- 2-(диметиламино) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, Перекристаллизаци  продукта из смеси хлороформа, этанола и дает кристаллы (приз- Mj), плав щиес  при 136-139 С.
Вычислено,%: С 53,96; Н 5,82; N 5,99; С1 15,77,
О N,SCl-.HCl.-l/2
Найдено,%: С 53,61; Н 5,94; N 6,00; С1 15,31,
30
40
Найдено,%: С 54,32; Н 5,88; N 5,76; С1 15,31.
б. Смесь 0,9 г гидрохлорида (±)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (Н-метил-Ы-этш1амино)этилЗт8- 35 -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-она, 5 мл уксусного ангидрида и 5 мл уксусной кислоты обрабатывают . аналогично примеру 36, Неочи- щенньй продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывают из смеси хлороформа, этанола и эфира.
Получают 0,9 г гидрохлорида (±)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- (N-мeтил-N-зтилaминo)этилl-8б . Смесь 1 г гидрохлорида (±)-цис-45 -хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- -2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- 2-(ди- -4(5Н)-она в виде игл, т, пл, 229232°С (разложение).
метиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидоо- -1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, 2 мл уксусного ангидрида и 2 мл уксусной кислоты перемешивают при в течение 4ч, Затем реакционную смесь упаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител , К остатку добавл ют эфир, выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Таким образом, получают 1,08 г гидрохлорида (±)-цис-2-(4-метоксифе- нш1)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино)
O
0
0
этил -8-хлор-2,3-дйгидро-1,5-бенз- тиазепин-4(5Н)-она, Перекристаллизаци  продукта из смеси хлороформа, этанола и эфира дает кристаллы (иглы ), плав щиес  при 159-161°С,
Вычислено,%: С 54,23; Н 5,88; N 5,27; С1 13,34.
C,HjsN SCl-HCl-C.jHsOH
Найдено,%: С 53,99; Н 5,70; N 5,47; С1 13,45.
Пример 4, а, Зг (±)-цис- -2-(4-метоксифеншт)-3-окСи-8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она и 1,7 г гидрохлорида 2-(К-ме- тшт-Н-этиламино)этилза1орида обрабатывают аналогично примеру За, Продукт превращают в его гидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси этанола и э4ира.
Получают, таким образом, 3,1 г гидрохлорида (±)-цис-2-(4-метокси- фенил)-3-окси-5- 2-(Ы-метил-К-этил- .)этил -8-xлop-2,3-дигидpo-l ,5- -бензтиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл, т, пл, 132-135°С (разложение ) ,.
Вычислено,%: С 54,07; Н 5,84; N 6,01; С1 15,20.
1/2 Н,0
Найдено,%: С 54,32; Н 5,88; N 5,76; С1 15,31.
б. Смесь 0,9 г гидрохлорида (±)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (Н-метил-Ы-этш1амино)этилЗт8- 5 -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-она, 5 мл уксусного ангидрида и 5 мл уксусной кислоты обрабатывают . аналогично примеру 36, Неочи- щенньй продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывают из смеси хлороформа, этанола и эфира.
Получают 0,9 г гидрохлорида (±)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- (N-мeтил-N-зтилaминo)этилl-8-хлор-2 ,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-она в виде игл, т, пл, 229
232°С (разложение).
Вычислено,%: С 54,22; Н 5,75; N 5,51 ; С1 13,95,
C E O SCbECl- /2
Найдено,: С 53,97; Н 5,82; N 5,87; С1 13,73,
Пример 5, а, 1,2 г ()-цис- -2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор- - -2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она и 1,13 г гидрохлорида 2-(N-Me- тил-N-пpoпилaминo)этилxлopидa обра51299508
батывают аналогично примеру За. Продукт превращают в его гидробромид и перекриоталлиэовывают из смеси этанола и эфира.
Таким образом, получают 2,1 г5
гйдробромида (±)-цис-2-(4-метоксифе- нил)-3-окси-5- 2-(К-метш1-М-н-пропил- амино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных призм, т, пл. 82-83°С (раз- fO ложение),
б. Смесь 0,82 г (1)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-окси-5- 2-(К-метил-М- -н-пропиламино)этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она,f5
10 мл уксусного ангидрида и 1 мл пиридина перемешивают при 100°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь упаривают дл  удалени  растворител . Остаток превращают в его оксалат и 20 перекристаллизоБывают из смеси хлороформа и зтанола.
Получают 0,75 г оксалата (±)-цис- -2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2- -(N-мeтил-N-н-пpoпилaминo)этилЗ-8- 25 -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- г4(5Н)-она в виде бесцветных игл, т. пл. 197-198 С (разложение).
Пример 6. а. Смесь 2,5 г (+) -цис-2.-(4-метоксифен11л)-3-окси- 30 -8-хлор -2,3-дигидро-1 ,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, 1,3 г гидрохлорида 2-(N-мeтил-N-этилaминo)этилxлopидa, 3,01 г карбоната кали  и 35 мл ацетона нагревают с обратным холодиль- 5 НИКОМ в течение 2 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтр упаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток,, превращают в его перхлорат и пере- 40 крисч аллизовывают из метанола.
Получают 3,24 г перхлората ()- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (М-метил-К-этиламино) -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-она, т, пл, 197-201°0, (oL)J°+80,6 (С 0,5, метанол),
б. Смесь 2,74 г (4-)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-окси-5- 2-(N-метилром гидроокиси натри , а затем экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают водой, сущат и затем упаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток превращают в его с .-тартрат, а затем перекристаллизовывают из зтанола . Получают 3,28 rci-тартрата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(Ы-метил-Н-этиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, т. пл. 128-133°С (разложение), ( + 84,0° (С 1,0, метанол),
Пример 7, а. Смесь 1,01 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, 0,57 г гидрохлорида 2-(диэтиламино)этилхлорида, 1,24 г карбоната кали  и 30 мл ацетона обрабатывают аналогично примеру 6а. Неочищенный продукт превращают в его фумарат, а затем перекристаллизовывают из этанола.
Получают 1,22 г фумарата (+)-цис- -2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-12-(ди- зтиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- -1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, т, пл, 146-14,5°С, W + 91,0 (С -1,0, метанол),
б. Смесь 0,67 г (+)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-окси-5-1 2-(диэтилами- но)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-она, 7 мл уксусного ангидрида и 2 капли пиридина обрабатывают аналогично примеру 66, Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола.
Получают 0,634 г оксалата (+)-цис-2- (4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2- (диэтиламино) зтил -8-хлор-2,3-дигидро-1 ,5-бензтиазепин-4(5Н)-она,
45 т. пл. 183-184,5 С (разложение),
+ 86,6° (С 1,0, метанол), П р и м е р 8, СмеСь 0,8 г (+)- -цис72-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (диметиламино)зтил -8-хлор-2,3 ()Г
-Н-этиламино)этил -8-хлор-2 ,3-дигид- 50 -дигидро-1,5-бензтиазе11Ин-4(5Н)-она, ро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, 25 мл уксусного ангидрида и 12 капель пиридина нагревают при 100°С в течение 3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток раствор ют в эфире, раствор экстрагируют разбавленной сол ной кислотой. Экстракт промывают эфиром, подщелачивают водным 10%-ным раство9 мл муравьиной кислоты, 3 мл уксусного ангидрида и 1 мл пиридина перемеривают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь 55 упаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира .
ром гидроокиси натри , а затем экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают водой, сущат и затем упаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток превращают в его с .-тартрат, а затем перекристаллизовывают из зтанола . Получают 3,28 rci-тартрата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(Ы-метил-Н-этиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, т. пл. 128-133°С (разложение), ( + 84,0° (С 1,0, метанол),
Пример 7, а. Смесь 1,01 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, 0,57 г гидрохлорида 2-(диэтиламино)этилхлорида, 1,24 г карбоната кали  и 30 мл ацетона обрабатывают аналогично примеру 6а. Неочищенный продукт превращают в его фумарат, а затем перекристаллизовывают из этанола.
Получают 1,22 г фумарата (+)-цис- -2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-12-(ди- зтиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- -1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, т, пл, 146-14,5°С, W + 91,0 (С -1,0, метанол),
б. Смесь 0,67 г (+)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-окси-5-1 2-(диэтилами- но)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-она, 7 мл уксусного ангидрида и 2 капли пиридина обрабатывают аналогично примеру 66, Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола.
30 5 40
Получают 0,634 г оксалата (+)-цис-2- (4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2- (диэтиламино) зтил -8-хлор-2,3-дигидро-1 ,5-бензтиазепин-4(5Н)-она,
45 т. пл. 183-184,5 С (разложение),
+ 86,6° (С 1,0, метанол), П р и м е р 8, СмеСь 0,8 г (+)- -цис72-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (диметиламино)зтил -8-хлор-2,3 ()Г
-дигидро-1,5-бензтиазе11Ин-4(5Н)-она,
9 мл муравьиной кислоты, 3 мл уксусного ангидрида и 1 мл пиридина перемеривают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира .
Получают 0,72.5 г оксалата (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-фомилок- си-5-(2-(диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазе11Ин-4-(5Н) -она. т. пл. 180-183°С (разложение) (d) + 117,8 (С 1,0, диметилформ- амид),
Пример 9. Смесь 1 г (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- 2- -(диметиламино)этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, 0,47 г прогшонилхлорида и 20 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител , Остаток превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из ацетона.
Получают 0,947 г оксалата (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-пропионил- окси-5- 2-(диметиламино) -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-она, т. пл. (разложение ), (ot)j + 85,82 (С 1, диметил- формамид).
Пример Ю. Смесь 900 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- (диметилами но этил -8-хлор- -дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, 300 мг н-бутирилхлорида и 1 мл пири- дина обрабатывают аналогично примеру 9. Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола.
Получают 1,216 г оксалата (+)-цис -2-(4-метоксифенил)-3-н-буТирилокси- (диметиламино)этил -8-хлор-2,3 -дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, т. пл. 140-142 С, 61,28 (С 0,320, метанол).
Пример 11. Смесь 900 мг ()-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- (диметиламино)зтил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она, 300 мг н-валерилхлорида и 1 мл пиридина обрабатывают аналогично примеру 9. Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола.
Получают 1,218 г оксалата (+)- -2-(4-метоксифенил)-3-н-валерилокси- -5-( 2- (диметил амино) этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она, т. пл. 167-169°С, (oL)J °+56,4 (С , 0,328, метанол).
Пример 12. 133 мг уксусной кислоты и 225 мг триэтиламина раствор ют в 5 мл метиленхлорида. В раствор (при температуре ) добавл ют 240 мг хлорформиата и смесь перемешивают в течение 20 мин. Затем в смесь добавл ют 450 мг (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3 окси-5- (диметиламино)зтил -8-хлор 2 ,3- -Дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- она (при температуре - 20.С) и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении с тем, чтобы удалить растворитель . В остаток добавл ют воду, водную смесь подщелачивают при помощи аммиака, а затем экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем выпаривают с тем, что чтобы удалить растворитель. Остаток превращают в его малеат, а затем подвергают перекристаллизации из эта НОЛ а.
В результате получают 530 мг (+)- -цис-2-(метоксифенил)-3-ацетокси-5- (диметиламино)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он, малеата.
Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта , полученного в примере 1.
Пример 13. Смесь 600 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- (диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она, 6 мл уксусного ангидрида и 6 мл уксусной кислоты перемешивают при 140°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выпаривают с целью удалени  растворител . Остаток превращают в его малеат и подвергают перекристаллизации из этанола.
Таким образом, получают 680 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце- токси-5- 2-(диметиламино) -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-он малеата.
Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта , полученного в примере 1.
Пример 14. 360 мг 1-метил- -2-бромпиридиний йодида суспендируют в 2 мл метиленхлорида. Затем в суспензию добавл ют раствор 405 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- -5- 2-(диметил а.чино) этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она, 60 мл уксусной кислоты и 243 мг триэтиламина в 2 мп метиленхлорида и смесь дефлегмируют в течение 5 ч. Затем реакционную смесь конденсируют при понижеHiiOM давлении и остаток ,
раствор ют is этилацетате. Раствор этилацетата экстрагируют 10%-ным раствором хлористоводородной кислоты . Слой хлористоводородной кислоты подщелачивают карбонатом кали  и эк- страгируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель . Остаток превращают в его ма- леат и подвергают перекристаллизации из эталона,
В результате получают 418 мг ()- -циc-2-(A-мeтoкcифeнил)-3-aцeтoкcи- (димeтилaминo)этил -8-xлop- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -он малеата,
Физико-хи мческие свойства этого продукта идентичны свойствам продукта , полученного в примере 1.
Пример 15, 464 г дицикло- гексилкарбодиимида добавл ют при охлаждении льдом в смесь 620 мг (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (диметиламино)этил 8-хлор-2,3- -дигидро-1,5-бензтиазепинг4(5Н)-она, 100 мг уксусной кислоты, 50 мг 1-ок- сибензтриазола, 5 мл метиленхлорида и 2 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем реакционную
смесь конденсируют при пониженном давлении, В остаток добавл ют воду и этилацетат, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч с тем, чтобы подвергнуть разло- жению избыток дициклогексилкарбоди- имида. Осадки удал ют фильтрацией, фильтрат подвергают экстракции этил- ацетатом. Экстракт про№|Шают насьпден . ным водным раствором бикарбоната натрий и водой, затем сушат и выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель . Остаток превращают в его ма- леат и подвергают перекристаллиза- гщи из этанола,
В результате получают 570 мг (+)-цис-2-(4-меток сифенил)-3-ацето к- си-5- 2-(диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -он малеата.
Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта , полученного в примере 1,
Пример 16, 400 мг (+)-цис- -2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- 2- -(диметш1амино)этилЗ-8-хлор-2, гидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она раствор ют в 2 МП пиридина и в раст
5
0 5 0
0
5
0
вор добавл ют 150 мг ацетилхлорида при 10°С. Смесь перемешивают при 10°С в течение ночи, В смесь добавл ют воду с тем, чтобы разложить избыток ацетилхлорида. Водную смесь подщелачивают карбонатом. Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель .. Остаток превращают в его ма- леат и подвергают кристаллизации из этанола,
В результате получают 280 мг (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- (диметш1амино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -он малеата.
Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта , полученного в примере 1,
В результате фармакологических исследований обнаружено, что предлагаемые соединени  или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли  вл ютс  полезными в качестве гипотензивного агента (гипотонического ) и/или агента, расшир ющего мозговые или коронарные сосуды, и кроме того,  вл ютс  особенно интересными в том отношении, что они показывают сильную гипотоническую активность. Например, когда они назначаютс  орально крысам с самопроизвольно по (дл  кратости навышенным давлением
зываютс  самопроизвольно гипертони5 ческие крыал) или SHR, (+)-цис-2- -(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино)этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1 ,5-бензтиазепин-4(5Н)-он ма-, леат в дозе 30 мг/кг показывает снижение кров ного давлени  примерно на 86 мм рт. ст, или 68 мм рт; ст. у указанных SHR через 1 или 4 ч после введени  испытываемого соединени .
Предлагаемые соединени  также про вл ют сильную активность в отношении расширени  мозговых (церебральных или коронарных сосудов (церебральную или коронарную сосудорасши- р йщую активность). Например, (+)- -цис-2-(4-метоксифеНИЛ)-3-ацетокси- (диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиаз епин-4(5Н)- -он гидрохлорид и (+)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-пр01лонилокси-5- 25 (диметиламино)этил -8-хлор-2,3- -дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -он оксалат при введении внутриарте- риально анестезированным собакам поназывают заметное увеличение прото- крови в вертебральнсй артерии, а указанна церебральна  сосудорасшир юща  активность предлагаемых соединений примерно в 24 - 25 раз сильнее, чем активность папаверина и примерно в 5 раз сильнее, чем активность (+)- -цис-2(4-метоксифенил)-3-ацетокси- (диметиламино)этил -7-хлор-2,3- -дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он 10 гидрохлорида.
Кроме того, когда коронарна  сосудорасшир юща  активность оцениваетс  по методу Лангендорфа с использованием изолированных сердец морских 15 свинок, указанна  активность (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- -5-С 2-(диметиламино)этил -8-хлор- -2,З-Дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -он гидрохлорида примерно в 10 раз силь-20 нее, чем активность папаверина.
Предлагаемые соединени  отличаютс  сзокык более долгодействующими терапевтическиьФ эффектами (т.е. более длительной гипотонической ак- 25 тивностью и более длительной церебральной или коронарной сосудорасшир ющей активностью) по сравнению с (±)-Цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетоку теплокровных животных, включа  людей . В особенности ввиду того, что соединени  показывают более сильные и более длительно действующие терапевтические эффекты (т.е. гипотоническую , церебральную и коронарную сосудорасшир ющую активности) и, в то же врем ,  вл ютс  менее токсичными по сравнению с 7-хлор-про- изводным, например (+)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино ) этил }-7-хлор-2 ,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-оном, они  вл ютс  более полезными в качестве гипотонического агента или церебрального или коронарного сосудорасшир ющего агента, чем указанное 7-хлор- производное.
Терапевтическа  доза предлагаемых соединений или их солей зависит от способа приема соединени , возраста, веса и состо ний пациентов, конкретных заболеваний, подвергаемых лечению . Обычно, однако, они могут использоватьс  в дозе 0,05-10 мг/кг в день, особенно в дозе 0,5-10 мг/кг в день в случае орального введени , или в дозе 0,05-2 мг/кг в день в
си-5-С2-(диметиламино)-этил -7-хлор- 30 случае парэнтерального введени  (на-2 ,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -оном, кроме того, имеют сильную активность по ингибированию аггрегиро- вани  тромбоцитов, не обнаруживают никаких существенных побочных действий (например, действи  на центральную нервную систему) и обладают низкой токсичностью. Например, остра  токсичность (ЬВ ) (+)-цис-2- - (4-метоксифенил) -3-ацетокси-5- 2- -(Чиметиламино) этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорида при оральном введении мышам составл ет более, чем 1000 мг/кг,
Предлагаемые соединени  обладают сильной гипот онической активностью, сильной церебральной или коронарной сосудорасшир ющей активностью, сильной активностью ингибировани  аггре- гировани  тромбоцитов. Поэтому соединени   вл ютс  полезными дл  лечени , облегчени  или профилактики гипертонии, заболеваний мозга, таких как спазмы сосудов головного мозга или инфаркт головного мозга, и сердечных заболеваний, таких как пекторальна  ангина, аритми  или коронарный или кардиальный инфаркт
40
пример, при внутривенной инъекции).
Эксперимент 1. Гипотоническа  активность .
Испытываемое соединение (доза
35 30 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводили орально самопроизвольно гипертоническим крысам (SHR) (одна группа: 3 крысы), содержащимс  в течение ночи в голоде Систолическое кров ное давление крыс измер ли с помощью приема плетизмографии хвоста. Гипотоническую активность испытываемых соединений оценивали через 1 или 4 ч после введени  дозы и выражали как -, если снижение кров ного давлени .составл ет менее, чем 10 мм рт. ст., +, если снижение составл ет не менее 10 мм рт. ст., но менее 20 мм рт. ст
50 ++, если снижение составл ет не менее 20 мм рт. ст., но менее чем 40 мм рт. ст., +4-+, если снижение составл ет не менее 40 мм рт. ст., i; но менее 60 мм рт. ст., или +-И-+,
55 если снижение давлени  составл ет не менее 60 мм рт. ст.
Результаты эксперимента показаны в табл. 1.
45
у теплокровных животных, включа  людей . В особенности ввиду того, что соединени  показывают более сильные и более длительно действующие терапевтические эффекты (т.е. гипотоническую , церебральную и коронарную сосудорасшир ющую активности) и, в то же врем ,  вл ютс  менее токсичными по сравнению с 7-хлор-про- изводным, например (+)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино ) этил }-7-хлор-2 ,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-оном, они  вл ютс  более полезными в качестве гипотонического агента или церебрального или коронарного сосудорасшир ющего агента, чем указанное 7-хлор- производное.
Терапевтическа  доза предлагаемых соединений или их солей зависит от способа приема соединени , возраста, веса и состо ний пациентов, конкретных заболеваний, подвергаемых лечению . Обычно, однако, они могут использоватьс  в дозе 0,05-10 мг/кг в день, особенно в дозе 0,5-10 мг/кг в день в случае орального введени , или в дозе 0,05-2 мг/кг в день в
случае парэнтерального введени  (на0
пример, при внутривенной инъекции).
Эксперимент 1. Гипотоническа  активность .
Испытываемое соединение (доза
5 30 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводили орально самопроизвольно гипертоническим крысам (SHR) (одна группа: 3 крысы), содержащимс  в течение ночи в голоде, Систолическое кров ное давление крыс измер ли с помощью приема плетизмографии хвоста. Гипотоническую активность испытываемых соединений оценивали через 1 или 4 ч после введени  дозы и выражали как -, если снижение кров ного давлени .составл ет менее, чем 10 мм рт. ст., +, если снижение составл ет не менее 10 мм рт. ст., но менее 20 мм рт. ст.,
0 ++, если снижение составл ет не менее 20 мм рт. ст., но менее чем 40 мм рт. ст., +4-+, если снижение составл ет не менее 40 мм рт. ст., i; но менее 60 мм рт. ст., или +-И-+,
5 если снижение давлени  составл ет не менее 60 мм рт. ст.
Результаты эксперимента показаны в табл. 1.
5
нил)-З-ацетокси-5- 2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1 ,5- бензтиазепин-4(5Н)-он- малеат
(+)-цис-2-(4-Метоксифе нил)-З-ацетокси-5-12- (диметиламино этил5}-8- хлор-2,3-дигидро-1 ,5- бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид
(1)-Дис-2-(4-Метоксифе нил)-З-ацетокси-5-12- (Н-метил-Н-этиламино) этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазёпин 4(5Н)-он гидрохлорид
Известное
(+)-цис-2-(4-Метоксифе нил)-З-ацетокси-5- 2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид
Эксперимент 2, Церебральна  сосудорасшир юща  активность.
Самцов собак весом 10-20 кг анестезировали пентобарбиталом натри  (30 мг/кг, внутривенна  инъекци ). Поток крови в вертебральной артерии измер ли непрерывно с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение , растворенное в водном 5%-ном растворе глюкозы, инъецировали в вер тебральную артерию. Церебральную сосудорасшир ющую активность испытываемого соединени  оценивали по соотношению силы действи  указанного сое соединени  и папаверина, которое вычисл ли по кривым ответной их дозы (дозЫр при которой наблюдалась ответна  реакци ).
(+)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино)этил -8хлор-2 ,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4) 5Н)-он гидрохлорид
25
(+)-цис-2-(4-MeTQкcифe- нил)-3-пpoпиoнилoкcи-5- 2-(диметиламино) 8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4 (5Н}-он оксалат
Известное
(+)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид
Положительный контроль Папаверин
23,7
I
5
5
Эксперимент 3. Самцой собак весом 20-24 кг (одна группа: 2 собаки) анестезировали пентобарбиталом натри  (35 мг/кг, внутривенна  инъекци ). Поток крови в вертебральной артерии измер ли с помощью электромагнитного расходемера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение , т.е. (+)-цис-2-(4-метокси- феНИЛ)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино ) 8-хлор-2 ,З-дигидро-1,5-бенз- тиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид, в физиологическом солевом растворе инъецировали в бедренную вену в дозе 200 мкг/кг. Церебральную сосудорасшир ющую активность испытываемого соединени  оценивали по увеличению . ( Д мл/мин) протока крови в вертебральной артерии, которое вычисл ли вычитанием протока крови, измеренного непосредственно перед инъекцией испытываемого соединени  из потока крови, в период времени после инъекции испытываемого соединени .
Результаты эксперимента показаны в табл. 3.
Таблига 3
Период времени после инъекции испытываемого соединени ,мин
58
53
52
10
38
20
21
30
1А
Эксперимент 4. Коронарна  сосудорасшир юща  активность.
Дл  испытани  действи  на коронарный проток крови в изолированном сердце морской свинки (около 280 г) использовали-метод Лангендорфа. В изолированное сердце перфузировали раствор Locke Ringer, содержащий 2% дефибрированной крови кролика, который был насыщен смешанным газом состо щим из 95% О , и 5% СО СЗО С). Давление при перфузии (пропуск.ании) поддерживали при 40 см НО. Раствор испытываемого соединени  в водном 5%-ном растворе глюкозы инъецировали в перфузирующий раствор в объеме 0,1 мл на сердце. Выход перфузиро- ванного раствора (перфузата) измер ли с помощью счетчика капель. .
Коронарную сосудорасшир ющую активность испытываемого соединени  выражали в виде 1 если увеличение протока коронарной крови бьшо менее 0,5 М.П/МИН при дозе 100 мкг/сердце, +, если увеличение было не менее 0,5 МП/мин в дозе 100 мкг/сердце, ++, если увеличение составл ет не менее, чем 0,5 мл/мин при дозе 30 мкг/сердце, и +++. если уве-- личение составл ет не менее 0,5 мл/мин при дозе не более 10 мкг/сердце.
Результаты экс.периме.нта пока а й 1 в табл. 4..
Таблица 4
(ч-)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино)этилЗ-8- хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-он
гидрохлорид+++
(±)-цис-2-{4-Метоксифе- нил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид+++
(1:)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2- (К-метил-К-н-пропиламино) этил -8-хлор-2,3-дигидро- I ,5-бензтиазепин-4(5Н)-он оксалат. - ++-I5
0
5
0
5
Положительный контроль Папаверин+
Эксперимент 5. Активность по ин- гибйрованию аггрегировани  тромбоцитов .
Кровь собирали из брюшной аорты самцов крыс Sprague-Da ley, которые анестезировали эфиром. Дев ть объемов крови крыс смешивали с одним объемом водного раствора тринатрие- вого цитрата, и смесь центрифугировали , дава  плазму, богатую тромбоцитами (FRP), в виде плавающего сверху раствора. Нижний слой далее центри фугировали, дава  плазму, обедненную тромбоцитами (PRP) в виде плавающего сверху раствора. Число подсчитанных тромбоцитов доводили до 0,8-1x10 мм дл  PRP с помощью разбавлени  плазмой PRP. После того, как смесь 200 мкл разбавленной PRP и 25 мкл раствора испытывае.мого соединени  (конечна  концентраци  100 мкг/мл) перемештвали в течение 2 мин при 37°С, к Ней добавл ли 25 мкл раствора коллагена. Степень аггрегировани  тромбоцитов иценивали по методу Борна, и по этой величине вычисл ли процент ингибировани  скоплени  тромбоцитов (аггрегировани ). Активность испытываемого соединени  по ингибированию скоплени  тромбоцитов выражали как (-), если испытываемое соединение показывало менее, чем 10% ингибирование скоплени  тромбоцитов , (+), если испытываемое соеди- нение показывало не менее, чем 10% ингибирование скоплени  тромбоцитов, но указанный процент ингибировани  был ниже, чем процент ацетилсалициловой кислоты (100 мкг/мл) или (++), если испытываемое соединение показало активность по ингибированию скоплени  тромбоцитов, по крайней мере, такую сильную, как активность ацетилсалициловой кислоты (100 мкг/мл).
.Результаты эксперимента показаны в табл. 5.
Таблица 5
Активность ингибировани  скоплени  тромбоцитов
(+)цис-2-(4-Метоксифе- нил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид
(+)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2- (диэтиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5- бёнзтиазепин-4(5Н)-он оксалат
(1)-Цис-2-(4-Метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2- (N-мeтил-N-н-пропиламино этил -8-хлор-2,3-дигидро 1,5-бензтиазепин-4(5Н)-о оксалат
(+)-цис-2-(4-Метоксифенил )-З-пропионилокси-5 2- (диметш1амино)этил 8-хлор-2 ,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4 (5Н)-он
оксалат
Сравни.тельные испытани .
Эксперимент 6. Пипотензивна  (понижающа  давление) активность.
Испытываемое соединение (доза 30 или 100 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводили орально крысам с самопроизвольно по- вьшенным давлением (SHR)(одна группа: 3 крысы), которых держали в голоде в течение ночи. С помощью приема плетизмографии хвоста измер ли систолическое давление у крыс. Гипотензивную активность испытываемого соединени  оценивали через I или 4 ч после введени  дозы поепаоата и выражали в виде -, если снижение давлени  крови менее 10 мм рт. ст., +, если снижение не менее 10 мм рт. ст„ , но менее чем 20 ммрт. ст., ++, если снижение давлени  не менее. 20 мм рт. ст., но меньше, чем 40 мм рт. ст.; , если снижение составл ло не меньше j чем 40 мм рт. ст., но меньше, чем 60 мм рт. ст., или ++++, если снижение давлени  крови составл ло не меньше, чем 60 мм рт. ст.
Результаты эксперимента приведены
в табл. 6.
-Таблица 6
5
Соединени 
Доза, мг/кг
Гипотензивна  активность за период времени после введени  дозы препарата , ч
40
а:
14
(+)-цис-2-(4-Ме- токсифенил)-3- -ацетокси-5-(2- - (диметиламино) этил -8-хлор-2,3- -дипидро-,5- -бeнзтиaзeпин-4 (5Н)-он хлоргид- рат
30
++++ ++++
(+)-цис-2-(4-Ме- токсифенил)-3- -ацетокси-5- 2- -(диметиламино) этил -8-хлор-2,3- -дигидро-1,5191299508
Продолжение таблицы 6
ре
оединени 
Доза, мг/кг
Гипотенэив- иа  активность за период времени после введени  дозы препарата , ч
1
30
30
30
ЮО
30
100
++++ ++++
4- +
+ ++ +
+ -J-4+ + +
++++ ++++
++++ ++++
++
20
5
0
Эксперимент 7. Активность расширени  сосудов головного мозга.
Самцов собак весом 10-20 кг анестезировали пентобарбиталом натри  (30 мг/кг, внутривенна  инъекци ). Поток крови в вертебральной артерии измер ли непрерывно с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение , растворенное в водном 5%-ном глюкозном растворе, инъецировали в вертебральную артерию. Церебральную сосудорасшир ющую активиость испытываемого соединени  оценивали в виде отношени  активности названного соединени  к папаверину, которое вычисл ли по кривым дл  него доза - ответна  реакци .
Результаты эксперимента показаны . в табл, 7.
Таблица 7
Соединени 
Церебральна  сосудорасши - р юща  активность (соотношение активностей )
(+)-цис-2-(4-Метокси- фенил)-З-ацетокси-5- -12-(диметиламино)этил}- - 8-ХЛОР-2,3-дигидро- -I ,5-бензтиазепин- -4(5Н)-он хлоргидрат
25
(+)-цис-2-(4-Метокси- фенил)-3-ацетокси-5- -I2-(диметиламино) этил1-8-хлор-2,3-дигидро- 1 ,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-он малеат
(+)-цис-2-(4-Метокси- фенил)-3-пропионилок- си-5- 2-(диметиламино) этил -8-хлор-2,3-дигид- ро-1 , 5-бензтиазепин- -4(5Н)-он оксалат
23
23,7
(+)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-3- формилокси-5- -.2-(диметил&мино) -8-хлор-2,Згдигидр0-1,5-бензтиазепин-4 (5Н)-он оксалат
1 1,8
()-цис-2-(4-Метоксифенил )-3-ацетокси-5- 2- (N-мeтил-lf-этилaминo)
этил -8-хлор-2,3-дигидро-1 5-бензтиазепин-4(5Н)-он cL-тартрат
Известное
(±)-цис-2-(4-Метоксифенил )-3-ацетокси- 5-12- -(диметиламино) -7-хлор-2,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат5
Положительный контроль . Папаверин1
Эксперимент 8. Остра  токсичность
а.Максимальна  доза толерантности (МТД).
Испы ываемое соединение, растворенное или суспендированное в физиологическом солевом растворе или в водном растворе, содержащем поверхностно-активный агент, вводили внут- рибрюшинно самцам мьппей штамма Slc- ooY (около 20 г) в дозе 300, 100 и 30 мг/кг, Мьшей наблюдали в течение 2 дней после введени , и максимальную толерантную дозу (МТД) оценивали как максимальную дозу, при которой ни одна мышь не погибла,
б.50% летальна  доза (LD ).
Испытываемое соединение, растворенное в физиологическом солевом растворе, вводили внутривенно самцам мышей штамма slc-ooY (около 25 г). 50% летальную дозу (LDjоценивали по методу Ап энд Даун (метод повышени  и.Х1рнизсени ),
Результаты эксперимента приведеНЬ1 в табл. В.
Таблица8
(+)-цис-2-(4-Метокси- фенил)-З-ацетокси-5- -12-(диме тиламино)
этил -8-хлор-2,3-дн- гидро-1,5-бензтиизе- пин-4(5Н)-он хлор- гидрат
100
()-цис-2-(4-Меток- сифенил)-3-ацеток- си-5-t 2-(диметиламино ) этил -8- -хлор-2,3-дигидро- -1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-он малеат
100
88,7
(t)-цис-2-(4-метоксифенил )-3-ацетоксй-5-C2- (N-мeтшl-N-этнламино )этил -8-хлор-2 ,3-дигидро-I ,5-бензтиазепин-ДГЗН -он
хлоргидрат 300
(+)-цис-2-(4-Метокси- фенил)-3-формилокси- -5-С2-(диметиламино) этил -8-хлор-2,3-ди- г-идро-1 ,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-он оксалат 100
(+)цис-2-(4-Метокси- фенил)-3-пропионил- окси-5-t 2-(диметиламино ) этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-он оксалат 00
Известное , :
(±)-ЦИС-2-(4-Метокси- фенил)-З-ацетокси-5- -(диметиламино, - -этил -7-хлор-2,Згди- гидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-он хлоргидрат 30
50
58,7
45,4
55

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных 8- -хлор-1,5-бензтиазепина, общей формулы (I):
    - /R.
    СНгСНг-К
    Яз.
    где R
    атом водороДа или С -С алкил;
    R ,,,и К J- каждый C -Cj-алкил, или их фармацевтически приемлемз1Х кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы (II) .
    СНгСН.-
    R
    3
    где Rj и RJ имеют указанные значени , или его соль подвергают взаимодействию или с соединенней общей форму- лы (III)
    R - 1
    24
    соон,
    5
    0
    5
    где R имеет указанные значени , при температуре от комнатной до температуры кипени  с обратным холодильником в инертном растворителе, таком, например, как метиленхлорид или ди- метилформамид, в присутствии дегидратирующего -агента, такого, например, как дициклогексилкарбодиимид или 1- -метил-2-бромпиридиний йодид, или с ангидридом, или гапоидангидридом, или смешанным ангидридом соединени  общей формулы (III) при температуре от -10 до 140°С, в случае нео ходи- мости, в присутствии инертного растворител , такого, например, как уксусна  кислота, метиленхлорид или пиридин, и акцептора галоидводорода такого, например, как. пиридин или тризтиламин, целевой продукт выдел ют в свободном ви;а;е или в виде фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли.
    Приоритет по признакам:
    03.06.83при R - С -С -алкил, R и Rg - ,-алкил.
    14.01.84при R - атом водорода
    или С -алкил, R. и
    т
    С -С -алкил.
    Составитель Н. Капитанова Редактор Н. Гунько Техред М,Моргентал Корректор А, Т ско
    Заказ 906/64 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР
    по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
    Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
SU843749937A 1983-06-03 1984-06-01 Способ получени производных 8-хлор-1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей SU1299508A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838315364A GB8315364D0 (en) 1983-06-03 1983-06-03 8-chloro-1 5-benzothiazepine derivatives
GB848400983A GB8400983D0 (en) 1984-01-14 1984-01-14 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1299508A3 true SU1299508A3 (ru) 1987-03-23

Family

ID=26286299

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843749937A SU1299508A3 (ru) 1983-06-03 1984-06-01 Способ получени производных 8-хлор-1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
SU853856852A SU1362401A3 (ru) 1983-06-03 1985-02-25 Способ получени производных 8-хлор-1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853856852A SU1362401A3 (ru) 1983-06-03 1985-02-25 Способ получени производных 8-хлор-1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4567175A (ru)
EP (1) EP0127882B1 (ru)
KR (1) KR900005697B1 (ru)
AT (1) ATE22889T1 (ru)
AU (1) AU563093B2 (ru)
BG (2) BG41130A3 (ru)
CA (2) CA1237719A (ru)
DD (1) DD218619A5 (ru)
DE (1) DE3460972D1 (ru)
DK (2) DK167185B1 (ru)
ES (2) ES8506677A1 (ru)
HK (1) HK81888A (ru)
HU (2) HU193865B (ru)
MY (1) MY101748A (ru)
NO (2) NO162518C (ru)
PH (1) PH21627A (ru)
PT (1) PT78682B (ru)
SU (2) SU1299508A3 (ru)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4585768A (en) * 1984-04-10 1986-04-29 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
GB2167063A (en) * 1984-11-17 1986-05-21 Tanabe Seiyaku Co 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
US4584131A (en) * 1985-06-20 1986-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
USRE33072E (en) * 1985-06-20 1989-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
JPS62161776A (ja) * 1986-01-07 1987-07-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
US4652561A (en) * 1986-02-26 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones
IL81954A0 (en) * 1986-03-24 1987-10-20 Hoffmann La Roche Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4778791A (en) * 1986-05-16 1988-10-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for improving constitution of lipids in blood
JPS63107925A (ja) * 1986-05-23 1988-05-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd 動脈硬化症予防・治療剤
ATE64925T1 (de) * 1986-08-20 1991-07-15 Mcneilab Inc Benzothiazepin-vasodilatoren mit aralkylsubstitution.
IL85257A (en) * 1987-02-10 1993-02-21 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical compositions containing 2-(4-methoxyphenyl) 3-acetoxy-5-- (2-(dimethylamino) ethyl) -8-chloro-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin -4 (5h)-one having renal function-improving effect and diuretic effect
JPS6450872A (en) * 1987-08-21 1989-02-27 Tanabe Seiyaku Co Production of 1,5-benzothiazepine derivative
JPS6445376A (en) * 1987-08-12 1989-02-17 Tanabe Seiyaku Co Production of 1,5-benzothiazepine derivative
AT389446B (de) * 1987-10-08 1989-12-11 Tanabe Seiyaku Co Verwendung eines 8-chlorobenzothiazepins zur herstellung eines arzneimittels
US4808580A (en) * 1987-12-17 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering
US4908469A (en) * 1988-05-18 1990-03-13 Marion Laboratories, Inc. 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines
US4963545A (en) * 1988-05-24 1990-10-16 Marion Laboratories, Inc. Benzothiazepine anti-seizure method
US4879289A (en) * 1988-05-24 1989-11-07 Marion Laboratories, Inc. Method of ameliorating epileptic seizures
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US5002942A (en) * 1988-07-25 1991-03-26 Sankyo Company, Limited 1,5-benzothiazepine derivatives, their preparation and their use in the treatment of cardiovascular disorders
IT1226301B (it) * 1988-07-26 1990-12-27 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem.
FR2637285B1 (fr) * 1988-10-03 1991-04-12 Synthelabo Procede de preparation de derives de l'acide propionique et produits obtenus
US4952692A (en) * 1989-04-04 1990-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4946840A (en) * 1989-04-06 1990-08-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
IT1230057B (it) * 1989-04-13 1991-09-27 Zambon Spa Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine
ES2069003T3 (es) * 1989-04-28 1995-05-01 Tanabe Seiyaku Co Procedimiento para preparar derivados de 1,5-benzotiazepina.
US5128469A (en) * 1989-04-28 1992-07-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
ZA906810B (en) * 1989-08-31 1991-10-30 Marion Merrell Dow Inc Heterogeneous synthesis of azepinones from esters
US5250680A (en) * 1989-08-31 1993-10-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Heterogeneous synthesis of azepinones from esters
JPH088879B2 (ja) * 1989-09-13 1996-01-31 田辺製薬株式会社 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法
US5001236A (en) * 1989-11-22 1991-03-19 Marion Laboratories, Inc. Benzothiazepines
CA2030159A1 (en) * 1989-11-22 1991-05-23 Nahed K. Ahmed Anti-cancer drug potentiators
CA2030160A1 (en) * 1989-11-22 1991-05-23 Nahed K. Ahmed Benzothiazepine metastasis treatment
US5112969A (en) * 1990-04-02 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyano esters and azepinones
US5055575A (en) * 1990-04-12 1991-10-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
IT1240651B (it) * 1990-05-17 1993-12-17 Zambon Spa Processo per la risoluzione di derivati glicidici
CA2049655C (en) * 1990-09-17 1996-11-12 Akio Odawara Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation
WO1992020326A1 (en) * 1991-05-20 1992-11-26 Marion Laboratories, Inc. Multi-layered controlled release formulation
US5378698A (en) * 1991-10-21 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiazepine derivatives
JP2712144B2 (ja) * 1992-02-06 1998-02-10 田辺製薬株式会社 血小板凝集抑制組成物
KR950003279A (ko) * 1993-07-29 1995-02-16 고사이 아끼오 플루오로알칸 카르복사미드 유도체의 제조방법
US5705638A (en) * 1995-12-05 1998-01-06 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor
EP0778272B1 (en) * 1995-12-05 1998-12-23 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Optically active benzothiazepine compounds and process for preparing the same
SG50796A1 (en) * 1996-02-23 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative
IT1302261B1 (it) 1998-09-24 2000-09-05 Zambon Spa Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidatiper transesterificazione con amminoalcoli
EA200500234A1 (ru) 2002-08-19 2005-08-25 Пфайзер Продактс Инк. Комбинированная терапия гиперпролиферативных болезней
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
CA2574958A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2007050783A2 (en) 2005-10-26 2007-05-03 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
BR6915295D0 (pt) * 1969-01-25 1973-04-12 Tanabe Seiyaku Co Indicador cronologico de evento em transmissao televisada

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 3562257, кл. 260-239.3, опублик. 1971. *
Патент US кл. 260-239.3, *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0127882B1 (en) 1986-10-15
DK167186B1 (da) 1993-09-13
DK272884A (da) 1984-12-04
HUT37929A (en) 1986-03-28
NO163566C (no) 1990-06-27
ES541557A0 (es) 1985-12-01
PH21627A (en) 1987-12-11
ES533009A0 (es) 1985-08-01
BG40964A3 (en) 1987-03-14
HU193865B (en) 1987-12-28
NO162518C (no) 1990-01-10
ES8602720A1 (es) 1985-12-01
DE3460972D1 (en) 1986-11-20
NO162518B (no) 1989-10-02
AU563093B2 (en) 1987-06-25
KR850000033A (ko) 1985-02-25
PT78682B (en) 1986-07-11
HU191933B (en) 1987-04-28
KR900005697B1 (ko) 1990-08-06
DK272884D0 (da) 1984-06-01
DD218619A5 (de) 1985-02-13
PT78682A (pt) 1985-01-01
ES8506677A1 (es) 1985-08-01
US4567175A (en) 1986-01-28
CA1237719A (en) 1988-06-07
CA1231097A (en) 1988-01-05
EP0127882A1 (en) 1984-12-12
DK104792D0 (da) 1992-08-24
HK81888A (en) 1988-10-14
NO163566B (no) 1990-03-12
SU1362401A3 (ru) 1987-12-23
NO842203L (no) 1984-12-04
DK167185B1 (da) 1993-09-13
DK104792A (da) 1992-08-24
NO863823D0 (no) 1986-09-25
ATE22889T1 (de) 1986-11-15
AU2887384A (en) 1984-12-06
MY101748A (en) 1992-01-17
NO863823L (no) 1984-12-04
BG41130A3 (en) 1987-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1362401A3 (ru) Способ получени производных 8-хлор-1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот
US3562257A (en) Benzothiazepine derivatives
US4161541A (en) Benzhydryl guanidines
JPS595196A (ja) ホスフイニルアルカノイル置換プロリン類のエステル
SU1358784A3 (ru) Способ получени производных 1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
JPS59175466A (ja) ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤
JPS60202871A (ja) １，５―ベンゾチアゼピン誘導体
KR910003153B1 (ko) 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법
DK171821B1 (da) 9-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
EP0010120B1 (en) 1-(benzothiazol-2-yl)-4-dialkoxyphosphinyl methylbenzene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4134996A (en) Method for inhibiting adp-induced platelet aggregation using phenylthioalkylamines
JPS6313994B2 (ru)
EP0128462B1 (en) Novel benzothiazepine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions
PT719766E (pt) Derivado 1,4-benzoxazina composicao farmaceutica contendo o mesmo e sua utilizacao
HU201320B (en) Process for producing 5-braces open 2-brackets open n-(2-amino-2-oxoethyl)-n-methylamino brackets closed-ethyl braces closed-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-on derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4722932A (en) 2-substituted-4-thiazolidones
US4399145A (en) Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use
US4596805A (en) Substituted dioxopyridopyrimidines
SU1544187A3 (ru) Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их солей
JPH05506654A (ja) １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途
JPH0421667B2 (ru)
JPH10152481A (ja) ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれからなる医薬
JPH0421668B2 (ru)
JPH0376289B2 (ru)
JPS6313966B2 (ru)