DD219770A5 - Verfahren zur herstellung von piperidindion-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von piperidindion-derivaten Download PDF

Info

Publication number
DD219770A5
DD219770A5 DD83256411A DD25641183A DD219770A5 DD 219770 A5 DD219770 A5 DD 219770A5 DD 83256411 A DD83256411 A DD 83256411A DD 25641183 A DD25641183 A DD 25641183A DD 219770 A5 DD219770 A5 DD 219770A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl group
group
pyridyl
Prior art date
Application number
DD83256411A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Bernhart
Werner Cautreels
Patrick Gautier
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DD219770A5 publication Critical patent/DD219770A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperidindion-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit antiarrhythmischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel II hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen u. a.; n 2 oder 3; R1 und R2 unabhaengig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R3 und R4 unabhaengig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe; R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe; der Piperidindion-Ring substituiert die Pyridylgruppe in Stellung 2, 3 oder 4. Formel I

Description

Verfahren zur Herstellung von Piperidindion-Derivaten Anwendungsgebiet der Erfindung ·
Die vorliegende Erfindung betrifft ein. Verfahren zur Herstellung von neuen industriellen Produkten, die 2,6~Piperidindion-Derivate darstellen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften» insbesondere antiarrhythmische Wirkung. Sie werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Myocard-Schutz für die Korrektion von ventriculären Rhythmus-Störungen ischämischen Ursprungs.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
2s sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen eine antiarrhythmische Wirkung aufweisen und als Myocard-Schutz angewandt wurden. ..-, .
Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur. Herstellung von Piperidindion-Derivaten. \
Ziel der Br f in dung '\ -
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen rait antiarrhythmischer Wirkung und sehr.· geringer ΐοχίκχ tat, die als Myocard-Schutz angewandt werden können.
Charakteristik der bekannten technischen Lb'sungen ' ,
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
020222 5
-ErfindungsgemäfS werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I ,
(D
4
hergestellt, in der
- R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Gruppe -N,
eine gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Morpholino- oder Piperidino-Gruppe bedeutet,
gleich 2 oder 3 ist, .
und R2 unabhängig voneinander betrachtet, ein Wasserotoffatom oder eine niedere Alkylgruppe /darstellen,
und R,. unabhängig voneinander betrachtet Wassers.tof-f oder eine niedere Alkylgruppe* darstellen, pder
- R^ und R^1 zusammengenommen' eine Gruppe (CHg) bedeuten,
worin m gleich·4 oder 5 ist, oder . '
- Ii-, R., zusammengenommen eine Gruppe (CH0) bedeuten, < - s> . ' ^P.
worin ρ gleich 3 oder 4 ist und in diesem Pall R1 und
R,; Wasserstoff sind, .
- R,- Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bezeichnet
und schließlich .
" . . »
- der Piperidindion-Ring die Pyridy!gruppe in Stellung 2 ,
3" oder 4 substituiert.
In der vorliegenden Anmeldung versteht man unter niederer Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit T biß 4 Kohlenstoffatomen.,
Die Verbindungen der Formel I liefern mit organischen Säuren oder Mineralsäuren lösliche Salze. Diese Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bilden einen wesentlichen Teil der Erfindung. ... ·
Die Verbindungen der Formel I besitzen immer ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Atom 3 des Piperidindion-Ringes. Wenn die Substituenten R- und Rp einerseits, oder R- und R, andererseits, voneinander verschieden sind, existieren im Molekül ein oder zwei andere asymmetrische Kohlenstoffatome. Infolgedessen können die Verbindungen der Formel I in Form von Diastereoisomeren und optischen Isomeren auftreten. Alle diese Isomeren sowie ihre Mischungen bilden einen wesentlichen Teil der Erfindung. . . .
.Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ausgehend von Pyridylacetonitril nach der folgenden Herstellungsmethode erhalten.
Methode A ·
Diese Methode wird durch das nachstehende Reaktionsschema dargestellt: ; ' .' '
Hal-(CH2)n- \
Xn-C Ng CH C= H H+, (I) S.«Rrc:fl·
R0- C r>,
i' I f+ ~~ R
Das Pyridylacetonitril J, wird zuerst einer Alkylierungsreaktion mittels einer Verbindung
' . R
Hai - (01Vn ~"N
" ' .' · : . /NX R. ·/
(Hai bedeutet ein Halogen)' in Anwesenheit einer organischen Base oder Mineralbase unterworfen, um zur Verbindung 2_ zu gelangen.
Diese Verbindung wird von neuem durch Einwirkung eines d* -ungesättigten Nitrils
'= c
C=
substituiert, um zur Verbindung 2. zl* kommen, ton arbeitet dabei meistens in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und in Anwesenheit eines quaternären Aminoniumhydroxids, wie Benayltrimethylammonium-hydroxid, bei einer Temperatur zwischen 0 und '3.0 C. :
Man kann ebenfalls die Reaktion in Anwesenheit von Natrium- l amid in flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur zwischen -'30° und - 40° C durchführen. Die Verbindung, 2. wird dann zur Verbindung der Formel I (R,- = H) mittels Erhitzen im Bauren Medium cyclisiert. Mar, verwendet entweder Chlorwasserstoffsäure oder auch Polyphosphorsäuren bei einer Temperatur zwischen 100° und 150° G.
Die Verbindungen der Formel I, in der R1- Alkyl bedeutet, ergeben sich ausgehend von den Verbindungen, in denen R^- Wasserstoff ist durch Alkylierung am Stickstoff nach einer bekannten Methode, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkylhalogenids mit dem Natrium-Derivat, erhalten durch Reaktion von Natriumhydrid mit der Verbindung der Formel I (R,- = H) in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid.,
Die Salze der Verbindungen der Formel I ergeben sich nach üblichen Methoden der Salzbildung. .
Wenn schließlich R1 und R2 einerseits oder R~und R, andererseits, unterschiedlich sind, existieren die Produkte der Formel I in Form von Diastereo-Isomeren. Die Methode A führt dann zu einer Mischung dieser Diastereo-Isomeren, d^e nach üblichen Methoden, insbesondere durch Chromatographie, aufgetrennt werden kann.
Für jedes der Diastereo-Isomeren wurde ein magnetisches Kernresonanz-Spektrum (MiR) aufgenommen, das die Bestimmung der räumlichen Konfiguration dieser Stereoisomeren ermöglicht.
Ausführunpsbeispiel ,
Die folgenden, keineswegs einschränkenden Beispiele, werden sur Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Verfahrens gegeben.
In den folgenden, Beispielen wird für die Bezeichnung der Diastereo-Isomeren die IUPAC-Nomenklatür, Sektion E (Empfehlung 1974) und insbesondere die Regel E - 5·3 angewendet.
Beispiel 1
5-(e)-Methyl-3-(e)-(2-diisopropylamino-ettiyl)-3(a)-(2-pyridyl) -2.6-piperiaindion-Dihydrochlorid (SR 40976)
CH, ,
.-'3 " ' · -
Formel I R = -GH . : η = 2: R1 » R9 = R, = H
R. = ,.--CHo äquatorial ; R,- = H
a) 4"-Diisopropylamino-2-(arPyi>idyl)rbutan-nitril
Man mischt 80 g 2-Pyridyl-acetonitril, 8,8 g i-Chlor-2-di- , isopropylamino-ethan und 2,7 g Benzyltriethylammonium-chlorid. Anschließend gibt nian nach und nach 350 ml einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) hinzu, wobei man die Temperatur unterhalb 35° C hält.
Dann erhitzt man die Mischung 5 Stunden lang auf 35° C. Wach Abkühlung setzt man Wasser zu und extrahiert mit Ether. Man. trennt die organische I^hase ab, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel dann bis zur Trockne.
Durch Destillation des Rückstandes erhält man eine gelbe Flüssigkeit (94 g); Kp/0,6 mm Hg « 132° - 134° C.
b) 2-(2-Diisopropylamino-eth.Yl)-4-methyl"2-(2-pyridyl)-pentan-dinitril
Zu einer Lösung von 17,3 g des oben erhaltenen Hitrils in 70 ml Tetrahydrofuran, gibt man 3,2 ml einer 40%igen Lösung von Benzyltrimethylaramonium-hydroxid in Methanol, Man gibt tropfenv;eise die Lösung von 5,2 g Methacrylnitril in 35 ml Tetrahydrofuran zu und rührt anschließend 1 Stunde lang.
Man verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne und nimmt den ' Rückstand in Wasser und Ether auf. Dann trennt man die, etherische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Ether. ,
Man vereinigt die etheris.chen Extrakte, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel bis zur Trockne. .
Man erhält .eine gelb-orangene Flüssigkeit (22*7 g), die man, so wie sie ist, für die folgende Operation verwendet*
C) SR 40976 . , ' ''
Man erhitzt die Mischung von 22,7 g des wie vorstehend erhaltenen Dinitrile, 136 ml Salzsäure (d = 1,19) und 136 ml Essigsäure 2 Stunden lang unter Rückfluß.
Dann dampft man unter Vakuum bis zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf. Man gibt eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung zu und extrahiert dreimal mit Chloroform. Anschließend vereinigt man die organischen Extrakte, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne. . . . ' .
Man erhält 16 g des rohen Produkts, das aus einer Mischung der zwei Diastereo-Isomeren besteht. Man chromatographiert über eine Aluminiumoxid-Kolonne. Unter Eluieren mittels einer Ethylacetat-Pentan-Mischung (30/70, Vol/Yol), erhält man zuerst das eine reine Diastereo-lsomer (5,35 g)·
Die Untersuchung des TOIR-Spektrums des Produkts zeigt,; daß in ν diesem Diastereo-Isomer die Methylgruppe in Stellung 5 α und die (2-Diisopropylamino-ethyl)-Gruppe in Stellung 3 äquatorial sind, während die 2-Pyridyl-Gruppe axial ist.
Dihydrochlorid .^ . .'
Man löst 5,02 g des obigen, reinen Diastereo-Isomers in 50 ml absolutem Ethanol und fügt 3,07 Salzsäure (d '.» 1,19), gelöst in 50. ml absolutem Ethanol, hinzu.
Bann verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in Aceton auf. Das Dihydrochlorid kristallisiert in Form von farblosen Kristallen. Man zentrifugiert und wäscht mit wenig Aceton.
Gewicht: 6,26 g; Fp.: 157° - 16O° C. Das Dihydrochlorid kristallisiert mit 1 Molekül Wasser.
Beispiel 2
3^(2-Diisopxropylamino-el^yl)-ß-;(2-pyridyl)-2t6--piperidindion (SR 41299) , ' Y
Formel IR= - CH ; η = 2
CH3
a) 2-Diisopropylaraino-2-(2-pyridyl-)-pentandinitril ;
Man ^erfährt wie. in Beispiel 1b), ausgehend vom Kitril des ,Beispiels 1a), jedoch unter Austausch von Methacrylnitril durch Acrylnitril.
b) SR 41299
Wian erhitzt 11,6 g der oben erhaltenen Verbindung und 110 g Polyphosphorsäure 1 1/2 Stunden lang auf 115° C. Wach Abkühlung löst man die Reaktionsmischüng in Wasser und stellt sie mit Kaliumcarbonat alkalisch ein. Man extrahiert mit Bthylacetat, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel anschließend bis zur Trockne.
Man chromatographiert den Rückstand über eine Aluminiumoxid-Kolonne unter Eluieren mit einer Ethylacetat-Pentan-Mischung, zunächst in der Zusammensetzung von 5Q/5-O (vol/völ) und dann in der von 75/25 (vol/vol). Man erhält auf diese Weise ein Öl, das langsam kristallisiert. Marirekristallisiert in Isopropylether und erhält farblose Kristalle (5,25 g), Fp «96° - 97° C.
Beispiel 3
5(e)-Isoprop.Yl-3-(e)-(2-diisepropylamino-'ethyl)-3(a)-(2·- p.vridyl)-2,6-piperidindion SR 41411) ,
Formel I R = -CH ; η « 2; .R1 ^R9=R, = H;
^ Oll«
, = -CH äquatorial ; R<- = H
' CH3 ' '
pentandinitril
Man verfährt wie in Beispiel 1b), ausgehend ,vom Nitril des Beispiels 1a) jedoch unter Austausch von Methacrylnitril durch eine äquivalente Menge an 2-IsopcJrpyl-acrylnitril. -
b) SR 41411 '.,.: ' ,
Man löst 17 g des wie oben hergestellten Dinitriils in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure (d « 1,83) und erhitzt anschließend 1 Stunde lang auf 100° bis 110° C. Dann gießt man die Reaktionömischung auf Eis und stellt die Lösung mit 40%iger latriurnhydroxid-LÖsung alkalisch ein· Man extrahiert mit Ethyl-.' acetat und trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat.
Man verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne und chromatographiert den Rückstand über eine Alurainiumoxid-Kolonne. Unter Eluier.en mit einer Ethylacetat-Pentan-Mischung (20/80, vol/vol) erhält man zuerst 5,3 g reines Diastereo-Isomer und anschließend 3,3 g einer Mischung der zwei Diastereo-Isomeren.
Man rekristallisiert das reine Diastereo-Isomef in Isopropylether; Pp: 123° - 125° C.
Man verfährt wie in Beispiel^, jedoch unter Abänderung des verwendeten Acrylnitrils bei Stufe a) und erhält: ,
-mit 2-Isobutyl-acrylnitril:_ '
5(e)-Isobütyl-3(e)-(2-diisopropylamino-ethyl-3(a)-(2- pyridyl)-2,6-piperidindion (SR 41463)' Fp: 112°- 1-14° C (Hexan)
- mit 2-Ethyl-acrylnitril: -
5(e)-Ethyl™3(e)-(2-diisepropylamino-ethyl)-3(a)-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion (SR 41575) Fp: 107° bis 109° C (Hexan)
Beispiel 4
5 -Tert. -But y 1-3- (2~diisopr opy lamino-ethyl) -3- (2-pyridy1) -2 » 6-piperidindion „
a) 2-(2-I>iisopropylamino-ethyl)-4-tert.butyl-2-(2-pyridylpentandinitril
Man verjährt wie in Beispiel 1 b) unter Austausch von Methacrylnitril^ durch eine äquivalente Menge an ^-tert.-Butylacrylnitril.
b) Cyclisieriuaft'
Man verfährt wie in Beispiel 3b), ausgehend vom oben erhaltenen Produkt.
Das rohe Reaktiönsprodukt wird über eine Aluminiumoxid-Kolonne (25 g Aluminiumoxid pro Gramm Produkt) unter Eluieren mit - ' einer Ethylacetat-Pentan-Mischung (15/85 Vol/Vol) chromato-
Man erhält zunächst das erste Diastereo-Isomeri 5(e)-tert.-Buty1-3(e)-(2-diisopropylamino-ethyl)-3(a)-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion (SR 41494); Gewicht: 8,7 g, Fp: 101° - 102° C (Hexan). Anschließend, nach einer Mischung der Isomeren (2,7 g)} isoliert man das zweite reine Diastereo-Isomer: 5(e)-tert.-Butyl-3(a)-(2-diisopropylamino-ethyl)-3-(e)-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion (SR 41584); Gewicht: 5,1 g; Fp: 102° - 103° C (Hexan).
Beispiel 5' / ' ..,
4,4"^imethyl-ß(2-dil3opropylamino-ethyl)-?-(2-pyridy1)-2,6-piperidindion (SR 41694)
GH-Formel I R= -CH ; η = 2; R1 . » R2 = CEL·
CH3
a) 2-(2~Diisopropylamino-ethyl)~3»3-dimethyl'"2-(2"pyridyl)-
\ pentandinitril . ; ^
Man kühlt die Mischung von 4,^ g Natriumamid und 4ÖO ml flüs-, sigem Ammoniak auf - 40° C und fügt anschließend die Lösung von 24,5 g 4-Biisopropylamino·—2-(2-pyridyl)-butannitril (Beispiel 1 a) in 30 ml wasserfreiem Ether hinzu, wobei man die Temperatur zwischen.- 40ö C und - 33Ö C hält.
lian rührt noch 15 Minuten lang bei dieser Temperatur und gibt dann die Lösung von 9 g 3.»3-Dimethyl-acrylnitril in 40 ml Ether hinzu, immer bei der gleichen Temperatur. Dann läßt man die Temperatur langsam wieder auf Umgebungstemperatur ansteigen (Dauer ungefähr 5 Stunden). Anschließend setzt man 200 ml Ether zu und dann tropfenweise Wasser. Man trennt die etherische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Ether. Dann vereinigt man die etherischen Extrakte und trocknet über Natriumsulfat. Man verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne und chromatographiert den Rückstand über eine Aluminiumoxid-Kolonne mit einer Ethylacetat-Pentan-Mischung (2,5/100,vol/ vol) als Blutionsmittel.
Man entfernt -am Kopf die nicht umgesetzten Produkte und erhält dann 12,5 g des erwarteten Produkts, das so, wie es ist, für die Cyclisierung verwendet wird. :
b) SR 41694
Man führt die Cyclisierung mit Schwefelsäure, wie in Beispiel 3 b) gezeigt, durch. Mari erhält das erwartete Produkt in Form von farblosen Kristallen, Pp:'105° bis 106° C (Cyclohexan/Hexan).
Beispiel 6
4»(2~Diisopropylamino-ethyl)-4-(2-pyrid.y])--1,3-decahydroisochinolindion (-SR 42420)
" .· /"CH3 "' '
Formel I R * -CH ; η = 2; R1 = R4 = H; R2+R3 =(C
Q^ p,(p,nyarin~ovclohexyl)-'4-diisoprop.vlamino-2-(2-p.vridyl) butyronitril
Zu einer Lösung von 36,75 g ,4-3 butyronitril (Beispiel1 1 a) in 300 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Umgebungstemperatur 71,7 g Triton B und anschließend 15 > 9 g i-Cyclohexan-carbonitril, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran. Man läßt über Nacht bei Umgebungstemperatur (ungefähr 20° C) rühren und verdampft dann das Lösungsmittel bis zur Trockne. Man nimmst den Rückstand in Wasser auf und. extrahiert dreimal mit Ether. Anschließend verdampft man das Lösungs- ' mittel und chromatographiert den Rückstand über eine Aluminiumoxid-Kolonne» Unter Eluieren mit einer Pentan-Ethylacetat-Iviischung (80/20, vol/vol) erhält man 20 g des erwarteten Produkts, das so wie es ist, für die Cyclisierung verwendet wird.
•j .' . ' - ·
b) SR 42420 .
Man erhitzt die Mischung von 20 g des wie oben erhaltenen Produkts und 200 ml konzentrierter Schwefelsäure (d = 1,83) 1 Stunde lang auf 100° C. Nach Abkühlung gießt man auf Eis und stellt mit einer 40%igen Natriumhydroxid-Lösung alkalisch ein, wobei man in der Weise kühlt, daß die Temperatur der Mischung 30° C nicht übersteigt. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat und trocknet die organischen Extrakte über Natriumsulfat. Dann verdämpft das Lösungsmittel bis zur Trockne
und chromatographiert den Rückstand über eine Aluminiumoxid-Kolonne. Unter Eluieren mit einer Pentan-Ethylacetat-Mischung (90/10, Vpl/Vol) erhält man das erwartete Produkt (4,3 g); Fp: 159° bis 160° C (Isopropylather).
Beispiel 7
1 t5(e)-Dimethyl"3(e)-(2-»diisopropylamino--ethyl)-3(a)-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion-Dihydrochlorid (SR 41297)
. ." CH3
Formel I R β —GH ; η = 2;. R = Rp = R^ = H
XCH3 . - ./ . R,.= CH- äquatorial ; R5 = CH-
Man bringt unter Stickstoff atmosphäre 0,7 g Uatriumhydrid ih 20 ml Dimethylformamid in Suspension und fügt anschließend tropfenweise eine Lösung von 7,2 g der Verbindung von Beispiel 1 in 20 ml Dimethylformamid hinzu.
Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur gibt man tropfenweise die Lösung von 3,0 g Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid zu. Man rührt von neuem T Stunde lang bei Umgebungstemperatur, verdampft anschließend das Lösungsmittel bi3 zur Trockne und nimmt den Rückstand in Ether auf. Dann wäscht man die organische Lösung mit Y/asser, trocknet über Natriumsulfat und dampft bis zur Trockne ein.
Man chromatographiert den Rückstand über eine Aluminiumoxid-Kolonne unter Eluieren mit einer Ethylacetat-Pentan-Mischung (15/85, vol/vol). Man erhält ein Öl (4,9 g).
Dihydrochlorid
Man löst 4,75 g der Base in 50 ml absolutem Alkohol und setzt. 2,7 g Salzsäure (d = 1,18) hinzu. Dann dampft man bis zur Trockne ein und gibt Ether zu. Man rekrist§llisiert in Isö-
propanol und erhält farblose Kristalle (5 g); Fp = 167° 169° C. Das Dihydrochlorid kristallisiert mit 0,75 Molekülen V/asser·' . ' ' ·
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in pharmakologischer Hinsicht untersucht, insbesondere, um ihre antiarrhythmischen Eigenschaften hervorzuheben. ·
Versuchsprotokoll
Die antiarrhythmische Wirksamkeit dieser Moleküle wurde an einem Tiermodell der ventriqulären Arrhythmie beurteilt. Bastardhunde werden anästhesiert und anschließend mittels einer Metallspirale in die Herzschichrt retrograd kathetisiert. Zur gleichen Zeit wird ein frequenzmodulierender Mikrosender am Rücken des Tieres befestigt und mit zwei precördialen Elektroden verbunden. .',.'.
Das in seine Box zurückgebrachte Tier läßt dann eine progressive Thrombose der vorderen interventriculären Arterie erkennen. Es bildet sich daher ein lokalisierter und trans,-muraler MyocardrInfarkt heraus, der eine anormale, aber wiederholbare elektrische Wirkung verursacht: die'ventriculare Tachykardie.
In diesem Stadium, 16 bis 24 Stunden nach dem Setzen der Spirale, werden die Drogen per os verabreicht und das 'telemetrie ehe System ermöglicht es, den reeHeη Zeitverlauf der Dysrhythmie am wachen Plund zu verfolgen.
Es wird ständig eine Zählung der systolischen sinusalen und der pathologischen Komplexe mittels des elektronischen Verfahrens vorgenommen. Auf diese Art und Weise kann man Qualität und Dauer der Y/irkung der Produkte bestimmen und das Verhalten der Tiere beobachten. "' .
Ergebnisse
Ein Produkt wird als wirksam betrachtet, wenn es mindestens
60 % der anormalen Komplexe unterdrückt oder wenn es einen' sinusalen Rhythmus wieder herstellt.
Die mit den verschiedenen erf indungG gemäß en Produkten erlialtenen Resultate nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg per os, sind in der nachfolgenden Tabelle 1'dargestellt. In jedem Fall wurde die Anzahl der Versuche und die Wirkungsdauer der Produkte betrachtet.
Diese Resultate zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte mit einer starken Aktivität gegenüber der Dysrhythmie, mit einer verlängerten Wirkungsdauer bei einigen von'ihnen, versehen sind. , . .
Außerdem sind die Produkte der Formel I wenig toxisch und konnten speziell keine Anzeichen von Toxizität bei den Dosismengen offenbaren, bei denen sie gegen Dysrhythmien wirksam sind.
Infolgedessen können die Produkte derFormel I. in.der Human-Therapeutik als Myocard-Schutz für die Korrektion von ventriculären Rh„thmus-Stb'rugen ischämischen Ursprungs verwendet werden.
Die Produkte können in entsprechenden galenischen Formen für eine Verabreichung auf oralem"Wege (Tabletten, Gele usw.) und pärenteralem Weg (Injektions-Ampullen) vorliegen. '
Die für eine Wiederherstellung des sinusalen Rhythmus erforderliche Dosis beträgt beim Menschen ungefähr zwischen 50 und 150 mg auf intravenösem Weg und ungefähr zwischen 400 und 800 mg pro Tag auf oralem Wege. r
Tabelle 1
Co de-ITr. des Pro dukts Anzahl der Dauer der Wirkung bei ventriculärer Tachykardie
-SR 40976 : 2 2 h 45 und 11 h 35
SR 41297 1 1 h 40
SR 41299 2 3 h 20 und 3 b. 50
SR 41411 2 3 h 10: und 10 h
SR 41463 2 höher als 24 h alle beide Hai
SR 41575 3 . " von 8 h bis mehr als 24 h
SR 41584 1 höher als 24 h .
SR 41 694 1 1 h 50
SR 41494 ' ..1.: : · ' , 9 h ' .

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch
    - R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Gruppe _T-
    s R
    N
    eine gegebenenfalls mit 1 bis 4'Methylgruppen substituierte Morpholine»- oder Piperidino-Gruppe bedeutet, ,
    - η gleich 2 oder 3 ist,
    - R1, Rp und R-J unabhängig voneinander betrachtet, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R2 und R^ zusammengenommen (CH2) bedeuten, worin ρ gleich 3 oder 4 ist, und in diesem Fall IL Wasserstoff darstellt,
    - R. Wasserstoff ist, ;
    - Rp. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    - der Piperidindion-Ring die Pyridylgruppe in Stellung 2,3
    t . '
    oder 4 substituiert,
    gekennzeichnet dadurch, daß man ' . - in einer ersten Stufe die Alkylierung von Pyridylaceto- v
    nitril durch ein Halogen-alkylamin der Formel
    Hal - (GH2)n Ή
    vornimmt, worin Hai ein Halogen,darstellt, wobei die Reaktion,in Anwesenheit einer Base wie Benzyltriethyl-' ammonium-chlorid, und bei einer Temperatur zwischen 10° C und 35° C stattfindet,
    anschließend das erhaltene Produkt mit einem cC-ungesättigt en Nitril der Formel '
    X β . C R2/ \
    G = W
    umsetzt, wobei die Reaktion in Anwesenheit eines quater- nären Ammoniumhydroxids und bei einer Temperatur zwischen 0° und 30° C stattfindet, . ; ';
    - die erhaltene Verbindung dann mittels Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 100° und 150° C im sauren Medium cyclisiert, .
    - gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, in der Rp- Wasserstoff ist, nach bekannten Methoden durch Alkylierung am Stickstoff in die entsprechende Verbindung umwandelt, in der R,- Alkyl bedeutet.. .
DD83256411A 1982-11-08 1983-11-07 Verfahren zur herstellung von piperidindion-derivaten DD219770A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8218706A FR2535721A1 (fr) 1982-11-08 1982-11-08 Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD219770A5 true DD219770A5 (de) 1985-03-13

Family

ID=9279000

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD83270120A DD229407A5 (de) 1982-11-08 1983-11-07 Verfahren zur herstellung von piperidindion-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhytmische aktivitaet aufweisen
DD83270121A DD229402A5 (de) 1982-11-08 1983-11-07 Verfahren zur herstellung von piperidinion-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhytmische aktivitaet ausweisen
DD83256411A DD219770A5 (de) 1982-11-08 1983-11-07 Verfahren zur herstellung von piperidindion-derivaten

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD83270120A DD229407A5 (de) 1982-11-08 1983-11-07 Verfahren zur herstellung von piperidindion-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhytmische aktivitaet aufweisen
DD83270121A DD229402A5 (de) 1982-11-08 1983-11-07 Verfahren zur herstellung von piperidinion-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhytmische aktivitaet ausweisen

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4721710A (de)
EP (1) EP0110755B1 (de)
JP (1) JPS59161377A (de)
KR (1) KR900006721B1 (de)
AT (1) ATE22561T1 (de)
AU (1) AU565519B2 (de)
CA (1) CA1221967A (de)
CS (1) CS244681B2 (de)
DD (3) DD229407A5 (de)
DE (1) DE3366623D1 (de)
DK (1) DK511383A (de)
ES (1) ES8406070A1 (de)
FI (1) FI79536C (de)
FR (1) FR2535721A1 (de)
GR (1) GR78747B (de)
HU (1) HU191494B (de)
IE (1) IE56209B1 (de)
IL (1) IL70099A (de)
MA (1) MA19948A1 (de)
NO (1) NO159852C (de)
NZ (1) NZ206177A (de)
OA (1) OA07582A (de)
PH (1) PH20421A (de)
PL (3) PL140021B1 (de)
PT (1) PT77607B (de)
SG (1) SG1989G (de)
SU (3) SU1333237A3 (de)
YU (3) YU221183A (de)
ZA (1) ZA838065B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668689A (en) * 1984-07-19 1987-05-26 National Research Development Corporation Glutarimide derivatives for treating oestrogen-dependent tumors
US5238947A (en) * 1990-04-12 1993-08-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthetic piperidinediones with cytostatic activity
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US8962831B2 (en) 2011-05-17 2015-02-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PL2710007T3 (pl) 2011-05-17 2020-06-01 The Regents Of The University Of California Inhibitory kinazy
AU2013312296B2 (en) 2012-09-10 2017-06-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
KR20160117614A (ko) 2014-02-21 2016-10-10 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 Btk 억제제의 염 및 고체 형태
EA036269B1 (ru) 2014-12-18 2020-10-21 Принсипиа Биофарма Инк. Лечение пузырчатки
WO2016210165A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP3478273A1 (de) 2016-06-29 2019-05-08 Principia Biopharma Inc. Modifizierte freisetzungsformulierungen von 2-[3-[4-amino-3-(2-fluor-4-phenoxy-phenyl)pyrazol[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitril
EP4045051A1 (de) 2019-10-14 2022-08-24 Principia Biopharma Inc. Verfahren zum behandeln von immunthrombozytopenie durch verabreichen von (r)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluor-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitril
PH12022551787A1 (en) 2020-01-22 2024-02-12 Principia Biopharma Inc Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2664424A (en) * 1953-12-29 Dioxo-piperidines
GB1455687A (en) * 1972-12-28 1976-11-17 Aspro Nicholas Ltd Pharmacologically active 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydro genated pyridines
FR2467200A1 (fr) * 1979-10-11 1981-04-17 Clin Midy Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire

Also Published As

Publication number Publication date
SU1333237A3 (ru) 1987-08-23
ATE22561T1 (de) 1986-10-15
HU191494B (en) 1987-02-27
EP0110755B1 (de) 1986-10-01
DD229407A5 (de) 1985-11-06
PL140992B1 (en) 1987-06-30
CA1221967A (en) 1987-05-19
AU2089883A (en) 1984-05-17
PT77607A (fr) 1983-12-01
PL249749A1 (en) 1985-03-12
YU221183A (en) 1986-06-30
GR78747B (de) 1984-10-02
PT77607B (fr) 1986-03-18
JPS59161377A (ja) 1984-09-12
DE3366623D1 (en) 1986-11-06
ES527091A0 (es) 1984-07-01
FR2535721A1 (fr) 1984-05-11
NO159852C (no) 1989-02-15
KR900006721B1 (ko) 1990-09-20
FR2535721B1 (de) 1985-05-17
YU184185A (en) 1986-06-30
PH20421A (en) 1987-01-05
MA19948A1 (fr) 1984-07-01
SU1333238A3 (ru) 1987-08-23
CS244681B2 (en) 1986-08-14
NO834057L (no) 1984-05-09
DK511383A (da) 1984-05-09
DK511383D0 (da) 1983-11-08
IL70099A0 (en) 1984-01-31
ZA838065B (en) 1984-06-27
EP0110755A1 (de) 1984-06-13
IE56209B1 (en) 1991-05-22
OA07582A (fr) 1985-03-31
AU565519B2 (en) 1987-09-17
PL140021B1 (en) 1987-03-31
FI79536C (fi) 1990-01-10
SG1989G (en) 1989-06-02
IL70099A (en) 1987-10-20
DD229402A5 (de) 1985-11-06
PL249750A1 (en) 1985-03-12
US4721710A (en) 1988-01-26
NZ206177A (en) 1985-11-08
PL244462A1 (en) 1985-02-13
KR840006641A (ko) 1984-12-01
FI79536B (fi) 1989-09-29
NO159852B (no) 1988-11-07
PL139946B1 (en) 1987-03-31
ES8406070A1 (es) 1984-07-01
YU184285A (en) 1986-06-30
FI834087A0 (fi) 1983-11-08
FI834087L (fi) 1984-05-09
SU1316558A3 (ru) 1987-06-07
IE832581L (en) 1984-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695556C3 (de) 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate
DD219770A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperidindion-derivaten
DE29724281U1 (de) 4-Phenylpiperidin-Verbindungen
DD227963A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone
DD146600A5 (de) Verfahren zur herstellung von n hoch 2-arylsulfonyl-l-argininamiden und der pharmazeutisch annehmbaren salze
DE2845499A1 (de) Alkanoylprolin-derivate und deren homologen, ihre herstellung und verwendung
DE3034001A1 (de) Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung
AT368131B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen
DE69720021T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
DE69627344T2 (de) N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amide
CH618439A5 (de)
DE68912252T2 (de) Imidazolantiarrythmische Mittel.
DE69302087T2 (de) Trazodone alkyl derivate mit zns wirkung
AT391866B (de) Verfahren zur herstellung neuer s-triazolo (1,5-a) pyrimidine
DE4117750A1 (de) Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3723648A1 (de) Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2359816C2 (de)
DD139842A5 (de) Verfahren zur herstellung quaternaerer ammoniumsalze von phenylpropylaminen und phenylbutylaminen
DE60104866T2 (de) Aminoalkenylbenzoyl-benzofurane oder benzothiophene, verfahren zur ihrer herstellung und sie enthaltende zubereitungen
EP0126480B1 (de) Substituierte Isochinolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
DD150060A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten
DE69405999T2 (de) Pharmazeutisch wirksame enantiomere
EP0266336B1 (de) Neue 1-/ 3-(2-Dialkylaminoäthoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3813416A1 (de) 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
DE2656227C2 (de) Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2&#39;-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee