DD229407A5 - Verfahren zur herstellung von piperidindion-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhytmische aktivitaet aufweisen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von piperidindion-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhytmische aktivitaet aufweisen Download PDF

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DD229407A5 DD83270120A DD27012083A DD229407A5 DD 229407 A5 DD229407 A5 DD 229407A5 DD 83270120 A DD83270120 A DD 83270120A DD 27012083 A DD27012083 A DD 27012083A DD 229407 A5 DD229407 A5 DD 229407A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperidindion-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit antiarrhythmischer Wirkung, die geeignet sind als Myocard-Schutz fuer die Korrektur von ventriculaeren Rhythmusstoerungen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formelin der- R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Gruppeeine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Morpholino- oder Piperidino-Gruppe bedeutet,- n gleich 2 oder 3 ist,- R1 und R2 Wasserstoff sind,R3 und R4 unabhaengig voneinander betrachtet Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellen, oder- R3 und R4 zusammengenommen eine Gruppe (CH2)m bedeuten, worin m gleich 4 oder 5 ist,- R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und- der Piperidindion-Ring die Pyridylgruppe in Stellung 2, 3 oder 4 substituiert.

Description

O-C- COOC-H-
I I
mit Pyridylacetonitril bei einer Temperatur zwischen +700C und +110°C umsetzt,
— dann das erhaltene Produkt in der Weise bei Umgebungstemperatur (zwischen +150C und +250C) katalytisch reduziert, daß das ungesättigte Derivat in das gesättigte Derivat umgewandelt wird,
— anschließend das genannte gesättigte Derivat mit einem Halogen-Alkylamin der Formel
Hai - (CH,) -N
bei einer Temperatur zwischen +2O0C und +500C umsetzt,
— dann das erhaltene Produkt mittels Erhitzen im sauren Medium auf eine Temperatur zwischen 800C und 120°Ccyclisiert, und
— gegebenenfalls das erhaltene Produkt, in dem R5 Wasserstoff ist, durch Alkylierung am Stickstoff nach bekannten Methoden in eine Verbindung umgewandelt, in der R5 Alkyl bedeutet.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen industriellen Produkten, die 2,6-Piperidindion-Derivate darstellen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle Tsharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie antiarrhythmische Wirksamkeit auf. Sie werden angewandt als Myocard-Schutz für die Korrektur von ventriculären Rhythmusstörungen ischämischen Ursprungs.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen mit antiarrhythmischer Wirksamkeit bisher angewandt wurden. Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Piperidindion-Derivaten bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiarrhythmischer Wirksamkeit, die geeignet sind als Myocard-Schutz für die Korrektur von ventriculären Rhythmusstörungen ischämischen Ursprungs.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer
Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
(CH2)η-ϊ
hergestellt, in der
— R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Gruppe -
^R
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Morpholine)- oder Piperidino-Gruppe bedeutet,
— η gleich 2 oder 3 ist,
— R1 und R2 unabhängig voneinander betrachtet, ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe darstellen,
— R3 und R4 unabhängig voneinander betrachtet Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe darstellen, oder
— R3 und R4 zusammengenommen eine Gruppe (CH2)m bedeuten, worin η gleich 4 oder 5 ist, oder
— R2 und R3 zusammengenommen eine Gruppe (CH2)P bedeuten, worin ρ gleich 3 oder 4 ist und in diesem Fall R1 und R4 Wasserstoff sind,
— R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bezeichnet und schließlich
— der Piperidindion-Ring die Pyridylgruppe in Stellung 2', 3' oder 4' substituiert.
In der vorliegenden Anmeldung versteht man unter niederer Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Formel I liefern mit organischen Säuren oder Mineralsäuren lösliche Salze. Diese Salze mit
pharmazeutisch annehmbaren Säuren bilden einen wesentlichen Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I besitzen immer ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Atom 3 des Piperidindion-Ringes. Wenn die Substituenten R1 und R2 einerseits, oder R3 und R4 andererseits, voneinander verschieden sind, existieren im Molekül ein oder zwei andere asymmetrische Kohlenstoffatome. Infolgedessen können die Verbindungen der Formel I in Form von Diastereoisomeren und optischen Isomeren auftreten. Alle diese Isomeren sowie ihre Mischungen bilden einen
wesentlichen Teil der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ausgehend von Pyridylacetonitril nach der im folgenden angegebenen
Herstellungsmethode erhalten.
= lh
-COOC
C=N
f 2h ' H
-H—c=rc —
L J
-C-COOC
CH-C-COOC0H1.
R,
rr
?3
CH0-C-COOC0H1--
ά ι ε
R,.
H"
(I)
-3-Das Pyridylacetonitril 1 wird mit einem Carbonyl-Derivat
η I
O=C-C- COOC0Hc I 2^
zur Reaktion gebracht, das zum ungesättigten Nitrilester 4 führt.
Man arbeitet in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, meistens bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels unter Zugabe von entweder Paratoluolsulfonsäure oder Piperidin und Essigsäure als Katalysator. Das Derivat4 wird dann in das entsprechende gesättigte Derivat mittels katalytischer Reduktion umgewandelt. Dabei arbeitet man in ethanolischer Lösung in Anwesenheit
eines Hydrierungskatalysators wie Palladium auf Kohle bei Umgebungstemperatur unter atmosphärischem Druck.
Die Verbindung 5 wird am α-Kohlenstoff des Nitrils durch Einwirkung einer Verbindung
Hai - (CH2)n-N
substituiert, in Anwesenheit eines Natriummittels wie Natriumhydrid und in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid,
Meistens arbeitet man bei einer Temperatur zwischen 20° und 5O0C.
Schließlich wird die Verbindung 5 zum Produkt der Formel I (R5 = H) unter Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 80° und
1200C mit konzentrierter Schwefelsäure cyclisiert.
Die Verbindungen der Formel I, in der R5 Alkyl bedeutet, ergeben sich ausgehend von den Verbindungen, in denen R5 Wasserstoff ist, durch Alkylierung am Stickstoff nach einer bekannten Methode, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkylhalogenids mit dem Natrium-Derivat, erhalten durch Reaktion von Natriumhydrid mit der Verbindung der Formel I (R5 = H) in einem
Lösungsmittel wie Dimethylformamid.
Die Salze der Verbindungen der Formel I ergeben sich nach üblichen Methoden der Salzbildung.
Wenn schließlich R1 und R2 einerseits und R3 und R4 andererseits, unterschiedlich sind, existieren die Produkte der Formel I in Form von Diastereoisomeren, die nach üblichen Methoden, insbesondere durch Chromatographie, aufgetrennt werden
kann.
Für jedes Diastereoisomeren wurde ein magnetisches Kernresonanz-Spektrum (NMR) aufgenommen, das die Bestimmung der räumlichen Konfiguration dieser Stereoisomeren ermöglicht. Die folgenden, keinesfalls einschränkenden Beispiele werden zur
Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens gegeben.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
In den folgenden Beispielen wird für die Bezeichnung der Diastereo-Isomeren die lUPAC-Nomenklatur, Sektion E (Empfehlung
1974, und insbesondere die Regel E-5.3 angewandt).
Beispiel 1 3-(2-Diisopropylamino-ethyl)-5,5-dimethyl-3-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion-Dihydrochlorid (SR 41298)
Formel I R=- CH ,D=SjR1=R2=H; R3=R^3;
CH3
R5 = H
a) 4-Cyano-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-ethyl-2-butenoat
In einen Kolben, der mit einem Wasserabscheider ausgestattet ist, trägt man 12,8g 2-Pyridyl-acetonitril, 22g 2-Formyl-2-methylethylpropionat, 500ml Benzol, 1 ml Essigsäure und 0,2 ml Piperidin ein. Man hält die Mischung solange unter Rückfluß, bis sich kein Wasser mehr abscheidet (ungefähr 69 Stunden) und wäscht anschließend die organische Lösung nach Abkühlung mit einer Natriumbikarbonat-Lösung. Dann trocknet man die Lösung über Natriumsulfat und verdampft dann das Lösungsmittel bis zur Trockne
Man verwendet dieses Produkt, so wie es ist, für die folgende Stufe.
b) 4-Cyano-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-ethyl-butyrat
Man löst das oben erhaltene Produkt in 600ml Ethanol und gibt 15g Palladium auf Kohle (5%ig) zu. Man hydriert bei Umgebungstemperatur bei 1 Atmosphäre. Dann filtriert man den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel bis zur
Trockne.
Man destilliert den Rückstand unter erhöhtem Vakuum. Kp/0,01 mm Hg = 117°-120°C, Gewicht: 20,8g
c) 4-Cyano-2^-dimethyl-4-(2-diisopropylamino-ethyl)-4-(2-pyridyl)-ethyl-butyrat
In einen Kolben bringt man unter Stickstoffatmosphäre 1,4g Natriumhydrid und 20 ml Dimethylformamid ein. Dann gibt man tropfenweise die Lösung von 9,8g der unter b) erhaltenen Verbindung in 20ml Dimethylformamid hinzu. Man rührt 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur, gibt anschließend die Lösung von 7,2g i-Chlor-2-diisopropylamino-ethan in 20ml Dimethylformamid zu und rührt noch 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur.
-A-
Man verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne und nimmt den Rückstand in Ether auf. Dann wäscht man die Lösung mit
Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird, so wie es ist, in der folgenden Stufe weiterverwendet.
d) SR 41298
Die oben erhaltene Verbindung wird in 130ml konzentrierter Schwefelsäure (d = 1,83) gelöst und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang auf 100°-110°C erhitzt. Man gießt die Mischung auf Eis und stellt die Lösung durch Zugabe einer wäßrigen Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch ein. Man extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Dann verdampft man das Lösungsmittel bis zur Trockne und Chromatographien den Rückstand über eine Aluminiumoxid-Kolonne. Unter Eiuieren, zunächst mit einer Ethylacetat-Pentan-Mischung (50/50, vol/vol) und dann mit reinem Ethylacetat, erhält man 11,7g des erwarteten Produkts.
Dihydrochlorid
Man löst 10g der oben erhaltenen Base in 100ml Ethanol und gibt 5,8g konzentrierte Salzsäure (d = 1,18) zu. Dann dampft man bis zur Trockne ein und setzt Ether hinzu. Der Rückstand kristallisiert. Man rekristallisiert in absolutem Ethanol. Man erhält farblose Kristalle (7,3g); Fp: 203° bis 2040C. Das Hydrochlorid kristallisiert mit 1 Molekül Wasser.
Beispiele 2 bis 15
Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch in Abänderung des in Stufe a) verwendeten Carbonyl-Derivats und/oder des in Stufe c) verwendeten Halogen-Derivats und erhält auf die gleiche Weise die in der folgenden Tabelle 1 angeführten Verbindungen der Formel I.
Tabelle 1
сн2)п-ы
Bei spie] Nr. Code- Nr. sn Substitu tions-Stel lung am Py- ridin-Rinß R η E3 2^4 Base oder Salz Schmelzpunkt, C (Lösungsmittel der Kristallisation)
2 41338 2 -N/CH(CH3)2^ 2 (GH -CH3 Base 86-87 Isopropylether
3 41612 2 -N^Pg2CH2CH3JT2 2 -GH3 -CH3 Base 73-74 (Hexan)
4 41620 2 -Ö 2 -CH3 -CH3 Base 153-154 (Bthylacetat)
5 41639 2 2 -CH3 3 -CH2CH3 Base 163-164 (Ethylacetat)
6 41692 2 -NACH3)^2 2 -GH2CH -CH3 Dihyd chlor mit 1 H2O ro- id 124-126 (Isopropanol) ,5
7 41700 2 -NjJH(CH-J 7 CfI 3 -CH3 -CH3 Base 94-95 (Isopropylether)
8 41720 2 —IT ö 2 -CH3 Base 119-120 (isopropylether
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Bei spiel Nr. Code- Nr. SR Sub st it u- Jt tions-Stel- ^s lung im Pyri- 4Sn din-Ring R к η »3 -CH3 -сн3 ! Base oder Salz Schmelzpunkt, 0C (Lösungsmittel der Kristallisation)
9 10 41770 41811 2 2 -О 2 2 -CH3 -сн3 -сн3 Base Base 83-85 (Hexan) 65-67 (Hexan)
11 12 41821 42138 2 4 -N/CH(cH3)2_72 2 2 -сн3 -сн3 Base Base 136-137 (Isopropyl- ether) 132-134 (Isopropyl- ether^)
13 42150 3 CH H3O, 3 j) [І3с-Лн3 2 -сн3 -сн3 Base 51-53 (Hexan)
14 42151 2 с„3 —Ν \ 2 -CII3 Base 198-199 (Ethylacetat
15 4 2241 2 \Но I 2 -сн3 Base 145-146 (isopropyl- ether)
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in pharmakologischer Hinsicht untersucht, insbesondere, um ihre antiarrhythmischen Eigenschaften hervorzuheben.
Versuchsprotokoll
Die antiarrhythmische Wirksamkeit dieser Moleküle wurde an einem Tiermodell der ventriculären Arrhythmie beurteilt.
Bastardhunde werden anästhesiert und anschließend mittels einer Metallspirale in die Herzschicht retrograd kathetisiert. Zur gleichen Zeit wird ein frequenzmoduiierender Mikrosender am Rücken des Tieres befestigt und mit zwei precordialen Elektroden
verbunden.
Das in seine Box zurückgebrachte Tier läßt dann eine progressive Thrombose der vorderen interventriculären Arterie erkennen.
Es bildet sich daher ein lokalisierter und transmuraler Myocard-Infarkt heraus, der eine anormale, aber wiederholbare elektrische
Wirkung verursacht: die ventriculäreTachykardie.
In diesem Stadium, 16 bis 24 Stunden nach dem Setzen der Spirale, werden die Drogen per os verabreicht und das telemetrische
System ermöglicht es, den reellen Zeitverlauf der Dysrhythmie am wachen Hund zu verfolgen.
Es wird ständig eine Zählung der systolischen sinusalen und der pathologischen Komplexe mittels des elektronischen Verfahrens vorgenommen. Auf diese Art und Weise kann man Qualität und Dauer der Wirkung der Produkte bestimmen und
das Verhalten der Tiere beobachten.
Ergebnisse
Ein Produkt wird als wirksam betrachtet, wenn es mindestens 60% der anormalen Komplexe unterdrückt oder wenn es einen
sinusalen Rhythmus wieder herstellt.
Die mit den verschiedenen erfindungsgemäßen Produkten erhaltenen Resultate nach Verabreichung einer Dosis von 50mg/kg per os, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt. In jedem Fall wurde die Anzahl der Versuche und die Wirkungsdauer
der Produkte betrachtet.
Diese Resultate zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte mit einer starken Aktivität gegenüber der Dysrhythmie, mit einer
verlängerten Wirkungsdauer bei einigen von ihnen, versehen sind.
Außerdem sind die Produkte der Formel I wenig toxisch und konnten speziell keine Anzeichen von Toxizität bei den Dosismengen
offenbaren, bei denen sie gegen Dysrhythmien wirksam sind.
Infolgedessen können die Produkte der Formel I in der Human-Therapeutik als Myocard-Schutz für die Korrektur von
ventriculären Rhythmusstörungen ischämischen Ursprungs verwendet werden.
Die Produkte können in entsprechenden galenischen Formen für eine Verabreichung auf oralem Weg (Tabletten, Gele usw.)
und parenteralem Weg (Injektions-Ampullen) vorliegen.
Die für eine Wiederherstellung des sinusalen Rhythmus erforderliche Dosis beträgt beim Menschen ungefähr zwischen 50 und
150mg auf intravenösem Weg und ungefähr zwischen 400 und 800 mg pro Tag auf oralem Weg.
Tabelle 2 Anzahl Dauer der Wirkung bei 0,200 g
Code-Nr. der Tiere ventriculärerTachykardie 0,140g
des Produkts 3 höher als 24 h alle drei Mal 0,140g
SR 41298 2 8 hund mehr als 24 h 0,020 g
SR 41338 1 höher als 24 h
SR41612 2 höher als 24 h alle beide Mal
SR 41620 1 1h40
SR 41639 2 höher als 24 h alle beide Mal
SR 41700 1 5h
SR 41770 1 7h
SR41811 die folgende galenische Zubereitung angegeben:
Als Beispiel wird с
Tabletten
SR 41298 mikrokristalline Zellulose
Lactose
Magnesiumstearat
0,500 g

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel
    in der ^fVt
    — R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Gruppe· —N eine
    gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Morpholino- oder Piperidino-Gruppe bedeutet,
    — η gleich 2 oder 3 ist,
    — R1 und R2 Wasserstoff sind,
    R3 und R4 unabhängig voneinander betrachtet Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellen, oder
    — R3 R4 zusammengenommen eine Gruppe (CH2)m bedeuten, worin m gleich 4 oder 5 ist,
    — R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und
    — der Piperidindion-Ring die Pyridylgruppe in Stellung 2', 3' oder 4' substituiert, gekennzeichnet dadurch, daß man
    — in einer ersten Stufe ein Carboxyl-Derivat der Formel
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