PL140021B1 - Process for preparing novel derivatives of piperidinedione - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest spoeób wytwarzania nowych pochodnych piperydynodionu-2,6 wykazujacych dzialanie przeciwarytmii, o wzorze ogólnym 1t w którym R oznacza grupe alki¬ lowa prosta lub rozgaleziona o 2 - 5 atomach wegla, lub grupa -NRR oznacza grupe morfoli- nowa lub piperydynowa ewentualnie podstawiona 1-4 grupami metylowymi; n jest równe 2 lub 3; R,, i R2, jednakowe lub rózne, oznaozaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa; R, i R. niezaleznie od siebie oznaczaja, atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub R, i R^ wziete razem oznaczaja grupe /CH2/m, w której m jest równe 4 lub 5, lub 1U i R, wzie¬ te razem oznaczaja grupe /CH^ , w której p jest równe 3 lub 4, przy czym w tym przypad¬ ku R^. i R. oznaczaja atom wodoru; Rj- oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa; pipe- rydynodion podstawiony jest do grupy pirydylowej w pozycji 2', 3' lub 4'.Przez nizsza grupe alkilowa nalezy rozumiec grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona za¬ wierajaca 1-4 atomów wegla. Zwiazki o wzorze 1 daja z kwasami organicznymi lub mineral¬ nymi rozpuszczalne sole i sole takie z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi wchodza w za¬ kres wynalazku.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja zawsze jeden asymetryczny atom wegla,mianowicie atom 3 pierscienia piperydynodionu. Jesli podstawniki R^ i R2, z jednej strony, lub R, i R^, z drugiej strony, róznia sie od siebie, w czasteczce wystepuje jeszcze jeden lub dwa inne asymetryczne atomy wegla. W zwiazku z tym, zwiazki o wzorze 1 moga istniec w postaci diastereoizomerów i izomerów optycznyoh. Wszystkie te izomery a takze ich mieszaniny wcho¬ dza w zakres wynalazku. Zwiazki wedlug wynalazku otrzymuje sie z pirydyloacetonitrylu w sposób przedstawiony na schemacie reakcji 1. Kondensacja nitrylu o wzorze 3 z nienasyconym nitrylem o wzorze 2 prowadzi do dinitrylu o wzorze 4. Reakcje te prowadzi sie w obecnosci diizopropyloamidku litu, korzystnie sporzadzonego in situ dzialaniem diizopropyloaminy na roztwór butylolitu, w niskiej temperaturze,np. w zakresie od -70 do +20°C, w roztworze w rozpuszczalniku takim jak tetiabydrofuran.2 140 021 Nastepnie dinitrcyl o wzorze 4 podstawia sie chlorowcopochodna o wzorze HaWCH^-NRR otrzymujao dinitryl o wzorze 5* Reakcje prowadzi sie w obecnosoi czynnika sodujaoego ta¬ kiego jak wodorek sodu w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika takiego jak dimetyloforma¬ mid, w temperaturze otoozenia (15 - 25°C). W ostatnim etapie, dinitryl o wzorze 5 cykli- zuje sie dzialaniem stezonego kwasu siarkowego, w temperaturze 80 - 120 C* Zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym IU oznaoza grupe alkilowa otrzymuje sie ze zwiazków, w których Re oznacza atom wodoru przez alkilowanie na atomie azotu znana metoda, na przyklad dzialaniem halo¬ genku alkilu na poohodna sodowa otrzymana dzialaniem wodorku sodu na zwiazek o wzorze 1, w którym Rr oznaoza atom wodoru w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid* Sole zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie znanym sposobem* I wreszcie, gdy R^ i Rg, z jednej strony, lub R, i R^, z drugiej strony, sa rózne, zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaol diastereoizomerów, które moga byc rozdzielone znanymi sposobami, a zwlaszcza przez chromatografie. Badanie magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) kazdego z tych diastereoizomerów pozwolilo na okreslenie ich konfiguracji przestrzennej. Produkty wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku zostaly poddane badaniom farmakologicznym, zwlaszcza w ce¬ lu wykazania ioh wlasnosci przeoiwarytmicznych* Postepowanie* Zdolnosc przeciwarytmiczna zwiazków o wzorze 1 okreslono na modelu zwierzecym z arytmia komorowa* Psy mieszance uspiono, po czym umieszozono w ich lozu wiencowym, za pomoca cewnikowa¬ nia wsteoznego, zwój metalowy* W tym samym czasie do pleców zwierzecia podlaczono mikro- emiter-modulator czestotliwosci i polaczono go z dwiema elektrodami przedsercowymi* Umieaz- ozone w klatce zwierze wykazywalo objawy postepujacej zakrzepicy tetnicy srodkomorowej przedniej* W ten sposób wystapil zawal miesnia sercowego zlokalizowany sródsciennie, beda¬ cy generatorem aktywnosci elektrycznej anormalnej lecz powtarzalnej, w postaci czestoskur¬ czu komorowego* W tym stanie, po 16 i 24 godzinach od umieszczenia zwoju, podano per os leki a uklad telemetryczny pozwalal na sledzenie w konkretnym momencie ewolucji dysrytmii czuwajacego psa* Obliczenie zespolów skurczowyoh sinusoidalnyoh i patologicznych bylo za¬ pewnione w sposób ciagly metodami elektronicznymi* W ten sposób mozna bylo okreslic ilo- soiowo jakosc i czas dzialania produktu o wzorze 1 oraz obserwowac zachowanie zwierzecia* Rezultaty* Produkt uwazano za aktywny jesli usuwal przynajmniej w 60% anormalne ze- spoly lub jesli przywracal rytm sinusoidalny* Wykazano, ze produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku obdarzone sa silnymi wlasno¬ sciami przeciwarytmicznymi, przy przedluzonym okresie dzialania wystepujacym u niektórych z tyoh zwiazków. Z drugiej strony, produkty o wzorze 1 sa malo toksyczne* Nie wykazaly one zwlaszcza zadnego dzialania toksycznego w dawkach aktywnych w stosunku do dysrytmii* W zwiazku z tym, produkty o wzorze 1 moga byc stosowane w leczeniu ludzi jako srodki zabez¬ pieczajace miesien sercowy, korygujace zaburzenia rytmu komorowego pochodzace z niedokrwie¬ nia* Produkty moga miec postac galenowa nadajaoa sie do podawania doustnego (tabletki, kap¬ sulki zelatynowe, itp.) i pozajelitowego (ampulki do iniekoji). Dawka potrzebna do przywró¬ cenia rytmu sinusoidalnego u czlowieka wynosi 50 - 150 mg/dobe droga dozylna oraz 400 - 800 mg/dobe droga doustna* Ponizszy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku nie ograniozajac jego zakresu* W przykladzie tym, dla okreslenia diastereoizomerów stosowano nomenklature IUPAC - sekcja E (zalecenia z 1974 r.)t a zwlaszcza regule E-5.3* Przyklad* 3V2-Diizopropyloamino-etylo/-3-/pirydylo-2/-4,4,5,5-tetrametylo-pi- perydynodion-2,6 (SR 42436) (wzór 1, R = CH/CH3)2; n = 2; R1 = Rg = Rj = RA - CHy, R = H. a) 4-/Pirydylo-2/-2,2,3»3-tetrametylopentano-l,5-dinitryl* Do 68 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie, oziebionego do temperatury -20°C, dodano przy mieszaniu, w atmo¬ sferze azotu, roztwór 11,1 g diizopropyloaminy w 100 ml tetrahydrofuranu* Nastepnie ozie¬ biono do temperatury -70°C i dodano roztwór 6,9 g izobutyronitrylu w 100 ml tetrahydro- furanu* Po 15 minutach mieszania w temperaturze -70°C, dodano roztwór 17,4 g 3- -/pirydylo-2/-butenu-2-nitrylu w 100 ml tetrahydrofuranu. Nastepnie pozostawiono do wzro¬ stu temperatury do temperatury otoczenia, po czym odparowano rozpuszczalnik do sucha* Pozo-140 021 3 stalosc rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Ekstrakty organiczne osu¬ szono nadsiarozanem sodu i odparowano rozpuszczalnik• Pozostalosc przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 11f3 g produktu o temperaturze wrzenia 160-170°C/1,5 mm Hg, w postaci cieczy barwy czerwonej. b) 6-Diizopropyloamino^Vpi^^ylo-2/^-oyJano-2t2,3»3-tetrametylo-heksanonitiyl. Do 50 ml dime tyloformamidu dodano w atmosferze azotu 2,4 g 55% zawiesiny wodorku sodu w oleju* Nastepnie wkroplono roztwór 11,3 g dinitrylu otrzymanego poprzednio w 50 ml dimetyloforma¬ midu, mieszano w oiagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano roztwór 7 g 1-chloro- -2-diizopropyloetanu w 50 ml dimetyloformamidu. Mieszano w ciagu 4 godzin w temperaturze po¬ kojowej, po ozym odparowano rozpuszczalnik pod próznia* Pozostalosc rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano octanem etylu* Roztwór osuszono nad siarczanem sodu 1 odparowano rozpuszczal¬ nik pod próznia* Pozostalosc chromatografowano na kolumnie z aktywnym tlenkiem glinu. W wy¬ niku eluowania mieszanina pentan - octan etylu 90-10 obj/obj. otrzymano lepka ciecz (16g), która uzyto w postaci niezmienionej do cyklizaoji. c) SR 42436. Ogrzewano w temperaturze 100°C w oiagu 1 godziny 16 g zwiazku otrzymanego poprzednio i 150 ml stezonego kwasu siarkowego (d = 1.83). Dodano 300 ml wody i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Po oziebieniu mieszanine zalkallzowano przez dodanie 40% roztworu wodorotlenku sodu, przy chlodzeniu zewnetrznym, umozliwiajacym utrzymanie temperatury masy reakcyjnej ponizej 30 C. Ekstrahowano trzykrot¬ nie octanem etylu. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu. Odparowano rozpuszczal¬ nik a pozostalosc chromatografowano na kolumnie z aktywnym tlenkiem glinu. W wyniku eluowa¬ nia mieszanina pentan - octan etylu 60-20 (obj/obj) otrzymano gesta ciecz, która wykrysta¬ lizowala w obecnosci eteru izopropylowego. Po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego otrzymano 4,1 produktu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 89 - 90°C Postepujac analogicznie, lecz zastepujac w etapie a) 3-™tylo-2-/pirydylo-2/-buteno- -2-nitryl równowazna iloscia 2-/pirydylo-2/-buteno-2-nitrylu, otrzymano 3-/2-diizopropylo- amino-etylo/-3-/pirydylo-2/-4,5,5-trimetylopiperydynodion-2,6 w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 93 - 94°C (z eteru izopzopylowego) (SR 4248C).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydynodionu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona o 2 - 5 atomach wegla lub grupa -NRR oz¬ nacza grupe morfolinowa lub piperydynowa ewentualnie podstawiona 1-4 grupami metylowymi, n jest równe 2 lub 3, R,, i Rp niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe alki¬ lowa 01-4 atomach wegla, R^ i R^. niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 - 4 atomach wegla lub R, i R^ wziete razem oznaczaja grupe (CH2)m, w której m Jest równe 4 lub 5, lub Rg i R* wziete razem oznaczaja grupe (CHg) , w której p jest rów¬ ne 3 lub 4, i w tym przypadku R^ 1 R^ oznaczaja atom wodoru, Re oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 - 4 atomaoh wegla; przy czym piperydynodion podstawiony jest do grupy pirydylowej w pozyoji 2', 3' lub 4#, znamienny tym, ze poddaje sie reakoji nienasycony nitryl o wzorze ogólnym 2, w którym R^ i Rg maja podane znaczenie, z nitrylem o wzorze 3t w którym R* i R^ maja podane znaczenie, nastepnie otrzymany produkt o wzorze 4, w którym R^ - R^ maja podane znaczenie poddaje sie reakoji z chlorowooamina o wzorze Hal-/CH2/nMRR, w którym Hal - oznacza atom chlorowcafa n i R maja podane znaczenie, po czym oyklizuje sie otrzymany produkt o wzorze 5, w którym R-R* i n maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie produkt w którym R- oznacza atom wodoru przeksztalca sie w produkt w którym Rq oznaoza grupe alkilowa przez alkilowanie na atomie azotu znanym sposobem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie w obecnosci dlizopropyloamidku litu, w temperaturze zawartej w zakresie -70 do +20°Ct w srodowisku rozpuszczalnika.4 140 021 3. Sposób wedlug zaetrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 4 z chlorowooamina prowadzi sie w obecnosci srodka sodujacego, w obecnosci rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 15 - 25°C. 4. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze cyklizacje zwiazku o wzo¬ rze 5 prowadzi sie w srodowisku kwasnym w temperaturze 80 - 120 C.(CH2)n-N\ R R R4 Wzór 1 R3 ^ C"N ?i ?3 Q-C-C=N + *CH-C=N — 0-CH-C-C-C-N ™ r R4 N ' ' Ri" VR2 LVzcr 2 R JVzcr 3 R2 R4 Hal-(CH2)nN.R .. , ON R, R3 — C— C-ON — **»i RrH (GH2)„ R2 R4 j N FT ^R Wzór 5 Schemat i Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.