Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pdryidazyny, które wyka¬ zuja dzialanie na centralny uklad nerwowy i moga byc stosowane, jjiaiko skladniki akitywne, w kompo¬ zycjach farmaceutycznych.Zwiazki wyltwarzane sposobem wedkig wynalaz¬ ku odpowiadaja wzorowi ogólnemu la lub Ib, w których Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenyIowa monopodstawiiona ato¬ mem chlotrowca, grupa nitrowa, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkoksyUowa, grupa hydroksy¬ lowa lub grupa trafluorometylowa; grupe fenyio- wa dwupodstawiona atomarnd chlorowca,, grupe na¬ ftyIowa, girupe cyklbheksylowa, grupe 2ntienylowa, grupe 3-tienylowa lulb gr cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe fenylowa; R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa lub grupe cyjanowa; Alk oznacza grupe (GH2)n w której n jest równe 2^4, lub griupe 1^-propynylowa —CH2-hC=C, R4 oznacza grupe -iCOOH, —COO^alkil, -HCONH2 lub —C=N, X oznacza anion kwasu nieorganicznego, korzystnie pochodzacy od chlorowodoru lub bro- mowodoru.Okreslenie nizsza grupa alkilowa oznacza girupe alkilowa o ii—4 atoniach wegla, zas nizsza grupa alkoksylowa oznacza grupe O-nizsza alkilowa.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga dawac sole addycyjne z kwasami mi¬ neralnymi lub organicznymi. Wynalazek dotyczy 10 15 20 25 30 równiez soli addycyjnych otrzymywanych zwiaz¬ ków z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze la 1 Ib otrzymuje sie z odpowiednio podstawio¬ nych dnchloropirydazyn o wzorze 2, wedlug przed- sitawionego schematu reakcji.Z pdrydazyn chlorowanych w pozycji 3 otrzy¬ muje sie odpowiednie 3-amlinopirydazyny o wzo¬ rze 4. W praktyce nie stosuje sie bezposredniego przejscia od pochodnych chlorowanych do pochod¬ nych amonowanych. Reakcje prowadzi sie poprzez posrednie pochodne hydrazynowe o wzorze 3, otrzy¬ mywane z dobrymi wydajnosciami przez ogrzej wande, w temperaturze wrzenia pod1 chlodnica zwrotna, chloropochodhych o wzorze 2, z nadmia¬ rem wodzianu hydrazyny. Przez uwodornienie zwiazków o wzorze 3 w obecnosci katalizatora, takiego jak nikiel Raneya, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 4.Rrzez reakcje zwiazków o wzorze 4 z conchiorow- coestrem o wzorze XHAikA„ w którym X ozna¬ cza atom chlorowca, korzystnie bromu, a R4 ma wyzej podane znaczenie, korzystnie oznacza grupe COO-nizszy alkil lub grupe cyjanowa, otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym la lub Ib, w któ¬ rych R4 oznacza grupe COO-nizszy alkil lub grupe cyjanowa. Reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie reagentów w srodowisku rozpuszczalnika,, takiego jak dimetyloformamid, w temperaturze 50—10O°C.Zwiazki o wzorze la lub Ib, w którym R« oana- 142 340142 340 cza girupe -^COlOH otrzymuje sie ze etwiazików, w których R4 oznacza grupe -nCGOnnizszy alkil, przez zmydlenle w srodowisku kwasnym, korzyst¬ nie przez ogrzewanie z wodórokwaseom takimi jak kwas chlorowodorowy lub bromowedorowy, w srodowisku kwasu octowego, w temperatuirize 20-^ 160°C, kotrzyisitnie 2i0—100°C. Kwas wydziela sie bezposrednio w postaci soli odpowiadajacej uzy¬ temu kwasowi, przez odparowanie do sucha. iW koncu,, zwiazki o wzorze la lub Ib, w któ¬ rych R4 oznacza griupe karboksyamidowa otrzy¬ muje sie badz z odpowiednich estrów o wzorze la lub Ib dzialaniem amoniaku w roztworze w alkoholu alifatycznym takimi jak metanol badz z nitryli o wzorze la lufo !lb. 3HGMoTopirydazyny stosowane jako produkty wyjsciowe sa zwiazkami znanymi lub moga byc otrzymane znanymi metodami, zwlaszcza dziala¬ niem tlenochlorku fosforu w nadmiarze na odpo¬ wiednie 2H-pirydazyny-3.Produkty wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku zostaly poddane badaniom oddzialywania na centralny uklad nerwowy.Dzialanie na przemieszczanie kwasu Y"'amino" maslowego z jego receptora post-synaptycznego.Metoda: Akitywnosc neurochemiczna pochodnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na uklad GABA-eirgiczmy oceniano przez pomiar prze¬ mieszczania kwasu y-atminottnaslowego (GABA) z jego receptora post-synaptycznego.(Badanie przeprowadzono meltoda Enny i Snyde- ra !(Brain Res. 100, 81^97, U975) in vitro w obec¬ nosci zawiesiny membran synaptycznych i GABA trybowanego o stezeniu koncowymi 3,,6 nM. Uzyska¬ ne rezultaty zestawiono w tablicy 1 ponizej.Tablica ii 10 15 20 25 30 35 (Produkt z przykladu nr XXXVII XXXVIII XXIV XXXIX XXXIII XXXI XXVII XLII XII ^ XLVII XLIII XXX XXIX XXXIV Mediana skutecznych stezen (1EC50) przemiesz¬ czen GABA tryt awarnego, iw ^M (2„6 fl,34 12,0 10 O/70 1,25 5,0 2,4 10,5 3,0 403 7,i00 SJ2 0,71 40 45 50 55 Komentarz: prodiukty otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja zdolnosc prze¬ mieszczania GABA z jego receptora synoptycznego Podane wyzej badanie in vitro zostalo uzupelnio¬ ne (badaniem lin vavos w nastepujacych testach; l — Dzialanie na ruchliwosc myszy 60 65 Metoda: Dzialanie uspokajajaico-usimiierzajace po- choidnych wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku oceniono na podstawie pomiaru spontanicz¬ nej ruchliwosci myszy, za pomoca testu akltometrii (J. R. Boissier i P. Simon, Aren. Int. Phairmacodyn, 1965, 158, 212—021).Wyposazenie skladalo sie z klatek aktometrycz- nych typu Apelab (26X31^5X10 cm) przecietych dwoma promieniami swietlnymi oddzialywujacymi na komórke fotoelektryczna. Zwierzeta umieszczo¬ no w klaitkach indywidualnie po 45 minutach od podania produktu droga doustna. Kazde przeciecie wiazki swiatla bylo liczone przez indywidualny licznik. Wyniki odpowiadajace przemieszczaniu zwierzat rejestrowano w ciagu 10 minut. Serie skladaly sie z 12 myszy. 2 — Wplyw ria antagonizm ptozy wywolanej re¬ zerpina Metoda: Aktywnosc przeciwdepresyjna zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku ocenio¬ no w tescie antagonizmu ptozy wywolanej rezer¬ pina u imyszy. Badanie przeprowadzono na serii 10 samic myszy o ciezarze 20±1 g. 'Produkty po¬ dano droga i.p. równoczesnie z rezerpina (2 mg^kg i.v.). Myszy obserwowano indywidualnie po 1 go¬ dzinie od podania. Zwierzeta, które nie wykazaly pitozy w ciagu Ii5 sekund obserwacji, uwazano za antagonistyczne. Wszystkie zwierzeta kontrolne, które otrzymaly tylko podloze i rezerpine wyka¬ zaly ptoze. Mediane dawki skutecznej antagonizmu (ED50) oceniono metoda probiitowa. 3 :— Wplyw na zachowanie rotacyjne myszy po jednostronnym uszkodzeniu szlaku nigrostnial- nego przez 6^0H/-dopaimine Metoda: Wplyw zwiazków otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynalazku na centralny system do- paminergiczny oceniono na (podstawie zachowania rotacyjnego myszy po jednostronnym (uszkodzeniu szlaku nigrostrialnego przez 6-i/DH/-dopamine (P.'Protais i J. Costentin, J. Plharmacol.,, 7 (2), 251— 255„ 1976).Samice myszy Charles River CDI o ciezarze 20— 24 g poddano uprzednio jednostronnemu (uszkodze¬ niu prazkowia przez iniekcje stereotoksyiczna 6- -/OH/-dopamihy w dawce 8 \*g na izwierze. W ty¬ dzien po tej operacji podano grupom 7 myszy ba¬ dany produkt droga dootrzewnowa. Liczbe rotacji oceniano w ciagu 2 minut po uplywie 1 godziny od podania produktu. Rotacje zgodne z kierun¬ kiem uszkodzenia (ipsilateraine) uwazano za pozyr tywne, natomiast rotacje kontralaiteraine oceniano negatywnie. Suime algebraiczna rotacji dla grupy zwierzat potraktowanych produktem porównano z suma algebraiczna rotacjiN u grujy zwierzat kon¬ trolnych potraktowanych wylacznie podlozem (se¬ rum (fizjologiczne).Rezultaty otrzymane dla jednego z reprezenta¬ tywnych produktów otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku,, a mianowicie dla produktu nr XLi, przytoczono w tablicy 2 ponizej. ¦ Tak przeprowadzone badania wykazaly, ze pro¬ dukty otrzymane sposobem wedlug wynalazku dzialaja na neuron przez zajecie miejsca receptora kwasu y-amfonomatslawego. Wykazuja one dziala- nie farmakologiczne w stosunku do zwierzat, mo-142 340 Ruchliwosc imyszy Daw¬ ka w Efekt mgTkg Tablica 2 Antagonizm ptozy rezer- pdnowej ED50 img/kg Zachowanie rotacyjne imysizy (Daw¬ ka w Efekt mg/kg 1O0 -^Wo** 50 ^33^/0** •29 (26—32)! 0,i5 2 -^50°/d ** -^2!%** * p 0,05 ** p 0,0(1 gace doprowadzic do stosowania tych zwiaizków w iterapeutyce ludzkiej do leczenia chorób psy¬ chicznych, neurologicznych iiuib nerwowo-imiesnjio- wych. iRrodukty ite imoga byc zwlaszcza stosowane do leczenia zaburzen nastroju lufo zachorowan ta- kich jak stany depresyjne, astenia, choroba Par¬ kinsona, zaburzenia odzywcze luib bezsennosc.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc podawane droga doustna lulb droga iniekcji. Kompozycje farmaceutyczne moga byc stale luib ciekle i moga imiec postac, na przyklad1, tabletek, kapsulek zelatynowych, granulatów, czop¬ ków lub preparatów do iniekcji.Dawkowanie moze zmieniac sie w szerokich gra¬ nicach, zwlaszcza w zaleznosci od rodzaju i stanu choroby oraz od sposobu podawania. Najczesciej, dawka dla doroslego droga doustna wynosi 0,060— 0,500 g idziennie, ewemltualnie rozdzielona na kilka porcji.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorek S-amino^-tiS-etoksykar- bonylopropylo/-4-meityio-6T^aftylo-il/piryidazynao- wy (wzór Ib Ri=d-na:fityl, R2=lH„ R3=CH3j Alk= fCH*k R4=OOOC2Ha, X-=a~) 10 15 20 25 30 35 a) 3-Hydrazyno-4Hmetylo-6-i/haifltylo-4|/ylpiry.daiLyna Mieszanine 6„9 g .3HcMoro^nmieitylo-6-/naifityloHli/lpi- rydazyny i 4,8 g wodzianu hydrazyny ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica ziwroitna w ciagu 4 godzin. Po oziebieniu wytracil sie osald, który odsaczono i przemyto woda. Osad1 przekry- stalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 206°C. b) 3-Amdno-4Hmetylo-6-'/nafitylo-il/piryiclazy(na Do roizitworu 5,0 g pochodnej hyidrazynowej otirzy- manej w a) w meitanolu dodano 2 g niklu Raneya i uwodorniano w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 1 atmosfery w ciagu 72 godzin. Odsa¬ czono katalizator a nastepnie odparowano rozpusz¬ czalnik pod próznia do sucha. Pozostalosc prze- kryisitalizowano z metanolu. Temjperaitura topnienia 110°C. , c) Chlorek 3-amino-2-/3^etoksykafribonyloprO(pyiiot/!- -4nmetylo-6-/naftylloHliyipiryd!azyniowy W minimalnej ilosci dimetyloformamidu rozpusz¬ czono dyl 8 g pochodnej aminowej oitrzyimanej-w b), po czym dodano 1,46 g to^bromoimaslanu ©tylu.Mieszanine ogrzewano w temperaturze 80°C w cia¬ gu i3 godzin. Po oziebieniu mieszanine rozcienczono woda i zaikaliizowano In roztworem wodorotlenku sodu. Ekstrahowano octanem ©tylu. Faze organicz¬ na osuszono nad siarczanem magnezu,, przesaczo¬ no i odparowano do sucha pod próznia. Oleista .pozostalosc rozpuszczono w niewielkiej ilosci me¬ tanolu i barfootowano przez rozltwór gazowy chlo¬ rowodór do odczynu kwasnego. Dodano bezwodny ater i odsaczono osad, który nastepnie przekrystali- zowano z izopropanolu. Temperatura topnienia 168°C.Przyklady II—XXIII. Postepujac tak jak w przykladzie X, lecz zmieniajac wyjsciowe 3-chloro- pirydazyny i/lub ichlorowcoesitry otrzymano ewdaz- 40 ki o wzorze Vb zestawione w tablicy 3 ponizej.Tablica 3 iZwiazki o wzorze Ib Pirzyklad nr IV Ri P2 Ra Alk R4 4-imetoksyfenyl H CH3 /CHa/3 OOOC2H5 X~ (temperatura (topnienia °C (rozpuszczalnik) II III \1 2 4-nitro'fenyi 4-initro(fenyl; 3 H H 4 H CH3 5 /CH3/3 /CH0/3 6 GOOC2H5 GOOC3H5 7 Br- 196 (etanol 95P/o — eter) Br- (1) Br- 2O0 (dimetyloforirnaimid) V w vni vini IX 2nchlorofenyl H 2Hchlorofenyl H 2,4-dichlorofenyl H 4HchlorofenyI H fenyl CH3 H CH3 H H H /CHa/a /CHa/a /CHa/a /CHs/a /exy& COOCaHs COOC2H5 COOCaHg COOC^Hs COOCaHs Br^ &50 . i^Lzopropanol) Br- (1) Br~ 220 (iLzopropanol) Br- 1250 (wytracony) Br- . 140 (octan etylu) X Snchaórofenyl H CH3 /CHa/a COOC2H5 Br" (1)7 142 340 8 1 XI XII XIII XIV XV XVII xvp XVIII XIX XX XXI xxjm 2 4-tolil fenyl fenyl fienyl fenyl fenyl cykloheksyl 3ntienyl 2-tienyi CH9 H 4-fluorofenyi 3 H H H H H H H H H fenyl fenyl H 4 CHa fenyl CHa H CH3 CH& H H H H • H H 5 /CH2/3 /CHa/3 /CHa/3 /CHa/3 i/CHj/a ^CHj/4 /CHa/s /CHa/j, /CHa/, /CH2/3 /CHa/3 /CHa/a 6 COOC2H3 COOC2H5 COOCjHj, COOCjH* COOC2H5 COOC2H5 COOCjHs OOOCHs COOCjHs OOOC2H5 COOCjHs COOC2H5 7 Br- 260 Cl- 204 (izopropanol—etter) Cl^ 248 a- 245 Br- (!) Br- d) Br- 140 (izopropanol—eter) Br" 243 (bezwodny etanol) Br" 250 (wyitracony) Br- 1174 (izoprop-anol) Br- <1) Br- (1) (1) stosowany w tej postaci do zmydlamia na kwas Przyklad XXIII. Ohlorek 3-ainino-2-/!3-fcar- boksyipropylo/-4Hmetyl^ (wzór Ib: Ri=l-naifityil, Ra=H, R3=CH3, Alk= /CHa/a, Ri^COOH, X-=C1") IW (mieszaninie 81 ml kwasu octowego i 9 ml stezonego ikwasu solnego rozpuszczono 1,8 g estru otrzymanego w przykladzie I. Mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze 100°C w ciagu 9 godzin, po 25 czyim odparowano do sucha pod próznia. Stala pozostalosc przekrystalizowano z izopropanolu.Otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 260°C.Przyklady XXIV-^XLJV. Postepujac jak w przykladzie XXIII i stosujac rózne estry z przy¬ kladu I otrzymano kwasy o wzorze Ib zestawione w tablicy 4 ponizej.Przyklad nr 1 XXIV XXV XXVI XXVII XXVIH XXIX XXX XXXI XXXIII Ri 2 4-nitrofenyl 4Hnitrofenyi 4-onetoksyfenyl 2Hchloroifenyl 2-chlorotfenyl 2,,4ndlichlorofenyl 4-chlorofenyl fenyl 3-chlorofenyl H H H H H H H CH, H Kwasy 0 f Ra 3 H CH3 CH3 H CHs H H H CH8 Tabl wzorze H3 4 ica 4 Ib Ol4=COOH) Alk 5 /CHa/3 /CH2/3 /CHa/a /CH2/3 /CH2/3 /CH2/3 /CH2/3 /CH2/3 /CH2/3 Temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) 6 Cl- 204 (etanol—eter) Ch- 2(58 Br- 2i55 (wytracony) Br" 226 (izopropanol) Cl- 0,5 H2O 221 (etanol—eter) Cl- 260 Br." 1250 (izopropanol—woda) Br" 0,215 H2O 166 (izopropanol—eter izopropylowy) Br- 236 (wyitracony) XXXHn 4-tolil CH, /CH2/3 Br" 064 (izopropanol—woda)142 340 9 le a es 4 XXXttV fenyl H lenyi " XXXV fenyl H CH5 XXXVI fenyl H H XXXVIII fenyl H CH3 XXXVIII fenyl H ChT XXXIX cyfcloheksyl H H XL 3-tdenyI H . H XLI 2-tienyl H H XLII CH3 fenyl H XLm H fenyl H XLIV 4-fLuorofenyl H — H Przyklad XLV. Bromek 3-amincH2-/3-fca ksypropyW-4^metyIc^y4-hydrota niowy (wzór Ib: Ri=4-liydroksyfenyl, Rt=H, Ra=CHs, AUk=^CHft/3b R4=COOH, X-=Br-) Roztwór 2 g kwasu z przykladu XXX w 20 ml 48f/o kwasu bromawodorowego ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnaca zwrotna w cdagu 15 godzin. Po oziebileniu wytracil sie osad, który odsaczono i przemyto izopropanodem a nastepnie eterem. Po wysuszeniu w temperaturze 70°C pod próznia otrzymano 2 g produktu o (temperaturze topnienia powyzej 2©0°C.Przyklad XLVII. Chlorek 3-aimdno-2-/3-karbo- ks.ypropynyllo^V4Hme (wzór llb: Ri=fenyl, Ra=Hi, Rs^CHs, Alfc^ —OH^CsC—, R4=^COOH, X'=a-) 4-niatyilo^Hfenylo^3^prop^-ynyiIoaflndno/ipiiryda- zyne sporzadzono przez ogrzewanie 7 g 3-amlino-4- -metyio-6-fenylo-pirydazyny z 0 ml bromku prop- argilu w temperaturze G0°C przez 2 godziny. Po odparowaniu nadmiaru bromku propargilu pozo¬ stalosc rozprowadzono w 300 ml bezwodnego ben¬ zenu i dodano 1/77 g sodu. Mieszanine ogrzewano we wrzeniu przez 15 godzin i roztwór, nastepnie przelano na staly dwutlenek wegla uzyty w nad¬ miarze, z którym pozostawiono go w komtakcie przez kilka godzin.Rozpuszczalnik odparowano a pozostalosc roz-. prowadzono w izopropanolu i przepuszczono stru¬ mien chlorowodoru. Cialo stale odsaczono i dwu¬ krotnie przekrystalizowano z izopropanolu. Tempe¬ ratura topnienia 10)1°C.Przyklad XLVII. 3-amino-2-/3-kairboksyaimi- do-propylo/-^-t'4-chloro(fenylo/pirydazyna (wzór Ib, Ri=4-chioiroifenyl, R»=Rs=IH, Alk™ /CHi/a, R^COlNHa) W 100 ml metanolu rozpuszczono 1,3 g esitru z przykladu VIII w postaci zasady. Otrzymany roztwór oziebiono w lodzie i rozpuszczono 13 g 6_ 6_ /CH*/3 Cl- 204 (izopropanol—eter) /CIL/, CF 238 (kwas octowy—eter) /CHa/a CF B40 /CH»/i Br" 210 (kwas octowy—eter) ~/CH*/4 cF 236 TCHa/a Br" 170 (izopropanol—eter) ICOtU Br= B52 (etanol 0<5P/o—eter) /OH9/9 Br- 228 (izopropanol—woda) /CHa/a Br3 186 ' (izopropanol^eter) /CIV3 ~~ CF 238 " /CH2/3 Cp 240 29 amoniaku. Mieszanine mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 dni, po czym odparowano do sucha pod próznia. Pozostalosc przekrystalizowano z acetonitryiu. Otrzymano 0,7 g produktu o po¬ dwójnej temperaturze topnienia 170 a nastepnie 30 180°C.Przyklad XLVIII. Bromek 3-amino-2n/3-C3rja- noipropylo/-4,6-dd)fenylo-2-pdrydazyniowy (wzór 1: Ri=R8-fenyl, R»=H, Alk=i^CH^s, R4= CsN) 35 W 5 ml dimetyloformamidu rozpuszczono 2,47 g 3-amino-4,6^difenylopirydazyny i dodano 1,63 g 4- -ibromonbutyronirtrylu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 60°C w ciagu 2 godzin i pazostawio- no do ostygniecia. Utworzone krysztaly odsaczono i przekrystalizowano z izopropanolu. Temperatura topnienia 2(02—204°C.Przyklady XLIX i L. Postepujac w taki sam sposób lecz zmieniajac wyjsciowe 3-aminopd- 45 rydazyny, otrzymano: — Bromek 3^amdno-2-/3-cyjanoipropylo/-4-me.tylp- -6-fenylo-2-pirydazyniowy. Temperatura topnienia powyzej 265°C, — Bromek 3-amino-fl-/3-cyjano-propyloamino/-6-fe- n nylo^ipdrydazyniowy. Temperatura topnienia 262— 264°C.Przyklad LI. Chlorek 3-amino-l2-/3-karboksy- amddOpropyloi--4Hmety!Io-6-fenylo-2-pirydazyniowy (wzór Ib: Ri=fenyl, R2=H, R3=CH3, Alk='/CHs/3, 55 R*=CCKNHi) W 100 ml suchego kwasu mrówkowego rozpusz¬ czono 3,33 g bromowodorku nitrylu z przykladu L, a nastepnie przez 4 godziny bartootowano miesza¬ jac strumien suchego gazowego chlorowodoru z 60 szybkoscia okolo 5 liitrów/godzine. Mieszanine od¬ parowano do sucha, ogrzewajac mozliwie jak naj¬ mniej. Pozostalosc rozpuszczono w etanolu 1 doda¬ no bezwodnego eteru. Krysztaly odsaczono i prze¬ krystalizowano z izopropanolu. Temperatura top- 11 nienia 130—a32°C.142 340 11 12 Przyklady LII i Lin. Postepujac tak jak w przykladzie I, wychodzac ze zwiazków o wzorze 4, w którym Ri oznacza grupe fenylowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru a R3 oznacza grupe cyjanowa i reagentów o wzorze X-Alk-R4„ w kitóryim X oznacza atom chloru lulb bromu, Alk oznacza gru¬ pe propylenowa a R4 oznacza atom wodoru lub otrzymano nastepujace zwiazki grupe COGCH3 o wzorze la: Tablica 5 Ri R2 I t 1 a LII fenyl H LIII fenyl H R3 Alk • : --CN /CHfcA, —CN /CHa/3 R4 O 0 cd i 1 •Z S J* Bl5B Ml ^ i % ^ 5 i Zasada 152°C (chroma- tografda COOCH3 Chloro- H ^ wodorek 0,5 HjO wytraco¬ ny osad •Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pdry- dazyny odpowiadajacych wzorowa ogólnemu la lub Ib, w których Ri oznacza aitom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa,, grupe fenylowa monopodstawdona atomem chlorowca, grupa nitro¬ wa, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksy- lowa, grupa hydroksylowa lub grupa trifluorome- tylowa,, grupe fenylowa dwupodstawiona atomami chlorowca, grupe nafitylowa* grupe cykloheksylo- 10 15 20 25 30 35 40 45 wa, grupe 2-tienylowaB grupe SHtienylowa lub gru¬ pe 3-indolilowa; R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe fenylowa; R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa,, grupe feny¬ lowa lub grupe cyjanowa; Alk oznacza grupe /CHg/n, w której n jest równe 2—4; lub grupe 1,2- ipropynylowa —CH2—C=C— a R4 oznacza grupe karboksylowa ewentualnie, podstawiona grupa alki¬ lowa lub grupe karbamyiowa luib grupe cyjanowa, X- oznacza anion kwasu nieorganicznego, korzyst¬ nie jon chlorkowy luib bromkowy ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym, ze poddaje sie reakcji pirydazyne chloro¬ wana w pozycji 3, o wzorze 2, z nadmiarem wo- dzianu hydrazyny NH2-tNH2 do wytworzenia piry- dazyny o wzorze 3; przeksztalca sie pirydazyne o wzorze 3 do odpowiadajacej 3-aminopirydazyny o wzorze 4 podajac ja katalitycznemu uwodor¬ nianiu, a nastepnie otrzymana 3-amdno-pirydazyne poddaje sie reakcji z co-chlorowcozwiazkieim o wzo¬ rze X-Aik-R4, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca a Alk i R4 maja wyzej podane znaczenie, korzystnie R4 oznacza grupe COO-alkilowa luib grupe cyjanowa, i ewentualnie przeksztalca sie tak otrzymany zwiazek o wzorze la lub lib- w wolny kwas, karboaimiine lub w sole addycyjne z kwasa^ md. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla wytworzenia odpowiedniego kwasu, to jest zwiazku o wzorze la lulb Ib w którym R4 oznacza grupe —COOH przeprowadza sie zimydlanie .zwiaz¬ ku o wzorze la lub lfo, w którym R4 oznacza grupe COO-alkii. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zmydianie prowadzi sie w srodowisku kwasnym. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze zimydlanie prowadizi sie przez ogrzewanie z wodo- rokwasem takiim jak- kwas chlorowodorowy Mb kwas broimowodorowy w srodowisku kwasu octo¬ wego w temperaturze 20—4Q0°C. 5. Sposób wedfeig zastrz. 1, znamienny tym, ze pr^efcsiztalca sie zwiazek o wzorze la Lulb Ib, w którym R4 oznacza grupe COOralkdlowa. luib grupe, cyjanowa w zwdaizek o wzorze la lulb Ib, w któ¬ rym R4 oznacza grupe kambctayamidowa.142 340 RvCN Wzór la R, «v ,R Alk-R4 R? R.¦NH-NH2 R^Cl + NH2-NH2- R^4 ^zcJr 3 LVzOr 2 Hl R2 CN R^^H-Alk-R^ P R3 gdy R5CN/ yyzor ia R1-O^H2-X-Alk-R4 N-N . \R, R mora R^O-NH2 © N-W X Alk-R4 Schemat Wzór 4b PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL