DD220500A5 - Vorrichtung fuer die extrakorporale behandlung von erkrankten koerperfluessigkeiten - Google Patents

Abstract

Eine therapeutische Vorrichtung zum Entfernen pathologischer Effektoren aus Koerperfluessigkeiten eines Patienten wird offenbart. Diese Vorrichtung schliesst ein eine Kammer zum Aufnehmen der Koerperfluessigkeiten und in der Kammer angebracht ein biospezifisches Polymer. Dieses biospezifische Polymer tritt in Verbindung mit den spezifischen pathologischen Effektoren, die in der Koerperfluessigkeit enthalten sind, die durch die Kammer gefuehrt wird, und bindet sie.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die extrakorporale Behandlung von Krankheiten, beispielsweise von Autoimmun- oder Neoplastischen Krankheiten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Der Verlauf vieler Krankheitszustände wird oft widergespiegelt durch erhöhte Gehalte bestimmter Blutproteine. Dieses Phänomen wird üblicherweise verwendet als ein diagnostisches Hilfsmittel, um die Pathologie zu definieren und den Verlauf der klinischen Behandlung zu verfolgen. In vielen Fällen sind diese spezifischen Blutproteine direkt oder indirekt verantwortlich für die primären und sekundären Manifestationen des Krankheitsprozesses. „Autoimmun-Krankheiten" können beschrieben werden als Krankheiten, die charakterisiert werden durch das Zikulieren von Antikörpern gegen endogene Substrate und Bindegewebe, die der Körper für normales Wachstum und Aufrechterhaltung braucht. „Neoplastische"-Krankheiten werden typischerweise charakterisiert durch unkontrolliertes Wachstum einer undifferenzierten transformierten Zellinie, die den natürlichen körperlichen Abwehrmechanismen entgeht oder diese ausgleicht durch Herstellung immunsupressiver Blockfaktoren, Oberflächenantigen maskierende Komponenten und/oder wachstumsregulierende Bestandteile. Die spezifische Abscheidung dieser pathologischen Effektoren auf ein biokompatibles Substrat ist im Einklang mit der Wiederherstellung von „normalen" Körperfunktionen durch Entfernung der pathologischen Effektoren des Krankheitsprozesses. Die Basisfunktion der Organe, Zellen und Moleküle, die das Immunsystem umfaßt, ist körperfremde Substanzen zu erkennen und sie zu entfernen. Diese fremden Substanzen werden entfernt durch Reaktion zwischen der fremden Substanz und Antikörpern, die gebildet werden als Antwort auf die Substanz. Im allgemeinen wird diese Funktion wirksam durchgeführt und ohne Schaden für den Wirt. Jedoch können bei bestimmten Fällen Störungen auftreten, die zu pathogenen Störungen führen wie z. B. einer unkontrollierten Antwort (allergische Störungen) oder einer abnormalen Antwort (Autoimmunkrankheit). Die Pathogenese dieser beiden Störungen ist direkt oder indirekt mit der Produktion von Antikörpern mit Kreuzreaktivitäten zu anderen Umgebungsantigenen (Allergenen) oder Autoantigenen verbunden.

Eine Autoimmunkrankheit ist eine pathologische Bedingung, die auftritt, wenn ein Wirtskörper immunologisch antwortet durch Produktion von Antikörpern mit Reaktivität auf ein Autoantigen. Autoimmunität kann fast jeden Teil des Körpers befallen und im allgemeinen führt sie zu einer Reaktion zwischen einem Autoantigen und einem Immunoglobulin (IgM oder IgG) Antikörper. Repräsentative Autoimmunkrankheiten können die Schilddrüse, Niere, Pankreas, Neurone, Magenschleimhaut, Nebennieren, Haut, rote Zellen und Synovialmembranen ebenso befallen wie Thyroglobulin, Insulin, Desoxyribonucleinsäuren und immunoglobuline.

Für einige Arten von Autoimmun- und neoplastischen Krankheiten wurden nicht spezifische immunsuppressive Behandlungen wie die Ganzkörper-Röhtgenbestrahlung oder die Verabreichung von cytotoxischen Arzneimitteln mit begrenztem Erfolg verwendet. Die Nachteile dieser Behandlung schließen die Toxizität der verwendeten Mittel und das vermehrte Auftreten von verschiedenen Krebsarten, insbesondere Lymphomen und Reticulum-Zellensarcomen ein, die einer derartigen Therapie folgen. Zusätzlich vergrößert der Gebrauch nicht spezifischer Mittel für chronische celluläre Unterdrückung meist die Empfänglichkeit des Patienten für erste Infektionen von Pilzen, Bakterien und Viren der Umgebung, die unter normalen Umständen keine Probleme verursachen würden. Die Erfindung, die hier beschrieben ist, ist spezifisch darin, daß man nur den pathologischen Effektor oder die Gruppen der pathologischen Effektoren entfernt, die in Beziehung stehen und verantwortlich sind für die Manifestationen einer bestimmten Krankheit.

Beim Betrachten des Standes der Technik findet man, daß es in letzter Zeit im allgemeinen zwei Lösungen für die therapeutische Behandlung von Autoimmun- und/oder neoplastischen Krankheiten gab. Die erste davon ist, ein Material in den Patienten einzuführen, das eine spezifische Art von immunologischer Toleranz bewirkt, die hergestellt werden soll. Diese Unterdrückung der Antikörperantwort würde dann eine Toleranz gegen das betreffende Antigen herstellen. Ein typisches Beispiel dieser Art von Lösung ist US-PS 4,222,907, erteilt für Katz am 16.9.1981. In dieser Referenz wird dem erkrankten Patienten eine therapeutische Behandlung gegeben, die darin besteht, Konjugate eines Antigens einzuführen, das an ein D-Glutaminsäure: O-Lysincopolymer gebunden ist. _;

Die zweite Lösung war die extrakorporale Route. Die Verfahren führen im allgemeinen zu der Entfernung des gesamten Bluts, der Trennung cellulärer und löslicher Blutsubstanzen, der Substitution oder Behandlung von Blutplasma und der Rekombinationsinfusion des behandelten gesamten Blutes. Das erste Beispiel dieser Lösung wäre Plasmasubstitution oder Austausch mit Salz, Zucker und/oder Proteinlösungen und ist beschrieben bei McCullough et. al, „Therapeutic Plasma Exchange," Lab. Med. 12 (12), S. 745 (1981). Plasmaaustausch ist eine ziemlich rohe Technik, die ein großes Volumen an Ersatzlösung erfordert. Ein zweites Beispiel dieser Lösung schließt eine physikalische und/oder biochemische Modifikation des Plasmaanteils des gesamten Bluts ein, Typisch für diesen Stand der Technik dieser therapeutischen Behandlung ist z. B. der Artikel von Terman et. al „Extracorporeal Immunoadsorption: Initial Experience in Human Systemic Lupus Erythematosus," The Lancet, 20.10.1979, S. 824-826. Dieser Artikel beschreibt ein Hämodialysesystem unter Verwendung zweier mechanischer Filter mit einem Kolloidaktivkohlefilter zwischen zwei mechanischen Filtern. Typisch für diesen Stand der Technik ist jedoch, daß die Adsorbenssäule nur semispezifisch für Immunkomponenten ist, da das Aktivkohlesubstrat nicht spezifisch viele lebensnotwendige Niedrigmolekulargewichtskomponenten aus dem behandelten Plasma entfernt. Eine zweite Anwendung dieser Lösung kann dargestellt werden durch den Artikel von Terman et. al „Specific Removal of Circulated Antigen by Means of lmmunoadsorptibh," FEBS Letters, Vol.61, No. 1, Januar 1976, S.59-62. Diese Referenz lehrt die spezifische Entfernung von radiomarkiertem Antigen durch antikörperbehandelte Cellulosemembranen. Der Autor jedoch zeigt, daß Kontrollmembranen eine signifikante Kapazität haben, Proteine nicht spezifisch zu adsorbieren. Eine dritte Anwendung dieser Lösung ist dargestellt in dem Artikel von Bansal et. al „Ex vivo Removal of Serum IgG in a Patient With Colon Carcinoma," Cancer, 42 (1), S. 1—18 (1978). Dieser Report lehrt die semispezifische Absorption von Immunoglobulin durch ex vivo Behandlung von Plasma mit Formalin und hitzegetöteten Staphylococcus aureas. Die biologische Aktivität bestimmter Stämme von S. aureas wird einem Molekül zugeschrieben, das in der Zellwand anwesend ist und Protein A genannt wird, das mit dem FC-Anteil von Säugetier IgG zusammenwirkt und bindet. Diese Behandlung unterscheidet nicht, weil sie mit dem Fc-TeN zusammenwirkt, zwischen normalen und pathologischen IgG-Komponenten und Experimente haben die Möglichkeit von signifikanten Nebeneffekten gezeigt

Eine vierte Anwendung dieser Lösung kann dargestellt werden durch den Artikel von Malchesky et. al „On-line Separation of

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mit kalter Behandlung. Das Ausfallen und die Zusammensetzung der Kryoglobular-Präzipitate ist nicht notwendig konsistent mit oder anzeigend für viele Autoimmun- oder neoplastische Krankheiten. ...': .': -·

Ein anderes Problem, das mit dem derzeitigen Stand der Technik verknüpft ist, ist, daß ohne Systeme unter Verwendung mechanischer Filtration, der spezifische pathologische Effektor, der entfernt werden soll, nicht in den Mengen entfernt würde, die groß genug sind, um für den erkrankten Patienten gut zu sein, da die Säulen im wesentlichen nicht spezifisch nur die gewünschten spezifischen pathologischen Effektoren adsorbieren. :

Ziel der Erfindung

. Es ist Ziel der Erfindung, in spezifischer Weise bei einer extrakorporalen Behandlung von erkrankter Körperflüssigkeit nur den pathologischen Effektor oder die Gruppen der pathologischen Effektoren vollständig zu entfernen, die für eine bestirnmte Krankheit verantwortlich sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neuartige Vorrichtung für die extrakorporale Behandlung von erkrankten Körperflüssigkeiten zur Verfügung zu stellen, worin die für die Krankheit spezifischen pathologischen Effektoren aus der (Körperflüssigkeit vollständig entfernt werden können.

- Es wurde nun gefunden, daß eine hohe Spezifität bei der Entfernung des pathologischen Effektors hergestellt werden kann . durch Behandlung der Körperflüssigkeiten in einem ökonomischen und therapeutischen Verfahren unter Verwendung der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung.

Diese Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die extrakorporale Behandlung von Krankheiten umfassend: Mittel zum Abziehen einer Körperflüssigkeit aus einem Patienten, Mittel zur Behandlung der Körperflüssigkeit einschließlich einer Kammer zur Aufbewahrung der Körperflüssigkeit und einem biospezifischen Polymer, das in dieser Kammer angebracht ist, das die Körperflüssigkeit behandelt durch Binden eines spezifischen pathologischen Effektors oder einer spezifischen Gruppe von pathologischen Effektoren, die die Körperflüssigkeit trägt, die durch diese Kammer geführt wird und Mittel zur Zurückführung der Körperflüssigkeit in den Patienten.

Biospezifisches Polymer, wie es hier verwendet wird, ist ein biokompatibler Polymerträger, der eine biologische oder mehrere biologische Verbindungen gebunden hat, die spezifisch gewünschte pathologische Effektoren entfernen können. Erfindungsgemäß kann das biospezifische Polymer von jeder geeigneten strukturellen Konfiguration sein mit der Einschränkung, daß genügend Oberflächenfläche des biospezifischen Polymers der Körperflüssigkeit ausgesetzt ist, die behandelt werden soll, um die gewünschte Menge des pathologischen Effektors wirksam zu entfernen. Der biokompatible Polymerträger kann beispielsweise ein Hydrogel sein, er kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus polymerisierten Glycidylacrylaten, polymerisierten Glycidylmethacrylaten und Mischungen davon; beispielsweise kann er das leicht vernetzte Homopolymer Hydroxyethylmethacrylat sein. Er kann auch ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus copolymerisiertem N-Vinylpyrrolidon und Glycidylmethacrylat, wobei das Copolymer weiter enthält ein Monomer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylacrylaten, Hydroxyalkylmethacrylaten, Acrylamiden, substituierten Acrylamiden, Vinylglycidylethern, Alkylglycidylethern, N-Vinylamiden, Vinylacetaten und Mischungen davon. Erfindungsgemäß sind die biologischen Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetylcholin-Rezeptorproteinen, Histokompatibilitäts-Antigenen, Ribonukleinsäuren, Basalmembranproteinen, Immunglobülinklassen und Unterklassen, Myelomproteinrezeptoren, Komplementkomponenten, Myelinproteine, Hormonen und ihren Rezeptorkomponenten und Vitaminen und ihren Rezeptorkomponenten. Beispielsweise kann die biologische Verbindung Insulin sein, die verwendet wird um Antiinsulinantikörper zu entfernen, der mit der Autoimmunkrankheit Insulinresistenz verbunden ist. Die biologische Verbindung kann weiterhin gereinigtes Gammaglobulin sein, um Immunkomponentefi zu entfernen, die mit Bindegewebs- und proliferativen Krankheiten wie rheumatoide Arthritis und Carcinoma verbunden sind. Der biokompatible Polymerträger ist erfindungsgemäß an einem mechanisch stabilen trägerteil gebunden, der vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyesterfaser, netzartigen Polymerschäumen, mikroporösem Polypropylen, Baumwollstoff, Polystyrol, Polycarbonat, Polyphenyloxid und Polysiloxan.

Diese und andere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind offenbart und beschrieben in der detailierten Beschreibung unten und in den angehängten Ansprüchen

Fig.1 ist eine perspektivische Ansicht, die teilweise weggeschnitten ist, einer Ausführungsform, die kastenförmig ist, einer'

erfindungsgemäßen Vorrichtung, die ein biospezifisches Polymer enthält. Fig. 2 ist die perspektivische Ansicht eines biospezifischen Polymers in einer flachen Folienkonfiguration mit inerten Separtorplatten.

Fig.3 ist eine Aufsicht und Seitenansicht einer Spiralflußtherapeutik-Vorrichtung, die ein biospezifisches Polymer einschließt. Fig.4 ist eine Seitenansicht im Querschnitt einer zylindrischen erfindungsgemäßen Vorrichtung, die einen netzartigen Schaum

beinhaltet, der mit einem spezifischen Polymer beschichtet ist. ,.' '.. ^

Fig. 5 ist eine Seitenansicht einer zylindrischen Konfiguration eines biospezifischen Polymers.

Fig.6 ist eine perspektivische Ansicht einer zylindrischen spiralförmigen Konfiguration eines biospezifischen Polymers. Fig. 7 ist eine perspektivische Ansicht eines mechanischen Trägerelements, das eine aufgebrachte Beschichtung eines biospezifischen Polymers hat.

Mittel zum Abziehen sind hier definiert als Mittel, die einen Zugang zu der in Frage kommenden körperflüssigkeit des Patienten, der behandelt werden soll, schaffen. In der Mehrzahl der Fälle wird die Körperflüssigkeit, die behandelt werden soll, das Blut öder Plasma eines Patienten sein. Deshalb ist für die üblichste Körperflüssigkeit, d. h. das Blut des Patienten, die Art und Weise des Zugangs hier beschrieben. Jedoch ist es zu verstehen, daß der Zugang zu jeder Körperflüssigkeit, die in Frage kommt, unter Verwehdung wohlbekannter Techniken und Verfahren in der medizinischen Technik geschaffen werden kann. Die Zugangsmethode ist nicht kritisch, mit der Einschränkung, daß sie die erforderliche Körperflüssigkeit für die Behandlung des Patienten schafft. Im Fall eines vaskuläreri Zugangs kann eine innenliegende Kanüle mit großem Durchmesser intravenös oder arteriell verwendet werden. Beispiele geeigneter Venen und Arterien schließen ein die Antecubitalvene, die Subclaviavene und Brachial· oder Radialarterie.

Es ist weiterhin zu verstehen, daß ebenso ein arteriell-venöser Shunt oder eine Fistel verwendet werden kann. In diesem Fall schafft das Herz den Differentialdruck für die Flüssigkeitsbewegung. Falls nicht eine AV-Shunt-Fistel verwendet wird, ist das bevorzugte Mittel, um das Druckdifferential für die Flüssiqkeitsbeweauna zu schaffen durch einen venösen Zunana. nine

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rollenperistaltische Pumpe, die fähig ist, eine Stromflußrate von etwa 30ml pro Minute bis etwa 200ml pro Minute zu schaffen.

In Fällen, wo Antikoagulantien nützlich oder notwendig sind, können geeignete Antikoagulantien verwendet werden unter Verwendung wohlbekannter Techniken und Verfahren in der medizinischen Technik. Geeignete Antikoagulantien schließen z.B. ein: sauere Citratdextrose (annähernd 1ml pro 8ml des gesamten Blutes), Heparin, Heparin/saure Säuredextrosemischungen (z.B. 1250IU Heparin in 125ml saurer Citratdextrose/pro Liter), und Prostaglandin. Es wird vorausgesetzt, daß bei Verwendung von Antikoagulantien wie Heparin und Prostaglandin es im allgemeinen zu verstehen ist, daß eine entgegenwirkende Medikation in das behandelte Blut oder Plasma verabreicht werden könnte, vor dem Zurückfuhren oder dem Verabreichen dieses Bluts oder Plasmas an einen Patienten.

Weiterhin soll verstanden werden, daß im Fäll der Behandlung von Plasma, jede übliche Methode zur Entfernung der gebildeten Blutkomponenten verwendet werden kann. Geeignete Beispiele von Verfahren zur Abtrennung von Plasma von gebildeten Blutkomponenten schließen ein Plasmapherese, zentrifugale Zelltrennung und Zellsedimentation in einem Plasmasack. Wo es möglich ist, sind sowohl kontinuierliche Trennung als auch nicht kontinuierliche Trennung geeignet — die oben erwähnten VerfahrenzurTrennungsindunabhängig von der vorliegenden Erfindung und ihrer Verwendung. .

Die Behandlungsmittel der vorliegenden Erfindung umfassen eine Kammer, die ein biospezifisches Polymer enthält, das an ' einen Träger gebunden sein kann oder nicht.

Kammern, die geeignet sind für die Verwendung in der Praxis der vorliegenden Erfindung können viele Formen annehmen. Bezugnehmend auf Fig. 1 hat die Kammer 1 eine kastenförmige Konfiguration, die aus einer oberen Hülle 2 und einer unteren Hülle 3 mit oberen und unteren Verschlußflantschen 4; 6 mit Dichtungsmitteln 5 dazwischen besteht. Jedes Mittel zur Dichtung kann angewendet werden, z. B. Dichtring, Teflondichtung, Hitzedichtung etc. mit der Einschränkung, daß kein Leck auftritt. Röhrenförmige oder nippeiförmige Flüssigkeitseinlaß- 7 und Flüssigkeitsauslaß-Öffnungen 8 ragen aus den unteren und oberen Gehäusen 2; 3 der Kammer 1 heraus. In der kastenförmigen Kammer 1 sind eine Vielzahl von wechselnden Schichten der biospezifischen Polymerfolien 9 und der inerten Separatorplatten 10. Bezüglich der größeren Genauigkeit der biospezifischen Polymerfolien 9 und inerten Separatorplatten 10 zeigt Fig. 2 die inerten Separatorplatten 10 mit Flüssigkeitsströmungskanälen 11, durch die die Körperflüssigkeit fließen kann. Die biospezifische Polymerfolie 9 wird . dazwischen gehalten, wobei die Flüssigkeitsströmungskanäle 11 Körperflüssigkeit zwischen die biospezifische Polymerfolie und die inerten Separatorplatten 10 führen. Es ist offensichtlich, daß eine Vielzahl von inerten Separatorplatten 10 und biospezifischen Polymerfolien 9 horizontal gestapelt werden können oder Seite an Seite in der Kammer 1 angebracht sein können. Abhängig von dem Betrag der Oberflächenfläche des biospezifischen Polymers 9, das für die Behandlung der Körperflüssigkeit nötig ist, kann die Anzahl der verwendeten biospezifischen Polymerfolien 9 und inerten Separatorplatten reduziert oder erhöht werden.

Bezogen auf Fig. 1 tritt die Körperflüssigkeit, die behandelt werden soll, in die Kammer 1 ein durch die Flüssigkeitseinlaßöffnung 7 und strömt in einen Hauptraum (nicht gezeigt). Von dem Hauptraum fließt die körperflüssigkeit in Kontakt mit dem biospezifischen Polymer 9 durch Flüssigkeitsströmungskanäle 11. Die Körperflüssigkeit strömt dann in einen zweiten Hauptraum (nicht gezeigt) und verläßt schließlich die Kammer durch eine Flüssigkeitsauslaßöffnung 8. Die Haupträume dienen als ein Reservoir für die Körperflüssigkeit, die eintritt und austritt aus der Kammer 1. ,

Die inerten Separatorplatten sollten mechanisch stabil und sterilisierbar sein und außerdem kompatibel zum Gebrauch in einem System, das in ständigem Kontakt mit den Körperflüssigkeiten ist. Beispiele von Materialien, die geeignet sind für die Durchführung der Erfindung als inerte Separatorplatten sind z.B. Polypropylen, Polyethylen, Polyurethan, Polycarbonat, ABS (Acryl-nitril-Butadien-Styrol), Polysiloxan und Polystyrol. Die Konfiguration der inerten Separatorplatten mit den Flüssigkeitsströmungskanälen ist nicht kritisch mit der Einschränkung, daß eine genügende Flüssigkeitsströmungsbildung geschaffen wird, die Scherkräfte auf die Körperflüssigkeit eleminiert, während ein Flüssigkeitsströmungsweg aufrechterhalten wird, der es gestattet, die pathologischen Effektoren, die in der Körperflüssigkeit transportiert werden, wirksam vollständig zu verteilen, um dadurch potentielle Schäden für die cellulären Komponenten der Körperflüssigkeit zu eliminieren und die Kontaktfrequenz zwischen den pathologischen Effektoren und dem biospezifischen Polymer zu maximieren. Eine ebenso bevorzugte Kammeranordnung, die geeignet ist für die Durchführung der vorliegenden Erfindung ist gezeigt in Fig.3. Fig. 3a zeigt den oberen Teil 16 einer Kammer 20 mit einem integralen spiralförmigen Flüssigkeitsströmungskanal 18, der eine Flüssigkeitseinlaßöffnung 19 und eine Flüssigkeitsauslaßöffnung 21 hat. Fig. 3 b zeigt die Kammer 20 mit dem oberen : Teil 16 und einem unteren Teil 17. Der obere Teil 16 hat einen hervorragenden Teil 22, der den integralen spiralförmigen Flüssigkeitsströmungskanal 18 einschließt. Der untere Teil 17 schließt eine Vertiefung 23 ein, die eine biospezifische Polymerfolie 24 darin enthalten hat. Die Vertiefung 23 und der Vorsprung 22 sind physikalisch angeordnet, wobei der Vorsprung 22 dicht in der Vertiefung 23 enthalten ist. Der spiralförmige Flüssigkeitsströmungskanal 18 führt die Flüssigkeit zwischen die biospezifische Polymerfolie 24 und den Vorsprung 22.

'. Eine andere Kammeranordnung, die geeignet ist für die Durchführung der vorliegenden Erfindung ist dargestellt in Fig.4. Eine zylindrische Kammer 26 mit Flüssigkeitseinlaßöffnung 27 und Flüssigkeitsauslaßöffnung 28 ist gezeigt. Die zylinderische Kammer 26 enthält darin einen porösen, netzförmigen Schaum 29 mit einem biospezifischen Polymer (nicht gezeigt) darauf beschichtet. Der poröse netzförmige Schaum 29 kann beschrieben werden für den Zweck der vorliegenden Erfindung als eine Polymermatrix mit benachbarten offenen Zellen, die Flüssigkeitsströmungskanäle durch diese Polymermatrix bilden. Die Wände der Flüssigkeitsströmungskanäle sind beschichtet mit einem biospezifischen Polymer, wodurch die Körperflüssigkeit, die durch diese Kanäle fließt, in Kontakt ist mit dem biospezifischen Polymer.

per netzförmige Schaum kann jeder geeignete Polymerschaum sein, der härtbar ist zu einer porösen, mechanisch stabilden und sterilisierbaren Polymermatrix. Solche Schäume müssen auch biokompatibel sein, Es ist zu verstehen, daß die Anordnung der Kammer, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, die Anordnung des biospezifischen Polymers, das darin enthalten ist, nicht limitiert. Deshalb kann z. B. eine kastenförmige Kammer ein biospezifisches Polymer in einer geriffelten zylindrischen Konfiguration oder einer geriffelten spiralförmigen Zylinderkonfiguration, jeweils gezeigt in den Fig. 5 und 6, enthalten. Fig. 5 zeigt eine zylindrische biospezifische Polymermatrix 31, die Flüssigkeitsströmungskanäle 32 darin enthält. Fig.6 zeigt einenspiralförmig angeordneten biospezifischen Polymerzylinder 36 mit integrierten gebildeten Rippen 37, die Flüssigkeitsströmungskanäle 38 bilden. Die Rippen 37 können dieselbe Polymerzusammensetzung wie 36 haben oder nicht. In einer weiteren Konfiguration kann das biospezifische Polvmer aebildet werden in einer Vielzahl von kuaelförmiaen Perlen

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fluidisiert, d. h. sie trennen sich voneinander in der Körperflüssigkeit und maximieren das Führen und bewirken mehr wirksamen Kontakt zwischen dem biospezifischen Polymer und der Körperflüssigkeit. Diese Konfiguration ist bekannt als fluidisiertes Bett.'· · \ . . , '. ..' . -..."

Die Flüssigkeitsströmungskanäle durch jede der vorhergehenden Ausführungsformen des biospezifischen Polymers können jede Konfiguration haben, jedoch mit der Einschränkung, daß eine genügende Flüssigkeitsströmungsanordnung geschaffen wird, die Scherkräfte auf die Körperflüssigkeit eliminiert, während ein Flüssigkeitsströmungsweg aufrechterhalten wird, der die pathologischen Effektoren, die in der Körperflüssigkeit enthalten sind, überall wirksam verteilt, wodurch die Schäden für die cellulasen Komponenten der Körperflüssigkeit eliminiert werden und die Kontaktfrequenz zwischen den pathologischen Effektoren und den biospezifischen Polymeren maximiert werden.

Die meisten biokompatiblen Polymerträger haben eine sehr geringe mechanische Stabilität Die meisten dieser Materialien sind tatsächlich Gele oder gelartig im Gegensatz zu Materialien, die eine hohe mechanische Stabilität habe wie z. B. Folien aus Polypropylen. Deshalb ist bei den meisten Ausführungsformen, die die vorliegende Erfindung verwendet, ein Trägerteil notwendig, der mechanisch stabil ist. Dieser Trägerteil erlaubt es, eine große Oberflächenfläche zu verwenden, um ein möglichst schnelles und medizinisch ebenso wie wirtschaftlich akzeptables Niveau der Entfernung von der mit der Immunkrankheit verbundenen Komponente zu sichern. Der Trägerteil sollte, außer daß er mechanisch stabil ist, auch billig sein und muß sterilisierbar sein, so daß er kompatibel gemacht werden kann zum Gebrauch in einem System, in dem das Blut eines erkrankten Patienten behandelt werden soll durch die vorliegende Erfindung. Beispiele von Materialien, die geeignet sind für die vorliegende Erfindung als Trägerteile schließen z. B. ein Filterpapier, Baumwollstoff, Polyesterfasern, netzartige Polymerschäume, mikroporöses Polypropylen und andere Polymere einschließlich Polycarbonat, Polystyrol, ABS (Acrylnitril-. Butadien-Styrol), Noryl, ein Polyphenyloxidpolymer und Polysiloxane. Fig. 7 zeigt ein mechanisches Trägerelement 41 mit Flüssigkeitsströmungskanälen 42 und einem biospezifischen Polymer 43, das daran gebunden ist durch eine der oben beschriebenen Methoden. Es sollte offensichtlich sein, daß eine Vielzahl von mechanischen Trägerelementen mit biospezifischer Poiymerbeschichtung horizontal gestapelt sein können oder Seite an Seite angebracht sein können in der Kammer, wodurch eine vergrößerte Oberflächenfläche geschaffen wird, die mit der Körperflüssigkeit in Kontakt steht. Es sollte auch offensichtlich sein, daß die inerten Separatorplatten, die oben erläutert wurden, die das biospezifische Polymer dazwischen befestigt haben, ebenso eine mechanische Stütze schaffen für die Ausführungsformen, bei denen das biospezifische Polymer eine flache Folie ist., ' ' .. '.. , . . ' '.'.

Viele Verfahren zur Befestigung des biospezifischen Polymers auf den mechanischen Träger können verwendet werden. So z. B. Verfahren wie Spinbeschichten-Gießen, horizontales Gießen, Vakuumimprägnieren, Tauchbeschichten, Tauch beschichten mit späterem Vernetzen, Sprühbeschichten und Lösungscopolymerisation können verwendet werden. Die biokompatiblen Polymerträger, die geeignet sind in der vorliegenden Erfindung, sind Materialien, die dazu neigen, keine ungünstigen Wirkungen zu verursachen, wenn sie in Kontakt mit den Körperflüssigkeiten sind, während sie zur selben Zeit eine reaktive aber immobilisierte biologische Verbindung halten, die so orientiert ist, daß sie aus der Oberfläche des Polymerträgers herausragt. Die Materialien, die geeignet sind, sind solche, die in Filme und andere physikalische Formen gegossen werden können, während sie zur selben Zeit empfänglich dafür sind, diese biologischen Verbindungen kovalent gebunden zu haben, ohne selbst geschädigt zu werden oder ohne daß die biologischen Verbindungen, die daran gebunden sind, geschädigt werden. Die Arten der Materialien, die im allgemeinen als geeignet in betracht kommen sind solche, die im Stand der Technik bekannt sind als Hydrogele und können entweder Copolymere oder Homopolymere sein. Modifizierte Cellulose und Cellulosederivate, insbesondere Celluloseacetat, haben sich auch als nützlich erwiesen als biokompatible Träger, die geeignet sind für die vorliegende Erfindung. Unter modifzierten Cellulosederivaten ist zu verstehen, daß das Cellulosepolymer an der Oberfläche modifiziert ist durch kovalentes Binden von daran hängenden biokompatiblen Oberflächengruppen an das cellulosische Substratpolymer, wodurch es mehr biokompatibel wird. Solche Oberflächengruppen sind wohlbekannt und müssen hier nicht beschrieben werden, jedoch hat sich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung Albumin als insbesondere nützlich als modifizierende Gruppe erwiesen. Verfahren zum Binden solcher Gruppen sind unten beschrieben.

Bezüglich der Hydrogele können geeignete Polymere entweder reguläre Homopolymere sein, die im wesentlichen kein anderes Material in ihren Matrizen enthatten, oder es können Copolymere sein, die Monomere wie Styrol und Vinylacetat z. B. enthalten. In bestimmten Fällen kann diese Art der nach Maß hergestellten Copolymere mit verschiedenen Monomeren die erwünschten Eigenschaften des biokompatiblen Polymerträgermaterials verbessern. Beispiele von geeigneten Monomeren, die copolymerisiert werden können, schließen z. B. ein N-Vinyl-pyrrolidon und Glycidyl-Methacrylat.

Homopolymere können auch verwendet werden als geeignete biokompatible Polymerträger in der vorliegenden Erfindung. Es ist jedoch zu verstehen, daß wenn Homopolymere erläutert werden, sie Materialien einschließen, die auch identifiziert werden können als leicht vernetzte Homopolymere. Das heißt, sie enthalten eine geringe Menge einer zweiten Komponente entweder von der Produktion des Monomers oder zu diesem Zweck zugegeben, um ein genügendes Vernetzen zu sichern, um das Homopolymer davor zu schützen, daß es langsam in einem wäßrigen Medium wie Blut aufgelöst wird. Ein Beispiel für diese Art von Homopolymer, die oft leicht vernetzt ist, ist Hydroxyethylmethacrylat (HEMA).

Ebenso geeignet sind Terpolymere, die eine Unterklasse der Copolymere sind, und drei Monomere enthalten, die polymerisiert sind. Ein Beispiel für ein geeignetes Terpolymer ist Glycidylmethacrylat/N-vinylpyrrolidonAhydroxyethylmethacrylat (QMA/ NVP/HEMA). ^;

Zusätzlich zu den spezifischen Copolymeren und Homopolymeren, die oben aufgeführt sind, können Copolymere und ' Homopolymere, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, polymerisiert werden aus den folgenden Monomeren: Hydroxyalkylacrylate und Hydroxyalkylmethacrylate,z.B. Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat und Hydroxybutylmethacrylat; Epoxyacrylate und Epoxymethacrylate, wie z. B. Glycidylmethacrylat; Aminoalkylacrylate und Aminoalkylmethacrylate; N-Vinylverbindungen wie z. B. N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcarbazol, N-Vinylacetamid und N-Vinyjsuccinimid; Aminostyrole; Polyvinylalkohole und Polyvinylamine^ die aus geeigneten Polymervörläufen hergestellt werden müssen; Polyacrylamid und verschiedene substituierte Polyacrylamide; Vinylpyridin; Vinylsulfonat und Polyvinylsulfate; Vinylcarbonat; Vinylessigsäure; und Vinylcrotonsäure; Allylamine und Allylalkohol; Vinylglycidylether und Ailylglycidylether. Verfahren und Methoden zur Herstellung von Copolymeren und/oder Homopolymeren aus den obigen Monomeren sind wohlbekannt in dieser speziellen Technik. Diese Parameter sind nicht kritisch für die vorliegende Erfindung mit der Einschränkung, daß das sich ergebene Copolymer und/oder Homopolymer nicht toxisch für Tiere einschließlich

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Im Context der vorliegenden Erfindung können biologische Verbindungen definiert werden als chemische Verbindung, die die Fähigkeit besitzt, covalent an den biokompatiblen Polymerträger oder Polymerspacer (unten definiert) zu binden, während zur selben Zeitdie Aktivität aufrechterhalten wird, eine gewünschte pathologisch wirkende Verbindung zu binden. Es ist zu verstehen, daß zusätzlich die biologische Verbindung, die angewendet wird, von der Art sein muß, daß sie kovalent an die Oberfläche des Polymerträgers bindet und nicht klein genug ist, um in die poröse Matrix des Polymerträgers einzudringen und deshalb chemisch innerhalb oder im inneren des Trägermaterials gebunden wird. In diesem Licht kann ein Spacer verwendet werden, um zu sichern, daß die reaktive !Stelle der biologischen Verbindung, die bleibt und empfänglich ist für die Bindung mit der gewünschten pathologischen Komponente, tatsächlich dieser Komponente präsentiert werden kann, d.h. daß sie außerhalb und weg von dem Träger gehalten wird, so daß sie in Kontakt mit der Körperflüssigkeit kommen kann, die über den Träger fließt. Es ist offensichtlich von dem obigen, daß natürlich die Reaktivität für die Bindung der gewünschten pathologischen Komponente tatsächlich erhalten wird nach der Immobilisierung der biologischen Verbindung auf den biokompatiblen

. Polymerträger. Beispiele von Materialien, die als biologische Verbindung verwendet werden können schließen z.B. ein: Acetylcholin-RezeptorproteineVhistocpmpatible Antigene, Ribonucleinsäuren, Basalmembranproteine, Immunoglobulinkiassen und Unterklassen, Myelomaprotein-Rezeptoren, Cornplementanteüe, Myelinproteine und verschiedene Hormone, Vitamine und ihre Rezeptorkomponenten. Spezielle Beispiele sind z. B. das Anbringen von Insulin an einen biokompatiblen Polymerträger, um Antiinsulin-Antikörper zu entfernen, die mit der Autoimmunkrankheit der insulinressistenz verbunden sind; das Anbringen von Anti-Clq und/oder CIq an «inen biokompatiblen Polymerträger, um Immunkomplexe zu entfernen, die mit dem Bindegewebe und proliferativen Krankheiten wie z.B. rheumatiode Arthritis und Carcinomen, verbunden sind. ^;

Jede allgemein bekannte Methode der chemischen Bindung reicht aus zur Anbringung der biologischen Verbindungen an den kompatiblen Polymerträger mit der Einschränkung, daß die biologische Verbindung noch mindestens eine aktive Stelle für die spezielle Komponente, die mit der Autoimmunkrankheit verbunden ist, hat. Im allgemeinen fallen die verwendeten Verfahren für die chemische Bindung in drei Klassen oder Wege der Bindung. Diese drei Wege sind 1) spontane Bindung, 2) chemische Aktivierung von terminalen funktionellen Gruppen und 3) Bindung über ein Kupplungsreagenz. Spontane kovalente Bindung von biologischen Verbindungen an Polymerträgeroberflächen erfolgen über chemisch reaktive Gruppen, die aus dem Polymerträger herausragen. So kuppeln z. B. reaktive Gruppen wie Aldehyd und Epoxy, die von dem Polymerträger herausragen, sofort mit biologischen Verbindungen, die erreichbare Hydroxyl-, Amino- oder Thiolgruppen enthalten. Ebenso kuppeln z.B. freie Aldehydgruppen auf dem Polymerträger über Acetalbindungen mit Hydroxyl enthaltenden biologischen Verbindungen und über Imidverbindungen mit Aminogruppen enthaltenden Molekülen. Außerdem kuppeln z.B. freie Oxingruppen über

> Alkylamin-, Ether- und Thioetherbindungen mit biologischen Verbindungen, die Amin-, Hydroxyl- und Thiogruppen enthalten. Zur Erleichterung werden alle Bindungen und Kupplungen hier definiert als Immobilisierungen. Eine weitere intensivere Diskussion dieser Reaktionen ist z.B. in ,Chemical Procedures for Enzyme Immobilization of Porous Cellulose Beads," Chen, LF. et al. Biotechnology and Bioengineering, Vol. XIX, S. 1463-1473 (1977) und in „Epoxy Activated Sepharose," 6B, Parmacia Fine Chemicals, Affinity Chromatography, S.27-32 (1979). Chemische Aktivierung terminaler funktionell Gruppen kann durchgeführt werden durch Aktivieren von funktionellen Gruppen der Polymeroberfläche durch chemische Modifizierung ihrer terminalen Komponenten. Dieses Verfahren kann durchgeführt werden durch die Oxidation terminaler Epoxyfunktionen mit Perjodsäure, um aktive Aldehydgruppen zu bilden. Dieses Verfahren z. B. weiter ausgeführt in „Immobilization of Amyloglucosidose on Poly (Glycidyl Methacrylate) Co (Ethylene Dimethacrylate) Carrier and Its Derivates", Svec, F. et al, Biotechnology and Bioengineering, Vol. XX, S. 1319-1328 (1978). Die Immobilisierung der biologischen Verbindungen geschieht, wie oben beschrieben; Kondensationsreaktionen können durchgeführt werden zwischen freien Carboxyl- und Aminogruppen über Carbodimid-Aktivierung der Carboxygruppen wie z. B. beschrieben in „New Approaches to Non-Thrombogenic Materials," Hoffman et al. Coagulation — Current Research and Clinical Applications, Academic Press, N. Y. (1973). Kurz gesagt wird die ' · Immobilisierung der biologischen Verbindungen erreicht durch Carbodiimidaktivierung entweder des Polymers oder der biologischen Carboxylgruppen und Kondensation mit einem freien Amin um eine stabile Peptidbindung zu bilden, Die endgültige Orientierung der biologischen Verbindung ist im allgemeinen davon abhängig, ob ein Amin oder ein Carboxyl enthaltendes Polymer verwendet wird. · '..·

Die Bindung über ein Kupplungsreagenz kann durchgeführt werden unter Verwendung einer Vielzahl von Kupplungsmitteln um kovalente Brücken zwischen Polymer und biologischer Verbindung zu bilden. Hier werden freie Hydroxyl- und/oder Amingruppen enthaltende Polymere und biologische Verbindungen kovalent gekuppelt durch Reagenzien wie z. B. Bromcyan, Diisocyanate, Dialdehyde und Trichlor-s-triazin. Eine erschöpfendere Diskussion dieser Technik kann z.B. in dem Artikel von Chenetal, der oben zitiert wurde, gefunden werden. '

Das bevorzugte Verfahren zur Immobilisierung einer reaktiven biologischen Verbindung auf ein biokompatibles Polymersubstrat in einem gegebenen Fall wird im allgemeinen durch die molekulare Lage der reaktiven Bindungsanteile der biologischen Verbindung und die funktionellen Gruppen der biologischen Verbindung und dos Polymersubstrat bestimmt, die kovalent kombiniert werden können. Zum Beispiel ist es hier bevorzugt, im Falle von Polymersubstraten, die terminale HydroxyfunktJonen enthalten, durch Behandlung mit einer alkalischen Lösung von Bromcyan (10 bis 20% w/v) zu aktivieren. Typischerweise wird die Reaktionsmischung bei einer Raumtemperatur (20 bis 25°C) für etwa 30 Minuten gehalten. Der pH der Lösung wird in einem Bereich von etwa 10 bis 12 gehalten durch die Zugabe von alkalischem Material, z.B. KOH oder NaOH. Das Polymer wird ausreichend gewaschen mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9 g%) und inkubiert mit Lösungen einer gereinigten biologischen Verbindung, die in einer leicht alkalischen Pufferlösung aufgelöst ist, für 12 bis 16 Stunden bei 2 bis 8°C. Das Polymer wird ausgiebig gespült mit physiologischer Kochsalzlösung, um ungebundene Oder nicht spezifisch gebundene biologische Komponenten zu entfernen.

Biologische Verbindungen werden immobilisiert auf Glycidylgruppen enthaltenden Polymeren über Ether-, Thioether- oder Alkylaminbindungen. Epoxy-aktivierte Polymersubstrate werden gespült und gequollen mit wäßrigen neutralen Pufferlösungen bei Raumtemperatur. Gereinigte biologische Verbindungen, gelöste Borat-, Carbonat- oder Phosphatpufferlösüngen werden inkubiert mit dem Glycidylpolymersubstrat 12 bis 20 Stunden lang bei 4 bis 3O⁰C. Überschüssige und nicht spezifisch gebundene biologische Verbindungen werden entfernt durch Spülen des Polymers mit Kochsalzlösung, Essigsäure (0,2 bis 1,0M) und phosphatgepufferter (pH = 7,2 ± 0,2) Kochsalzlösung. Die Aktivierung der Amin und Carboxylgruppen enthaltenden Polymermatrizen wird durchgeführt durch Behandlung mit gereinigten biologischen Verbindungen, die in leicht saurer (pH 4,5 bis 6,5) Pufferlösung eines wasserlöslichen Carbodiimide aufaelöst sind. Die biolonisnhfin VerhinHi innen u/arHan imwoiar.*

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gekuppelt an die Polymerträgersubstrate durch Inkubation des Polymerträgers, an die biologischen Verbindungen der Carbodiimidreaktanten für 12 bis 16 Stunden bei 2 bis 8°C.

Die Polymer-biologischen !Conjugate werden abwechselnd gewaschen in Säure und dann in Base, bis die Wasch lösungen frei sind von biologischen Verbindungen und Carbodimidreaktanten.

Um die spezifischen Bindungseigenschaften der Polymerimmobilisierten biologischen Verbindung zu bestimmen, wurden physiologische Serumlösungen komplementärer Biomoleküle mit aktivierten Membranen behandelt. Die Mengen an Biomolekül wurden spektrophotometrisch und radiochemisch gemessen. Signifikante Reduktion der spezifischen Biomoleküle ergab folgend kurze Expositionen des biologisch modifizierten Polymersubstrats.

In der vorliegenden Erfindung kann ein Spacer definiert werden als ein Molekül oder eine Verbindung, die fähig ist zur Bindung an die Oberfläche eines biospezifischen Polymerträgers, die groß genug ist, um aus der Oberfläche dieses Trägers herausziiragen und die fähig ist, eine biologische Verbindung oder biologische Verbindungen zu immobilisieren. Der Spacer sichert, daß die aktive Stelle der biologischen Verbindung außerhalb und weg von dem Träger gehalten wird, so daß sie besser mit der Körperflüssigkeit in Kontakt kommt. Es ist offensichtlich von dem obigen, daß natürlich die Reaktivität zur Bindung mit dem gewünschten Krankheitskomplex tatsächlich nach der Immobilisierung der biologischen Verbindung oder der biologischen Verbindungen auf den Spacer und dadurch auf den biokompatiblen Polymerträger aufrechterhalten wird. Die Spacer sind abgeleitet von organischen Molekülen, die mindestens zwei reaktive funktionell Gruppen haben, die im altgemeinen an entgegengesetzten Enden des Moleküls sitzen. Solche Gruppen dienen als Bindungsvermittler, die fähig sind, den Spacer mit dem Polymerträger und mit der biologischen Verbindung zu kuppeln. Die reaktiven funktionellen Gruppen auf dem Spacer können dieselben sein oder verschieden mit der Einschränkung, daß sie mit den funktionellen Gruppen entlang der Oberfläche des Polymerträgers und den funktionellen Gruppen, die aus der biologischen Verbindung herausragen reagieren unter Bildung kovalenter Bindungen. Jede bekannte Methode zur Ausführung solcher Kupplungsreaktionen ist ausreichend. Zum Beispiel können die hier beschriebenen Verfahren, die Kupplungswege für das Binden einer biologischen Verbindung direkt auf einen Pojymerträger ausführen, verwendet werden.

Geeignete Beispiele von Spacern, die bei der vorliegenden Erfindung Verwendet werden können, wo die reaktiven funktionellen Gruppen dieselben sind, schließen z.B. ein 1,6-Diaminohexan, Divinylsulfon, Glutaraldehyd, 1,4-Cyclohexandicarbonsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Triethylenglykol, 1,4-Butandioldiglycidylether, Methylen-p-phenyldiisocyanat und Succinsäureanhydrid. Beispiele von Spacern, in denen die reaktiven funktionellen Gruppen nicht dieselben sind, schließen z.B. ein 6-Aminocapronsäure, p-Nitrobenzoylchlorid, 1,2-Epoxy-3-(p-nitrophenoxy)propan, Aminopropyltriethoxysilan und Homocysteinthiolacton.

Polypeptide und insbesondere Proteine können ebenso verwendet werden als Spacer in der vorliegenden Erfindung. Albumin, ein Protein mit niedriger Affinität, wurde z. B. erfolgreich als Spacer verwendet. Zusätzlich dienen Albumin und andere natürliche Proteine dazu, den Polymerträger mehr biokompatibel zu machen. Schließlich ist es zu verstehen, daß bestimmte Materialien gleichzeitig als Spacer und als Aktivator in der Reaktion dienen können, die verwendet wird, um den Spacer und biokompatibleh Träger zu verbinden. Beispiele dieser Art von Verbindungen schließen z. B. ein Glutaraldehyd und 1,4-Butandioldiglycidylether. .

Im großen und ganzen besteht der betrachtete therapeutische Plan der vorliegenden Erfindung in der Behandlung von (Autoimmun- und anderen) Krankheiten, indem das Blut eines erkrankten Patienten einem biospezifischen Polymer mit immobilisierten reaktiven biologischen Verbindungen ausgesetzt wird, wobei die spezifischen pathologischen Effektoren aus dem Blut des Patienten entfernt werden und dann dem Zurückführen des Bluts dieses Patienten; der dadurch gekennzeichnet ist, daß dieses biospezifische Polymer umfaßt: (a) einen biokompatiblen Polymerträger, (b) eine biologische Verbindung oder' biologische Verbindungen, die immobilisiert auf diesem biokompatiblen Polymerträger über eine chemische Bindung sind, und der dadurch gekennzeichnet ist, daß die biologische Verbindung oder die biologischen Verbindungen ihre Reaktivität für die Bindung des spezifischen pathologischen Effektors oder spezifische Gruppen von pathologischen Effektoren behalten, die mit der speziellen Krankheit oder den Krankheiten des Patienten verbunden sind. Diese therapeutische Behandlung kann die Verwendung von Blutseparationstechniken notwendig machen oder nicht. Deshalb wird die Behandlung betrachtet, daß sie ausgeführt wird in einer Art, ähnlich einer Dialysebehandlung mit dem Vorteil, daß sie vollkommene Blutabtrennung nicht notwendig sein muß und daß eine sehr geringe wenn überhaupt physikalische Beschädigung der normalen Blutkomponenten auftritt. ...... , ' ' ' ·. .'.. ' " ;. · '· ·

Es ist natürlich auch möglich, die vorliegende Erfindung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Plasma zu verwenden. Das Plasma kann erhalten werden vom gesamten Blut durch eine der wohlbekannten und durchgeführten Methoden. So z. B. kann des Plasma abgetrennt werden vom Blut eines Patienten durch bekannte Methoden, dann behandelt durch die vorliegende Erfindung und dann mit den übrigen Blutkomponenten rekombiniert werden und in den Patienten zurückgeführt werden unter Verwendung wohlbekannter Techniken. Zusätzlich kann Plasma, das in bekannten medizinischen Behandlungen verwendet wurde, die vorliegende Erfindung verwenden, um dieses Plasma zu behandeln, bevor es an einen Patienten verabreicht wird, der Plasma von einer Blutbank z. B. benötigt. Es ist offensichtlich, daß das gesamte Blut einer Blutbank auch behandelt werden kann gemäß der vorliegenden Erfindung.

Wegen der Vorteile der vorliegenden Erfindung, die oben erwähnt wurden, ebenso wie aufgrund anderer Vorteile, die dem Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich sein werden, können viele Arten von Krankheitszuständen auf die vorliegende Erfindung, verwendet innerhalb eines Therapieplans, ansprechen. Im großen und ganzen können sechs Gruppen von Krankheitszuständen vorzugsweise behandelt werden. Diese sechs Krankheitskategorien sind Störungen von Immunkomponenten, Drogenexzesse, Gifteinwirkung, Ungleichgewicht von Körpersubstanzen, Infektionen und neoplastische Zustände. Viele Krankheiten werden zur Zeit behandelt unter Verwendung von Plasmapherese und Cytopherese, wenn das gewünschte Ergebnis die Entfernung einer spezifischen Substanz ist. Die vorliegende Erfindung und das Verfahren der Erfindung wurden angewendet auf diese Krankheiten, die zur Zeit durch Plasmapherese und Cytopherese behandelt werden. Beispiele Von Immunkomplexkrankheiten, die behandelt werden können, sind z. B. alle Krankheitszustaride in Verbindung mit Antikörper-, Antigen-, Antikörper-Antigen-, Antigen-Antigen- und Antikörper-Antikörper-Wechselwirkungen, Zeiloberflächenkomplexe, cytoplasmatische Komplexe etc.

Beispiele vors Drogenüberdosen, die behandelt werden können, sind z. B. Überdosen von Eisen, Dioxin, Aspirin, Tylenol®, Methotrexat und anderen Tricyclinen.

Beispiele von Toxinen, für die die vorliegende Erfindung geeignet ist, sind z, B. Blei, Aluminium, Pilze (Anatoxin) und organische PhösDhate.

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körpersubstanzen können, wenn sie im Überschuß vorhanden sind, zur Krankheit führen. Beispiele davon, die entfernt werden können unter Verwendung der vorliegenden Erfindung schließen z. B. ein Cholesterin, Harnsäure, Immunglobuline, Sichelzellen, urämische Toxihe, Bilirubin, Porphyrin, Cortison und Prostaglandine.

Einige Beispiele von infektiösen Mitteln, die behandelt werden können, sind z. B. virale Störungen Wie Cytomegalovirus; Protozoenstörüngen wie Malaria, Trypanosomen und Leishmania; bakterielle Infektionen wie Streptococcen, Pilzinfektionen

wie f inea versicolor; Mycoplasma wie Pleuro-pneurnonia-ähnliche Organismen; Rickettsia-Krankheiten wie Typhus und Fleckfieber; Spirochäten wie Syphilis und Chlamydia-Agenzien in der Psittacosis Lympho-granuloma-trachoma-Krankherisgruppe.

Neoplasmen, die behandelbar sind unter Verwendung der vorliegenden Erfindung schließen z. B. ein Lymphoma, Sarcoma, Carcinoma und Leukämie, Diese können entfernt werden durch spezifische Entfernung einer Zellinie, von Inhibitoren, Initiatoren

der Krankheit und Kombinationen davon. :

Weitere Beispiele von Krankheitszuständen, die behandelt werden können unter Verwendung der vorliegenden Erfindung schließen z. B. die folgenden ein:

Infektionen wie Post-streptococcäle-glomerulonephritis, subakute bakterielle Endocarditis) sekundäre Syphilis, Pneumococcehsepsis, legpromatöse Lepra, ventrikuläre Shuntinfektion, infektiöse Mononukleosis.typhoides Fieber, subakute sklerosierende Encephalitis, Landry-Cuillaine-Barre-Syndrom, (Hepatitis B Infektion, Quartanmalaria, Schistosomiasis und Trypanosomiasis.

Neoplasmen wie Hepatoma, Lymphoma Und Hodgkins-Krankheit, akute Leukämie, Hypefnephroma, Carcinom des Colons,

bronchogene Carcinoma und Burkitts Lymphoma. : ··,.

BindegewebsstÖrungen wie Periarteritis nodosa, chronische Clomerulonephritis, akute oder subakute Thyrqiditis, Vinylchloridvergiftung, chronische Leberkrankheit, gemischte Cryoglobulinemie, Berger's Krankheit oder IgA-nephropathie, plötzliche progressive Glomerulonephritis und Sichelzellenanämie.

Hämatologische Krankheiten wie thrombische thrombopenische Purpura, autoimmune hämolytische Anämie, idiopathische thrombopenische Purpura, idiopathische Neutropenia, Kältehämaglutinin-Krankheit, Paroxysmale Kältehämoglobinurie, zirkulierende Antikoagulantien, erworbene Hemophilie, die Leukämiearten, Lymphome, Erythroblastosis fetalis, perniciöse Anämie und Rh-Krankheiten.

Neurologische Krankheiten wie akute demyelinierende Encephalitis, Multiple Sklerose, Landry's Lähmung, Guillaine-Barre-Syndrom, periphere Neuritis und Myasthenie gravis.

Collagenkrankheiten wie Raynaud's, Lupos Erythematosus, Polyarteritis nodosa, Scleroderma, Dermatomyositis, Sjogren's Syndrpm, rheumatoide Arthritis, rheumatisches Fieber und Erythema nodosa.

Endokrine Krankheiten wie z. B. Cushing's Syndrom und Krankheit, Thyroiditis, Thyrotoxicosis, Addison's Krankheit und Aspermatogenasis.

Gastrointestinale Krankheiten wie Portalzirrhose, akute Hepatitis, chronische aktive Hepatitis, lupoide Hepatitis, biliäre Zirrhose, ulzerative Colitis, regionale Enteritis und Pankreatitis.

Gemischte Krankheiten wie z. B. HyperchOlesterinämie, Glomerulonephritis, Basalmembrankrankheit, psychogene Zustände — Drogen, Postaortaklappen-Prothese — hämolytische Anämie, exfoliative Dermatitis, Id-Reaktion, Psoriasis, Behcet's Syndrom, thromboenische Purpura, Carcinome, subacute bakterielle Endocarditis, Hochdruck, Asthma, hereditäre

angioneurotische Ödeme, Meningococcämia, Crohn Krankheit, hepatische Encephalopathie und Raynaud Krankheit.

Weitere Krankheiten, die charakterisiert sind durch Antikörper gegen nüBeare^ntigene, cytbpiäsmische Antigene, Zelloberflächenantigene und Unterklassen können behandelt werden durch die vorliegende Erfindung. Geeignete Beispiele schließen z. 8. ein Antikörper gegen native DNA (Doppelstrang) oder einzeln und doppelt, Antikörper gegen SS DNA, Antikörper gegen Desoxyribonukleoprotein, Antikörper gegen Histone, Antikörper gegen Sm, Antikörper gegen RNP, Antikörper gegen Sc 1-1 — Scleroderma, Antikörper gegen SS-A- Sjogren Syndrom, Siccakomplex, Antikörper gegen RAP — rheumatoide Arthritis, Sjogren Syndrom, Antikörper gegen PM-1 — Polymyositis-dermatomyositis und Antikörper gegen nucleölarsystemische Sklerose, Sjogren Syndrom.

Ebenso Antikörper, die verbunden sind mit spezifischen Autoimmunkrankheiten wie Antikörper gegen glatte Muskeln — chronische Hepatitis, Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren — Myasthenia gravis. Antikörper gegen Basalmembran an der Derpal-epidermalen Verbindung— Bullous Pemphigoid, Antikörper gegen Mucopolysaccharid-Proteinkomplex oder intrazelluläre Zementsubstänz — Pemphigus, Antikörper gegen Immunglobuline — rheumatoide Arthritis, Antikörper gegen glomeruläre Basalmembran— Glomerulonephritis, Goodpasture's Sydrom, idiopathische primäre Hämasideroeis, Antikörper gegen Erythrozyten — autoimmune hämolytieche Anämie, Antikörper gegen die Schilddrüse, Hashimoto's, Antikörper gegen den intrinsicfaktor—· perniciöse Anämie, Antikörper gegen Plättchenfaktoren — idiopathische thrombopeniache Purpur«, Alloirnmunisierung, Antikörper gegen Mitochondrien — primäre biliäre Zirrhose, Antikörper gegen Speichelgangzellen -^- Sjogren's Sydrom, Antikörper gegen die Nebenniere — idiopathische adrenale Atropathie, Antikörper gegen mikrosomale Thyreoide — Grave's Krankheit, Antikörper gegen Thyreogiobulin — Addison's Krankheit und Antikörper gegen Inselzellen — Diabetes Mellitüs.

Paraproteinäniien wie z. B. Multiple Myelpme, Macroglobulinämie, Cryoglobulinämie und Light chain Krankheit; Hyperlipidämien wie primäre biliäre Zirrhose und familiäre Hypercholesterinämie; Endocrinopathinen wie Grave Krankheit und Diabetes mellitüs;

Älloimmunisierung wie hämloytische Krankheit der Neugeborenen und renale Eigentransplantat-Zurückweisung.

Ebenso geeignet für die Behandlung unter Verwendung der vorliegenden Erfindung sind z.B. Posttransfusion-Purpura und Autoäntikörperkrankheiten wie Goodpastures Syndrom, Myasthenia gravis. Pemphigus vulgaris, hämatologische Krankheit, idiopathische (autoimmune) thrombopenische Purpura, autoimmune hämolytische Anämie, Inhibitor gegen Faktor VIII und Pplyradiculopathie/Guillain-Barre-Syndrom.

Immunkomplexkrankhaiten können auch behandelt werden und schließen z.B. ein systemischer Lupus Erythematosus, Polyarteritis nodosa, cutane Vaskulitis, rheumatoide Arthritis, Glomerolunephritis und Dermatomyositis. Obwohl nicht einer speziellen Theorie gegenüber einer anderen den Vorzug gegeben werden soll, zeigt eine Übersicht über die wahrscheinliche Progression der Autoimmunpathologie, daß die pathologische Sequenz sehr wahrscheinlich durch die Ablehnung eines freien Antigens initiiert wird, gefolgt durch Antikörperbildung und vervollständigt und abgeschlossen wird durch Antikörperüberschuß und Komplementfixierung gebildeter Komplexe. Deshalb würde eine zweckmäßige Auswahl der

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erfordern, um die überwiegende Form des Autoimmuneffektors zu bestimmen. Ein illustratives Beispiel davon ist unten beschrieben für die Behandlung von rheumatoider Krankheit. Die rheumatoide Krankheit kann kurz charakterisiert werden durch folgende Entwicklung: a) freies RF-Antigen (atypisches Ig) (rheumatische Bedingung), b) freie RF-Antikörperbildung und RF-Vervollständigung und schließlich c) Antikörperüberschuß und komplementaktiviertes RF-Komplexfixierung'. Deshalb könnte die Behandlung der rheumatoiden Krankheit in ihrer frühen Entwicklung bestimmt werden durch Entdeckung atypischer Immunglobuline durch monoklonale Antikörper gegen den Rheumatoidfaktor (m-RF). Die Behandlung in diesem Stadium würde am besten durchgeführt und durch m-RF-aktivierte biospezifische Polymere, um das auslösende Antigen zu entfernen und so die Bildung von endogenen RF-(e-RF)Antikörpern zu verhindern. Der diagnostische Beweis von e-RF würde die Verwendung eines biospezifischen Polymers, das sowohl m-RF als auch aggregierte Gammaglobulih aktive biologische Verbindungen (RF-Antigen) hat, anzeigen. Alternative könnten zwei biospezifische Polymere in Reihe, jedes mit einer Art von aktiver biologischer Verbindung, verwendet werden. In jedem der Fälle würde diese Kombination von m-RF und aggregiertem Gammaglobulin sowohl das auslösende Antigen als auch Antikörpermoleküle adsorbieren, um die Krankheitsentwicklung aufzuhalten. In dem Fall, 'wo signifikante Gehalte von RF-Antigen-Antikörper-Komplex entdeckt werden, wären biospezifische Polymere, die CIq und/oder Collageneffektor-Moleküle enthalten, angezeigt. Schließlich würde, wenn der Krankheitsprozeß bis zu der Stufe der Komplementfixierung gebildeter Immunkomplexe fortgeschritten wäre, ein effektives biospezifisches Polymer einen oder mehrere Antikomplement-Antikörper wie z. B. Anti-Clq, Anti-C₃ oder Anti-C« enthalten. Die biplogischen Verbindungen könnten wieder, falls mehr als eine wünschenswert ist, immobilisiert werden an einem einzigen kompatiblen Träger oder jedes könnte an einem separaten Träger sein und in Reihe verbunden in Beziehung zu dem Blut-oder Piasmafiuß. .

Wie oben vorgeschlagen wurde, wird der wirksame Gebrauch der vorliegenden Erfindung realisiert durch gründliche Definition der Dynamik und Stufe der Immunantwort für eine effektive Beeinflussung der Krankheit.

* Heute sind Plasmapherese und Cytopherese die Behandlungen für Krankheit durch Entfernung schädlicher Substanzen oder Zellen aus dem Blut. Es wird derzeit angenommen, daß jede Krankheit, die durch Plasmapherese und/oder Cytopherese behandelt wird, wobei das gewünschte Ergebnis die Entfernung einer spezifischen Substanz ist, vorzugsweise mit dem Produkt und dem Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden kann.

Insbesondere kann ein zur Zeit betrachteter Therapieplan für das gesamte Blut wie folgt dargestellt Werden: ä) ein vaskulärer Zugang wird geschaffen, der '

b) einen Blutfluß von etwa 30ml pro Minute bis etwa 200ml pro Minute zuläßt,

; c) ein Antikoagulanz wird in das Blut verabreicht; und d) Mittel zum Pumpen können bereitgestellt werden oder nicht; θ) das Blut strömt in eine Kammervorrichtung ein, die darin eine biospezifische Polymermembran enthält; _: '

f) Behandlung des gesamten Bluts, indem es in Kontakt mit der biospezifischen Membran gebracht wird;

g) abhängig von dem verwendeten Antikoagulenz kann eine weitere Medikation notwendig oder gewünscht sein, um den äntiköagulatorischen Effekt in dem behandelten Blut zu neutralisieren; "

h) das behandelte Blut wird in den Patienten zurückgeführt. / ":.;:..

Der Zeitrahmen, der derzeit für den obigen Plan angenommen wird, ist ungefähr 2 Stunden bis 4 Stunden. Es versteht sich natürlich, daß abhängig von der Situation ein derartiger Zeitrahmen verlängert oder verkürzt werden kann. Ein derzeit in Frage kommender Therapieplan für Plasma kann wie folgt dargestellt werden: a)' ein vaskulärer Zugang wird geschaffen, der

b) einen Blutfluß von etwa 30ml pro Minute bis etwa 200ml pro Minute zuläßt,

c) ein Antikoagulanz wird in das Blut verabreicht; und

d) es werden Mittel zum Pumpen bereitgestellt;

e) Mittel zur Trennung von plasmagebildeten Blutkomponenten werden geschaffen;

f) das Plasma wird in die Kammervorrichtung geführt, die biospezifische Polymermembranen enthält;

g) Behandlung des Plasmas dadurch, daß es in Kontakt mit dieser biospezifischen Membran gebracht wird; . h) Filtrieren durch ein 0,2^m Filter, um jegliche Mikroembolien, Bakterien oder Pilze zu entfernen;

i) das behandelte Plasma und die gebildeten Blutkomponenten werden rekombiniert;

j) abhängig von dem verwendeten Antikoagulanz kann eine zusätzliche Medikation notwendig oder gewünscht sein, um den

antikoagulierenden Effekt in dem behandelten Blut zu neutralisieren; k) das behandelte Blut wird in den Patienten zurückgeführt.

Ausführungsbeispiel

Das folgende Beispiel dient zur weiteren Darstellung der vorliegenden Erfindung. Dieses Beispiel soll jedoch nicht als Begrenzung des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung aufgefaßt werden.

Dieses Beispiel zeigt, wie ein biospezifischer Polymer unter Verwendung eines Spacers hergestellt werden kann. Es zeigt auch die Wirksamkeit einer therapeutischen Vorrichtungsform der vorliegenden Erfindung zur Entfernung des Rheumatoidfaktor-Antikörpers aus dem Testserum, s

a) Bindung des Spacers

Ein Polymerträger, bestehend aus 50% Glycidyl-methacrylat/46% N-Vinylpyrrolidon/4%Hydroxyethyl-nriethacrylat wurde . hydratisiert, indem das Polymer in deionisiertes Wasser 3 Stunden gelegt wurde. :' /

Der hydratisierte Polymerträger wurde dann in eine therapeutische Vorrichtung, ähnlich der Vorrichtung, die in Fig 3 gezeigt ist, gebracht. 10ml 1,0M ACA-Lösung, pH7,2, wurde durch die Vorrichtung geschickt, wobei sie mit dem Polymerträger bei einer Flußrate von 0,33ml pro Minute in Kontakt kam. Die Vorrichtung wurde von überschüssiger ACA-Lösung befreit und 40ml 0,1 M (2-(N-morpholin)ethansulfonsäure) (MES) wurde dann durch die Vorrichtung mit einer Flußrate von 0,33m| pro Minute geschickt, so daß der Polymerträger ins Gleichgewicht kam.

b) Polymeraktivierung/Immobilisierung der biologischen Verbindung

Der Polymerträger mit den daran hängenden ACA-Spacern, der iri der Vorrichtung enthalten war, wurde behandelt mit 10ml Lösung von 1,0M1 -Ethyl-SO-dimethylaminopropyO-carbodiimid (CDI). Das CDI wurde recyclisiert durch die ^! Vorrichtung in Koritaktmitdem Polymerträger mit anhängenden Spacern bei einer Flußrate von 0,5ml pro Minute. Die

Reaktion wurde 30 Minuten belassen. Überschüssiges CDI wurde von dem Polymerträger gespült durch Durchfließen lassen von 1OmI Lösung von 0,2MMES durch die Vorrichtung bei einer Flußrate von 2ml pro Minute. lOrril einer hitzeaggregierten menschlichen Gammaglobulin (HGG)-Lösung wurden recyclisiert durch die Vorrichtung in ; Kontakt mit dem aktivierten Polymerträger bei einer Flußrate von 0,5ml pro Minute. Dieser aktivierte Polymerträger wurde reagieren gelassen mit der aggregierten HGG 72 Stunden bei Raumtemperatur, was ein biospezifisches Polymer ergab, c) Auswertung der therapeutischen Vorrichtung zur Entfernung des Rheumatoidfaktor-Antikörpers. Drei Versuche wurden durchgeführt unter Verwendung von drei Quellen von Seras, die positiv für Rheumatoidfaktor-Antikörper waren. Für jeden Versuch wurde die Vorrichtung in eine Flüssigkeitsströmungsanlage mit einem Reservoir, eine Pumpe und einem Reihenventil gebracht. Das Reihenventil wurde so angebracht, daß es die Vorrichtung von der Anlage isolierte, wenn sie eingeschaltet war. Vor jedem Versuch wurde die gesamte Anlage gespült mit 0,05 M PBS-Lösung etwa 24 Stunden. Die Vorrichtung wurde dann von der Anlage isoliert über das Reihenventil. Die Anlage (ausschließlich der Vorrichtung) wurde mit PBS-Lösung gereinigt und 6,0ml des entsprechenden rheumatoid positiven Kontrollserums wurden dann in das Anlagereservoir gegeben und rezirkuliert für annähernd 15 Minuten, um die Anlage vorzubereiten. Das Reihenventil zu der Vorrichtung wurde dann abgeschaltet, um das Testserum rezirkulieren zu lassen durch die volle Anlage bei einer Flußrate von 0,414ml pro Minute./I/ In Zeitintervallen von 7 V2,15,30,60 und 120 Minuten wurden 0,5ml Anteile des Testserums aus dem Reservoir entfernt, um die Rheumatoidfaktor-Konzentration über nephelometrische Analyse zu bestimmen. Die Analyse wurde durchgeführt an einem Beckmann JCS™-Arialyzer Il Nephelometer. Die Ergebnisse sind aufgeführt in Tabelle I unten. Nach jedem Versuch wurden zwei separate Spülungen mit 5,0ml 1,0M Essigsäure durch die Vorrichtung zirkuliert, '. um den gefundenen Rheumatoidfaktor zu desofbieren. .

¹Die therapeutische Vorrichtung enthielt 1,5ml PBS-Lösung, die mit dem Testserum vermischt wurde, als das Reihenvehtil geöffnet war. j

. .Tabelle!/ ' .: ·. .^; . ' . '. ' . ' ' ; . [ - . '

	RF-positive Kontrollsera	Beckman RF	Klinisches
	"LÄS-RTm	Kalibrator** . .	Patienten-
	Gehalt I*	Anfangswert	Serum***
		(lu/ml)
		400	211
	335	Anfangswert
ZeitRezirku-		(Uu/ml)
lierung(min)		163****	147****
7,5 :: .. -	·. . 225***· .: '	166	154
	234	201	154
30	230	210	155
60	. ' 226--: . ^:.."	200	156
120	219

* Produkt der Hyland-Diagnostics ** Produkt der Smith Kline/Beckman Instruments

*** Serum eines klinischen Patienten (1185-620) verdünnt 1:6 mit normalem menschlichem Plasma **** Anfänglich scharfer Abfall teilweise wegen des Verdünnungseffekts.

Claims (17)

1. · ; '.: ί/. - .. · V. ^; ' : ; '.. '' ·".- ' ' - ·' ^; ' . . 'Ζ' - .' . . .. τ.¹-- 2636500

   Erfindungsansprüche: '

   1. Vorrichtung für die extrakorpprale Behandlung von erkrankten Körperflüssigkeiten, gekennzeichnet dadurch, daß sie

   V- umfaßt;· " ^ ' . ' . . . .'. . ''..'' : '<'.. .^: .: . : '' '' ^: :

   ...Ja) Mittel zum Abziehen der erkrankten Körperflüssigkeit von einem Patienten;

   (b) eine Kammer (1; 20; 26) mit einer Einlaß- (7; 19; 27) und einer Auslaßöffung (8; 21; 28) zur Aufnahme der Körperflüssigkeit; ^!

   (c) biospezifisches Polymer (9; 24; 43) enthalten in der Kammer (1; 20; 26), das mit den spezifischen pathologischen Effektoren reagiert und bindet oder mit den spezifischen Gruppen der pathologischen Effektoren, die in der Körperflüssigkeit enthalten sind, die durch die Kammer (1; 20; 26) geführt wird; und

   Jd) Mittel zum Zurückführen der Körperflüssigkeit in den Patienten. '
2. 2. Vorrichtung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das biospezifische Polymer (9; 24; 43) umfaßt:

   (a) einen biokompatiblert Polymerträger; und

   (b) eine biologische Verbindung oder biologische Verbindungen immobilisiert auf diesem biokompatiblen Polymerträger über kovalente Bindung.
3. 3. Vorrichtung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das biospezifische Polymer umfaßt:

   (a) einen biokompatiblen Polymerträger;

   (b) einen Spacer, der kovalent gebunden ist an diesen bipkompatiblen Polymerträger; und

   (c) eine biologische Verbindung oder biologische Verbindungen immobilisiert an diesen Spacer so, daß die biologische Verbindung oder die biologischen Verbindungen sich von der Oberfläche dieses Polymerträgers weg erstrecken.
4. 4. Vorrichtung nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß das biospezifische Polymer (9; 24; 43) von jeder geeigneten strukturellen Konfiguration ist mit der Einschränkung, daß genügend Oberflächenfläche des biospezifischen Polymers (9; 24; 43) der Körperflüssigkeit ausgesetzt ist, die behandelt werden soll, um die gewünschte Menge des pathologischen Effektors wirksam zu entfernen.
5. 5. Vorrichtung nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß der biokompatible Polymerträger ein Hydrogel ist.
6. 6. Vorrichtung nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß der biokompatible Polymerträger ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus polymerisierten Glycidylacrylaten, polymerisierten Glycidylmethycrylaten und Mischungen davon.
7. 7. Vorrichtung nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß der biokompatible Polymerträger das leicht 'vernetzte' Homopolymer Hydroxyethy|methacry|at ist. _
8. 8. Vorrichtung nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß der biokompatibie Polymerträger ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus copolymerisiertem N-Vinylpyrrolidon und Glycidylmethacrylat, wobei das Copolymer weiter enthält ein Monomer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylacrylaten, Hydroxyalkylmethacrylaten, Acrylamiden, substituierten Acrylamiden, Vinylglycidylethern, Alkylglycidylethern, N-Vinylamiden, Vinyiacetaten und Mischungen davon.
9. 9. Vorrichtung nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß die biologischen Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Acetylcholin-Rezeptorproteinen, Histokompatibilitäts-Antigenen, Ribonukleinsäuren, Basaimembranproteinen, Immunglobulinklassen und Unterklassen, Myelomproteinrezeptoren, Komplementkomponenten, Myelinproteine, Hormonen und ihren Rezeptorkomponenten und Vitaminen und ihren Rezeptorkomponenten.
10. 10. Vorrichtung nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß die biologische Verbindung Insulin ist, die verwendet wird um Antiinsulinantikörper zu entfernen, der mit der Autoimmunkrankheit Insulinresistenz verbunden ist.
11. 11. Vorrichtung nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß die biologische Verbindung gereinigtes Gammaglobuljn ist, um Immunkomponenten zu entfernen, die mit Bindegewebs- und proliferativen Krankheiten wie rheumatoide Arthritis und Carcinoma verbunden sind.
12. 12. Vorrichtung nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß der biokompatible Polymerträger modifiziertes Celluloseacetat ist.
13. 13. Vorrichtung nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß der biokompatible Polymerträger an einen mechanisch stabilen Trägerteil (41) gebunden ist.
14. 14. Vorrichtung nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß der mechanisch stabile Trägerteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyesterfaser, netzartigeh Polymerschäumen, mikroporösem Polypropylen, Baumwollstoff, Polystyrol, Polycarbonat, Polyphenyloxid und Polysiloxan. , _{; :} .-'.' :
15. 15. Vorrichtung für die extrakorporale Behandlung einer Körperflüssigkeit, gekennzeichnet dadurch, daß sie umfaßt:

    (a) Mittel zum Abziehen der Körperflüssigkeit aus dem Patienten;

    (b) Kammer (1; 20; 26) mit einer Einlaß- (7; 19; 27) und einer Auslaßöffnung (8; 21; 28) zum Aufnehmen der Körperflüssigkeit;

    (c) eine Vielzahl von mechanisch stabilen Trägerteilen (41), die benachbart der Kammer (1; 20; 26) angebracht sind, so daß die Körperflüssigkeit dazwischen durchfließt;

    (d) biospezifisches Polymer (9; 24; 43) befestigt an den mechanisch stabilen Trägerteilen (41), worin das biospezifische Polymer (9; 24; 43) mit dem spezifischen pathologischen Effektor oder einer Gruppe von pathologischen Effektoren, die in der Körperflüssigkeit, die durch die Kammer (1; 20; 26) geführt wird, in Verbindung tritt und sie bindet; und

    (e) Mittel zum Zurückführen der Körperflüssigkeit in den Patienten.
16. 16. Vorrichtung nach Punkt 15, gekennzeichnet dadurch, daß das biospezifische Polymer umfaßt: (a)einen biokompatiblen Polymerträger (9; 24; 31; 36);

    (b) einen Spacer der kovalent gebunden ist an diesen biokompatiblen Polymerträger (9; 24; 31; 36) und

    (c) eine biologische Verbindung oder biologische Verbindungen, immobilisiert an diesen Spacer so, daß die biologische

    Verbindung oder die biologischen Verbindungen sich von der Oberfläche des Polymerträgers (9; 24; 31; 36) erstrecken. . - ;
17. 17. Vorrichtung nach Punkt 16, gekennzeichnet dadurch, daß der biokompatible Polymerträger (9; 24; 31; 36) ein Terpolymer des Glycidylmethacryiats, N-Vinyl-pyrrolidons und Hydroxyethylmethacrylats umfaßt.

    Hierzu 7 Seiten Zeichnungen