JPS605167A - 治療装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、病気を体外で処置する装置に関する。多くの
病気の過程は、特定の血液タンパク質のレベルの増大に
しばしば反映される。この減少は、典型的には、病変を
明確にしかつ臨床的処置を実施するための診断器具とし
て利用される。多くの場合において、これらの特定の血
液タンパク質は、病気過程の１次および２次の発現に直
接にあるいは間接に原因する。「自己免疫（ａｕｔ。

ｉｍｍｕｎｅ）Ｊの病気は、正常の成長および維持のた
めに体が要求する内因性の基質および組織タンパク質に
対する循環する抗体により特徴づけられる病気であると
記載することができる。［新生物（ｎｅｏｐｌａｓｔｉ
ｃ）Ｊの病気は、典型的には、未分化の形質転換細胞系
統の調節されない成長により特徴づけられ、前記細胞系
統の前記成長は免疫抵抗性遮断因子、表面抗原遮蔽成分
および／または成長調節構成成分を生産することにより
体の自然の防御機構を回避しあるいは弱体化する。これ
らの病理学的エフェクターの少時異的基質上への特定の
画分化は、病気過程の病理学的エフェクターの除去によ
る「正常の」体の機構の回復と合致する。

器官、細胞および免疫系を構成する分子の基本的機能は
、異質物質を認識しかつ体からそれを排除することであ
る。これらの異質物質は、異質物質と前記物質に対する
応答において形成される抗体との間の反応により排除さ
れる。一般に、この機能は、宿主に悪影響を及ぼさない
で効率よくなされる。しかしながら、ある場合において
、混乱が起こり、発病的傷害、たとえば、調節されない
応答（アレルギー性傷害）または異常な応答（自己免疫
病）が発生しうる。これらの傷害の両者の発病学は、環
境的抗原（アレルゲン）または自己抗原への交差反応性
をもつ抗体の生産に直接にあるいは間接に関係する。

自己免疫病は、宿主が自己抗原との反応性をもつ抗体の
生産により自己免疫学的に応答するとき、生ずる病理学
的状態である。自己免疫は体のほとんどすべての部分に
影響を及ぼすことがあり、そして一般に自己抗原と免疫
グロブリン（ＩｇＭまたはＩｇＧ）抗体との間の反応を
包含する。代表的な自己免疫病は、甲状腺、腎臓、膵臓
、ノイロン、胃粘膜、副腎、皮膚、赤血球および滑脱な
らびに甲状腺グロブリン、インシュリン、デオキシリボ
核酸および免疫グロブリンを包含することができる。

あるタイプの自己免疫および新生物の病気について、非
特異的免疫抑制処置、たとえば、体全体のＸ線照射また
は細胞毒性薬物の投与が使用されてきだが、成功は限定
された。このような処置の欠点は、使用する薬物の毒性
、およびこのような処置後の種々の癌、ことに１ノンノ
＜　ｎａおよび細網細胞肉腫の発生の増大を包含する。

さらに、慢性的細胞抑制のための非特異的薬剤のイ史用
ｔよ、通常の環境のもとで問題をひき起こさなｌ／Ｘよ
うな環境の菌類、バクテリアおよびウィルス力）らの種
々の感染に対する患者の感受性を大きく増大する。ここ
に開示する本発明は、特定の病気の発現に関係しかつそ
の原因となる病理学的エフェクター類または病理学的エ
フェクター類の群のみを除去するということにおいて、
特異的である。

先行技術の状態を見て、最近、自己免疫および／または
新生物の病気と治療的に処置するために２つのアプロー
チが存在することを発見した。これらの第１は、特定の
タイプの免疫学的８午容性を生成させる物質を患者中に
導入することである。

この抗体応答の抑制は、次いで攻撃性（ｏ　ｆ　ｆ　ｅ
ｎｄｉｎｇ）抗原に対する強制を生ずる。このタイプの
アプローチの典型的な例は、米国特許第４．２２２，９
０７号（Ｋａｔｚ、１９８１年９月１６目）である。こ
の参考文献において、Ｄ−グルタミン酸：Ｄ−リジンの
コポリマーへ結合された抗原の複合体を導入することか
ら成る治療処置を病気の患者は受ける。

第２のアプローチは、体外のルートであった。

この手順は、一般に、全血の抜き出し、細胞および１ｆ
溶性血液物質の分離、血漿の置換または処理および処理
され九全血の再組み合わせ一往入を包含する。このアプ
ローチの第１例は、塩、糖および／またはタンパク質の
溶液との血漿の置換または交換であり、そしてＭｃｃｕ
ｌｌｏｕｇｈ　ｅｔ　ａｌ、、”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃ　Ｐｌａｓ　ｍ　ａ　Ｅ　ｘ　ｃ　ｈ　ａ　ｎ　ｇ　
ｅ　、　”　Ｌ　ａ　ｂ　、Ｍ　ｅｄ、１２　（１２）
、ｐ、７４５　（１９８１）に記載されている。血漿の
交換はむしろおおまかな技術であり、大きい体積の置換
溶液を必要とする。

このアプローチの第２例は、全血の血漿部分の生理学的
および／または生化学的変更を包含する。

この治療処置の技術状態の典型は、たとえば、Ｔｅｒｍ
ａｎ　ｅｔ　ａｌ、、”Ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ
　Ｉｍｍｕｎｏａｄｓｏｒｐｔｉｎ：Ｉｎ１ｔｉａｌ　
Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ　ｉｎＨｕｍａｎ　Ｓｙｓｔｅｍ
ｉｃ　ＬｕｐｕｓＥｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ、”　Ｔ
ｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、０ｃｔｏｂｅｒ　２０，１９７９
．ｐＰ、８２４−８２６である。この論文は、２つの機
械的フィルターを利用し、それらの間にＤＮＡコロジア
ン（ｃｏｌｌｏｄｉａｎ）木炭７　イ）Ｌｙツタ−存在
する血液透析型の系を記載している。

しかしながら、この技術状態の典型は、木炭の基体が多
くの生体の低分子量構成成分を処理された血漿から非特
異的に抹殺するであろうから、免疫成分に対して半時異
的であるにすぎない。このアプローチの第２の応用は、
Ｔｅｒｍａｎ　ｅｔａｌ、、”５ｐｅｃｉｆｉｃ　Ｒｅ
ｍｏｖａｌｏｆ　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｅｄ　Ａｎｔｉｇｅ
ｎｂｙ　Ｍｅａｎｓ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏａｄｓ。

ｒｐｔｉｎ、”ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖ。

１．６１　、Ｎｏ、ｌ　、Ｊａｎｕａｒｙ、１９７６　
、ｐｐ、５９−６２中に例示されている。この参考文献
は、抗体処理されたセルロース膜により放射線標識抗原
を特異的に除去することを教示している。しかしながら
、この著者は、対照膜が非特異的にタンパク質を吸着す
る有意の能力をもつことを明らかにしている。このアプ
ローチの第３の応用は、Ｂａｎ５ａｌ　ｅｔ　ａｌ　、
、”Ｅｘｖｉｖｏ　Ｒｅｍｏｖａｌ　ｏｆ　Ｓ’ｅｒｕ
ｍＩｇＧ　ｉｎ　ａ　Ｐａｔｉｅｎｔ　ＷｉｔｈＣｏｌ
ｏｎ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ、”Ｃａｎｅｅ　ｒ　、４２
　（１）、ＰＰ、１−１８　（１９７８）により例示さ
れる。この報告書は、ホルマリンおよび熱で殺したスタ
フィロコッカス・アウレアス（Ｓｔａ　ｈ　１ｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ａｕｒｅａ遣）で血漿を生体外処理することに
よる免疫グロブリンの半時異的吸収を教示している。Σ
エ　１ｕｒｅａｓのある株の生物学的活性は、細胞壁上
に存在するある分子、タンパク質Ａと呼ばれる、に起因
し、この分子は哺乳動物のＩｇＧのＦｃ部分と相互作用
しかつそれと結合する。この処置は、Ｆｃ部分と相互作
用するので、正常のＩｇＧ成分と異常のＩｇＧ成分とを
区別しせず、そして実験は有意の副作用の可能生を示し
た。

このアプローチの第４の応用は、Ｍａｌｃｈｅｓｋｙ　
ｅｔ　ａｌ、、”０ｎ−１ｉｎｅ　５ｅｐａｒａｔｉｏ
ｎ　ｏｆ　Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　ｂｙ　Ｍｅ
ｍｂｒａｎｅ　Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　Ｗｉｔｈ　Ｃｒ
ｙｏｇｅｌａｔｉ。

ｎ、”Ａｒｔｉｆ、Ｏｒｇａｎｓ　４　：　２０５．１
９８０により例示される。この刊行物は、濾過および冷
間処理室の組み合わせによる血漿からのクリオグロブリ
ンの半時異的除去を教示している。クリオグロブリンの
出現および組成は、自己免疫または新生物の病気と必然
的の合致しないかあるいはそれを指示しない。

この技術の現在の状態に関連する他の問題は、機械的濾
過を使用しない系を用いないと、カラムは実質的に所望
の特定の病理学的エフェクターのみを特異的に吸着しな
いので、除去しようとする特定の病理学的エフェクター
が病気の患者にとって非常によい十分な量で除去されな
いということである。

病理学的エフェクター除去の高度の特異性は、本発明の
装置を使用する経済的な治療手順において体液を処理す
ることにより実現されうることが今回発見された。

広義には、本発明は、体液を患者から抜き出す手段、体
液を受け取る室を含む体液を処理する手段、誘導体室内
に位置し、前記室を通過する体液により連ばれる特定の
病理学的エフェクター類または特定の病理学的エフェク
ター類の群を結合するすることにより体液を処理する生
特異的ポリマー、体液を患者に戻す手段からなる、前記
タイプの病気を体外で処理する装置に、関する。

本発明のこれらの目的および他の目的は、以下の詳細な
説明から明らかとなるであろう。

■、ＬＬ進旦土Ｂ 抜き出し手段は、処置すべき患者の問題の体液へのアク
セス（ａｃｃｅｓｓ）を提供する手段であるとして定義
される。大部分の場合において、処理すべき体液は５也
者の血液または血漿であろう。こうして、後述するアク
セスの方法およびアクセスのタイプは、最も普通の体液
、すなわち、患者の血液である。しかしながら、問題の
体液のいずれへのアクセスも、この分野においてヨく知
られた技術および手順を使用して提供されうることを理
解すべきである。アクセスの方法は臨界的ではないが、
ただしそれは患者の処置に要求される体液を提供すべき
である。脈管のアクセスの場合において、導入される大
きい孔のカニユーレを静脈内にあるいは動脈内に使用す
ることができる。適当な静脈および動脈の例は、肘前の
静脈、鎖骨下の静脈および上腕または撓骨の動脈を包含
する。さらに、動脈−静脈の分流または凄を使用するこ
ともできることを理解すべきである。この場合において
、心臓は流体の動きのための差圧を提供する。動脈−静
脈（Ａ　Ｖ）分流屡を使用しない場合、静脈のアクセス
により流体の動きのための差圧を提供する好ましい手段
は、約３０　ｍ　ｌ　／分〜約２００ｍ１／分の流速を
提供できるローラー嬬動ポンプである。

抗凝血剤が有用であるかあるいは必要である場合におい
て、医学分野においてよく知られた技術および手順を利
用して、適当な抗凝血剤を使用することができる。適当
な抗凝血剤は、たとえば、醇りエン酪塩デキストロース
（ａｃｉｄ　ｃｉｔｒａｔｅ　ｄｅｘｔ、ｒｏｓｅ）（
全血の８ｍｌにツＪ４Ｈｆｆｉ　ｌ　ｍ　ｌ）　、ヘパ
リン、ヘノくリン／醜性酸デキストロース況合物（たと
えば、１２５ｍ１の酩りエン酸塩デキストロース／Ｌ中
の１２５０ＩＵのヘパリン）、およびプロスタグランジ
ンを包含する。ヘパリンおよびプロスタグランジンのよ
うな抗凝血剤を使用するとき、反作用する薬物を処理さ
れた血液または血漿に投与した後、前記血液または血漿
を患者に戻すことができることを理解すべきである。

ざらに、血漿の処理において、形成された血液成分を除
去する普通の方法を使用できることを理解すべきである
。形成された血液から血漿を分離する方法の適当な例は
、血漿搬出法、遠心による細胞の分離法、およびＪｆ［
Ｉ漿袋中の細胞の沈降法を包含する。＝＋ｒ能な場合、
連続的分離および不連続的（パッチ式）分離の両者は適
当である一前述の分離法は本発明およびその使用に対し
て独立である。

１１、処１トＬ段 本発明の処理手段は、支持部材へ結合しているかあるい
は結合しないことができる生特異的ポリマーを含有する
室からなる。

本発明における使用に適当な室は、多くの形態をとるこ
とができる。第１図を参照すると、室１は箱に似た形状
であり、上部の外郭２および下部の外郭３から成り、上
部の密閉フランジ４ｔ−３よび下部の密閉フランジ６を
有し、密閉手段５はそれらの間に存在する。漏れが起こ
らないかぎり、任意の密閉手段、すなわち、ガスケット
、テフロンノシール、ヒ１−トシーリグなどを使用する
ことができる。パイプ様またはニップル様流体人ロアお
よび出口８は、室１の上部および下部の外郭から突出す
る。箱様室ｌ内に、複数の交互する層の生特異的ポリマ
ーシート９および不活性セパレー　。

ター板１０が存在する。生竹異的ポリマーシートおよび
不活性セパレーター板を詳細に参照すると、第２図は体
液が流れることができる流体流路１１をもつ不活性セパ
レーター板１０を示している。生竹異的ポリマーシート
９はそれらに間に保持されており、これにより流体流路
１１は体液を生竹異的ポリで一シートと不活性セパレー
ター板との間に流す働きをする。明らかなように、複数
の不活性セパレーター板および生物異的ポリマーを室内
で水平にあるいは並列に配置させることができるであろ
う。体液の処理に必要な生物異的ポリマーの表面積に依
存して、使用する生竹異的ポリマーシートおよび不活性
セパレーター板の数は、減少したりあるいは増加するこ
とができる。

第１図を参照すると、処理すべき体液は室１へ流体人ロ
アから入り、ヘッドスペース（ｈｅａｄｓｐａｃｅ）（
図示せず）中に入る。このヘッドスペースから、体液は
生物異的ポリマー９と接触して流体流路１１を経て流れ
る。次いで、体液は第２ヘツドスペース（図示せず）へ
入り、最後に室を流体出口８から出る。ヘッドスペース
は、室に入りかつそこから出る流体のために受器として
機能する。

不活性セパレーター板は、機械的に安定でありかつ滅菌
可能であり、ならびに体液と連続的に接触する系中の使
用のために適合性であるべきである。本発明の実施にお
いて不活性セパレーター板として適する材料の例は、た
とえば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン
、ポリカーボネート、ＡＢＳ　（アクリロニトリル−ブ
タジェン−スチレン）、ポリシロキサンおよびポリスチ
レンである。流体流路をもつ不活性セパレーター板の形
状は臨界的ではなく、ただし十分な流れが提供され、体
液への剪断力が排除されると同時に、体液内に運ばれる
病理学的エフェクターを効率よく拡散可能とする流体流
路を維持し、それゆえ、体液の細胞成分への潜在的損傷
を排除しかつ病理学的エフェクターと生物異的ポリマー
との接触の頻度を最高にすべきである。

本発明の実施において適当な等しく好ましい室は、第３
図に示されている。第３ａ図は、流体人口１９および流
体出口２１を有する一体のらせん状流体流路１８をもつ
室２０の上部１６を示す。

第３ｂ図は、上部１６および下部１７をもつ室２０を示
す。上部１６は突出する部分２２を有し、この部分は一
体のらせん状流体流路１８を含む。

底部１７は、生竹異的ポリマーシート２４を内部に有す
るくぼみ２３を含む。くぼみ２３および突出部２２は物
理的に形状をもたされており、ここで突出部はくぼみ内
に密接して収容される。らせん状流体流路１８は、生物
異的ポリマーと突出部２２どの間に流体を流す働きをす
る。

本発明の実施において有用な他の室の形状は、第４図に
示されている。流体入口２７および流体出口２８を有す
る円筒形室２６が示されている。

円筒形室２６は、生物異的ポリマー（図示せず）をその
上に被覆して有する多孔質網状フオーム２９を内部に含
有する。多孔質網状フオームは、全体を通じて流体流路
を形成する隣接する連続気泡のポリマーマトリックスと
して、本発明の目的のために記載することができる。流
体流路の壁は生物異的ポリマーで被覆されており、これ
によりこのようなみぞを通して流れる体液は生物異的ポ
リマーと接触する。

網状構造フオームは、多孔質の、機械的に安定なかつ滅
菌可能なポリマーマトリックスに硬化可能な、いかなる
適当なポリマーフオームであることもできる。このよう
なフオームはまた生適合性でなくてはならない。

本発明の実施において使用する室の形状は、その内部に
含有する生物異的ポリマーの形状を限定しないことを理
解すべきである。こうして、たとえば、箱様室は、それ
ぞれ第５図および第６図に示される、流路が形成された
円筒形の形状であるかあるいは流路が形成されたらせん
状のシリンダーの形状である生物異的ポリマーを含有す
ることができる。第５図は、貫通する流体流路３２を含
有する円筒形の生特異的ポリマーマトリックス３１を示
す。第６図は、流体流路３８を形成する一体的に形成さ
れたリブ３７をもつらせ状の形状の生竹異的ポリマーの
シリンダー３６を示す。リブ３７は３６と同一のポリマ
ーの組成であるがあるいはそうでないこともできる。

なお他の形状において、生竹異的ポリマーは、室内に配
置された、複数の球形のビーズに成形することができる
。体液が室内に入り、これらのビーズを通して上昇する
とき、ビーズは流動化され、すなわち、ビーズは体液中
で互いに分離し一流路形成を最大にしかつ生竹異的ポリ
マーと体液との間の接触をより効率よく行う。この形状
は流動床として知られている。

生竹異的ポリマーの前述の実施態様のいずれかを通ずる
流体流路はいかなる形状であることもでき、再び条件と
して、十分な流れが提供され、体液への剪断力が排除さ
れると同時に、体液内に運ばれる病理学的エフェクター
を効率よく拡散可能とする流体流路を維持し、それゆえ
、体液の細胞成分への潜在的損傷を排除しかつ病理学的
エフェクターと生竹異的ポリマーとの接触の頻度を最高
にすべきである。

■、Ｉ羞及上１ 生竹異的ポリマーの支持体の大部分は、非常に低い機械
的安定性を有する。これらの材料の大部分は、事実、高
い機械的安定性を有する材料、たとえば、ポリプロピレ
ンのシートと反対に、ゲルまたはゲル様である。こうし
て、本発明を利用する大部分の実施態様において、機械
的に安定な支持部材を必要とする。この支持部材は、大
きい表面積の使用を可能として、急速なかつ医学的に、
ならびに商業的に、許容されうるレベルの免疫病に関連
する成分の除去を保証する。支持部材は、機械的に安定
であるほかに、また安価でありかつ滅菌可能であって、
病気の患者の血液を本発明により処理する系における使
用に適合性とすることができなくてはならない。本発明
のために支持部材として適当な材料の例は、たとえば、
濾紙、綿布、ポリエステルｍ維、網状ポリマーフオーム
、微孔質ポリプロピレンおよび他のポリマー、たとえば
、ポリカーボネート、ポリスチレン、ＡＢＳ（アクリロ
ニトリル−ブタジェン−スチレン）、Ｎ０ＲＹＬ、ゼネ
ラル・エレクトリック・カンパニー酸のポリフェニレン
オキシドのポリマー、およびポリシロキサンを包含する
。第７図は機械的支持要素（４１）を示す。この要素（
４１）は、流体流路（４２）および、後述する方法のい
ずれかにより、その上に固定された生竹異的ポリマー（
４３）をもつ。明らかなように、生竹異的ポリマーの被
膜を有する複数の機械的支持要素を、室内に水平に積み
重ねるかあるいは並列に配置して、体液と接触する表面
積を増加することができる。また、明らかなように、生
竹異的ポリマーを間に挟んで有する、前述の不活性セパ
レーター板も、生竹異的ポリマーの平坦なシートの実施
態様のための機械的支持体を提供するであろう。

生竹異的ポリマーを機械的支持体−Ｌへ固定する多くの
方法を利用することができる。こうして、たとえば、回
転被覆、水平流延、真空含浸、浸漬被覆、後の架橋を用
いる浸漬被覆、吹き付は被覆、および溶液共重合を使用
することができる。

■、　・ポリマーの　、 本発明において有用な生適合性ポリマー支持体は、体液
と接触したとき悪影響を及ぼす傾向がなく、同時に反応
を維持するが、生化学的薬剤が前記生適合性ポリマー支
持体の表面から外に伸びるように生化学的薬剤を配向さ
せて固定化する材料である。適当な材料は、フィルムお
よび他の物理的形態に注型されるが、同時に、それ自体
またはそれへ結合した生化学的薬剤を損傷させないで、
それへ共有結合した前記生化学的薬剤を有することがで
きるものである。一般に適当であると考えられる材料の
タイプは、この分野においてヒドロゲルとして知られて
いるもであり、そしてコポリマーまたはホモポリマーで
あることができる。

変性セルロースおよびセルロース誘導体、とくに酢酸セ
ルロースは、本発明において有用な生適合性支持体とし
て実用性をもつことがわかった。

変性セルロース誘導体とは、セルロースポリマーが側鎖
の生適合性表面基をセルロース基体ポリマーへ共有結合
させてそれをより生適合性とすることによって、表面変
性されたものを意味する。

しかしながら、このような表面基はよく知られており、
ここで説明する必要はなく、本発明の目的に対して、ア
ルブミンは変性基としてとくに実用性をもつことが示さ
れた。このような基を結合させる方法は後述する。

ヒドロケルについて説明すると、適当なポリマーは、マ
トリ・ンクス中に他の物質を実質的に含有しないホモポ
リマーであることができ、あるいは、たとえば、スチレ
ンおよび酢酸ビニルのような七ツマ−を含有するコポリ
マーであることができる。ある場合において、種々のコ
モノマーでコポリマーを要求通りに製造すると、生適合
性ポリマー支持体材料の所望の性質を高めることができ
る。共重合可能な適当なモノマーの例は、たとえば、Ｎ
−ビニルピロリドンおよびグリシジルエーテルを包含す
る。

ホモポリマーを本発明において適当な生適合性ポリマー
支持体として使用することができる。しかしながら、ホ
モポリマーについて論じるとき、ホモポリマーは「わず
かに架橋したホモポリマー」として同定されることもで
きる材料を包含することを理解すべきである。すなわち
、ホモポリマーはモノマーの製造において特有であるか
、あるいはホモポリマーが水性媒質たとえば血液中でゆ
っくり溶解することからホモポリマーを保護するために
十分な架橋を確保する目的で添加された、第２成分を少
量で含有する。しばしばわずかに架橋されているこのタ
イプのホモポリマーの一例は、ヒドロキシエチルメタク
リレート（ＨＥＭＡ）である。

重合した３種のモノマーを含有するコポリマーのサブク
ラス（ｓｕｂｃｌａｓｓ）であるターポリマーも有用で
ある。適当なターポリマーの例は、グリシジルメタクリ
レ−）／Ｎ−ビニルピロリドン／ヒドロキシエチルメタ
クリ１／−ト　（ＧＭＡ／ＮＶＰ／ＨＥＭＡ）　である
。

上に列挙した特定のコポリマーおよびホモポリマーに加
えて、本発明において適当なコポリマーおよびホモポリ
マーは、次の通りである：ヒドらキシアルキルアクリレ
ートおよびヒドロキシアルキルメタクリレート、たとえ
ば、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピ
ルアクリレート、およびヒドロキシブチルメタクリレー
ト；エポキシアクリレートおよびエポキシメタクリレー
ト、たとえば、グリシジルメタクリレート；アミノアル
キルアクリレートおよびアミノアルキルメタクリレート
；Ｎ−ビニル化合物、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニ
ルカルバゾール、Ｎ−ビニルアセタミド、およびＮ−ビ
ニルスクシンイミド；アミノスチレン；ポリビニルアル
コールおよびポリビニルアミン、これらは適当なポリマ
ー前駆物質から製造できる；ビニルピリジン；ビニルス
ルホネートおよびポリビニルサルフェート；ビニレンカ
ーボネート；ビニル酢酸、およびビニルクロトン酸；ア
リルアミンおよびアリルアルコール；ビニルグリシジル
エーテルおよびアリルグリシジルエーテル。」二の千ツ
マ−からコポリマーおよび／またはホモポリマーを製造
する方法および手順は、特定の分野においてよく知られ
ておりかつ理解されている。これらのパラメーターは本
発明において臨界的ではないが、ただし最終のコポリマ
ーおよび／またはホモポリマーは、人間を含む動物に対
して無毒でなくてはならない。

Ｖ、Ｌ土工ｍゑ青 本発明との関連において、１種または２種以上の生化学
的薬剤は、生適合性ポリマー支持体またはスペーサー（
ｓｐａｃｅｒ）（後に定義する）へ共有結合する能力を
有すると同時に所望の病理学の原因となる成分を結合す
る活性を保持する化学化合物として定義される。これに
加えて、使用する１種または２種以上の生化学的薬剤は
、ポリマー支持体の表面へ共有結合するような大きさで
なくてはならないが、ポリマー支持体の多孔質マｉ・リ
ックス中に浸透するほど、それゆえ支持材料の内側また
は内部へ化学的に結合するほど十分に小さくあってはな
らない。これに照して、所望の病理学的成分と結合する
ことができかつ残留する生化学的薬剤の反応性部位が実
際にこの成分へ提供されうろこと、すなわち、支持体の
上を流れる体液と接触するようになるように支持体から
外方に生化学的薬剤の反応性部位が保持されること、を
確保するためにスペーサーを使用することができる。も
ちろん、上から明らかなように、所望の病理学的成分を
結合する反応性は、事実、１種または２種以上の生化学
的薬剤の生適合性ポリマー支持体上への固定化後に保持
される。生化学的薬剤として使用できる物質の例は、た
とえば、アセチルコリン受容体タンパク質類、組織適合
性抗原類、リポ核酸、基底膜タンパク質類、免疫グロブ
リンのクラス類（ｃｌａｓｓｅｓ）およびサブクラス類
（ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ）、骨髄腫タンパク質受容体類
、補体成分類、ミニリンタンパク質、ホルモン類および
それらの受容体成分類およびビタミン類およびそれらの
受容体成分類を包含する。特定の例は、たとえば、自己
免疫病インシュリン抵抗性に関連する抗インシュリン抗
体を除去するためにインシュリンを生適合性ポリマー支
持体へ結合すること；結合組織および増殖性の病気たと
えばリウマチ様関節炎および癌に関連する免疫複合体を
除去するために抗Ｃ１ｑおよび／またはＣ１ｑを生適合
性ポリマー支持体へ結合することである。

一般に知られている化学的結合は、生化学的薬剤を生適
合性ポリマー支持体へ結合するために十分であるが、た
だし生化学的薬剤は特定の自己免疫病に関連する成分の
ための活性部位を少なくとも１つなおもたなくてはなら
ない。一般に、使用する化学的結合は結合の３つのクラ
スまたはルートに包含される。これらに３つのルートは
、ｌ）自発的結合、２）末端官能基の化学的活性化、お
よび３）カップリング試薬の結合である。ポリマー支持
体表面への生化学的薬剤の自発的共有結合は、ポリマー
支持体から伸びる化学的に反応性の基を介して進行する
。こうして、たとえば、ポリマー支持体から伸びるアル
デヒドおよびエポキシのような反応性基は、存在するヒ
ドロキシル基またはチオール基を含有する生化学的薬剤
と容易に結合する。また、たとえば、ポリマー支持体上
の遊離アルデヒド基は、アセタール結合を介してヒドロ
キシル含有生化学的薬剤と結合し、モしてイミド結合を
介してアミン含有分子と結合する。

さらに、たとえば、遊離オキシム基はアルキルアミン、
エーテルおよびチオエーテルの結合を介して、それぞれ
アミン、ヒドロキシルおよびチオ基を含有する生化学的
薬剤と結合する。便宜上、すべての前記結合およびカッ
プリングは固定化（ｉｍｍｏｂｉ　１ｉｚａｔｉｏｎ）
としてここで定義される。これらのより広範な議論は、
たとえば、次の文献に記載されている：”Ｃｈｅｍｃａ
ｌＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｆｏｒ　ＥｎｚｙｍｅＩｍｍ
ｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｏｒ。

ｕｓ　Ｃｅ１ｌｕｌｏｓｅ　Ｂｅａｄｓ、”Ｃｈｅｎ、
Ｌ、Ｆ、ｅｔ　ａｌ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎ。

１ｏｇｙ、ａｎｄ　Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｖ
ｏｌ、ＸＩＸ、ｐｐ、１４６３−１４７３（１９７７）
および“Ｅｐｏｘｙ　Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　５ｅｐｈａ
ｒｏｓｅ、”６Ｂ、Ｆａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ、Ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｇｒａｐｈｙ。

ｐｐ　、２７−３２　（１９７９）　。

末端官能基の化学的活性化は、ポリマー表面の官能基を
それらの末端成分の化学的変性により活性化することに
より達成することができる。この方法は、末端ヱポキシ
官能基を過ヨウ素酸で酸化して活性アルデヒド基を形成
することにより例示できる。このは、さらに、たとえば
、次の文献により例示される：“Ｉｍｍｏｂｉ　１ｉｚ
ａ（ｉ。

ｎ　ｏｆ　Ａｍｙｌｏｇｌｕｃｏｓｉｄｏｓｅｏｎ　Ｐ
ｏ１ｙ　［（Ｇｌｙｃ：１ｄｙｌ　Ｍｅｔｈａｃｒｙｌ
ａｔｅ）Ｃｏ（Ｅｔｈｌｅｎｅ　Ｄｉｍｅｔ　ｈａｃｒ
ｙｌａｔｅ）丁Ｃａｒｒｉｅｒａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｄｅｒ
ｉｖａｔｉｖｅｓ、”５ｖｅｃ、Ｆ、ｅｔ　ａｌ、Ｂｉ
ｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｅｎｇｆｎｅ
ｅｒｉｎｇ、Ｖｏｌ、ＸＸ、ｐｐ、１２１９−１３２８
（１９７８）。生化学的薬剤の固定化は、前述のように
進行する。遊離カルボキシル基とアミン基との間の縮合
反応は、たとえば、次の文献に記載されるようにして達
成することができ−る：　“Ｎｅｗ　Ａｐｐｒｏａｃｈ
ｅｓ　ｔｏ　Ｎｏｎ−Ｔｈｒ　ｏ　ｍ　ｂ　ｏ　ｇ　ｅ
　ｎ　ｉ　ｃ　Ｍ　ａ　ｔ　ｅ　ｒ　ｉ　ａ　１　ｓ　
、　”Ｈｏｆｆｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、７ユ」ユｓ、Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ。

（１９７３）。簡単に述べると、生化学的薬剤の固定化
は、ポリマーまたは生物学的カルボキシル基によるカー
ポジイミドの活性化および遊離アミンとの縮合により安
定なペプチド結合を形成することによって実施される。

生化学的薬剤の最終の配−向（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ
）は、一般に、アミンまたはカルボキシルのどちらを含
有するポリマーを使用するかに関する重子である。

カップリング試薬の結合は、種々のカップリング剤を使
用してポリマーと生化学的薬剤との間に架橋を形成する
ことによって達成することができる。ここで、遊離ヒド
ロキシルおよび／またはアミン含有ポリマーおよび生化
学的薬剤を、たとえば、臭化シアン、ジイソシアネート
、ジアルデヒドおよびトリクロロ−ｓ−トリアジンのよ
うな試薬により共有結合させることができる。この技術
のより広範な議論は、上のＣｈｅｎ　ｅｔ　ａｌの文献
に記載されている。

所定の場合において生適合性ポリマー支持体上へ反応性
生化学的薬剤を固定化する好ましい方法は、一般に、共
有結合されうる生化学的薬剤およびポリマー基体上の官
能基および生化学的薬剤の反応性の結合部分の分子の位
置のより支配される。たとえば、末端ヒドロキシル官能
基を含有するポリマー基体の場合において、臭化シアン
のアルカリ性溶液（ｌＯ〜２ｏ％ｗ／ｖ）により活性化
することが現在好ましい。典型的には、この反応混合物
を室温（２０〜２５°Ｃ）に約３０分間維持する。この
溶液のｐＨは、アルカリ性物質たとえば、ＫＯＨまたは
ＮａＯＨの添加により、約１０〜１２の範囲に維持する
。ポリマーを生理的食塩水（０，９グラム％）でよく洗
浄し、そしてゎずかにアルカリ性の緩衝液中に溶解した
精製された生化学的薬剤の溶液とともに１６時間２〜８
°Ｃにおいてインキュベーションする。ポリマーを生理
的食塩水でよく洗浄して、結合しないあるいは非特異的
に結合した生化学的成分を除去する。

生化学的薬剤は、グリシジル含有ポリマー上でエーテル
、チオエーテルまたはアルキルアミン結合を介して固定
化される。エポキシ活性化ポリマー基体を、室温におい
て水性中性緩衝液で洗浄しかつ膨潤させる。精製された
生化学的薬剤、溶解したホウ酸塩、炭酸塩またはリン酸
塩の緩衝液を、グリシジルポリマー基体とともの１２〜
２０時間４〜３０°Ｃにおいてインキュベーションする
。過剰の非特異的に結合した生化学的薬剤は、ポリマー
を塩水、酢酸（０，２〜１．０モル）およびリン酸塩緩
衝（ｐＨ＝７．２±０５２）塩溶液で洗浄することによ
り除去する。アミンおよびカルボキシル含有ポリマーマ
トリックスの活性化は、水溶性カーポジイミドのわずか
に酸性（ｐＨ４，５〜６．５）の緩衝液中に溶解した精
製された生化学的薬剤で処理することにより実施する。

生化学的薬剤はポリマー支持体基体へ、ポリマー支持体
、生化学的薬剤およびカーポジイミドの反応成分を１２
〜１６時間２〜８℃においてインキュベーションするこ
とにより共有結合させる。

ポリマー−生化学的薬剤複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）
を交互に酸性の洗浄液で、次いでアルカリ性の洗浄液で
、洗浄液が生化学的薬剤およびカーポジイミドを含有し
なくなるまで、洗浄する。

ポリマー固定化された生化学的薬剤の特異的結合特性を
決定するために、補体の生体分子の生理的血清溶液を活
性化された膜で処理した。生体分子の量を、分光光度的
におよび放射線化学的に測定した。特異性生体分子の有
意の減少は、生理学的に変性したポリマー基体へ短時間
暴露した後生じた。

■、スペーサー 本発明において、スペーサーは、生適合性ポリマー支持
体の表面へ結合することができ、生適合性ポリマー支持
体の表面から伸びるために十分な大きさであり、かつ１
種または２種以上の生化学的薬剤を固定化することがで
きる分子または化合物であると定義することができる。

スペーサーは、生化学的薬剤の活性部位を支持体から離
れる方向に保持して、体液との接触をより効率的にする
。もちろん、上から明らかなように、所望の病気の複合
体と結合する反応性は、事実、１種または２種以上の生
化学的薬剤をスペーサー上へ固定化し、それゆえ生適合
性ポリマー支持体へ固定化した後、保持される。

スペーサーは、一般に分子の両端に位置する少なくとも
２つの反応性官能基を有する有機分子から誘導される。

このような基は、スペーサーをポリマー支持体および生
化学的薬剤へ結合することができる結合媒体として働く
。スペーサー上の反応性官能基は同一であるかあるいは
異ることができるが、ただしそれらはポリマー支持体の
表面に沿った官能基および共有結合を形成する生化学的
薬剤から伸びる官能基と反応しなくてはならない。この
ようなカップリング反応を実施するいかなる既知の方法
も十分である。たとえば、ポリマー支持体上へ生化学的
薬剤を直接結合する上に概説した方法を使用することが
できる。

本発明において使用できるスペーサーの適当な例は、反
応性官能基が同一である場合、たとえば、■、６−ジア
ミツヘキサン、ジビニルスルホン、グルタルアルデヒド
、１，４−シクロヘキサンカルボン酸、エチレンジアミ
ン四酢酸、トリエチレングリコール、１．４−ブタンジ
オールジグリシジルエーテル、メチレン−ｐ−フェニル
ジイソシアネートおよび無水コハク酸である。反応性官
能基が同一でないスペーサーの例は、たとえば、６−ア
ミノカプロン酸、塩化ｐ−ニトロベンゾイル、１．２−
エポキシ−３−（ｐ−二トロフェノキシ）プロパン、ア
ミノプロピルトリエトキシ−シランおよびホモシスティ
ンチオラクトンである。

ポリペプチド、とくにタンパク質を本発明においてスペ
ーサーとして使用することもできる。低い親和性の、た
とえば、アルブミンはスペーサーとして有効に使用でき
る。さらに、アルブミンおよび他の自然タンパク質は、
ポリマー支持体をより生適合性とする働きをする。

最後に、ある種の物質は、スペーサーとして、およびス
ペーサーと生適合性ポリマー支持体とを結合するために
使用する反応における活性化剤として、同時に作用する
。この種の化合物の例は、たとえば、グルタルアルデヒ
ドおよび１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル
である。

■、直灸ｉ生り 概説すると、本発明の考慮する治療養生法は、固定化さ
れた反応性生化学的薬剤を有するポリで−へ病気の患者
の血液を暴露し、これにより特定の病理学的エフェクタ
ーを前記患者の血液から除去し、次いで前記血液を前記
患者へ戻すことにより（自己免疫などの）病気を処置す
るためのものであり、前記少時異的ポリマーは、（ａ）
生適合性ポリマー支持体、（ｂ）前記生適合性ポリマー
支持体上に、化学結合を介して、固定化された１種また
は２種以上の生化学的薬剤からなることを特徴とし、１
種または２種以上の生化学的薬剤は前記患者の特定の１
種または２種以上の病気に関連する特定の病理学的エフ
ェクター類または特定の病理学的エフェクター類の群を
結合するための反応性を保持することを特徴とする。こ
の治療学的処置は、血液分離技術を必要とするかあるい
は必要としないことがる。こうして、処置は透析処置に
類似する方法で実施することが考えられ、全通の分離を
必要とせずかつ正常の血液成分の物理的損傷は非常に少
ないという利点が得られる。

また、本発明および本発明の方法を血漿の処理に利用す
ることは、もちろん、可能である。血漿は、現在知られ
かつ実施されている方法のいかなるものによっても得る
ことができる。こうして、たとえば、血漿は患者から既
知の方法により分離し、次いで本発明により処理した後
、現在知られている方法により、他の垂液成分と再び組
み合わせ、患者へ戻すことができる。さらに、既知の医
学的処置に使用されている血漿を本発明において利用し
て前記血漿を処理し、次いで、たとえば、血液銀行から
の血漿を必要とする患者へ投与することができる。明ら
かなように、血液銀行からの全血は本発明により処理し
、かつ本発明から利益を得ることもできる。

前述の本発明の利点ならびに当業者にとって明らかな他
の利点のため、多くのタイプの病気の状態が治療養生法
において用いる本発明に応答することが考えられる。概
説すると、病気の状態の６つのグループを有利に処置す
ることができる。これらの６つの病気のカテゴリーは、
免疫成分の疾患、薬物過剰、毒素暴露、体の物質の不平
衡、感染、および新生物の多くの病気は、望む結果が特
定の物質の除去である場合、血漿搬出法および細胞搬出
法を用いて同時に処置される。本発明および本発明の方
法は、血漿搬出法および細胞搬出法により同時に処置さ
れるこれらの病気に適用されるであろう。

処置ｒｘｆ能な免疫ａｄ体の病気の例は、たとえば、抗
体、抗原、抗体−抗原、抗原−抗原および抗体−抗体の
相互作用、細胞表面の複合体、細胞質の複合体などを含
む病気の状態である。

処置可能な薬物の過剰投与の例は、たとえば、鉄、ジオ
キシン、アスピリン、ＴＹＬＥＮＯＬ■、メントレキセ
ートおよび他の二環化合物の過剰投与である。

本発明が適する毒素の例は、たとえば、鉛、アルミニウ
ム、キノコ類（アナトキシン）および有機リン酸塩類で
ある。

体の物質は過剰に存在するとき病気を導くことがある。

本発明を用いて排除できるこれらの例は、たとえば、コ
レステロール、尿酸、イムノグロブリン、鎌状赤血球、
尿毒素、ビリルビン、ポルフィリン、コルチソルおよび
プロスタグランジン類を包含する。

処理できる感染性因子のいくつかの例は、たとえば、ウ
ィルス性疾患、たとえば、サイトメガロウィルス；原生
動物の疾患、たとえば、マラリア、トリパノソームおよ
びレーシュマニア；バクテリア性感染、たとえば、スト
レボトコツキ（Ｓｔ　ｒｅｐｏｔ　ｏｃｏｃｃｉ）；菌
類性（ｆｕｎｇＵＳ）感染、たとえば、くるなまず；マ
イコプラズマ、たとえば、胸膜肺炎様有機体；リッケチ
アの病気、たとえば、発疹チフスおよび斑点熱；スピロ
ヘーター、たとえば、梅毒およびおうむ病のリンパ肉芽
腫−トラコーマ病の群におけるクラミゾイア因子である
。

本発明を用いて処置可能な新生物質は、たとえば、リン
パ腫、肉腫、癌および白血病を包含する。これらは、細
胞系統、阻害剤、病気のイニシ工−ターおよびそれらの
組み合わせをの特異的除去により除去することができる
。

本発明を後いて処置可能な病気のそれ以上の例は、たと
えば、次のものを包含する： 感染、たとえば、ポスト・ストレプトコツカル（ｐｏｓ
ｔ　５ｔｒａｐｔｏｃｏｃｃａｌ）糸球体肝炎、亜急性
細菌性心内膜炎、第２期梅毒、肺炎球菌性敗崩症、癩腫
性癩、腸チフス、亜急性硬化性脳炎、ウィルス感染によ
る非化膿性脳炎、Ｂ型肝炎感染、四日熱、住血吸虫症、
およびトラコーマ病。

新生物、たとえば、血腫、リンパ腫およびホジキンス病
、急性白血病、副腎腫、結腸の癌、気管支原生筋、バー
キッッ（Ｂｕｒｋｉｔｔｓ）リンパ腫。

結合組織の疾患、たとえば、重症性結節性動脈周囲炎、
慢性糸球体肝炎、急性もしくは亜急性甲状腺炎、塩化ビ
ニル中毒、慢性肝臓病、混合肝性グロブリン血症、ベル
ゲル病もしくはＩｇＡネフロパシー（ｎｅｐｈｒｏｐａ
ｔｈｙ）、急速進行性糸球体肝炎、および鎌状赤血球貧
血。

血液学的病気、たとえば、血小板減少性血栓性紫斑病、
自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、特発
性好中球減少症、水性血球凝集素病、発作性寒性血球素
尿症、循環性抗凝血、後天性血友病、白血病、リンパ腫
、胎児赤芽球赤芽球症、悪性貧血、およびＲｈ病。

神経学的病気、たとえば、急性軸箱脱落性脳炎、多発性
硬化症、ランドリー麻酔、ギラン・バレー症候群、末梢
神経炎、および重症性胃筋無ヵ症。

膠原病、たとえば、レイノー病、紅斑性狼槍、結節性多
発関節炎、當皮症、皮膚筋症、ジョーグレン症候群、リ
ウマチ様関節炎、リウマチ熱、および結節性紅斑。

内分泌病、たとえば、クッシング症候群もしくは病気、
甲状腺炎、甲状腺中毒症、アジシン病、および性液形成
欠如。

胃腸病、たとえば、門脈性肝硬変、慢性活性肝炎、狼槍
様肝炎、胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、局所性回腸炎、
および膵臓炎。

種々の病気、たとえば、過コレステロール血症、糸球体
肝炎、基底膜病、精神病発生状態−薬物、ボスタオーテ
ィック弁（Ｐｏｓｔａｏｒｔｉｃ　ｖａｌｖｅ）人工器
官−溶血性貧血、剥脱性皮膚炎、Ｉｄ反応、転摩、ベー
チェット病、血小板減少性血栓性紫斑病、癌、亜急性細
菌性心内膜炎、高血圧、喘ｐ１、遺伝性血管神経症性浮
腫、髄膜炎菌血症、クローン病、肝性脳疾患およびレイ
ノー病。

さらに、核抗原、細胞質抗原、細胞表面抗原、およびサ
ブクラス（ｓｕｂｃｌａｓｓ）に対する抗体より特徴づ
けられる病気は、本発明により処置することができる。

適当な例は、たとえば、次のものを包含する：自然ＤＮ
Ａ　（二本鎖）もしくは一本および二本に対する抗体、
ＳＳ　ＤＮＡに対する抗体、デオキシリポヌクレオプロ
ティンに対する抗体、ヒストンに対する抗体、Ｓｍに対
する抗体、ＲＮＰに対する抗体、５ｃｌ−１に対する抗
体−當皮症、５Ｓ−Ａに対する抗体−ジョーグレン症候
群、５ｉｃｃａ複合体、ＲＡＰに対する抗体−リウマチ
様肝炎、ジョーグレン症候群、ＰＭ−１に対する抗体−
多筋炎一皮膚筋炎、および核小体に対する抗体−全身性
硬化症、ジョーグレン症候群。

また、特異性自己免疫病に関連する抗体、平滑筋に対す
る抗体−慢性肝炎、アセチルコリン受容体に対する抗体
−重症性筋無力症、皮膚−表皮境界における基底膜に対
する抗体−水庖性天庖庸、ムコ多糖類タンパク質複合体
または細胞間質物質に対する抗体−天庖槍、イムノグロ
ブリンに対する抗体−リウマチ様関節炎、糸球体の基底
膜に対する抗体−系球一体肝炎、グッドパスチュア症候
群、特発性第１期へマシデロシアス（ｈｅｍａｓｉ　ｄ
　ｅ　ｒ　ｏ　ｓ　ｉ　ｓ）　、赤血球に対する抗体−
自己免疫溶血性貧血、甲状腺に対する抗体−７＼シモト
病、内因子に対する抗体−悪性貧血、血小板に対する抗
体−特発性血小板減少性紫斑病、異常免疫化、ミトコン
ドリアに対する抗体−第１期胆汁性肝硬変、唾液導管細
胞に対する抗体−ジョーブレ症候群、副腎に対する抗体
−特発性副腎アトロバシー（ａｔ　ｒｏｐａｔｈｙ）、
甲状腺小体に対する抗体−グレーブス病、チグロブリン
に対する抗体−アジシン病、および小島細胞に対する抗
体−糖尿病。

パラプロティン血症、たとえば、多発性骨髄腫、高分子
グロブリン血症、水性グロブリン血症、および軽鎖病。

高脂肪血症、たとえば、第１胆汁性肝炎、および家族性
過コレステロール血症。

内分泌病、たとえば、重症性病気および糖尿病。

異常免疫化、たとえば、新産児の溶血性病気および腎同
種移植の拒否。

また、本発明を用いる処置に適当な病気は、次のものを
包含する二輪注後紫斑病および自己抗体病、たとえば、
グッドパスチュア症候群、重症性筋無力症、尋常性天庖
隋、血液学的病気、特発性（自己免疫）血小板減少性紫
斑病、自己免疫溶血性貧血、因子■に対する阻害物質お
よびポリラジクロバシー（Ｐｏｌｙｒａｄｉｃｕｌｏｐ
ａｔｈｙ）／ギランφベレー症候群。

免疫複合体病気を処置することもでき、たとえば、次の
ものを包含する二全身性紅斑性狼煩、結節性多発動脈炎
、皮膚脈管炎、リウマチ様関節炎、糸球体腎炎、および
皮膚糸状菌症。

特定の理論に限定されないが、自己免疫の病理学のもっ
ともらしい進行を観察すると、次のことが示唆される。

すなわち、病理学的シーフェンスは、遊離抗原の対抗に
より非常に開始されやすく、次いで抗体が発生し、前記
複合体化が起こり、そして抗体の過剰および形成された
複合体の補体固定が最終的に起こる。こうして、生物異
的ポリマーの形成を適切に選択しかつ適切な効能を準備
するためには、自己免疫エフェクターの主要な形１ルを
決定するために予備診断手順を必要とするであろう、こ
の例示的な例は、リウマチ様病気の処置について後述す
る。簡単に述べると、リウマチ様病気は、順次にａ）遊
離ＲＦ抗原（非定形Ｉｇ）（リウマチ様状態）、ｂ）遊
＃ＲＦ抗体の発生およびＲＦ複合体化および最後にＣ）
抗体過剰および補体活性化ＲＦ複合体固定に連続するこ
とを特徴とする。こうして、その初期の発展におけるリ
ウマチ様病気の処置は、モノクロナルリウマチ様因子（
ｍ−ＲＦ）抗原により非定形イムノグロブリンを検出す
ることによって、決定できるであろう。この段階の処置
は、ｍ　−ＲＦ活性化生特異的ポリマーにより攻撃性抗
原を除去し、こうして内因性ＲＦ（ｅ−ＲＦ）抗体の発
生を防止することにより最良に実施されるであろう。ｅ
−ＲＦの診断的証明は、ｍ−ＲＦおよび集合したガンマ
グロブリン活性生化学的薬剤（ＲＦ抗原）の両者を有す
る生物異的ポリマーの実用性を示す。あるいは、各々が
１つのタイプの活性生化学的薬剤を有する直列の２つの
生物異的ポリマーを使用することができるであろう。い
ずれの場合においても、ｍ−ＲＦおよび集合したガンマ
グロブリンのこの組み合わせは、攻撃性抗原および抗体
分子の両者を吸着して、病気の進行を封鎖するであろう
。有意なレベルのＲＦ抗原−抗体複合体が検出された場
合、Ｃ１ｇおよび／またはコラーゲンエフェクター分子
を含有する生物異的ポリマーが必要とされるであろう。

最後に、病気の過程が形成された免疫複合体の補体固定
の段階に進行した場合、有効な生物異的ポリマーは１種
または２種以上の抗補体抗体、たとえば、抗Ｃ１ｇ、抗
Ｃ３または抗Ｃ４を含有するであろう。再び、生化学的
薬剤は、１種より多くが望ましい場合、単一の生適合性
支持体上に固定化させることができ、あるいは各々を別
々の支持体上に存在させ、そして血液または血漿の流れ
に関して直列に接続させることができる。

」二に提案したように、本発明の有効な使用は、効果的
な病気の管理への免疫の応答の動力学および段階を明確
にすることにより実現される。

今日、血漿搬出法および細胞搬出法は、血液からの有害
な物質または細胞を除去することによる病気の処置であ
る。血漿搬出法および／または細胞搬出法により処置さ
れる病気は、所望の結果が特定の物質の除去である場合
、本発明の生成物および方法により有利に処置すること
ができる。

さらに詳しくは、全血についての現在考えられる治療養
生法は、次のように例示することができる： ａ）４慮する脈管のアクセス（ａｃｃｅｓｓ）を準備す
る； ｂ）約３０　ｍ　ｌ　／分〜約２００　ｍ　１７分の血
液の流れ； Ｃ）抗凝固剤を血液へ投与する； ｄ）ポンピング手段を設けるかあるいは設けないことが
できる； ｅ）血液を内部に１またＬ−ｆ′２以上の生物異的ポリ
マーの膜を含有する室の装置へ注入する；ｆ）全血を前
記生物異的ポリマーの膜と接触させて通すことにより、
全血を処理する；ｇ）使用する抗凝固剤に依存して、前
記処理された血液への抗凝固剤の効果を中和するために
、追加の薬物を必要とするかあるいはそれが望ましいこ
とがある； ｈ）処理された血液を患者に戻す。

上の養生法のために現在考えられる時間のフレームは、
はぼ２〜４時間である。場合の応じて、このような時間
のフレームを短縮するかあるいは延長することは、もち
ろん、可能である。

血漿について現在考えられる治療の養生法は、次のよう
に例示することができる： ａ）考慮する脈管のアクセスを準備する；ｂ）約３０ｍ
１／分〜約２００ｍ１／分の血液の流れ； Ｃ）抗凝固剤を血液へ投与する； ｄ）ボンピング手段を準備する； ｅ）血漿形成血液成分を分離手段を準備する； ｆ）血漿を内部に１または２以上の生竹異的ポリマ、−
の１模を含有する室の装置へ注入する；ｇ）血漿を前記
生竹異的ポリマーの膜と接触させて通すことにより、血
漿を処理する；ｈ）０・２ミクロンのフィルターに通過
させて、微小枠子（ｍｉｃｒｏｅｍｂｏｌｉ）、バクテ
リアまたは菌類（ｆｕｎｇｉ）を除去する；ｉ）処理し
た血漿および形成した血液成分を再び組み合わせる； ｊ）使用する抗凝固剤に依存して、前記処理された血液
への抗凝固剤の効果を中和するために、追加の薬物を必
要とするかあるいはそれが望ましいことがある； ｈ）処理された血液を患者に戻す。

以下の実施例により、本発明をさらに説明する。しかし
ながら、この実施例は、本発明の範囲を限定するもので
はない。

この実施例は、スペーサーを利用する生竹異的ポリマー
の製造法を例示する。また、この実施例は、試験血清か
らリウマチ様因子の抗体を除去するための本発明の治療
装置の実施態様の有効性を明らかにする。

Ａ−丞バ：偲肋二へ輩愉 ５０％のグリシジルメタクリレート／４６％のｎ−ビニ
ルピロリドン／４％のヒドロキシエチルメタクリレート
から成るポリマーの支持体を、脱イオン水中に３時間浸
漬することにより水和した。次いで、水和されたポリマ
ーの支持体を、第３図中に例示された装置に類似する治
療装置内に配置した。１０ｍ１の１．０モルのＡＣＡ溶
液（ｐＨ７，２）を、前記ポリマーの支持体と接触させ
ながら、０　、３３　ｍ　ｌ　７分の流速で前記装置に
通過させた。この装置を清浄して過剰のＡＣＡ溶液を除
去し、次いで４０　ｍ　ｌの０．１モルの（２［Ｎ−モ
ルホリン］エタンスルホン酸）　（ＭＥＳ）を０．３３
ｍ１／分の流速でこの装置に通過させて、生成物溶液を
平衡化させた。

Ｂ、ポリマー　°−ノー　党・　１− この装置内に含有されるペンダン）（ｐｅｎｄａｎｔ）
ＡＣＡスペーサーを有するポリマーの支持体を、１０ｍ
１の１．０モルの１−エチル−３（゛３−ジメチルアミ
ノプロピル）カーポジイミド（ＣＤＩ）の溶液で処理し
た。このＣＤＩ溶液を０．５ｍｌ／分の流速で、ペンダ
ントスペーサーを有する前記ポリマーの支持体と接触さ
せて前記装置を通して循環させた。反応を３０分分間性
させた。１０　ｍ　ｌの０．２モルのＭＥＳ溶液を２ｍ
１／分の流速で前記装置に通過させることにより、過剰
のＣＤＩを洗浄除去した。

１０ｍ１の熱凝集させたヒトガンマグロブリン（ＨＧ　
Ｇ）溶液を、活性化ポリマーの支持体と接触させて０−
５ｍ１／分の流速で前記装置に通過させた。前記活性化
ポリマーの支持体を、室温において７２時間前記凝集さ
せたＨＧＧと反応させて、生竹異的ポリマーを得た。

Ｃ、リウマチ　−＋１　の　夫についての　゛及立旦ｊ リウマチ様因子抗体について陽性の３種類の源を使用し
て、３回の実験を実施した。各実験について、受器、ポ
ンプおよびインライン弁を有する流体回路中に装置を配
置した。インライン弁は、かみ合ったとき、回路から装
置が隔離されるように位置させた。各実験前に、回路全
体を０．０５モルのＰＢＳ溶液でほぼ２４時間洗浄した
。次いで装置をインライン弁を経て回路から隔離した。

回路（装置を除く）からＰＢＳ溶液を除去し１次いで６
．０ｍｌのそれぞれのりウマチ様陽性対照血清を回路の
受器へ添加し、はぼ１５分間再循環させて回路を準備し
た６次いで装置へのインライン弁を開放して試験血清が
回路全体を通して０゜４１４ｍ１／分の流速で再循環す
るようにさせた（治療装置は１．５ｍｌのＰＢＳ溶液を
含有して、インライン弁が開いたとき、試験血清と混合
できるようにした）。７．５．１５．３０．６０および
１２０分の時間間隔で、試験血清の０．５ｍｌのアリコ
ートを受器から抜き出して、比濁分析によりリウマチ様
因子の濃度を測定した。この分析はＢｅｃｋｍａｎ＠Ａ
ｎａｌｙｚｅｒｌＩ比濁計で実施した。結果を下表１に
記載する。各試験後、５　、０　ｍ　ｌの１．０モルの
酢酸の２つの別々の洗浄前を、装置を通して循環して結
合したりウマ、チ様因子を脱着した。

ｌ Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｒ ＬＡＳ−Ｒ＠　Ｃａ１ｉｂｒａｔｏｒ−４レヘルエネ　
拡販り葭五ユ↓−Ｕ−／ ３３５　４００ 時間Ｒｅ １屋ユ±ユ　！”　工ｕ　ｍ１ ７．５　２２５＊木＊＊　１６３零零木木１５　２３４
　１６６ ３０　２３０　２０１ ６０　２２６　２１０ １２０　２１９　２００ ＊　Ｈｙｌａｎｄ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓの５＊＊’
Ｓｍ１ｔｈ　Ｋ１１ｎｅ／Ｂｅｃｋｍ、ａｎ木木末　正
常の人間の血漿で１＝６に希釈した臨床刀木木零零　一
部分希釈効果のための初期の鋭い低下。

く木　臨床患者の １４７＊＊＊木 ５４ ５４ ５５ ５６ σ品。

Ｉｎ５ｔ　ｒｕｍｅｎｔ　ｓ　の製品。

呼者（１１８５−６２０）の血清。

【図面の簡単な説明】

第１図は、生竹異的ポリマーを組み込んだ治療装置の箱
様実施態様の部分的に切断した斜視図である。 第２図は、不活性セパレーター板を有する平坦なシート
の形状の生竹異的ポリマーの斜視図である。 第３図は、生竹異的ポリマーを組み込んだらせん流治療
装置の上部の立面図および側面の立面図である。 第４図は、生竹異的ポリマーを被覆した網状組織のフオ
ームを組み込んだ円筒形治療装置の側面の立面図である
。 第５図は、生竹異的ポリマーの円筒形の構造体の側面お
よび端面の立面図である。 第６図は、生竹異的ポリマーの円筒形のらせん構造体の
斜視図である。 第７図は、生竹異的ポリマーの適用された被膜を有する
機械的支持要素の斜視図である。 １室 ２　上部外郭 ３　下部外郭 ４　密閉フランジ ５　密閉手段 ６　密閉フランジ ７　流体入口 ８　流体出口 ９　生竹異的ポリマーシート １０　不活性なセパレーター板 １１　流体流路 １６　上部 １７　下部 １８一体のらせん状流体流路 １９　流体入口 ２０室 ２１　流体出口 ２２　突出部 ２３　〈ぼみ ２４　生竹異的ポリマーシート ２６　円筒形室 ２７　流体入口 ２８　流体出口 ２９　多孔買側状フオーム ３１　円筒の形生特異的ポリマーマトリックス３２　流
体流路 ３６　生竹異的ポリマーのシリンダー ３７　リブ ３８　流体流路 ４１　機械的支持要素 ４２　流体流路 ４３　生特異的ポリマー ＦＩＧ、５ｂ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）病気の体液を患者から抜き出す手段； （ｂ）前記体液を受け取る入口および出口を有する室； （Ｃ）前記室内に位置し、前記室を通過する前記体液に
   より運ばれる特定の病理学的エフェクター類または特定
   の病理学的エフェクター類の群と相互作用しかつそれら
   を結合する生物異的ポリマー； （ｄ）前記体液を前記患者に戻す手段；からなることを
   特徴とする病気の体液を体外で処理する装置。 ２、前記生物異的ポリマーは、 （ａ）生適合性ポリマー支持体；および（’ｂ）前記生
   適合性ポリマー支持体上に共有結合を介して固定化され
   た１種または２種以上の生化学的薬剤； かもなる特許請求の範囲第１項記載の装置。 ３、前記生物異的ポリマーは、 （ａ）生適合性ポリマー支持体； （ｂ）前記生適合性ポリマー支持体に共有結合したスペ
   ーサー；および （ｃ）前記生適合性ポリマー支持体の表面から離れる方
   向に伸びるように前記スペーサー上に固定化された１種
   または２種以上の生化学的薬剤； からなる特許具？ｊ求の範囲第１項記載の装置。 ４、生物異的ポリマーはいかなる適当な構造的形状を有
   することもできるが、ただし生物異的ポリマーの十分な
   表面積が処理すべき体液に対して暴露されて、所望量の
   病理学的エフェクターが効率よく除去されるようなもの
   である、特許請求の範囲第２または３項記載の装置。 ５、生適合性ポリマー支持体はヒドロゲルである特許請
   求の範囲第２または３項記載の装置。 ６、生適合性ポリマー支持体は、重合したグリシジルア
   クリレート、重合したグリシジルメタクリレートおよび
   それらの混合物から成る群より選ばれる特許請求の範囲
   第２または３項記載の装置。 ７、生適合性ポリマー支持体は、ヒドロキシエチルメタ
   クリレートのわずかに架橋したホモポリマーである特許
   請求の範囲第２または３項記載の装置。 ８、生適合性ポリマー支持体は、Ｎ−ビニルピロリドン
   およびグリシジルメタクリレートのコポリマーから成る
   群より選ばれ、前記コポリマーはヒドロキシアルキルア
   クリレート、ヒドロキシアルキルメタクリレート、アク
   リルアミド、置換アクリルアミド、ビニルグリシジルエ
   ーテル、アルキルグリシジルエーテル、Ｎ−ビニルアミ
   ド、酢酸ビニルおよびそれらの混合物から成る群より選
   ばれたモノマーを含有する特許請求の範囲第２または３
   項記載の装置。 ９、生化学的薬剤は、アセチルコリン受容体タンパク質
   類、組織適合性抗原類、リポ核酸、基底膜タンパク質類
   、免疫グロブリンのクラス類およびサブクラス類、骨髄
   腫タンパク質受容体類、補体成分類、ミニリンタンパク
   質、ホルモン類およびそれらの受容体成分類およびビタ
   ミン類およびそれらの受容体成分類から成る群より選ば
   れる特許請求の範囲第２または３項記載の装置。 １０、生化学的薬剤は、自己免疫病インシュリン抵抗性
   に関連する抗インシュリン抗体を除去するために使用さ
   れるインシュリンである特許請求の範囲第２または３項
   記載の装置。 １１、生化学的薬剤は、結合組織および増殖性の病気だ
   とえばリウマチ様関節炎および癌に関連する免疫成分を
   除去するための精製されたガンマグロブリンである特許
   請求の範囲第２または３項記載の装置。 １２、生適合性ポリマー支持体は変性された酢酸セルロ
   ースである特許請求の範囲第２または３項記載の装置。 １３、前記生適合性ポリマー支持体は機械的に安定な支
   持部材上へ固定されていることをさらに特徴とする特許
   請求の範囲第２または３項記載の装置。 １４、機械的に安定な支持部材は、ポリエステル繊維、
   網状構造のポリマーのフオーム、微孔質ポリプロピレン
   、綿布、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリフェニ
   レンオキシド、およびポリシロキサンから成る群より選
   ばれる特許請求の範囲第１３項記載の装置。 １５、（ａ）体液を患者から抜き出す手段；（ｂ）前記
   体液を受け取る入口および出口を有する室； （Ｃ）前記室内に体液がそれらの間を流れるように隣接
   して配置された機械的に安定な複数の支持部材； （ｄ）前記機械的に安定な支持部材へ固定された生物異
   的ポリマー、前記生物異的ポリマーば、前記室を通過す
   る前記体液により運ばれる特定の病理学的エフェクター
   類または病理学的エフェクター類の群と相互作用しかつ
   それらを結合する； （ｅ）前記体液を前記患者に戻す手段；からなることを
   特徴とする体液を体外で処理する装置。 １６、前記生物異的ポリマーは、 （１）生適合性ポリマー支持体； （ｂ）前記生適合性ポリマー支持体に共有結合したスペ
   ーサー−および （Ｃ）前記生適合性ポリマー支持体の表面から離れる方
   向に伸びるように前記スペーサー１に固定化された１種
   または２種以」二の生化学的薬剤； からなる特許請求の範囲第１５項記載の装置。 １７、生適合性ポリマー支持体は、グリシジルメタクリ
   レート、Ｎ−ビニルピロリドンおよびヒドロキシエチル
   メタクリレートのターポリマーからなる特許請求の範囲
   第１６項記載の装置。 １８、（ａ）、＠者から体液を抜き出し；（ｂ）前記体
   液を室内に位置する生物異的ポリマーと接触させて前記
   室を通過させ、ここで前記体液により運ばれる特定の病
   理学的エフエクター類または特定の病理学的エフェクタ
   ー類の群は前記少時異的ポリマーと相互作用しかつそれ
   と結合する；および （Ｃ）前記体液を患者に戻す； ことを特徴とする病気を処置する治療法。 １９、抜き出し工程および戻し工程を連続的に実施する
   特許請求の範囲第１８項記載の方法。 ２０、処理すべき体液は、血液、全血、血漿、および脳
   を髄液から成る群より選ばれる特許請求の範囲第１８項
   記載の方法。