DD224589A5 - Verfahren zur herstellung neuer triazol-derivate - Google Patents

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DD224589A5
DD224589A5 DD84266135A DD26613584A DD224589A5 DD 224589 A5 DD224589 A5 DD 224589A5 DD 84266135 A DD84266135 A DD 84266135A DD 26613584 A DD26613584 A DD 26613584A DD 224589 A5 DD224589 A5 DD 224589A5
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Kenneth Richardson
Peter J Whittle
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Abstract

Ein fungizides Mittel der Formeloder ein pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbares Salz hiervon, worin R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhaengig ausgewaehlt unter F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, ist oder R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist undworin n 0, 1, 2 oder 3 und R2 H oder C1-C4-Alkyl ist.

Description

PLC 383/Α (PC 6742/Α)
Verfahren zur Herstellung neuer Triazol-Derivate
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Triazol-Derivate, die pilzbefallverhütende Aktivität haben und bei der Behandlung von Pilzinfektionen bei Tieren, Menschen eingeschlossen,und als Landwirtschafts-Fungizide brauchbar sind.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel
OH
tr N-CH0-C-R (I) ,
\ / 2 I
worin R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J, Trifluormethyl, C.-C.-Alkyl und C. -C.-Alkoxy,ist oder R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist,
O OH
R1 -C(CF2)nCF3 oder -C-(CF2JnCF3 ist,
1 7
ir 2
worin η 0, 1 , 2 oder 3 und R H oder C1-C4-Al]CyI ist, und deren pharmazeutisch und landwirtschaftlich annehmbare Salze zur Verfügung gestellt.
Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von dieser zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von dieser zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Behandlung einer Pilzinfektion in einem Tier, einen Menschen eingeschlossen, zur Verfügung.
Weiter umfaßt die Erfindung eine fungizide Zusammensetzung für die Verwendung in der Landwirtschaft, eine Verbindung der Formel (I) oder ein landwirtschaftlich annehmbares Salz von dieser zusammen mit einem landwirtschaftlich annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger aufweisend.
Sie bietet ferner ein Verfahren zum Behandeln -eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, mit einer Pilzinfektion, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von dieser an das Tier umfaßt.
Die Erfindung schließt ein Verfahren zum Behandeln von Saatgut oder einer Pflanze mit Pilzinfektion ein, wobei das Saatgut oder die Pflanze oder deren Ort mit einer pilzbefallverhütend wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines landwirtschaftlich annehmbaren Salzes von dieser in Berührung gebracht wird.
Wenn R die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, ist es bevorzugt durch 1 bis 3 Substituenten, bevorzugter durch 1 oder 2 Substituenten substituiertes Phenyl, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J und CF^. Insbesondere ist R unter diesem Aspekt 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl oder 4-Brom-2,5-Difluorphenyl.
R ist am meisten-bevorzugt 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Fluorphenyl.
"n" ist vorzugsweise 1 oder 2. R ist bevorzugt H, CH-, oder C2H5.
In der bevorzugten Einzelverbindung ist R 2,4-Difluorphenyl und R1 -C(OH)(CH3)C2F5.
Die Hydroxyketone der Formel (I) können auf folgendem allgemeinem Weg hergestellt werden:
OH N^ N-CH2-C-CO. Q CF^(CF9) θ
/I n
N R ~" ~ —>
(ID
OH 0
^\ I Il
N N-CH-C-C-(CF-) CF-/ Δ Ι <£ η 3
R (IA)
-A-
•worin R und η wie für die Formel (I) definiert sind und Q eine austretende Gruppe ist, bevorzugt C1-C4
Das Anion
wird bevorzugt durch Verwendung des
Grignard-Reagens CF3(CF3JnMgI oder CF-(CF2) MgBr, typischerweise als deren Gemisch, herstellbar aus CF3(CF2) I und Methylmagnesiumbromid, geschaffen. So wird bei einer typischen Umsetzung das Jodid CF^(CF9) I in einem geeigneten
-J JLt Xl
Lösungsmittel, z.B. trockenem Ether, mit Methylmagnesiumbromid bei z.B. -65 bis -70°C umgesetzt. Nach etwa halbstündigem Rühren bei dieser Temperatur wird die Verbindung (II) in z.B. trockenem Ether langsam zugesetzt, wobei die Temperatur bei -65 C oder darunter gehalten wird. Nach etwa einstündigem Rühren bei dieser Temperatur kann sich das Gemisch langsam auf etwa -25 C erwärmen. Wässrige Ammoniumchloridlösung wird dann zugesetzt, und die abgetrennte Etherschicht wird mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden dann (über MgSO4) getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid in herkömmlicher Weise chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B.
RMgBr W Br-CH2CCOO(C-C4 Alkyl) —^ oder RLi)
OH .CH„-C-C
Br-CH2-C-COO(C1-C4 Alkyl)
1,2,4-Triazol
K2CO3, DMF,-' 50-60°.
OH
Am meisten bevorzugt wird der Ethylester verwendet.
Die Diole der Formel (I), worin R H ist, können durch Reduktion der Ketone der Formel (IA) in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Bevorzugt wird Natriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet.
Die Diole der Formel (I), worin R Cj-C.-Alkyl ist, können durch Umsetzen der Ketone (IA) mit einem Reagens der Formel (Cj-C.-Alkyl)"X, worin X MgBr, MgJ oder Li ist, in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten entweder eine oder zwei optische Zentren. In Verbindungen, die ein optisches Zentrum enthalten, umfaßt die Erfindung sowohl die getrennten als auch die nicht getrennten Formen. In Verbindungen, die zwei optische Zentren enthalten, umfaßt die Erfindung sowohl die getrennten als auch die nicht getrennten Formen eines jeden Diasteromeren.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind solche, die aus starken Säuren gebildet werden, welche nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure.
Die Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhalten werden, z.B. durch Mischen von Lösungen, die äquimolare Mengen der freien Base und der gewünschten Säure enthalten, und das erwünschte Salz wird durch Filtrieren, wenn unlöslich, oder durch Abdampfen des Lösungsmittels gesammelt.
Auch die Alkalimetallsalze, in herkömmlicher Weise herstellbar, sind mit umfaßt.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch an-
nehmbare Salze sind pilzbefallverhütende Mittel, brauchbar zum Bekämpfen von Pilzinfektionen in Tieren, Menschen eingeschlossen. Beispielsweise sind sie brauchbar bei der Behandlung topischer Pilzinfektionen beim Menschen, verursacht durch, unter anderen Organismen, Arten von Candida, Tr ichophyton, Microsporum oder Epidermophyton, oder bei Schleimhautinfektionen, verursacht durch Candida albicans (z.B. Candidiasis der Kehle und Vagina). Sie können auch bei der Behandlung systemischer Pilzinfektionen verwendet werden, verursacht z.B. durch Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces.
Die in vitro-Auswertung der pilzbefallverhütenden Aktivität der Verbindungen kann durch Bestimmen der Mindesthemmkonzentration (MHK) erfolgen, die dieKonzentration der Testverbindungen in einem geeigneten Medium ist, bei der Wachstum des speziellen Mikroorganismus nicht mehr eintritt. In der Praxis wird eine Reihe von Agarplatten, jede mit in einer bestimmten Konzentration eingearbeiteter Testverbindung, mit einer Standardkultur von z.B. Candida albicans beimpft, und jede Platte wird dann 48 h bei 37°C inkubiert. Die Platten werden dann auf das Vorhandensein oder Fehlen von Wachstum des Fungus geprüft und der entsprechende MHK-Wert wird festgestellt. Weitere bei solchen Tests eingesetzte Mikroorganismen können Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis und Torulopsis glabrata umfassen.
Die in vivo-Auswertung der Verbindungen kann an einer Reihe von Dosisgehalten durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung an Mäuse, die mit einem Stamm von Candida albicans beimpft sind, durchgeführt werden. Die Aktivität wird auf das Überleben einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Tod einer unbehandelten . Gruppe von Mäusen nach 48stündiger Beobachtung gegründet. Der
Dosisgehalt, bei dem die Verbindung 50%igen Schutz gegenüber dem letalen Einfluß der Infektion bietet, wird festgestellt.
Für die Verwendung am Menschen können die pilzbefallverhütenden Verbindungen der Formel (I) alleineverabreicht werden, sie werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder eiförmigen Pillen, entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die weitere Substanzen, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen, enthalten kann.
Für orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten ist der tägliche Dosisgehalt der pilzbefallverhütenden Verbindungen der Formel (I) 0,1 bis 5 mg/kg (in unter- . teilten Dosen) bei entweder oralem oder parenteralem Verabreichungswege. So werden Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 5 mg bis 0,5 g aktive Verbindung für Einzelverabreichung oder zwei oder mehr zur gleichen Zeit, je nach Eignung, enthalten. Der Arzt wird in jedem Falle die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen Einzelpatienten die geeignetste ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten variieren..Die obigen Dosierungen sind für den Durchschnittsfall beispielhaft; es kann natürlich Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrige Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und sie liegen im Rahmen der Erfindung.
Alternativ können die pilzbefallverhütenden Verbindungen der Formel (I) in Form eines Suppositoriums oder Pessars angewandt werden, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines stäubenden Puders angewandt werden. Beispielsweise können sie in eine Creme eingearbeitet sein, die aus einer wässrigen Emulsion von Polyethylenglykolen oder flüssigem Paraffin besteht, oder sie können in einer Konzentration zwischen 1 und 10 % in eine Salbe eingearbeitet sein, die aus einem weißen Wachs oder einer weißen weichen Paraffinbasis, zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsstoffen, wie sie erforderlich sein mögen, besteht.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren.Salze besitzen auch Aktivität gegenüber einer Vielfalt von pflanzenpathogenen Fungi, einschließlich z.B. verschiedener Rost-, Mehltau- und Schimmelpilzarten, und die Verbindungen sind so zur Behandlung von Pflanzen und Saatgut zum Ausrotten oder Verhindern solcher Erkrankungen brauchbar.
Die in vitro-Auswertung der Aktivität der Verbindungen gegenüber Pflanzenfungi kann durch Messen.ihrer Mindesthemmkonzentrationen in der gleichen Weise, wie zuvor beschrieben, bestimmt werden, mit der Ausnahme, daß die Platten 48 h oder länger bei 30°C inkubiert werden, bevor sie auf das Vorliegen oder Fehlen von Wachstum geprüft werden.
Bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen umfassen Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea und Rhizoctonia solani.
Für land- und gartenwirtschaftliche Zwecke werden die Verbindungen und ihre landwirtschaftlich annehmbaren Salze bevorzugt in Form einer Zusammensetzung verwendet, die für die spezielle Verwendung und den gewünschten Zweck geeignet zu-
sammengestellt ist. So können die Verbindungen in Form stäubender Pulver oder Granula, Saatgutsoßen, wässriger Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen, Tauchpräparaten, Sprühpräparaten, Aerosolen oder Rauchmitteln angewandt werden. Zusammensetzungen können auch in Form dispergierbarer Pulver, Granula oder Körner oder Konzentrate zum Verdünnen vor Verwendung geliefert werden. Solche Zusammensetzungen können so herkömmliche Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel enthalten, wie sie in der Land- und Gartenwirtschaft bekannt und annehmbar sind, und sie werden in Übereinstimmung mit herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt. Die Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile eingearbeitet enthalten, z.B. Verbindungen mit herbizider oder insektizider Aktivität oder ein weiteres Fungizid. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können in einer Reihe von Weisen angewandt werden, z.B. können sie direkt auf das Pflanzenlaub, auf Stengel, Zweige, Samen oder Wurzeln oder auf den Boden oder ein anderes Wachstumsmedium aufgebracht werden, und sie können nicht nur zum Ausrotten einer Krankheit, sondern auch prophylaktisch zum Schutz der Pflanzen oder Samen gegenüber einem Angriff verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C.
Beispiel 1
(A) Herstellung von 1-(Ethoxycarbony1)-1-(4-fluorphenyl)-2-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl)ethanol
gBr + BrCH CCOOEt
_v
Br.CH^-C-COOEc
(A)
1,2,4-Triazol ,
K2CO3.
p-Fluorbrombenzol (50 g, 0,29 Mol) wurde mit Magnesiumdrehspänen (10 g, 0,42 Mol) in trockenem Ether (200 ml) behandelt, um das Grignard-Derivat zu bilden. Die anfallende Lösung des Grignard-Reagens wurde zu einer Lösung von Ethylbrompyruvat (46,4 g, 0,24 Mol) in trockenem Ether (300 ml) gegeben und die Lösung etwa 2 h zwischen -70 und -65° gehalten. Das Gemisch wurde dann 0,5 h bei -70° gerührt und konnte sich dann über 0,5 h auf -30 erwärmen. Während die Temperatur unter 0° gehalten wurde, wurde Ammoniumchlorid (100 g) in Wasser (300 ml) zugesetzt, und die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatur (20°) erwärmen. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ether (2 χ 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherfraktionen wurden (über MgSO.) getrocknet und eingedampft. Die anfallende rohe Zwischenstufe (A) wurde mit 1,2,4-Triazol (50 g, 0,72 Mol) und wasserfreiem Ka-
liumcarbonat (100 g, 0,72 Mol) in trockenem Dimethylformamid (300 ml) bei 50 bis 60° etwa 4 h umgesetzt. Das Gemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur (20°) abkühlen, und Ether (500 ml) wurden zugesetzt. Die Etherschicht wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen, und die wässrige Schicht wurde mit Ether (2 χ 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherfraktionen wurden mit Wasser (3 χ 200 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und zur rohen Titelverbindung eingedampft. Chromatographie an Siliciumdioxid (62 bis 37 um bzw. 230 bis 400 mesh) unter Elution mit Ethylacetat und anschließendes Verreiben mit Petrolether (60 bis 80°) ergab die Titelverbindung (20 g, 30 % Ausbeute). Eine kleine Probe wurde als Methansulfonatsalz charakterisiert, Schmp. 142-144°, das durch Umsetzen mit Methansulfonsäure in trockenem Ether, und anschließendes Umkristallisieren aus Ethylacetat hergestellt wurde.
Analyse, %
gef. :
ber. für C13H14FN3O3OH3SO3H:
C 45,1 H 4,9 N 11,1 C 44,8 H 4,8 N 11,2
(B) Herstellung von 2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-4,4,5,5,5-pentafluor-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)pentan-3-on
OH
OH 0
N" "N-CH0-C-COOEt CoFcl/CH_MgBr, N^ N-CH0-C-C-CF0CF.
Ether ^ ^=^N
Gasförmiges Pentafluorethyljodid (5 g, 0,02 Mol) wurde in einen Kolben gebracht, der trockenen Ether (40 ml) bei -70° enthielt und mit einem Trockeneis-Kühler ausgestattet war. Eine 3-molare Lösung von Methylmagnesiumbromid (5,8 ml, 0,017 Mol) wurde dann über 5 min zugesetzt, wobei die Tempe-
ratur zwischen -70 und -65° gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 0,5 h bei -70 gerührt. 1-Ethoxycarbonyl-1-(4-fluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol (1,3 g, 0,0047 Mol) in trockenem Ether (10 ml) wurde dann über 10 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -65° oder tiefer gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 1 h bei -70° gerührt und konnte sich dann über 1,5 h auf -25 erwärmen. Eine Lösung von Ammoniumchlorid (5g) in Wasser (30 ml) wurde dann zugesetzt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit Ether (2 χ 40 ml) extrahiert. Die Etherschichten wurden vereinigt, (über MgSO,) getrocknet und zur rohen Titelverbindung, einem Öl, eingedampft. Das öl wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (62-37 um bzw. 230- 400 mesh) unter Eluieren mit Ethylacetat/60 bis 80° Petrolether (4:1 Volumina) gereinigt, um die Titelverbindung, 1,2 g (55 % Ausbeute) zu ergeben. Die Verbindung wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, Schmp. (nach dem Umkristallisieren) 128-132 .
Analyse, %
gef. : C 44,3 H 2,6 N 11 ,7
ber. für C11H0F^0O0: C 44,2 H 2, 6 N 1 1 ,9
Beispiele 2 bis 5
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 1, Teilen (A) und (B) aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
OH
N' N-CH0-C-R
/ 2I
-N R
Beispiel R I F ί r Cl ice R1 Schmp. - Analyse, s (theoretisch in C H 2,2 I D Klammern) N
2 F2)2CF3 130-133 41,6 2,25 10,4
ν O -CCF (41,7 2,2 10.4)
3 r 2CF3 147-150 42.0 2,2 11.1
/'nXXI O -CCF (42,1 2,1 11,3)
4 Cl 2CF3 151-3 38,9 2,0 10,5
p (38,6 2,4 10,4)
5 t 2CF3 100-1 42,0 2,45 11.4
(42,2 11.4)
Die in der ersten Stufe (Teil A) hergestellten Ester-Ausgangsmaterialien wurden wie folgt charakterisiert:
V=TN
OH · -CH2-C-COOEt
(charakterisiert als Methansulfonätsalz)
Cl
- 14 -
Schmp.(°C)
117-9
50-52
Analyse, % (theoretisch in Klammern)
42,45 (42,75
53,8 (52,8
4,3 4,4
5.2 4,8
+ Hergestellt unter Verwendung von 2,4-Dichlorjodbenzol.
10,6 10,7)
126-128 47, 1 4 .0 12 ,8
(47, 3 4 ,0 12 .7)
14,0 14,2)
Beispiel 6
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-4,4,5,5,5-nentafluor-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pentan-2,3-diol
OH 0
N N-CH,-C- C-CF0CF
2X 2
NaBH,
OH OH
N-CH0-C-CH-CF0CF0
2-Hydroxy-2-(4-fluorpheny1)-4,4,5,5,5-pentafluor-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pentan-3-on (0,2 g, 0,00057 Mol) wurde in Isopropylalkohol (10 ml) gelöst und die anfallende Lösung wurde in Eis gekühlt. Natriumborhydrid (0,2 g, 0,005 Mol) wurde dann zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 h gerührt, während es in einem Eisbad gekühlt wurde. Salzsäure (2 n, 10 ml) wurde dann zugegeben. Der Isopropylalkohol wurde abgedampft, die zurückbleibende Lösung wurde mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität behandelt und das Gemisch mit Ethylenchlorid (3 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden (über MgSO,) getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid (62-37 pm bzw. 230-400 mesh) unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel ergab die reine Titelverbindung, 0,09 g, die dann aus Ethylacetat/6O-8O° Petrolether, Schmp. (nach dem Umkristallisieren) 165-168 , umkristallisiert wurde.
Analyse, %
gef. : C 44,2 H 3,1 N 11,9
ber. für C1 ,H1 .F4-N0O0 : C 43,95 H 3,1 N 11,8
Beispiele 7 bis 9
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 6 durch Natriumborhydrid-Reduktion des entsprechenden Ketons hergestellt:
OH
N-CH2-C-R1 :N R
3eispiel; I 9 R F R1 Schrtp. (°c) Analyse, (theoretisch in C H 2,5 ι Klamm.:) N
7 1 ό OH I -CHCF2CF3 197-199 41,9 . 2,7 11.2
(41,8 11.3)
OH 2,7
8 -CH(CF2)2CF3 145-148 41,4 2,7 10,3
F (41,5 10,4)
Cl 2,5
OH JhC2C3 200-203 38,4 2,5 10,2
Cl (38,4 10,35)
Beispiel 10
Herstellung von 2- (2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-4,4,5,5,5-pentafluor-1-(1H-I,2,4-triazol-1-yl)pentan-2,3-diol
OH 0
OH OH
CCF2CF
MeMgBr
\ ι
NCH0C —CCF.CF. 2 ι 2 3
CH.
2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4,4,5,5,5-pentafluor-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pentan-3-on (0,5 g, 0,00135 Mol) wurde in Natrium-getrocknetem Diethylether (50 cm3) gelöst, und Methylmagnesiumbromid (1735 cm3 einer 3 m Lösung in Ether,0,00405 Mol) wurde zugesetzt. Trockenes Tetrahydrofuran (15 cm3) wur-
de dann zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt, gekühlt und 5%iges wässriges Ammoniumchlorid (50 cm ) wurde zugesetzt, dann Ethylacetat (100 cm ). Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase (über MgSO4) getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitz-Säulenchromatographie an Siliciumdioxid von 6'2 bis 37 pm (230-400 mesh) unter Eluieren" mit Ethylacetat/Diethylamin (.95:5, cm ) gereinigt. Zwei Diastereomere wurden durch Auffangen und Eindampfen der- geeigneten Fraktionen gewonnen. Das zuerst eluierte Diastereomer wurde als Diastereomer I bezeichnet.
Diastereomer I:
Ausbeute: 123 mg Schmp.: 148-150°.
Analyse, %:
gef.: C 43,7 H 3,15 N 10,7
ber. für C14H12F N3O3: C 43,4 H 3,1 N 10,8
Diastereomer II:
Ausbeute: 60 mg Schmp.: 127-129°.
Analyse, %:
gef. : C 43,5 H 3,1 N 10,8
ber. für C14H12F7N3O3: C 43,4 H 3,1 N 10,8
Gesamtausbeute war 183 mg (35 %)
Beispiele 11 bis 13
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 10 aus dem geeigneten Keton und entweder MeMgBr oder EtMgBr herge-
stellt:
OH OH
N-CH0-C
/ 2 I
^ R
C -C0F1.
I 2 5
Beispiel R • R2 Schrtp. ("C) I: Analyse, (theoretisch in H 65 % Klammern)
C 3, 55
11 ö CH3 Diastereomer II: 45,5 3, 55 11
F 207-9 (45,5 3. 55 11
DiasCereomer I: 45,7 3, 4 11
173-4 (45,5 3, 5 11
12 ό CH3 Diastereomer II: 43.6 3, 4 10,
Cl 184-5 (43,8 3, 5 11.
Diastereomer I: 43.5 • 3, 6 10,
174-6 (43.8 3, 5 11»
13 I ρ C2H5 Diastereomer II: 45,35 3, 3 10,
F 110-112 174-6 (als Mono- hydrat) (44,9 3, 3 10.
Diastereomer 43,1 3, 9,
(42,9 10,
N
,4
,4)
,4
,4)
9
0)
9
0)
2
5)
9
0)
Bei Anwendung der im Text beschriebenen Testmethode sind die PD5Q-Werte (p.o.; 48 h) für die Verbindungen der Beispiele gegenüber Candida albicans in Mäusen wie folgt:
Produkt von Beispiel PD..-, (p.p., mg./kg.)
KB) ' 0,7
2 1,4
3 < 1,0
4 < 1,0
5 < 1,0
6 < 1,0
7 < 1,0
8 3,1
9 < 1,0
10 Diastereomer I < 1,0 Diastereomer II < 1,0
11 Eiastereomer I < 1,0 Diastereomer II < 1,0
12 Diastereomer I < 1,0 Diastereomer II < 1,0
13 Diastereomer I 1,3 Diastereomer II < 1,0

Claims (9)

  1. PLC 383/Α (PC 6742/Α)
    Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Hersellung einer Verbindung der Formel
    OH
    N N-CH2-C-R1 ___ (I)
    oder eines pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbaren Salzes hiervon, worin R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-AIkYl und C1-C4-AIkOXy, substituierte Phenylgruppe oder R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist und R
    worin η 0, 1, 2 oder 3 ist und R H oder C1-C4-AIkYl ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
    "N R
    OH
    —CO. Q (H)
    worin R wie oben definiert ist und Q eine austretende Gruppe
    ist, mit einem Anion der Formel CF3(CF2) , worin η wie oben
    definiert ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin 0
    1 "
    R -C-(CF2) CF _ ist, umgesetzt wird, gegebenenfalls gefolgt von einer oder mehreren der folgenden Stufen:
    (a) Reduzieren der Verbindung der Formel (I), worin R 0
    -C-(CF2) CF3 ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R1 -CH(OH)(CF2)nCF3 ist,
    (b) Umsetzen der Verbindung der Formel (I), worin R
    " 2
    -C-(CF-JnCF3 ist, mit einer Verbindung der Formel R ·Χ, worin R2 C.-C4-Alkyl und X MgBr, MgJ oder Li ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R1 -C(OH)(R2)(CF3) CF3 ist, und
    (c) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbares Salz.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Q Cj-C^-Alkoxy ist und daß das Anion durch Verwendung von CF3 (CF2)nMgBr, CF3(CF3) MgJ oder einem Gemisch hiervon geliefert wird.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I), worin R1 -CO(CF2)nCF3 ist, wobei η 1 oder 2 ist, hergestellt wird.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I), worin R1 -CH(OH)(CF3) CF3
    - Z
    3.3.
    ist, unter Anwendung der Stufe (a) hergestellt wird, wobei η 1 oder 2 ist und das verwendete Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I), worin R -C(OH)(R J(CF2JnCF3 ist, unter Anwendung der Stufe (b) hergestellt wird, wobei R2 CH3 oder C3H5, X MgBr und η 1 oder 2 ist.
  6. 6. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß R durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J und CF , substituiertes Phenyl ist.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß R 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl oder 4-Brom-2,5-difluorphenyl ist.
  8. 8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß R 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl ist.
  9. 9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 2- (2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-4,4,5,5,5-pentafluor-1-(1H-1 ,2,4-triazol-1-yl)pentan-2,3-diol durch Umsetzen eines Gemischs aus Pentafluorethyljodid und Methylmagnesiumbromid mit 1-Ethoxycarbonyl-i-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol und anschließendes Umsetzen des Produkts dieser Reaktion mit Methylmagnesiumbromid hergestellt wird.
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