DD228257A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aryl- und heteroaryl-[7-(aryl und heteroaryl)-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl/-methanonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen aryl- und heteroaryl-[7-(aryl und heteroaryl)-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl/-methanonen Download PDF

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DD228257A5
DD228257A5 DD84264398A DD26439884A DD228257A5 DD 228257 A5 DD228257 A5 DD 228257A5 DD 84264398 A DD84264398 A DD 84264398A DD 26439884 A DD26439884 A DD 26439884A DD 228257 A5 DD228257 A5 DD 228257A5
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methanone
pyrimidin
pyrazolo
phenyl
pyridinyl
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DD84264398A
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John P Dusza
Andrew S Tomcufcik
Jay D Albright
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American Cyanamid Co
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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aryl- oder Heteroaryl-(7-(aryl oder heteroaryl)-pyrazolo(1.5-a)pyrimidin-3-yl)-methanonen beschrieben, welche bei Saeugetieren als anxiolytische Mittel wirken oder als anti-epileptische Mittel oder als sedativ-hypnotische Mittel oder als Skelettmuskel-Relaxationsmittel.

Description

2. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnetdadurch,daß man Phenyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon,
(4-Fluorphenyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, Phenyl-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, Phenyl-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 4-(Methoxyphenyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (3-Fluorophenyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon, ^-O-PyridinyD-pyrazoloti.B-aipyrimidin-S-yn-O-itrifluormethyD-phenyll-methanon, 2-Thienyl-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 2-Furanyl-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 2-Furanyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon, [2-Methyl-7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl-methanon, (4-Methylphenyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon, Phenyl-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, Pyridin-1-oxid, 2-Pyridinyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 2-Pyridinyl-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 2-Pyridinyl-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, [7-(3-Pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-2-thiazolyl-methanon, 4-Pyridinyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]methanon, 4-Pyridinyl-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (2-Fluorphenyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon, (2-Fluorphenyl)-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, [7-[3-(Ethylamino)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-2-furanyl-methanon oder [7-[3-(Ethylamino)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl-methanon herstellt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen, nämlich Aryl- oder Heteroaryl-[7-(aryl oder heteroaryl)-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanonen, welche als anxiolytische und anto-epileptische Mittel sowie als sedativhypnotische Mittel und Skelettmuskel-Relaxationsmittel brauchbar sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind bereits zahlreiche anxiolytische und anti-epileptische Mittel sowie sedativ-hypnotische Mittel und Skelettmuskel-Relaxationsmittel bekannt, die jedoch häufig nicht allen an sie gestellten Forderungen entsprechen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen bereitzustellen, die als verbesserter Wirkstoff für die vorgenannten Mittel einsetzbar sind.
Die erfindungsgemäß herzustellenden neuen Verbindungen haben die foglende, allgemeine Strukturformel:
-" R-
-3-64
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe der folgenden Substituenten: unsubstituiertes Phenyl; Phenyl, welches mono-oder disubstituiert ist mit Halogen, Alkoxy(C1-3) oder Alkyl(C1-3); Phenyl, welches monosubstituiert ist durch Trifluoromethyl, Al ky ItMo(C1-3), Alkylamino(C1-3), DialkylaminoiC^), Methylendioxy, Alkylsulfonyl(C1-3) oder AlkanoylaminofC^); Naphthalenyl; Thiazolyl; Biphenyl; Thienyl; Furanyl; Pyridinyl; substituiertes Thiazolyl; substituiertes Biphenyl; substituiertes Thienyl; sowie substituiertes Pyridinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus einem oder zwei Vertretern der Gruppe Halogen, Alkoxy(C1-3) und AIkYl(C1-3);
R2, R4 und R5 ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff und AIlCyI(C1-3); und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe unsubstituiertes Phenyl, Phenyl, welches monosubstituiert ist durch Halogen, Trifluormethyl, AIkOXy(C1-3), Amino, AIlCyI(C1-3), Alkylamino(C1-6), Dialkylamino(C1-3), Amino, AHCyI(C1-3), Alkylamino-(CM), Dialkylamino(C1-3), Alkanoylamino(C1-6), N-AlkyKC^l-alkanoylaminofC^), Cyano oder Alkylthio(Ci-3); Furanyl; Thienyl; Pyridinyl; und Pyridin-1-
oxid· - - _— - ——
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R3 für 3-(Trifluormethyl)-phenyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl steht, und zwar insbesondere dann, wenn R1 für 2-Furanyl steht und wenn R2, R4 und R5 jeweils Wasserstoff bedeuten. Bei weiteren Verbindungen von besonderem Interesse steht R3 für 3-(Trifluormethyl)-phenyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-[N-Alkyl(C1-6)-alkanoylamino(C1-6)]-phenyl oder 3-[Alkylamino(C1-6)], und zwar, wenn R1 für unsubstituiertes Phenyl steht oder für Phenyl, welches substituiert ist durch 4-Methyl, 4-Ethyl, 4-Methoxy, 3,4-Dimethoxy oder 4-Dimethylamino; sowie für 2-Furanyl; 2-Thienyl; 2-Pyridinyl; oder 4-Pyridinyl; und wobei R2, R4 und R5 jeweils für Wasserstoff stehen.
Besonders geeignet sind z. B. folgende Verbindungen:
2-Furanyl-[7-(2-furanyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 2-Furanyl-[7-(2-thienyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, [7-(2-Furanyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]2-pyridinyl-methanon, [7-(2-Furanyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]3-pyridinyl-methanon, [7-(2-Furanyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]4-pyridinyl-methanon, [4-(Dimethylamino)-phenyl]-[7-(2-furanyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 2-Thienyl-[-(2-thienyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 3-Pyridinyl-[7-(2-thienyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, [4-(Dimethylamino)-phenyl]-[7-(2-thienyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 2-Furanyl-[7-(3-thienyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 2-Thienyl-[7-(3-thienyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 3-Pyridinyl-[7-(3-thienyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 4-Pyridinyl-[7-(3-thienyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, [4-(Dimethylamino)-phenyl]-[7-(3-thienyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon (3,4-Dimethylphenyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (3,4-Dimethylphenyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (3,4-Dimethylphenyl)-[7-(3-(trifluormethyl)phenyl]-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (4-Dimethylaminophenyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (4-Dimethylaminophenyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (4-Dimethylaminophenyl)-[7-(3-(trifluorm ethyl )-phenyl]-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 2-Thiazolyl-[7-[3-(trifluorm ethyl )-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Methyl-2-thienyl)-[7-[3-(trifluormethy!)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Methyl-2-thienyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Methyl-2-thienyl)-[7-[4-(pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Chlor-2-thienylj-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Chlor-2-thienyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Chlor-2-thienyl)-[7-[4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Brom-2-thienyl)-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Brom-2-thienyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Brom-2-thienyl)-[7-[4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (3-Chlor-2-pyridinyl)-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (3-Chlor-2-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (3-Chlor-2-pyridinyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (3-Fluor-2-pyridinyl)-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (3-Fluor-2-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (3-Fluor-2-pyridinyl)-[7-(4-(pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Chlor-2-pyridinyl)-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (B-Chlor^-pyridinylJ-^-O-pyridinyD-pyrazolofi.B-alpyrimidin-S-ylJ-methanon, (5-Chlor-2-pyridinyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Fluor-2-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Fluor-2-pyridinyl)-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, O-Methyl^-pyridinyD-^-O-drifluormethyD-phenyll-pyrazoloti.S-alpyrimidin-S-yll-methanon, O-Methyl^-pyridinyD-tT-O-pyridinyD-pyrazolofi.B^pyrimidin-S-ylJ-methanon, (3-Methyl-2-pyridinyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Methyl-2-pyridinyl)-[7-[3-(trifluormeihyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (2-Fluorphenyl)-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyridin-3-yl]-methanon, (2-Fluorphenyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazoio[1.5-a]pyrimidjn-3-yl]-methanon, (2-Fluorphenyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon
O-PyridinyD^-p-itrifluormethyD-phenyll-pyrazolo-d.B-aJpyrimidin-S-yll-methanon, (3-Pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon,
(3-Pyridinyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (B-Methyl-S-pyridinyO-^-tS-ltrifluormethyO-phenyll-pyrazoloti.S-alpyrimidin-S-yll-methanon, (5-Methyl-3-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-rnethanon, (5-Methyl-3-pyridinyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (e-Methyl-S-pyridinyll-p-tS-ftrifluormethyD-phenyll-pyrazoloti.B-alpyrimidin-S-yll-methanon, (6-Methyl-3-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (6-Methyl-3-pyridinyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (3-Thienyl)-[7-[3-(trifluormethy.l)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-nnethanon, [7-(3-Pyridinyl)^yrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-3-thienyl-rnethanon/ (3-Furanyl)-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (3-Furanyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, O-Methoxy^-pyridinyD-^-tS-ltrifluormethyD-phenyn-pyrazoloII.S-alpyrimidin-S-yll-methanon, (3-Methoxy-2-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (4-Methoxy-2-pyridinyl)-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (4-Methoxy-2-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (4-Methoxy-2-pyridinyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (4-Methyl-2-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyi)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (4-Fluor-2-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Methoxy-2-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Fluor-3-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Ethoxy-3-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Ethoxy-2-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (5-Methoxy-3-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, (6-Methoxy-3-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, {6-Methoxy-3-pyridinyl)-[7-[3-(trifluormetnyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, 4-Pyridinyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon,und 4-Pyridinyl)-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon,
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die neuen Verbindungen können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
VCH
(D
(2)
•R.
(3)
-5- 64
wobei R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben. Dabei handelt es sich um die Umsetzung eines zweckentsprechend substituierten Pyrazols (1) und eines zweckentsprechend substituierten 3-Dimethylamino-1-(aryl oder heteroaryl)-2-propen-1-ons (2) in Eisessig bei Rückflußtemperatur während mehrerer Stunden, gefolgt von einer Entfernung des Lösungsmittels und einer Verteilung des Rückstands zwischen gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid. Man läßt die organische Schicht durch hydratisiertes Magnesiumsilikat laufen. Das Eluat wird mit Hexan versetzt und am Rückfluß gehalten, wobei die gewünschten Produkte (3) erhalten werden.
Produkte, bei denen R3 für Pyridin-1-oxid steht, können erhalten werden durch Behandlung der Verbindungen (3), wobei R3 Pyridin ist, mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid unter Rühren während mehrerer Stunden, Abtrennung des Feststoffs und Aufschlämmung desselben in gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochen in Wasser.
Die substituierten 3-Dimethylamino-1-(aryl oder heteroaryl)-2-propen-1-one (2) sind in den US-PSen 4178449; 4281000 und
4236005 beschrieben.
Die substituierten Pyrazole (1) sind in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung der Anmelderin mit dem Titel „(3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(aryl)-methanone" beschrieben, auf die zu Offenbarungszwecken ausdrücklich hingewiesen wird.
Pyrazolo[1.5-a]pyrimidine werden erhalten durch Kondensation von 3-Aminopyrazolen und substituierten 3-Aminopyrazolen mit 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen gemäß J.Med.Chem., 18,645 (1974; J.Med.Chem., 18,460 (1975); J.Med.Chem., 20, 386 (1977); Synthesis, 673 (1982, und weitere Verfahren sind in diesen Druckschriften referiert.
Die 7-Aryl- und 7-Heteroaryl[1.5-a]pyrimidine der Erfindung, welche 3-Aroyl-Gruppen enthalten, werden synthetisiert durch Kondensation von 1-Aryl- oder 1-Heteroaryl-1,3-dicarbonyl-Verbindungen"mit 3-Amino-4-aroylpyrazolen.
Die 3-Aryl-1,3-dicarbonyl-Verbindungen, welche brauchbar sind für Kondensationen mit den zweckentsprechenden 3-Amino-4-aroylpyrazolen, haben die folgenden Strukturformeln (4 bis 8):
O OH OH O
. Il I I II
Ar-C-C=C-R5 ^» Ar-C=C-C-R5
R4 R4
(4a) (4b)
η ι5 " if f5
Ar-C-C=C-Z Ar-C-C=C-NR9R10
R4 R4
NR6 f5 X R5
Ar-C-C=C-Z Ar-C-C-C-ZV
R4 R4
R4 und R5 stehen für Wasserstoff oder Alkyl(C1-3); R6 steht für Alkyl(C1-6), Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl oder -(CH2)m-phenyl wobei m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht: X steht für Chlor, Brom, OR7 oder SR7, wobei R7 für Alkyl(C1-6)steht; Z steht für SR7, Or8 NR9R10 oder NHR6, wobei R8 für Wasserstoff steht oder für AHCyI(C1-10) -(CH2)n-phenyl, wobei η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, oder Alkanoyl(C2-10), Benzoyl oder Carboalkoxy(C2_10). R9 und R10 werden einzeln ausgewählt aus Wasserstoff, AIlCyI(C1-10), PhenyL_Ste können gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Ring der folgenden Formel bilden _N (ch2)p, wobei ρ eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet, oder einen Ring der Formel ^~\t wobei G für
-O-oder-N-D steht, wobei D für AIlCyI(C1-6), Benzyl, Benzoyl oder Alkanoyl-(C2_7) steht.
Bei der Struktur der Formel (4) handelt es sich um 1-Aryl-1,3-dicarbonylderivate, welche enolisiert sein können, so daß zwei Enol-Strukturen vorliegen, wie dies aus den Formeln (4a) und (4b) hervorgeht. Das Ausmaß der Enolisierung hängt ab von dem Substituenten R6. Wenn es sich bei R5 um ein Wasserstoffatom handelt, so liegt die Struktur (4) als a-Formylketon-Derivat vor, welches hauptsächlich in der enolisierten Form (4a) existiert. Derartige Hydroxymethylenketone (4a) werden erhalten durch Formylierung von Arylketonen (6) mit Alkalimetallalkoxiden und Alkylformiaten, wie Methylformiat, Ethylformiat und dergl. Die Herstellung von Hydroxymethylenketonen ergibt sich aus dem Schema 1.
Die intermediären Alkylmetallsalze der Hydroxymethylenketone (10) können acyliert werden durch Umsetzung mit Säurechloriden oder Säureanhydriden, wie Alkanoylchloriden, Benzoylchlorid, Alkansäureanhydriden oder Benzoesäureanhydrid, wobei man die O-Acylderivate (12) erhält. Die Neutralisation der Alkalimetallsalze (10) mit Säuren, wie Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergl., führt zu Hydroxymethylenketonen (11). Die Alkalimetallsalze (10), die Hydroxymethylenketone (11) oder die O-acylierten Derivate (12) der Hydroxymethylenketone können kondensiert werden mit 3-Amino-4-aroylpyrazolen (1) unter sauren oder neutralen Bedingungen in inerten Lösungsmitteln, wobei man die neuen 3-Aroyl-7-aryl(oder heteroaryl)-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidine (13) der Erfindung erhält, wobei R4 für Wasserstoff oder Alkyl(C1-3)
Il
Ar-C- CH2— R4
R4 = H, AIlCyI(Ci-C3)
Ar-C-C=QiOH R4
(11) (10), (ll).oder(12)
Ar
Schema 1
— P
(13)
Il
Ar-C-C=CHONa R4
(10)
H+,
0Il Il
Ar-C-C=CH0C-ollc/l (od.phenyl)
R4
(12)
I!
R1-C-
N H
H +
(13)
Wasserstoff oder AIlCyI(C1 ,) Wasserstoff
-7- 64 39b
Die Hydroxymethylenketone (11) können nach dem Verfahren des Schemas 2 in andere Aldehyd-Äquivalente umgewandelt werden, wie Alkoxymethylenketone (14), Alkylthiomethylenketone (15) oder Aminomethylenketone (16). Diese Aldehyd-Äquivalente der Hydroxymethylenketone ergeben bei der Kondensation mit 3-Amino-4-aroylpyrazolen 3-Aroyl-7-aryl-(oder heteroaryl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidine (13), wobei R4 für Wasserstoff oder AIkYl(C1-3) steht und R5 Wasserstoff bedeutet.
Schema 2
UO
(14), (15)oder (16) +
Il R1-C-
Il
Ar-C-C=CH-O-QIkxI R4
(14)
Il
R4
(15)
•Ν
H (D
Ar
R2
-R1
(13)
R4 = Wasserstoff oder AIkYl(C1-3)
R5 = Wasserstoff
Somit reagieren die Hydroxymethylenketone oder die chemisch äquivalenten Derivate der Hydroxymethylenketone unter sauren oder neutralen Bedingungen mit S-Amino^-aroyl-pyrazolen, wobei man die neuen 3-Aroyl-7-aryl(oder heteroaryl)-
Iwr37nlnf1 fi-alnx/rimiHino arhält
Andere Zwischenstufen, welche chemische Äquivalente der Hydroxymethylenketone (11) darstellen, sind 3-(Dialkylamino)-1 arylfoder heteroaryl)-2-propen-1-one (17). Solche N,N-(Dialkylamino)-methylenketone (Enaminone) (17) werden erhalten durch Umsetzung von Arylketonen (9) mit Ν,Ν-Dimethylformamid-Dialkoxyacetalen oder Ν,Ν-Dimethylacetamid-Dialkoxyacetalen. Ferner kann man andere Acetale der N,N-Dialkylformamide oder Acetale der N,N-Dialkylacetamide, wie N,N-Diethylformamid-Dimethoxyacetal, Ν,Ν-Dibutylformamid-Diethoxyacetal, Ν,Ν-Diethylacetamid-Diethoxyacetal und dergl., umsetzen mit Arylketonen (9) unter Bildung von Aminomethylenketon-Derivaten (17), (20) und (21). Bei diesen Derivaten handelt es sich um chemische Äquivalente der Hydroxymethylenketone (a-Formylketone). Sie reagieren mit 3-Amino-4-aroylpyrazolen (1) unter Bildung von 3-Aroyl-7-aryl(oder heteroaryl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidinen gemäß Schema 3. Die Reaktionen im Schema 3 stellen Methoden dar zur Synthese von Derivaten mit einer Alkylgruppe in C-5-Position [R5, Formel (23)] oder in C-6-Position [R4, Formel (18)] des Pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-Kems. Ferner erlaubt dieses Verfahren die Herstellung von Derivaten (22), bei denen R4 und R5 in Formel (13) beide für Wasserstoff stehen. Die Redaktion der Ketone (9) und (19) mit Acetalen von Ν,Ν-Dialkylformamiden oder Acetalen von Ν,Ν-Dialkylacetamiden kann in inerten Lösungsitteln oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden.
Schema J5
0 ο " -
λ L-H ο (CH3O)2CHN(OIk/!)? ι.
Ar-C-CH2-R4 £— Ar-C^:=CHN(alkyl)2
R4 (17)
(D Χ
(18)
Ar
(13)
Π ο
R4 = AIlCyI(C1-C3)
-9- 64 398
Ar-C-CH3 (1?)
f5
((CH3O)2-C-N(alkyl)2
Il Ar-C-CH=CHN(alkyl)2 Ar-C^H=C-N(alkyl )2
(20) 0
Rl-C-
H2N-
(D
(21) 0
,11 R1-C-
(22)
Ϊ H
(D
(23)
R5 = AIk7I(Ci-C3)
Ar
N XVR2
jt — ε
(22)
S-Aryl-S-chloracroleine (24) können ebenfalls als Zwischenstufen für die Kondensation der 3-Amino-4-aroyl (oder heteroaroyl)-pyrazole verwendet werden. Man erhält Pyrazolo[1.5-a]pyrimidine gemäß Schema 4. Die Zwischenstufen (24) werden synthetisiert durch Umsetzung von Arylketonen (9) mit Ν,Ν-Dimethylformamid-Phosphoroxychlorid (Vilsmeier-Reagens) gemäß J.A.Virgilio und E. Heilweil, Org. Prep., Prodec. Int. 14(1-2), Seiten 9-20 (1982) (weitere Verfahren sind in diesen Literaturstellen zitiert) und M. Weissenfeis et al., Z. Chem., 6,471 (1966).
Die Reaktion umfaßt die Formyiierung eines Ketons, gefolgt von der Chlorierung des zunächst gebildeten, formylierten Produkts. Alternativ führt die Umsetzung von Ν,Ν-Dialkylaminomethylenketonen (Enaminonen) (17) mit N,N-Dimethylformamid-Phosphoroxychlorid zur Zwischenstufe (25), die bei Hydrolyse 3-Aryl-3-chloracroleine (24) liefert. Die Substitution des Phosphoroxychlorids durch Phosphoroxybromid im Reaktionsschema 4 liefert die entsprechenden 3-Aryl-3-bromacroleine, welche mit 3-Amino-4-aroyl(oder heteroaroyO-pyrazolen kondensiert werden können, wobei man Pyrazolo[1.5-a]pyrimidine erhält. Die Zwischenstufen (25) können mit 3-Amino-4-aroyl(oder heteroaroyO-pyrazolen umgesetzt werden, wobei man Pyrazolo[1.5-a]-pyrimidine (18) erhält. _ -
Schema 4
Il
Ar-C-CH2-R 4
(CH3)2NCHO
P0C1·
f1
Ar-C=C-CHO
R4 (24)
R4 = Wasserstoff,
(alkyl J2NCH(OC2H5)2
A r-C-C=C HN(alkyl)2
R4 (17)
POCl
I +
Ar-C=C-CH=N(alkyl) R4
(25)
(24)oder(25)
Il
R1-C-
H2N-J
-R-
da)
Ar
(18)
1-Aryl-1,3-diketone der Formel (26) reagieren gemäß Schema 5 mit Dialkylaminen, wie Pyrrolidin, Dimethylamin, Diethylamin und dergl., unter Bildung von Enaminonen (27). Die Reaktion der Verbindungen des Strukturtyps (27) mit3-Amino-4-aroylpyrazolen (1) unter sauren Bedingungen liefert Pyrazolo[1.5-a]pyrimidine (28).
Schema 5
O O
!I I! Ar-C-CH2-C-alkyl(C1-C3)
(26).
N,N-Dialkylamin
alkyl
Ar-C-CH=C-N(alkyl)2
(27)
(27)
Il
R1-C-
-R2
(D
H +
(C1-C3)QIkxI
(28)
1-Aroyl-1-propinone (29) reagieren mit 3-Amino-4-aroyl-pyrazolen (1) in Alkanolen, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und dergl. unter Katalyse mit Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Bortrifluorid oder dergl., bei 50 bis 1OOCC, wobei 7-Arylpyrazolo[1.5-a]-pyrimidine (30) gemäß Schema 6 erhalten werden. Andere, geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl.
Schema 6
Il Rl-C-
H2N-
Il
-R2
ArCOC=CH (2?)
(30)
Die bevorzugten Reaktionsbedingungen für die Kondensation der Hydroxymethylenketone (11), 3-(Dialkylamino)-1-aryl(oder heteroaryl)-2-propen-1-on (17) oder dergl. mit3-Amino-4-aroylpyrazolen (1) bestehen in dem Erhitzen auf 80 bis 130cCin Eisessig während 1 bis 10 Stunden. Alternativ können die Kondensationsreaktionen mit inerten, zusätzlichen Lösungsmitteln in Gegenwart von Eisessig durchgeführt werden. Zweckentsprechende Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergl. Die neuen Pyrazolo[1.5-a]pyrimidine der Erfindung können ferner erhalten werden durch Umsetzung von 3-Amino-4-aroyl-pyrazolen mit einem zweckentsprechenden 3-Alkoxy-, 3-Hydroxy-, 3-Acetoxy, 3-Alkylthio- oder 3-Benzyloxy-1-(aryl oder heteroaryl)-2-propen-1-on in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol und dergl., bei Rückflußtemperaturen mit oder ohne 1 bis 10 Äquiv. einer Säure als Katalysator. Geeignete Säurekatalysatoren sind Eisessig, Salzsäure, Trifluoressigsäure oder dergl. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine Aktivität gegenüber dem zentralen Nervensystem, und zwar bei nichttoxischen Dosierungen. Sie sind insbesondere brauchbar als anxiolytische Mittel. Dies zeigt sich bei Standardtests mit Labortieren, welche in bezug auf die Befreiung von Angstzuständen bekanntermaßen gut mit dem Menschen korrelieren. Ferner zeigen die biologischen Daten, daß diese Verbindungen brauchbar sind als antiepileptische Mittel, und zwar insbesondere zur Behandlung von Grand mal-Anfällen. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als sedativ-hypnotische Mittel sowie als Skeiettmuskelrelaxantien.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Beseitigung von Angstzuständen sowie zur Beseitigung von Krampfzuständen zeigt sich in einem Test zur Messung der anxiolytischen Wirksamkeit und der anti-epileptischen Wirksamkeit. Bei diesem Test wird die Wirksamkeit der Verbindung zur Verhinderung von Krampfzuständen gemessen, welche sich nach Verabreichung von Pentylentetrazol einstellen. Einzeldosen oder abgestufte Dosierungen der Testverbindungen werden oral oder intraperitoneal in einer 2%igen Stärkelösung, enthaltend 0,5% (Vol/Vol) Polyethylenglykol und 1 Tropfen Polysorbat 80, verabreicht, und zwar Gruppen von mindestens 4 Ratten. Nach 30 oder 60 Minuten werden die Ratten intravenös mit Pentylentetrazol behandelt, und zwar mit einer Dosis von 23 mg/g Körpergewicht. Diese Dosis führt bei ungeschützten Ratten in 99% der Fälle zu chronischen Krampfzuständen. Es wurde berichtet (R.T.Hill und D.H.Tedeschi, „Animal Testing and Screening Procedures in Evaluating Pschotropic Drugs" in „An Introduction to Psychopharmacology", Herausgeb. R. R. Rech und K. E. Moore, Raven Press, New York, Seiten 237-288 [1971]), daß ein hohes Maß an Korrelation besteht zwischen der Verhinderung der Pentylentetrazol-Krämpfe bei Ratten und der Verhinderung von Angstzuständen und von Krampfzuständen bei höheren Warmblütern. Die Ergebnisse dieses Tests bei repräsentativen Vertretern der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle I
Schutz gegen klonische Krämpfe, ausgelöst durch Pentylentetrazol bei Ratten
Verbindung Dosis mg/kg % geschützte Ratten
Phenyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-al- pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
(4-Fluorophenyl)[7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
Phenyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
Phenyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
(4-Fluorophenyl)[7-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 12,5 38
4-Fluorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 63
[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl](4-fluoro- phenyl)methanon
25,0
25
2-Thienyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
2-Furanyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 25
[7-(3-Pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]-2-thienyl-methanon 25,0 75
2-Furanyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
2-Furanyl[7-(3-pyridinyl)pyrazoIo- [1,5-a]-3-yl]methanon 25,0 100
[2-Methyl-7-(3-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenyl-methanon 25,0 50
[7-(3,4-Dichlorophenyl)-5-methyIpyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenyl- methanon 25,0 25
(4-Methylphenyl) [7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
(4-Methylphenyl) [7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 50
(4-Methylphenyl) [7-[3-(trifluoromethyD- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 50
Phenyl [7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon, Pyridin-1- oxid 25,0 100
2-Pyridinyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 75
2-Pyridinyl[7-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 100
2-Pyridinyl[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
(3-Fluorophenyl)[7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
[7-(4-Fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]phenyl-methanon 25,0 100
[7-(3,5-Dichlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]phenyl-methanon 25,0 25
(3-Fluorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo)[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
(4-Fluorophenyl)[7-(2-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 50
(2-Chlorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 26,0 100
(4-Fluorophenyl)[7-(2-fluorophenyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 50
(4-Fluorophenyl)[5-methyl-7-[3-(tri- fluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 25
(4-Fluorophenyl)[7-[4-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 50
4-[3-(4-Fluorobenzoyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-7-yl]benzonitril 25,0 50
[7-(4-Pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl](3,4,5-trimethoxyphenyl)- methanon 25,0 25
[6-Methyl-7-[4-pyridinyl]pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenyl-methanon
25,0
100
(6-Methyl-7-phenylpyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl)phenyl-methanon 25,0 25
3-Furanyl[7-3-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl)methanon 25,0 100
[7-(3-Pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl](3,4,5-trimethoxyphenyl)- methanon 25,0 25
(3,4-Dimethoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 87
(3,4-Dimethoxyphenyl)[7-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-yl]methanon 25,0 50
(3,4-Dimethoxyphenyl)[7-(3,4,5-trimeth- oxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 25,0 75
(3-Methylphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
(3,4-Dimethoxyphenyl)[7-(4-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 50
(3-Methylphenyl)[7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
(3-Methylphenyl)[7-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 25
(3-Methylphenyl)[7-(3-methylphenyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 25
(4-Chlorophenyl)[5-methyl-7-[3-(tri- fluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 25
[5-Methyl-7-(4-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenyl-methanon Pyridine-1-oxid 25,0 25
[7-(4-F!uorophenyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]-2-pyridinyl-methanon 25,0 50
(4-Fluorophenyl)[7-(4-fluorophenyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 75
(4-Methoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
[7-(4-Fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl][3-(trifluoromethyl)- phenyl]methanon 25,0 25
(4-Methoxyphenyl)[7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 25
(3-Methoxyphenyl)[7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 50
(3-Methoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 75
[4-(Trifluoromethyl)phenyl][7-[4-(tri- fluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 25
(3-Chlorophenyl)[7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 50
(3-Chlorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zoloti^-alpyrimidin-S-yltmethanon 25,0 50
[7-(3,4-Dichlorophenyl)pyrazolo- 25,0 50
[1,5-a]pyrimidin-3-yl][4-(trifluoro-
methyOphenylJmethanon
[4-Fluorophenyl)[6-methyl-7-(3-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 75
(3-Chlorophenyl)[7-(4-fluorophenyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 25
(2,5-Dichlorophenyl)[7-(4-fluorophen- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 25
(2,5-Dichlorophenyl)[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 25
(2,5-Dichlorophenyl)[7-(4-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yi]- methanon 25,0 25
[7-[4-(Methylthio)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenylmethanon 25,0 50
(2-Methylphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyramidin-3-yl]methanon 25,0 25
(2-Methylphenyl)[7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 25
(2-Chlorophenyl)[7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 25
(2-Methylphenyl)[7-[4-(trifluoro- methyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 25,0 25
4-Pyridinyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
4-Pyridinyl)[7-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 100
[7-(4-Fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]-4-pyridinylmethanon 25,0 75
2-Pyridinyl[7-[4-{trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 25
[4-(Dimethylamino)phenyl][7-(3-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 100
[4-(Dimethylamino)phenyl][7-(4-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon -. 25,0 75
[4-(Dimethylamino)phenyl][7-[3-(tri- fluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
[2-Methyl-7-(4-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenylmethanon 25,0 25
[6-Methyl-7-[3-(trifluoromethyD- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] phenylmethanon 25,0 25
(2-Methoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 75
1,3-Benzodioxol-5-yl[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 50
1,3-Benzodioxol-5-yl[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon
25,0
— IO — Ot OSO
(4-Ethoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 25
2-Naphthalenyl[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 25
2-Thienyl[7-[4-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yi]- methanon 25,0 25
[7-(3-Fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]-2-thienylmethanon 25,0 25
[7-(4-Fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl](2-methoxyphenyl)- methanon 25,0 50
(5-Methyl-2-thienyl)[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 25 *
3-Thienyl[7-[3-(trifluoromethyD- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 75
[7-(3-Pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]-3-thienylmethanon 25,0 50
(4-Ethylphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
[7-(4-PyM di nyl) py razo I ο [ 1,5-a]- pyrimidin-3-yl]-3-thienylmethanon 25,0 50
(2-Fluorophenyl)[7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 50
(2-Fluorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]qyrimidin-3-yl]methanon 25,0 100
(2-Fluorophenyl)[7-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 25,0 50
Phenyl [7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon, Pyridine- l-oxid 25,0 25
(4-Methoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon, Pyridine-l-oxid 25,0 25
[7-[3-(Ethylamino)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2-furanyl- methanon 25,0 100
[7-[3-(Ethylamino)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenylmethanon 25,0 100
N-[3-[3-(2-Furanylcarbonyl)pyra- zolo[1,5-a]pyramidin-7-yl]phenyl]- -N-methylpropanamid 6,0 100
N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1,5-a]py- rimidin-7-yl)phenyl]-N-methylpro- panamid 0,8 100
N-[3-[3-(2-Furanylcarbonyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]phenyl]- -N-methylacetamid 25,0 100
N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1,5-a]py- rimidin-7-yl)phenyl]-N-methylace- tamid 0,8 75
N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylpro- panamid
12,5
100
N-Ethyl-N-[3-[3-(2-furanylcarbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]phen- yUacetamid
12,5
100
N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylace- tamid
6,2
100
Ein weiterer Test zur Bewertung der Wirksamkeit einer Verbindung gegen Angstzustände besteht in einem nichtkonditionierten, passiven Vermeidungsverfahren. Dieses wurde von J. R. Vogel, B. Beer und D. E. Clody, „A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Anti-Anxiety Agents", Psychopharmacologia, 21 1-7 (1971), beschrieben. Eine Konfliktsituation wird in Ratten induziert, und zwar durch eine Modifikation dieses Verfahrens.
Es wurden Gruppen von je sechs naiven Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 240g gebildet. Sie erhalten während 48 Stunden kein Wasser und während 24 Stunden keine Nahrung. Die Testverbindungen werden einzeln oder in Abstufungen oral oder intraperitoneal verabreicht, und zwar suspendiert in einer 2%igen Stärkelösung, enthaltend 0,5% (Vol/Vol) Polyethylenglykol und 1 Tropfen Polysorbat 80. Die Vergleichstiere erhalten nur die Trägerlösung. Nach 30 bis 60min wird jede Ratte in eine einzelne Plexiglaskammer gesetzt. Wasser wird ad libitum gegeben, und zwar mit Hilfe eines Auslasses, welcher mit hinteren Bereich der Kammer angeordnet ist. Zwischen dem Wasserauslaß und einem Edelstahlgitter im Boden erfolgt eine Baufschlagung mit einem Gleichstrom-Schockstrom von 0,7mA. Zunächst läßt man die Ratte 10 Mal Wasser aufnehmen ohne Schockbehandlung. Dann wird ein Schock während 2sec gegeben und dann werden weitere Schocks verarbreicht und zwar ein Schock von 2 see für je 20 Wasseraufnahmevorgänge. Dieses Verfahren wurde während einer Gesamtzeit von 3 min durchgeführt. Die Anzahl der Schocks, welche jede einzelne Ratte während des 3 Minuten-Intervalls erhielt, wurde aufgezeichnet und mit einer Vergleichsgruppe verglichen. Die Testverbindungen werden sie aktiv angesehen, falls die Anzahl der Schocks der Testgruppe signifikant höher ist als bei der Vergleichsgruppe (Mann-Witney U-Test). Die Ergebnisse dieses Tests mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle Il zusammengestellt.
Tabellen Unkonditionierte, passive Vermeidung bei Ratten
Verbindung
Dosis mg/kg
Ergebnis
Phenyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
(4-Fluorophenyl)[7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
Phenyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
Phenyl [7-[3-trifluoromethyl)phenyD- pyrazolo[1,5-a]pyramidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
(4-Fluorophenyl)[7-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 aktiv
(4-Fluorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
[7-(3-Pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl][3-(trifluoromethyl)phenyl]- methanon 25,0 aktiv
2-Thienyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
2-Furanyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
2-Furanyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
2-Furanyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
4-Pyridinyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
(4-Methylphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]meth'anon 25,0 aktiv
(4-Methylphenyl)[7-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-ylj- methanon 12,5 aktiv
Phenyl[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]methanon, Pyridin-I-oxid
25,0
aktiv
2-Pyridinyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
2-Pyridinyl[7-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyramidin-3-yl]- methanon 25,0 aktiv .
2-Pyridinyl[7-(4-pyndinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
(3-Fluorophenyl)[7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
[7-(4-Fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]phenyl-methanon 25,0 aktiv
(3-Fluorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo)[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
(2-Chlorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
[6-Methyl-7-(4-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenyl-methanon 25,0 aktiv
3-Fluranyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl)methanon 25,0 aktiv
4-Pyridinyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
(3-Methoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
4-Pyridinyl[7-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-fpyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 aktiv
[4-(Dimethylamino)phenyl][7-(3-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 aktiv
[4-(Dimethylamino)phenyl][7-[3-(tri- fluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
1,3-Benzodioxol-5-yl[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
^-O-PyridinyOpyrazolofi^-aJpyrimidin- 3-yl]-3-thienylmethanon 25,0 aktiv
(4-Ethylphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
(2-Fluorophenyl)[7-(4-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
(2-Fluorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
(2-Fluorophenyl)[7-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 aktiv
[7-[3-(Ethylamino)phenyllpyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]-2-furanylmethanon 25,0 aktiv
[7-[3-(Ethylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]phenylmethanon 25,0 aktiv
(3,4-Dimethoxyphenyi)[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
(3-Methylphenyi)[7-(3-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 25,0 aktiv
(4-Chlorophenyl)[7-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 25,0 aktiv
[7-(4-Fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]- 25,0
pyrimidin-3-yl]-2-pyridinyl-methanon aktiv
-19- 64 398
(4-Fluorophenyl)[7-(4-fluorophenyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]rnethanon 25,0 aktiv
(4-Methoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 12,5 aktiv
N-[3-[3-(2-Furanylcarbonyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-7-yl]phenyl]-N-methyl- propanamid 25,0 aktiv
N-Ethyl-N-[3-[3-(2-furanylcarbonyl)py- razolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]phenyl]- propanamid 12,5 aktiv
N-[4-(3-Benzoylpyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-7-yl)phenyl]-N-methylacetamid 25,0 aktiv
N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-7-yl]phenyl]-N-methylpropanamid 1,5 aktiv
N-[3-[3-(2-Furanylcarbonyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-7-yl]phenyl]-N-meth- ylacetamid .25,0 aktiv
N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-7-yl)phenyl]-N-methylacetamid 3,1 aktiv
N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-7-yl)phenyl]-N-ethylpropanamid 12,5 aktiv
N-Ethyl-N-[3-[3-(2-furanylcarbonyl)py- razolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]phenyl]- acetamid 12,5 aktiv
N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamid 25,0 aktiv
Ein weiterer Test zur Bestimmung der anxiolytischen Aktivität besteht in der Messung der Fähigkeit der Testverbindungen, die Bindung von Tritium-markierten Benzodiazepinen an Gehirn-spezifische Rezeptoren von warmblütigen Tieren zu inhibieren. Eine Abwandlung dieses Verfahrens gemäß R. F.Squires et al.. Nature, 266, Nr.21,S.732 (April 1977), und H.Mohleretal., Science, 198, S. 849 (1977), wurde angewendet.
Männliche Albinoratten (Wistarratten mit einem Gewicht von 150 bis 200g) wurden von Royalhart Farms bezogen. 3H-Methyldiazepam (79,9Ci/mMol) und 3H-Methyl-flunitrazepam (84,3Ci/mMol) wurden von New England Nuclear bezogen. Die Testverbindungen wurden entweder in Dimethylformamid oder in Essigsäure oder in Ethanol oder in Salzsäure solubilisiert. Der gesamte Cortex der Ratten wurde vorsichtig in 20VoI. eiskalter 0,32M Saccharoselösung homogenisiert und zweimal 10 min bei 1000g zentrifugiert und sodann nochmals 20 min bei 30000g zentrifugiert. Man erhielt auf diese Weise eine rohe P2-Synaptosomal-Fraktion. Die P2-Fraktion wurde entweder: (1) nochmals im Zweifachen des ursprünglichen Volumens einer hypotonischen 50 mM Tris.HCI-Lösung (pH7,4) suspendiert oder (2) nochmals im halben Volumen des ursprünglichen Volumens einer hypotonischen 1OmM Tris.HCI-Lösung (pH7,4) suspendiert und bis zum Gebrauchszeitpunkt gefroren (-200C). Zur Durchführung der Versuche wurden die gefrorenen P2-Präparate aufgetaut und erneut in dem Vierfachen des ursprünglichen, homogenisierten Volumens suspendiert.
Zur Durchführung des Bindungsassays wurden 300μΙ der P2-Fraktion-Suspension (0,2 bis 0,4mg Protein), 100μ\ der Testverbindung und 100/J 3H-Diazepam (1,5nM, Endkonzentration) oder3H-Flunitrazepam (1,OnM, Endkonzentration) zu 1,5 ml einer 5OmM Tris.HCI-Lösung (pH 7,4) gegeben. Zur Vergleichsuntersuchung der nichtspezifischen Bindung und der Gesamtbindung wurden 100μΙ Diazepam (3μΜ, Endkonzentration) bzw. 100μ,Ι entsalztes Wasser anstelle der Testverbindung zugesetzt. Die Inkubierung erfolgte während 30 min in Eis. Sie wurde durch Filtrieren unter Vakuum durch Whatman GF/C-Glasfaserfilter terminiert, die Filter wurden zweimal mit 5ml eiskalter 5OmM Tris.HCI-Lösung (pH7,4) gewaschen und in Szintillationsküvetten gegeben. Nach dem Trocknen bei 50 bis 60°C während 30 min wurde die Radioaktivität in einem Szintillationszähler bestimmt, und zwar nach Zusatz von 10 ml Beckman Ready-SolvTm HP (ein Pre-Mix-Szintillations-Cocktail, Warenzeichen der Beckman Instruments, Inc., Irvine, California, USA). Die Inhibierung der Bindung wurde errechnet aus der Differenz zwischen der Gesamtverbindung und der Bindung in Gegenwart der Testverbindung, dividiert durch die Gesamtbindung χ 100
Die Ergebnisse dieses Tests mit Vertretern der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse sind in Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Inhibierung der Bindung von 3H-Benzodiazepin an Gehirnspezifische Rezeptoren von Ratten
Verbindung % Inhibierung
Phenyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]methanon 45
Phenyl(7-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)methanon 55
Phenyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 93
(4-Fluorophenyl)[7-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl]-methanon 50
(4-Fluorophenyl)(7-phenylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl)methanon 42
[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl] (4-fluorophenyl)-methanon 48
[3-(Trifluoromethyl)phenyl][7-[3-(trifluoromethyl) phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]methanon 56
[7-(3-Pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl][3-(trifluoromethyl) phenyl]methanon 38
[5-Methyl-7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]phenyl- methanon 15
Phenyl[7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 24
2-Thienyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl]methanon 99
2-Furanyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3- yljmethanon 19
(7-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-[3-(trifluoromethyl) phenyl]methanon 19
[7-(3-Pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2-thienyl-methanon 82
[7-(2-Furanyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl][3-(trifluoromethyl) phenyl]methanon 36
2-Furanyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl]methanon 98
2-Furanyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-al-pyrimidin-3-yl]methanon 72
[7-(2-Fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2-furanyl-methanon 34
2-Furanyl(7-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)methanon 8t
[2-Methyl-7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]phenyl- methanon 52
[7-(4-Pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl][3-(trifluoromethyl) phenyl]methanon 99
4-Pyridinyl-[7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]methanon 11
(2-Methyl-7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl) phenyl-methanon 54
[7-(4-Pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]2-thienyl-methanon 62
Phenyl [7-(2-thienyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 96
Phenyl [7-(2-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]methanon 30
^-(S-ChlorophenyOpyrazoloH^-alpyrimidin-S-yUphenyl-methanon 95
[5-Methyl-7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin- 3-yl]phenyl-methanon 93
[7-[2-Chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] phenyl-methanon 86
[7-(3-Fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yi]phenyl-methanon 88
Phenyl[7-(3-thienyl)pyrazolo [1,5-a]-pyrimidin-3-yl]methanon 96
[7-[3-Methylthio)phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]phenyl- methanon 98
^-(S^-Dichlorophenyll-ö-methylpyrazolo-li^-alpyrimidin-S-yl] 97
phenyl-methanon
(4-Methylphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 56
(4-Methylphenyl)[7-(2-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 13
^-MethylphenylJ^-^-pyridinyOpyrazolo-ti^-ajpyrimidin-S-yl] methanon 19
(4-Methylphenyl)[7-(3-thienyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 58
Phenyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]methanon, Pyridin-l-oxid 39
2-Pyridinyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 98
2-Pyridinyl[7-(2-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 77
2-Pyridinyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 93
2-Pyridinyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 29
(4-Fluorophenyl)[7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon, yridine-l-oxid 15
2-Pyridinyl[7-(2-thienyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrirnidin-3-yl]methanon 24
[7-(2,5-Dichlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl] phenyl-methanon 21
[7-(4-Fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl] phenyl-methanon 18
^-O.B-DichlorophenyDpyrazoloII.S-al-pyrimidin-S-ynphenyl- methanon 20
(3-Fluorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 20
(4-Fluorophenyl)[7-(2-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 17
(2-Chlorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 24
(4-Fluorophenyl)[5-methyl-7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-yl]methanon 25
(4-Fluorophenyl)[7-(2-fluorophenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-yl]methanon 22
4-(3-Benzoylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)benzonitril 10
[5-Methyl-7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-yl]phenyl-methanon 27
[6-Methyl-7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl] phenyl-methanon 56
(6-Methyl-7-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)phenyl-methanon 24
3-Furanyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl)methanon 77
(3,4-Dimethoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 75
(3,4-Dimethoxyphenyl)[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl]methanon 94
(3-Methylphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 70
(3,5-Dimethoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 30
{3-Methylphenyl)[7-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl]-methanon 67
(3-Methylphenyl)[7-(3-methylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 75
(4-Chlorophenyl)[7-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl]-methanon 81
(4-Chlorophenyl)[7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl] 87
methanon
W-ChlorophenyD^-W-flurophenyO-pyrazoloti^-alpyrimidin-S-yl] methanon 16
(3-FIüorophenyl)[7-[3-(trifluorpmethyl)-phenyl]pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl]-methanon 96
[S-Methyl^-W-pyridinyOpyrazolotijo-al-pyrimidin-S-yllphenyl- methanon, Pyridin-l-oxid 52
(3-Fluorophenyl)[7-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 52
tf-W-FluorophenyDpyrazolon^-al-pyrimidin-S-yn^-pyridinyl- methanon 64
(4-F!uorophenyl)[7-(4-fluorophenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 34
N-O-O-Benzoylpyrazoloti^-alpyrimidin-V-yDphenyllacetamid 65
N-[4-(3-Benzoylpyrazolo[1i5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]acetamid 33
Die sedativ-hypnotischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ermittelt anhand der Wirkung auf die Dauer der Ethanol-induzierten Narkose von Ratten. Gruppen von mindestens 8 Ratten wurden mit abgestuften, oralen Dosierungen der Testverbindungen oder eines Trägerstoffs behandelt, und zwar 60 min vor der intraperitonealen Verabreichung von 3,2g/kg Ethanol. Sodann wurden die Ratten ständig während 180min beobachtet, und zwar hinsichtlich des Auftretens und der Dauer der Ethanolinduzierten Narkose. Es wurde angenommen, daß eine Ratte Narkosewirkung zeigt, falls sie sich während mindestens 1 min auf einer horizontalen Fläche in Rückenlage befand. Das Ende der Narkose wurde mit der spontanen Aufrichtung der Ratte und der Beibehaltung dieser aufgerichteten Position während mindestens 1 min angenommen. Die Dauer der Narkose bestand in der Gesamtzeit, während der die Ratte in der Rückenlage verblieb. Tabelle IV zeigt für repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse die MED-Werte [niedrigste Dosis, welche erforderlich ist, um zu einer Steigerung der Dauer der Ethanol-induzierten Narkose bei Ratten zu führen, und zwar in einem signifikanten Ausmaß (p < 0,05, Student'scher t-Test)]. Die Testverbindungen wurden in einer 2%igen wäßrigen Stärkesuspension, enthaltend 5% Polyethylenglykol 400 und 1 Tropfen Tween(Rl80, aufgelöst oder suspendiert. Ethanol (95%) wurde mit 0,85% Kochsalzlösung auf die Endkonzentration (V:V) eingestellt. Alle Behandlungen erfolgten mit einem konstanten Volumen von 5ml/kg.
Tabelle IV
Wirkung auf die Dauer der Ethanol-induzierten Narkose bei Ratten
Verbindung MED (mg/kg)
Phenyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon 16
(4-Fluorophenyl)[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a-]pyrimidin-3-yl]- 6
methanon
Phenyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon 8
2-Furanyl[7-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon 32 2-Furanyl[7-(3-pyridinyl)pyrazoio-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon 32 (2-Chlorophenyl)[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- 4
methanon
Die neuen Verbindungen zeigen ferner eine Wirksamkeit im Sinne der Relaxation der Skelettmuskeln. Diese ergab sich bei zwei Versuchen. Bei dem ersten Testverfahren wurde der Einfluß der Testverbindungen auf die Fähigkeit der Ratten untersucht, auf einem geneigten Gitter zu verbleiben. Gruppen von mindestens 6 Ratten wurden oral mit abgestuften Dosen der Testverbindungen oder eines Trägerstoffs behandelt und 65min danach auf ein Maschendrahtgitter gesetzt, welches gegen die Horizontale mit einem Winkel von 60° geneigt war. Die Zahl der Ratten, welche innerhalb 30 min vom Gitter fielen, wurde ermittelt. Es wurden die ED50-Werte berechnet, und zwar gemäß der linearen Arcus-Sinus-Transformationsmethode von Finney, DJ. Statistical Methods in Biological Assay, 2. Ed., Hafner, N.Y., 1964, Seiten 454 ff. Dabei handelt es sich um die Dosis, bei der 50% der Tiere vom Gitter fallen. Die Verbindung wurden in einer 2%igen wäßrigen Stärkesuspension, enthaltend 5% Polyethylenglykol 400 und 1 Tropfen Polysorbat 80, aufgelöst oder suspendiert und mit einem Volumen von jeweils 5ml/kg verabreicht. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle V.
Tabelle V
Wirkung auf die Fähigkeit der Ratten, auf einem geneigten Gitter zu verbleiben
Verbindung ED50(mg/kg)
Phenyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon 68.5
(4-Fluorophenyl)[7-(4-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon 98 Phenyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon 9.9
Phenyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] 5.5
-methanon
2-Furanyl[7-(3-pryidinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon 167 (4-Methylphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon 11.1 2-Pyridinyl[7-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 6.9
3-yl]-methanon
(4-Methoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- 11.9
methanon
Der zweite Test zur Ermittlung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Sinne einer Relaxation der Skelettmuskeln besteht in der Prüfung der Wirkung der Testverbindungen auf die Lokomotionsaktivität der Ratten. Gruppen von je 6 Ratten wurden eingesetzt. Sie wurden oral mit einem Trägerstoff (5 ml/kg) oder mit abgestuften Dosierungen der Testverbindungen behandelt. 60 min danach wurden die einzelnen Ratten in Acto photo meter gesetzt und die Lokomotionsaktivität wurde während 5min nach einer kurzen (30 see) Gewöhnungsperiode gemessen. Die Aktivitätszählungen (Zahl der Überquerungen der Photozellen) wurden für jede Ratte aufgezeichnet und mittlere Aktivitätswerte wurden für jede Gruppe errechnet. Die Dosis, welche zu einer 50%igen Senkung der mittleren Aktivitätszahl führt, und zwar im Vergleich zu einer Vergleichsgruppe, welche nur den Trägerstoff erhielt (MDD50), wurde aus einer linearen Regressionsgleichung errechnet. Die Testergebnisse für repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse finden sich in Tabelle Vl.
Tabelle Vl
Wirkung auf die Lokomotionsaktivität bei Ratten.
Verbindung MDD50 (mg/kg, p.o.)
Phenyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon 51.4
(4-Fluorophenyl)[7-(4-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- 48.9
methanon
Phenyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon 21.2
Phenyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- 5.5
methanon
2-Furanyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon 500
(4-Methylphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- 13.2
methanon
2-Pyridinyl[7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 7.0
3-yl]-methanon
2-Pyridinyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon 100.6
(4-Methoxyphenyl)[7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- 10.5
methanon
Die neuen Verbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse sind äußerst brauchbar als Heilmittel bei Säugetieren, und zwar bei Verabreichung in Mengen von etwa 0,1 mg bis etwa 20,0 mg/kg Körpergewicht/Tag. Eine bevorzugte Dosis für optimale Ergebnisse liegt bei etwa 0,5mg bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht/Tag. Es werden solche Dosiseinheiten angewendet, daß eine Gesamtdosierung von etwa 10 bis etwa 700mg des Wirkstoffs bei einem Patienten von etwa 70kg Körpergewicht im Verlauf eines Zeitraums von 24h verabreicht werden kann. Die Dosis kann eingestellt werden, um optimale therapeutische Ergebnisse zu erzielen. Zum Beispiel kann man mehrere unterteilte Dosierungen täglich verabreichen oder man kann die Dosis proportional reduzieren, und zwar je nach den Erfordernissen der therapeutischen Situation. Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise oral verabreicht. Es kommt jedoch jede gewünschte Verabreichungsart in Frage, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan.
Die erfindungsgemäßen Mittel mit der gewünschten Klarheit, Stabilität und Adaptionsfähigkeit für parenterale Verabreichung werden erhalten durch Auflösen von 0,10 bis 10,0 Gew.-% des Wirkstoffs in einem Trägerstoff, bestehend aus einem mehrwertigen, aliphatischen Alkohol oder aus Mischungen desselben. Gleichermaßen befriedigend sind Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole. Die Polyethylenglykole bestehen aus einem Gemisch von nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Polyethylenglykolen, die in Wasser sowie organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 1500 haben. Obgleich die Menge des in dem obigen Trägerstoff aufgelösten Wirkstoffs im Bereich von 0,10 bis 10,0 Gew.% variieren kann, ist es doch bevorzugt, die Menge des Wirkstoffs im Bereich von etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% auszuwählen. Es können verschiedene Mischungen der vorerwähnten, nichtflüchtigen Polyethylenglykole verwendet werden. Es ist bevorzugt, ein Gemisch mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa
einzusetzen. _
Zusätzlich zu dem Wirkstoff können die parenteralen Lösungen verschiedene Konservierungsstoffe aufweisen, die einen bakteriellen Befall oder Pilzbefall verhindern. Als Konservierungsstoffe kommen für diese Zwecke Myristyl-y-picolinium-chlorid, Benzalkoniumchlorid, Phenethylalkohol, p-Chlorphenyl-a-glycerinether, Methyl- und Propylparabene und Thimerosal in Frage. Ferner kann man in der Praxis auch Antioxidantien einsetzen. Zweckentsprechende Antioxidantien sind z. B. Natriumbisulfit, Natrium-m-bisuifit und Natriumformaldehyd-sulfoxylat. Im allgemeinen kann man das Antioxidans in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 0,2% einsetzen.
Zur intramuskulären Injektion beträgt die bevorzugte Konzentration des Wirkstoffs 0,25 bis 0,50mg/ml des endgültigen Mittels. Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich gleichermaßen zur intravenösen Verabreichung, wenn sie mit Wasser oder mit einem für die intravenöse Therapie gebräuchlichen Verdünnungsmittel, z. B. einer isotonischen Glukoselösung, in zweckentsprechenden Mengen verdünnt werden. Für die intravenöse Verabreichung sind Anfangskonzentrationen bis hinab zu etwa 0,05 bis 0,25 mg/ml ausreichend.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch oral verabreicht werden, z. B. mit einem inerten Verdünnungsstoff oder mit einem assimilierbaren, eßbaren Trägerstoff. Ferner können sie in harten oder weichen Gelatinekapseln eingeschlossen werden. Sie können auch zu Tabletten gepreßt werden oder direkt mit der Nahrung verabreicht werden. Für die orale, therapeutische Verabreichung können die Wirkstoffe zusammen mit Hilfsstoffen zu Tabletten, Dargees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Scheiben oder dergl; verarbeitet werden. Ferner kann der Wirkstoff zusammen mit zweckentsprechenden, pharmazeutischen Trägerstoffen zu Tabletten oder Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreigabe verarbeitet werden. Solche Mittel und Präparate sollten mindestens 0,1 % des Wirkstoffs enthalten. Der prozentuale Gehalt des Wirkstoffs in den Verbindungen und Präparaten kann natürlich variiert werden und sollte bequemerweise zwischen etwa 2 und etwa 60 Gew.-% der Dosiseinheit liegen. Die Menge des Wirkstoffs bei solchen therapeutisch brauchbaren Mitteln wird derart gewählt, daß eine zweckentsprechende Gesamtdosis erhalten werden kann.
Die Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln oder dergl. können ferner einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: ein Bindemittel, wie Tragant, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie Dicalciumphosphat; Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure oder dergl.; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, und Süßmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin. Ferner können Geschmacksstoffe zugesetzt werden, wie Pfefferminzöl, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosiseinheit in Form einer Kapsel vorliegt, so kann diese zusätzlich zu den oben erwähnten Stoffen auch flüssige Trägerstoffe enthalten, z. B. ein Fettöl. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen verwendet werden oder zur anderweitigen Modifizierung der physischen Form der Dosiseinheit. Beispielsweise können die Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet werden. Ein Sirup oder Elixier kann neben dem Wirkstoff Saccharose als Süßstoff sowie Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe sowie einen Farbstoff und Kirscharoma oder Orangenaroma als Geschmacksstoff enthalten. Natürlich sollten alle Materialien, welche zur Herstellung einer Dosiseinheit eingesetzt werden, pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewendeten Mengen nicht toxisch sein.
Ausführungsbeispiele
Im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 Phenyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-ylI-methanon
Ein Reaktionsgemisch aus 1,87g (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl-methanon und 1,76g 3-Dimethylamino-1-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on.in 25ml Eisessig wird 6h am Rückfluß gehalten und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei man einen kristallinen Rückstand erhält. Dieser wird zwischen gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Mehtylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Schicht hydratisierten Magnesiumsilikats filtriert. Der Zusatz von Hexan zu dem am Rückfluß gehaltenen Eluat führt zur Kristallisation. Nach dem Abkühlen wird das gewünschte Produkt abgetrennt. Man erhält 2,45g des angestrebten Produkts; Fp.202 bis 2030C.
Beispiele 2 bis 131
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird mit zweckentsprechend substituierten Pyrazol-Derivaten und zweckentsprechend substituierten 3-Dimetyl-1-(aryl)-2-propen(oder buten)-1-onen oder, in bestimmten Fällen, anderen Aldehyden oder Ketonen wiederholt, wobei man die in Tabelle VII angegebenen Produkte erhält.
Tabelle VII
Bsp Pyrazol 3-Dimethylamino-1 - (aryl)-2-propen-1-on Produkt phenyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon Fp0C
2 (3-amino-1 H-pyrazol-4-yl) (4-fluorophenyl)-methanon 3-dimethylamino-1-(4-pyridinyl)-(4-fluorophenyl)[7-(4-pyridinyl) -2-propen-1-on pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon phenyl(7-phenylpyrazolo-[1,5-a] pyrimidin-3-yl)-methanon 214-216
3 (3-amino-1 H-pyrazol-4-yl) phenyl-methanon 3-dimenthylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen-1 -on pheny I [7-[3-(trif I uoromethy I) phenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl] methanon 185-186
4 (3-amino-1 H-pyrazol-4-yl) phenyl-methanon 3-dimethylamino-1 -(phenyl )-2- propen-1-on (4-fluorophenyl)[7-[3-(trifluoromethyl) phenyl]pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 163-165
5 (3-amino-1 H-pyrazol-4-yl) phenyl-methanon 3-dimethylamino-1-[3-(trifluoro- methyl)-phenyl]-2-propen-1-on (4-fluorophenyl[7-(3-pyridinyl) pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon 148-150
6 (3-amino-1 H-pyrazol-4-yl) (4-fluorophenyl)-methanon 3-dimethylamino-1-[3-(trifluoro- methyl)-phenyl]-2-propen-1-on (4-fluorophenyl)(7-phenyl-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 176-177
7 (3-amino-1 H-pyrazol-4-yl) (4-fluorophenyl)-methanon 3-dimethylamino-i- (3-pyridinyl)-2-propen-1-on 235-236
8 (3-amino-1 H-pyrazol-4-yl) (4-fluorophenyl)-methanon 3-dimethylamino-1-(phenyl)- 2-propen-1-on 166-168
Bsp. Pyrazol 3-D.methylam.no-1- (aryl)-2-propen-1-on Produkt phenyl[7-(3,4,5-trimethoxy-phenyl) pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon Fp4 0C
9 O-amino-IH-pyrazol^-yl) (4-fluorophenyl)-methanon 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3- dimethylamino-2-buten-1-on [7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] (4-fluorophenyl)-methanon 2-thienyl[7-[3-(trifluoromethyl) phenyl]pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 197-199
10 (S-amino-IH-pyrazol^-yl) [3-(trifluoromethyl)-phenyl] methanon 3-dimethylamino-1-[3-(trifluoro methyl)phenyl]-2-propen-1-on - [3-(trifluoromethyl)phenyl]- [7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 2-furanyl[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 157-159
11 (3-amino-1H-pyrazol-4-yl) [3-trifluoromehtyl (-phenyl] methanon 3-dimethylamino-1-(3-pyridinyl)-[7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a] 2-propen-1-on pyrimidin-3-yl][3-trifluoromethyl) phenyl]-methanon (7-phenylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3- yl)[3-(trifluoromethyl)phenylj methanon 221-222
12 (3-arriino-1H-pyrazol-4-yl) phenyl-methanon 3-dimethylamino-1-(3-pyridinyl)-[5-methyl-7-(3-pyridinyl)-pyrazolo 2-buten-1-on [1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenyl- methanon [7-(3-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a] pyrimidin-3-yl]-2-thienyl-methanon 196-198
13 (S-amino-IH-pyrazol-^ yllphenyl-methanon 3-dimethylamino-1-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-2-propen- 1-on [7-(2-furanyl)pyrazolo-[1,5-a] pyrimidin-3-yl][3-(trifluoromethyl) phenyl]-methanon 162-164
14 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-2-thienyl-methanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-2- propen-1-on 2-furanyl[7-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]pyrazolo[1,5-]- pyrimidin-3-yl]methanon 140-141
15 (3-amino-1H-pyrazol-4- yl)-2-furanyl-methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen-1-on 2-furanyl[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 277-278
16 (3-am ino-1 H-py razol-4-yl) [3-(trifluoromethyl)-phenyl] methanon 3-dimethylamino-1- (phenyl)-2-propen-1 -on [7-(2-fluorophenyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2- furanyl-methanon 188-190
17 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-2-thienyl-methanon 3-dimethylamino-1 -(3- pyridinyl)-2-propen-1-on 2-furanyl(7-phenylpyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon 233-234
18 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)[3-(trifluoromethyl)- phenyl]methanon 3-dimethylamino-1-(2- furanyl)-2-propen-1-on [2-methyl-7-(3-pyridinyD- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yljphenyl-methanon 143-145
19 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-2-furanyl-methanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)- phenyi]-2-propen-1 -on [7-(4-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl][3- (trifluoromethyl)phenyl]methanon 153-155
20 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-2-furanyl-methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen-1-on 4-pyridinyl [7-(4-pyridinyl )- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 228-229
21 (3-am.no-1H-pyrazo.-4- yl)-2-furanyl-methanon 3-dimethylamino-1-(2- fluorophenyl)-2-propen-1 -on (2-methyl-7-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl)phenyl-methanon 180-181
22 (3-amino-1H-pyrazol-4- yl)-2-furanyl-methanon 3-dimethylamino-1- (phenyl)-2-propen-1-on 7-(4-pyridinyl)pyrazolo-[1,5-a] pyrimidin-3-yl]-2-thienyl-methanon 179-180
23 (3-amino-5-methyl-1H- pyrazol-4-yl)phenyl- methanon I 3-dimethylamino-1-(3- pyridyl)-2-propen-1- on [7-(3-chlorophenyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl][3-(trifluoro- methyl)phenyl]-methanon 193-195
24 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)[3-(trifluoromethyl)- phenyl]methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen-1-on phenyl [7-(2-thienyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 207-208
25 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-4-pyridinyl-methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl-2-propen-1-on 260-262
26 (3-amino-5-methyl-1H- pyrazol-4-yl)phenyl-methanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)- phenyl]-2-propen-1-on 156-158
27 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-2-thienyl-methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen-1-on 248-249
28 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)[3-(trifluoromethyl)- phenyl]methanon 3-dimethylamino-1-(3- chlorophenyl)-2-propen-1-on 178-180
29 (3-amino-1H-pyrazol-4- yl)phenyl-methanon 3-dimethylamino-1-(2- thienyl)-2-propen-1-on 180-181
(3-amino-1H-pyrazol-4-
3-dimethylamino-1-(2-
phenyl[7-(2-pyridinyl)pyra-
208-210
Bsp.
Pyrazol
3-Dimethylamino-i-(aryl)-2-propen-1-on
Produkt
Fp. 0C
31 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)phenyl-methanon 3-dimethylamino-1-(3- chlorophenyl)-2-propen-1-on [7-(3-chlorophenyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenyl-methanon 136-138
32 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yOphenyl-methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-buten-1-on [5-methyl-7-(4-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]phenyl-methanon 209-210
33 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)phenyl-methanon 3-dimethylamino-1-[2- chloro-5-trifluoro- methyl)phenyl]-2-propen-1-on [7-[2-chloro-5-(trifluoro- methyl)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenyl- methanon 145-147
34 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yOphenyl-methanon 3-dimethylamino-1-(3- fluorophenyl)-2-propen-1-on [7-(3-fluorophenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenyl- methanon 199-201
35 (3-amino-1H-pyrazol-4- yDphenyl-methanon 3-dimethylamino-1-(3- thienyl)-2-propen-1-on phenyl[7-(3-thienyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 150-152
36 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yDphenyl-methanon 3-dimethylamino-1-[3- (methylthio)phenyl]-2- propen-1-on [7-[3-(methylthio)phenyl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]phenyl-methanon 126-127
37 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yDphenyl-methanon 1-(3,4-dichlorophen- yl)-3-(dimethylamino)- 2-buten-1-on [7-(3,4-dichlorophenyl)-5- methylpyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]phenyl-methanon 194-196
38 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)(4-methylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen-1-on (4-methylphenyl)[7-(3-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 203-204
39 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-methylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(2- pyridinyl)-2-propen-1- on (4-methylphenyl) [7-(2-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 188-189
4(K ß-amino-IHpyrazol^- yl) (4-methylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen-1- on (4-methylphenyl) [7-(4-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 196-197
41 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-methylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)- phenyl]-2-propen-1 -on (4-methylphenyl) [7-[3-(tri- fluoromethyl)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon 158-159
42 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-methylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- thienyl)-2-propen-1 - on (4-methylphenyl) [7-(3- thienyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 168-169
43 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-2-pyridinyl-methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen-1-on 2-pyridinyl [7-(3-pyridinyO- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 216-218
44 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-2-pyridinyl-methanon 3-dimethylamino-1-(2- pyridinyl)-2-propen- 1-on 2-pyridinyl [7-(2-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 158-160
45 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl-2-pyfidinyl-methanon non 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)phen- yl]-2-propen-1-on 2-pyridinyl [7-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 166-167
46 (3-amino-1H-pyrazol-4- yl-2-pyridinyl-methanon 3-dimethylamino-1-{4- pyridinyl)-2-propen-1-on 2-pyridinyl [T- (4-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-yl]methanon
47 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-3-fluorophenyl- methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on (3-fluorophenyl) [7-(4-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 195-196
48 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-2-pyridinyl-methanon 3-dimethylamino-1-(2- thienyl)-2-propen:1-on 2-pyridinyl [7-(2-thienyU- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 159-160
49 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)phenyl-methanon 3-dimethylamino-i- (2,5-dichlorophenyl)- 2-propen-1-on [7-(2,5-dichlorophenyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- phenyl-methanon 194-195
50 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yOphenyl-methanon 3-dimethylamino-1-(4- fluorophenyl)-2-pro- pen-1-on [7-(4-fluorophenyl)pyrazolo [1,5-apyrimidin-3-yl]phenyl- methanon 187-188
Bsp.
Pyrazol
3-Dimethylamino-i-(aryl)-2-propen-1 -on
Produkt
- 27 - 64 398
Fp. °C
51 O-amino-IH-pyrazol^- yDphenyl-methanon 3-dimethylamino-i- (3,5-dichlorophenyl)- 2-propen-1-on [7-(3,5-dichlorophenyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- phenyl-methanon 206-208
52 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-3-fluorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen-1- on 3-fluorophenyl) [7-(3-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 185-186
53 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-fluorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(2- pyridinyl)-2-propen-1- on (4-fIuorophenyl)[7-(2-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 213-215
54 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)(2-chlorophenyl)- methanon , 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl-2-propen-i- on (2-chlorophenyl) [7-(3-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5apyrimi- din-3-yl]methanon 143-144
55 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-fluorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3-. pyridinyl)-2-buten-1- on (4-fluorophenyl) [5-methyl-7- (3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 256-257
56 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-fluorophenyl-methanon 3-dimethylamino-1-(2- fluorophenyl)-2-propen- 1-on (4-fluorophenyl) [7-(2-fluoro- phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 176-177
57 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-fluorophenyl)-methanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl) phenyl]-2-buten-1-on (4-fluorophenyl) [5-methyl-7- [3-(trifluoromethyl)phenyl] pyrazolod ,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 189-190
58 (3-amino-1H-pyrazol-4- yl) (4-fluorophenyl)-methanon 3-dimethylamino-1-[4- (trifluoromethyl)phen- yl)-2-propen-1-on (4-fluorophenyl) [7-[4-(tri- fluoromethyl)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 187-188
59 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)(4-fluorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- cyanophenyl)-2-pro- pen-1-on 4-[3-(4-fluorobenzoyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]- benzonitril 264-266
60 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yDphenyl-methanon 3-dimethylamino-1-(4- canophenyl)-2-propen- 1-on 4-(3-benzoylpyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-7-yl)benzonitril 210-212
61 (3-amino-1H-pyrazol-4- yl)phenyl-methanon 3-dimethyiamino-1-[3- (trifluoromethyl)- phenyl]-2-buten-1-on [5-methyl-7-[3-(trifluoro- methyl(phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]- phenyl-methanon 153-154
62 (S-amino-IH-pyrazol^- yl) (3,4,5-trimethoxy- phenyl)methänon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on [7-(4-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]- (3,4,5-trimethoxyphenyl]- methanon 210-211
63 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)phenyl-methanon 3-dimethylamino-2- methyl-1-(4-pyri- dinyl)-2-propen-1-on [6-methyl-7-(4-pyridi ny I )- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yllphenyl-methanon 210-211
64 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yOphenyl-methanon 3-dimethylamino-2- methyl-i-phenyl-2- propen-1-on (e-methyl^-phenylpyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl)phenyl- methanon 218-220
65 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-3-furanyl-methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on : 3-furanyl (7-[3-pyridinyl] pyrazolo[.1,5-a]pyrimidin-3- yl)methanon 236-238
66 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (3,4,5-trimethoxy- phenyDmethanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (7-[3-pyridinyl]pyrazolo- [1,5-alpyrimidin-3-yl] (3,4,5- trimethoxyphenyl) methanon 236-237
67 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (3,4,5-trimethoxy- phenyDmethanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl) phenyl)-2-propen-1 -on [7-[3-(trifluoromethyl)phen- yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-yl) (3,4,5-trimethoxyphen- yl)methanon 203-204
68 (S-amino-IH-pyrazol^- yl) (3,4-dimethoxyphen- yDmethanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen-1- on (3,4-dimethoxyphenyl) (7-[3- pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl)methanon 210-211
Bsp. Pyrazol 3-Dimethylamino-i- (aryl)-2-propen-1-on Produkt Fp. 0C
69 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (3,4-dimethoxyphen- yl)methanon 3-dimethylamino-1-(3- [trifluoromethyl]- phenyl)-2-propen-1-on (3,4-dimethoxyphenyl) (7-[3- [trifluoromethyl]phenyl] pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl)methanon 186-187
70 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (3,4-dimethoxyphen- yDmethanon 3-dimethylamino-i- (3,4,5-trimethoxyphen- yl)-2-propen-1-on (3,4-dimethoxyphenyl) (7- [3,4,5-trimethoxyphenyl]pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)- methanon 215-216
71 (3-amino-1H-pyrazol-4- yl) (3-methylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (3-methylphenyl) (7-[3-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)- methanon 156-158
72 (3-amino-1H-pyrazol-4- yi) (3,5-dimethoxyphen- yljmethanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (3,5-dimethoxyphenyl) (7-[3- pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl)methanon 207-208
73 (3-amino-1H-pyrazol-4- yl) (3,4-dimethoxyphen- yl)methanon 3-dimethylamino-1-(4- ' pyridinyl)-2-propen- 1-on (3,4-dimethoxyphenyl) (7-[4- pyridinyOpyrazolod ,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 232-234
74 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (3-methylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on (3-methylphenyl) [7-(4-pyri- inyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimh din-3-yl]methanon 163-165
75, (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (3-methylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)- phenyl]-2-propen-1-on (3-methylphenyl) [7-[3-(tri- fluoromethyl)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 163-164
76 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (3-methylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- methylphenyl)-2-pro- pen-1-on (3-methylphenyl) [7-(3-methyl- phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 111-113
77 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-chlorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)- phenyl]-2-propen-1-on (4-chlorophenyl) [7-[3-(tri- fluoromethyl)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl)metha- non 183-185
78 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yOphenyl-methanon 3-dimethylamino-i- phenyl-2-buten-1-on (ö-methyl^-phenylpyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl)phenyl- methanon 165-166
79 (3-am i η o-1 H-py razo I-4- yl) (4-chlorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen-1- on (4-chlorophenyl) [7-(4-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 250-252
80 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)(4-chlorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- (pyridinyl)-2-propen- 1-on (4-chlorophenyl) [7-(3-(pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 255-256
81 (S-amino-IH-pyrazol^- yl) (4-chlorophenyl)- methanon 1-[3-(trifluorometh- yl)phenyl]-3-dimethyl- amino-2-buten-1-on (4-chlorophenyl) [5-methyl-7- [3-(trifluoromethyl)phenyl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yümethanon 218-220
82 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-chlorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- fluorophenyl)-2-pro- pen-1-on (4-chlorophenyl) [7-(4-fluoro- phenyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 258-260
83 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)(3-fluorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)- phenyl]-2-propen-1-on (3-fluorophenyl) [7-[3-(tri- fluoromethyl)phenyl]py razolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]metha- non 164-165
84 O-amino-IH-pyrazol^- yl)(3-fluorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- fluorophenyl)-2-pro- pen-1-on (3-fluorophenyl) [7-(4-fluoro- phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 202-203
85 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-2-pyridinyl-metha- non 3-dimethylamino-1-(4- fluorophenyl)-2-pro- pen-1-on [7-(4-fluorophenyl)pyrazolo- [1 ,-5-a]pyrimidin-3-yl]-2- pyridinyl-methanon 213-214
86 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-fluorophenyl- methanon 3-dimethylamino-1-(4- fluorophenyl)-2-pro- pen-1-on (4-fluorophenyl) [7-(4-fluoro- phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 224-225
Bsp.
Pyrazol
3-Dimethylamino-i-(aryl)-2-propen-1-on
Produkt
Fp. 0C
87 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-methoxyphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (4-methoxyphenyl) [7-(3-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 193-195
88 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)(4-fluorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-buten-1- on (4-fluorophenyl) [5-methyl-7- (4-pyridinyl)pyrazoio[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 256-258
89 (S-amino-IH-pyrazol^- yl) [3-(trifluorometh- yl)phenyl]methanon 3-dimethylamino-1-(4- fluorophenyl)-2-pro- pen-1-on [7-(4-fluorophenyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl][3-(tri- fluoromethyl)phenyl]methanon 193-194
90 O-amino-IH-pyrazoM- yl) (4-methoxyphenyO- methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on (4-methoxyphenyl) [7-(4-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 235-236
91 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (3-methoxyphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1 -(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on (3-methoxyphenyl) [7-(4-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 144-146
92 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (3-methoxyphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (3-methoxyphenyl) [7-(3-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 166-168
93 (S-amino-IH-pyrazoM- yl) [4-{trifluorometh- yl)phenyl]methanon 3-dimethylamino-1-[4- (trifluoromethyl)phen- yl]-2-propen-1-on [4-(trifluoromethyl)phenyl] [7- [4-(trifluoromethyl)phenyl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon Sirup
94 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)(3-chlorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on (3-chlorophenyl) [7-(4-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 196-198
95 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)(3-chlorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (3-chlorophenyl) [7-(3-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon Sirup
96 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) [4-(trifluorometh- yl)phenyl]methanon 3-dimethylamino-i- (3,4-dichlorophenyl)- 2-propen-1-on [7-(3,4-dichlorophenyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] [4- (trifluoromethyl)phenyl] methanon 170-172
97 O-amino-IH-pyrazol^- yl)(4-fluorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-2- methyl-1-(3-pyridin- yl)-2-propen-1-on (4-fluorophenyl) [6-methyl-7-(3- pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrim- idin-3-yl]methanon 182-183
98 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (3-chlorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- fluorophenyl)-2- propen-1-on (3-chlorophenyl) [7-(4-fluoro- phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimi- din-3-yl]methanon 198-200
99 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (2,5-dichlorophen- yl)methanon 3-dimethylamino-1-(4- fluorophenyl)-2-pro- pen-1-on (2,5-dichlorophenyl) [7-(4- fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 191-192
100 (3-amino-1H-pyrazol-4- yl) (2,5-dichlorophen- yl)methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propent 1-on (2,5-dichlorophenyl) [7-(3-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-yl]methanon 201-203
101 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (2,5-dichlorophen- yl)methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on (2,5-dichlorophenyl) [7-(4-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-yl]methanon 189-190
102 (3-amino-1 H-pyrazoi-4- yOphenylmethanon 3-dimethylamino-1-[4- (methylthio)phenyl]- 2-propen-1-on [7-[4-(methylthio)phenyl]pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- phenylmethanon 141-142
103 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (2-methylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (2-methylphenyl) [7-(3-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 178-180
104 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)(2-methylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on (2-methylphenyl) [7-(4-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 125-126
105 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (2-chlorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on (2-chlorophenyl) [7-(4-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 78-81
(3-amino-1H-pyrazol-4-
3-dimethylamino-1-[4-
(2-methylphenyl) [7-(4-tri-
187-189
Bsp. Pyrazol 3-Dimethylamino-i- (aryl)-2-propen-1-on Produkt Fp. 0C
107 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-4-pyridinylmetha- non 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on 4-pyridinyl[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 253-255
108 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-4-pyridinylmetha- non 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)phen- yl]-2-propen-1-on 4-pyridinyl[7-[3-trifluoro- methyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 157-159
109 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-4-pyridinylmetha- non 3-dimethylamino-1-(4- fluorophenyl)-2-pro- pen-1-on [7-(4-fluorophenyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]-4-pyri- dinylmethanon 263-265
110 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-2-pyridinylmetha- .non 3-dimethylamino-1-[4- (trifluoromethyl)- phenyl]-2-propen-1-on 2-pyridinyl[7-[4-(trifluoro- methyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 217-218
111 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) [4-(dimethylamino)- phenyl]methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on [4-(dimethylamino)phenyl] [T- (3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 226-228
112 (3-amino-1H-pyrazol-4- yl) [4-(dimethylamino)- phenyl]methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on [4-(dimethylamino)phenyl] [7- (4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 224-225
113 (S-amino-IH-pyrazol^- yl) [4-(dimethylamino)- phenyUmethanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)- phenyl]-2-propen-1-on [4-(dimethylamino)phenyl] [7- [3-(trifluoromethyl)phenyl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 153-155
114 (3-amino-5-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)phenyl- methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on [2-methyl-7-(4-pyridinyl)pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- phenylmethanon 178-180
115 O-amino-TH-pyrazol^- yDphenylmethanon 3-dimethylamino-2- methyl-1-[3-(tri- fluoromethyDphenyl]- 2-propen-1-on [6-methyl-7-[3-(trifluorometh- yl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 174-175
3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (2-methoxyphenyl) [7-(3-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-yl]methanon
116 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (2-methoxyphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on 1,3-benzodioxol-5-yl [7-(3-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-yl]methanon 144-145
117 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) [3,4-(methylene- dioxy)phenyl]methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on 1,3-benzodioxol-5-yl[7-(4-pyri- dinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-yl]methanon 212-213
118 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)[3,4-methylenedi- oxy)phenyl]methanon 3-dimethylamino-i -(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (4-ethoxyphenyl) [7-(3-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yHmethanon 236-237
119 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (4-ethoxyphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on 2-naphthalenyl[7-(3-pyridinyl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]- methanon 193-T94
120 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-2-naphthalenyl- methanon 3-dimethylamino-1-[4- (trifluoromethyl)- phenyl]-2-propen-1 -on 2-thienyl[7-[4-(trifluorometh- yl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]- pyrimidin-3-yl]methanon 218-220
121 (3-amino-1 H-pyrazolo-4- yl)-2-thienylmethanon 3-dimethylamino-1-(3- fluorophenyl)-2-pro- pen-1-on [7-(3-fluorophenyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]-2-thien- ylmethanon 191-193
122 ß-amino-IH-pyrazol^- yl)-2-thienylmethanon 3-dimethylamino-1-(4- fluorophenyl)-2-pro- pen-1-on [7-(4-fluorophenyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl](2-meth oxyphenyl)methanon 235-237
123 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (2-methoxyphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (5-methyl-2-thienyl) [7-(3- pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrim- idin-3-yl]methanon 193-194
124 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (5-methyl-2-thien- yDmethanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)- phenyl]-2-propen-1-on 3-thienyl[7-[3-(trifluorometh- yl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrim- idin-3-yl]methanon 185-187
125 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-3-thienylmethanon 124-125
Bsp. Pyrazol 3-Dimethylamino-i- (aryl)-2-propen-1-on Produkt Fp. 0C
126 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-3-thienylmethanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on [7-(3-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-thien- ylmethanon 203-204
127 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)(4-ethylphenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (4-ethylphenyl) [7-(3-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 143-144
128 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)-3-thienylmethanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on [7-(4-pyridinyl)pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-thien- ylmethanon 197-198
129 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl)(2-fluorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(4- pyridinyl)-2-propen- 1-on (2-fluorophenyl) [7-(4-pyridin- yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 188-189
130 (3-amino-1 H-pyrazol-4- yl) (2-fluorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-(3- pyridinyl)-2-propen- 1-on (2-fluorophenyl)[7-(3-pyridin yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- yl]methanon 164-165
131 (3-amino-1H-pyrazol-4- yl)(2-fluorophenyl)- methanon 3-dimethylamino-1-[3- (trifluoromethyl)- phenyl]-2-propen-1-on (2-fluorophenyl) [7-[3-(tri- fluoromethyl)phenyl]pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanon 155-157
Beispiel 132
Phenyl-[7-{4-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, Pyridin-1-oxid Eine Portion von 3,0g [7-(4-Pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon wird in 200ml Methylenchlorid aufgelöst. Eine Portion von 2,0g 80 bis 90% m-Chlorperbenzosäure wird zugesetzt und die Mischung 18h gerührt. Die Feststoffe werden abgetrennt, an der Luft getrocknet und in 50 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt. Diese wird zu 150ml Wasser gegeben und das Ganze wird zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird sodann, während sie noch heiß ist, geklärt und dann abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird mit Wasser gewaschen und an der Luft bei 50°C getrocknet. Man erhält 0,4g des angestrebten Produkts, Fp. 239 bis 2440C.
Beispiel 133
(4-Fluorophenyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimid!n-3-yl]-methanon, Pyridin-1-oxid Eine Portion von 1,6g (4-Fluorophenyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon wird gemäß Beispiel 132 umgesetzt, wobei man 1,0g des angestrebten Produktes, Fp. 283 bis 285°C (Zers.), erhält.
Beispiel 134
[5-Methyl-7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl-methanon, Pyridin-1-oxid Eine Portion von 2,1 g [5-Methyl-7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl-methanon wird gemäß Beispiel 132 unter Bildung des angestrebten Produktes, Fp. 249 bis 2500C, umgesetzt.
Beispiel 135 Phenyl-{7-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-methanon
Eine Mischung von 0,01 Mol S-Chlor-S-phenyl^-propenal und 0,01 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl-methanon in 25ml Essigsäure wird 6h refluxiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt gemäß Beispiel 1 isoliert; man erhält das angestrebte Produkt in Form von Kristallen, Fp. 163 bis 1650C.
Beispiel 136 2-Furanyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-rnethanon
Eine Mischung von 0,02 Mol 3-Chlor-3-(3-pyridinyl)-2-propenal und 0,02 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-furanyl-methanon in 30ml Eisessig wird 5h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die Chlormethanschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Schicht hydratisierten Magnesiumsilikats geleitet. Das Eluat wird konzentriert und der Rückstand aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert, wobei man das angestrebte Produkt in Form von Kristallen erhält, Fp. 288 bis 229°C.
Beispiel 137 2-Furanyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon
Ein Gemisch aus 0,1 Mol 3-Dimethylamino-1-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on und 0,15 Mol Pyrrolidin in 200ml Xylol wird unter Destillation des XyIoIs am Rückfluß gehalten, indem man einen Argonstrom durch die Lösung leitete. Weiteres Xylol wird periodisch zugesetzt. Nach 10h wird das Lösungsmittel entfernt, wobei man rohes 3-(1-Pyrrolidinyl)-1-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on erhält. Diese rohe Verbindung und 0,1 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-furanyl-methanon in 100ml Eisessig werden 8h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt gemäß Beispiel 1 isoliert. Man erhält das angestrebte Produkt in Form von Kristallen, Fp. 228 bis 2290C.
Beispiel 138 [5-Methyl-743-(trifluoromethyl)^henyl]-pyrazolo[1,5-a]^yrimidin-3-yl]-phenyl-methanon Ein Gemisch aus 0,05 Mol 1-[3-[3-(Trif!uoromethyl)]-phenyl]-butan-1,3-dion und 0,05 Mol (3-Amino-1H-pyrazolo-4-yl)-phenylmethanön in 40ml Eisessig wird 10h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter, wäßriger Natriumcarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die Dichlormethanschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Schicht hydratisierten Magnesiumsilikats geleitet. Das Eluat wird konzentriert und der Rückstand aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert, wobei man das angestrebte Produkt in Form von Kristallen erhält, Fp. 153 bis 1540C.
Beispiel 139 (5-Methyl-7-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-phenyl-methanon
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 1-(3-Phenyl)-butan-1,3-dion und 0,01 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl-methanon in 25ml n-Butanol wird 8h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt gemäß Beispiel 1 isoliert. Man erhält das angestrebte Produkt in Form von Kristallen, Fp. 165 bis 166°C.
Beispiel 140
[5-Methyl-7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl-methanon
Ein Gemisch aus 0,05 Mol 3-(1-Pyrrolidinyl)-1-(4-pyridinyl)-2-buten-1-on und 0,05ml (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenylmethanon in 50ml Eisessig wird 8h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung'und Dichlormethan verteilt. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Schicht hydratisierten Magnesiumsilikats geleitet. Das Eluat wird konzentriert und der Rückstand aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert, wobei man das angestrebte Produkt, Fp. bis 21O0C, erhält.
Beispiel 141 Phenyl-[7-[(3-trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon Ein Gemisch aus 100ml Diethylether, 3,36g Natriumhydrid (60% in Öl), 7,4g Ethylformiat und 18,8g m-Trifluormethylacetophnon wird unter heftigem Rühren 2h am Rückfluß gehalten und dann gekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt. Man erhält 14,6g des Natriumsalzes des S-Hydroxy-S-ftrifluormethyO-äcrylophenons.
Eine Suspension von 12,0g der erhaltenen Verbindung in 75 ml Dioxan und 10 ml Essigsäureanhydrid wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt, in Dichlormethan aufgelöst und die Lösung durch eine kurze Schicht von hydratisiertem Magnesiumsilikat geleitet. Das Eluat wird eingeengt und Hexan zugesetzt, wobei man S-Hydroxy-S'-ftrifluormethyO-acrylophenonacetat in Form von Kristallen, Fp. 55 bis 570C, erhält.
Ein Gemisch von 0,03 Mol dieser Kristalle und 0,03 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl-methanon in 30ml Eisessig wird 5h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die Dichlormethanschicht wird übe.r Magnesiumsulfat getrocknet. Man läßt sie sodann durch eine kurze Schicht von hydratisiertem Magnesiumsilikat fließen. Das Eluat wird eingeengt und mit Hexan verdünnt. Man erhält die gewünschten Kristalle, Fp. 148 bis 1500C.
Beispiel 142 Phenyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon
Ein Gemisch aus 0,02 MoO-Chlor-S-O-pyridinyO^-propanol und 0,02 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenylmethanon in 25ml Eisessig wird 5h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt gemäß Beispiel 1 isoliert, wobei man die gewünschten Kristalle erhält, Fp. 202 bis 203°C.
Beispiel 143 Phenyl-(7-phenylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl)-methanon
Eine Mischung aus 3,2g {0,02 Mol) 3-Chlor-3-phenyl-2-propenal und 0,02 Mol (3-Amino-1H-pyräzol-4-yl)-phenylmethanon in 25ml Eisessig wird 6h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt gemäß Beispiel 1 isoliert, wobei man Kristalle, Fp. 163 bis 165°C, erhält.
Beispiel 144 [5-Methyl-7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl-methanon
Ein Gemisch aus 8,16g (0,05 Mol) 1-(3-Pyridinyl)-butan-1,3-dion und 0,05 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenylmethanon in 40ml Eisessig wird 8h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt gemäß Beispiel 1 isoliert, wobeiman die gewünschten Kristalle, Fp. 196 bis 198°C, erhält.
Beispiel 145 [5-Methyl-7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl-methanon
Ein Gemisch von 8,16g (0,05 Mol) 1-(3-Pyridinyl)-butan-1,3-dion und 0,05 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenylmethanon in Xylol wird 20h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet und man läßt sie sodann durch eine kurze Schicht aus hydratisiertem Mangnesiumsilikat fließen. Das Eluat wird eingeengt, indem man Hexan während der Konzentrationsstufe zusetzt. Nach Abkühlen und Filtration erhält man die gewünschten Kristalle, Fp. 196 bis 198°C.
Beispiel 146 [5-Methyl-7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl-methanon
Zu einer Lösung von 16,32g 1-(3-Pyridinyl)-butan-1,3-dion in 200ml Ethylacetatgibt man 7,11g Pyrrolidin. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Die Kristalle werden gesammelt, wobei man 7,0g 3-(1-Pyrrolidinyl)-1-(3-pyridinyl)-2-buten-1-on, Fp. 116 bis 1180C, erhält.
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Eine Portion von 0,02 Mol der erhaltenen Verbindung und 0,02 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl-methanon in 25ml Eisessig wird 8h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt gemäß Beispiel 1 isoliert, wobei man die gewünschten Kristalle erhält, Fp. 196 bis 198°C.
Beispiel 147 Phenyl-[7-(3-trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon Ein Gemisch aus 0,10 Mol 3-Dimethylamirio-1-[(3-trifIuor-methyl)-phenyl]-2-propen-1-on und 0,10 Mol p-Toluolsulfonsäure in 100ml Ethanol wird 12h bei 600C erwärmt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man rohes 3-Ethoxy-1-[(3-trifluormethyl)-phenyl]-2-propen-1-on erhält.
Ein Gemisch aus der erhaltenen Verbindung und 0,10 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl-methanon in 75 ml Eisessig wird 5h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt gemäß Beispiel 1 isoliert, wobei man die gewünschten Kristalle erhält, Fp. 148 bis 15O0C.
Beispiel 148 Phenyl-[7-{3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-rnethanon
Ein Gemisch von 0,02 Mol 3-Ethoxy-1-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on, 0,02 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl-methanon und 100ml Xylol wird 12 h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst; diese Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Produkt gemäß Beispiel 1 isoliert, wobei Kristalle, Fp. 202 bis 2030C, erhalten werden.
Beispiel 149 2-Pyridinyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin3-yl]-methanon
Ein Gemisch von 0,10 Mol 3-Dimethylamino-1-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on und 0,20 mol p-Toluol-sulfonsäure in 150ml wasserfreiem Ethanol wird 10h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei man 3-Ethoxy-1-{3-pyridinyl)-2-propen-1-on erhält. Diese Verbindung wird mit (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-pyridinylmethanon in Essigsäure gemäß Beispiel 1 umgesetzt, wobei man die gewünschten Kristalle erhält, Fp. 216 bis 218°C.
Beispiel 150 (4-Methylphenyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon
Eine Mischung aus 0,10 Mol 3-Acetylpyridin und 0,10 Mol Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal in 100ml Benzol wird 12h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 3-Dibutylamino-1-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on. Diese Verbindung wird mit (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(4-methylphenyl)-methanon in Eisessig gemäß Beispiel 1 umgesetzt, wobei man die gewünschten Kristalle erhält, Fp. 203 bis 2040C.
Beispiel 151 (4-Methoxyphenyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon Ein Gemisch aus 0,10 mol 3-Acetylpyridin und 0,10 Mol Ν,Ν-Diethylformamid-dimethylacetal in 100ml Dioxan wird 10h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt; man erhält 3-Diethylamino-1-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on. Ein Gemisch von 0,10 Mol der erhaltenen Verbindung und 0,10 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(4-methoxyphenyl)-methanon in Eisessig wird 6h am Rückfluß gehalten. Das Produkt wird gemäß Beispiel 1 isoliert; man erhält Kristalle, Fp. 193 bis 195°C.
Beispiel 152 2-Pyridinyl-[7-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon Eine Mischung aus 0,10 Mol 3-Acetylpyridin und 0,10 Mol NjN-Dimethylformamid-dicyclohexylacetal in 100ml Dioxan wird 8h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum unter Bildung von 3-Dimethylamino-1-[3-(trifluor-methyl)-phenyl]-2-propen-1-on entfernt.
Die erhaltene Verbindung wird mit (3-Amino-1 H-pyrazol-4-yl)-2-pyridinyl-methanon gemäß Beispiel 1 umgesetzt, wobei man die gewünschten Kristalle erhält, Fp. 166 bis 167°C.
Beispiel 153 2-Pyridinyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon
Ein Gemisch aus 25g 3-Acetylpyridin und 35ml Ν,Ν-Dimethylformamid-dipropylacetal wird 6h bei 100°C erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand kristallisiert; man erhält 3-Dimethylamino-1-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on. Die erhaltene Verbindung wird mit (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-pyridinyl-methanon gemäß Beispiel 1 umgesetzt, wobei man die gewünschten Kristalle erhält, Fp. 216 bis 218°C.
Beispiel 154 (4-Methylphenyl)-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon
Zu einer Mischung von 0,10 Mol 3-Acetylpyridin in 100ml Tetrahydrofuran gibt man 0,10 Mol tert.-Butoxy-bis-(dimethylamino)-methan, rührt das Gemisch 24h und entfernt das Lösungsmittel. Man erhält 3-Dimethylamino-1-(3-pyridmyl)-2-propen-1-on. Die erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 1 mit (3-Amino-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-methylphenyl)-methanon unter Bildung der gewünschten Kristalle, Fp. 203 bis 2040C, umgesetzt.
Beispiel 155 2-Furanyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon
Ein Gemisch aus 0,02 Mol 3-Acetylpyridin und 0,022 MolTris-(dimethylamino)-methan in Benzol wird 5h am Rückfluß gehalten; man erhält 3-Dimethylamino-1-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 mit (3-Amino-IH-pyrazol-4-yl)-2-furanyl-methanon unter Bildung der gewünschten Kristalle, Fp. 228 bis 229°C, umgesetzt.
Beispiel 156 Phenyl-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon
Ein Gemisch aus 0,10 Mol 4-Acetylpyridin und 40ml Ν,Ν-Dimethylformamid-diethylacetal wird 5h am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und liefert 3-Dimethylamino-1-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on. Die erhaltene Verbindung (0,05 Mol) und 0,05 Mol (3-Amino-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl-methanon werden gemäß Beispiel 1 unter Bildung der gewünschten Kristalle, Fp. 185 bis 186°C, umgesetzt.
Beispiel 157 Phenyl-[7-t(3-trifluormethyl)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]-pyrimidin-3-yl]-methanon
Ein Gemisch von 0,10 Mol m-Trifluormethylacetophenon und 100ml Ν,Ν-Dimethylformamid-dibutylacetal wird 10h bei 1000C erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand kristallisiert; man erhält 3-Dimethylamino-1-[(3-trifluormethyl)-phenyl]-2-propen-1-on.
Eine Portion von 0,05 Mol der erhaltenen Verbindung wird mit 0,05 Mol (3-Amino-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl-methanon gemäß Beispiel 1 unter Bildung der gewünschten Kristalle, Fp. 148 bis 15O0C, umgesetzt.
Beispiel 158 ~
(4-Fluorphenyl)-[7-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yi]-methanon
Ein Gemisch aus 0,10 Mol 4-Acetylpyridin und 0,12 Mol Ν,Ν-Dimethylformamid-dibenzylacetal in Benzol wird 8h am Rückfluß gehalten; man erhält 3-Dimethylamino-1-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on.
Eine Portion von 0,05 Mol der erhaltenen Verbindung und 0,05 Mol (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-(4-fluorphenyl)-methanon setzt man gemäß Beispiel 1 um und erhält die erwünschten Kristalle, Fp. 214 bis 216°C.
Beispiel 159 [7-(3-Pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-2-thiazolyl-methanon
Gemäß Beispiel 1 setzt man (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-thiazolyl-methanon mit3-Dimethylamino-1-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on unter Bildung farbloser Kristalle, Fp. 262 bis 264°C, um.
Beispiel 160 . -
[7-(4-Pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrirnidin-3-yl]-2-thiazolyl-rnethanon
Gemäß Beispiel 1 setzt man (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-thiazolyl-methanon mit 3-Dimethylamino-1-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on unter Bildung von Kristallen, Fp. 323 bis 3250C, um.
Beispiel 161
2-Furanyl-(7-phenylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl)-methanon
Ein Gemisch von 0,86g (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-furanyl-methanon und 0,63g 1-Phenyl-i-propinon in 35ml Ethanol wird 1h auf dem Dampfbad erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wird abgetrennt. Man erhält 0,43g eines als Zwischenstufe gebildeten, nichtcyclisierten Produktes, Fp. 190 bis 1940C.
Eine Portion von 100 mg dieser Zwischenstufe wird in 20 ml Ethanol, enthaltend eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure, 20min auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und verdünntem Natriumhydroxid verteilt. Die organische Schicht wird erhitzt und unter Zusatz von Hexan eingeengt. Wenn sich Kristalle zu bilden beginnen, wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt. Beim Filtrieren erhält man 75 mg des gewünschten Produkts ais weißliche Kristalle, Fp. 185bis87°C, mit einem NMR-Spektrum, welches mit demjenigen des Produkts des Beispiels 22 identisch ist.
Beispiel 162 2-Furanyl-(7-phenylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl)-methanon
Ein Gemisch von 0,86g (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-furanylmethanon und 0,63g 1-Phenyl-i-propinon in 25ml Ethanol mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure wird 1,5h auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und dann filtriert, wobei man 1,0g eines gelben Feststoffs erhält. Dieser Feststoff wird in einer geringen Menge Dichlormethan aufgelöst und die Lösung auf eine Silikagelsäule gegeben. Die Säule wird mit Ethylacetat/Hexan (1/20) eluiert, und zwar bei einer allmählichen Änderung zu Ethylacetat/Hexan (2/5). Die Säule wird sodann mit Ethylacetat gewaschen und die Ethylacetat-Waschflüssigkeit eingeengt, wobei man einen Feststoff erhält. Dieser wird aus Dichlormethan umkristallisiert; man erhält 0,85g des gewünschten Produkts in Form cremefarbener Kristalle, Fp. 188 bis 1900C, mit einem NMR-Spektrum, welches mit demjenigen des Produkts von Beispiel 22 identisch ist.
Beispiel 163
2-Furanyl-(7-phenylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon
Ein Gemisch von 0,86g (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-furanylmethanon und 0,63g 1-Phenyl-i-propinon in 35ml Ethanol mit mehreren Tropfen Bortrifluoridetherat wird 18h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand an Silikagel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1/20) und allmählicher Änderung zu Ethylacetat/Hexan (2/5) Chromatographien. Elution mit Ethylacetat liefert einen Feststoff, der aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert wird, wobei man das angestrebte Produkt, Fp. 185 bis 187°C, erhält.
Beispiel 164 Phenyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon, Pyridin-1 -oxid
Eine Portion von 1,5g Phenyl-[7-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-methanon in 200ml Dichlormethan wird gemäß Beispiel 132 unter Bildung von 105g des angestrebten Produkts, Fp. 265 bis 267°C, umgesetzt.
-35- 6
Beispiel 165
(^MethoxyphenyO-p^S-pyridinylJ-pyrazolofi.S-alpyrimidin-S-yll-methanon, Pyridin-1-oxid Gemäß Beispiel 132 wird eine Portion von 1,65g ^-MethoxyphenyO-^-O-pyridinyll-pyrazoloti.S-aJpyrimidin-S-yll-methanon in 200ml Dichlormethan unter Bildung von 0,37g des angestrebten Produktes, Fp. 254 bis 257°C, umgesetzt.
Beispiel 166 [7-[3-(Ethylamino)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-2-furanyl-methanon N-(3-Acetylphenyl)-4-methylbenzolsulfonamid wird nach dem Verfahren von R.H.VIoth et al., J. Med. Chem.,9,88 (1966), hergestellt.
Eine Portion von 29g N-(3-Acetylphenyl)-4-methylbenzolsulfonamid wird unter Rühren in 250ml Dimethylformamid gelöst. Dieses Gemisch wird mit 6,5g Natriummethoxid behandelt und 30min gerührt und mit 20g Ethyljodid versetzt. Diese Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 5h am Rückfluß gehalten, das Dimethylformamid im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 150 ml Wasser geschüttelt. Die Mischung wird mit 10N Natriumhydroxid auf pH4 eingestellt und dann auf 00C abgekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, zweimal mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhält 31,5g N-(3-Acetylphenyl)-N-ethyl-4-methylbenzolsulfonamid.
Eine Portion von 31,2g N-(3-Acetylphenyl)-N-ethyl-4-methylbenzolsulfonamid und 50ml Dimethylformamid-dimethylacetal werden vereinigt, 18h auf einem Dampfbad gerührt und dann im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wird bei -10X mit Hexan verrieben. Das Hexan wird dekantiert, der Rückstand in 125ml siedendem Dichlorrnethan gelöstund dann filtriert. Das Filtrat wird erneut zum Sieden erhitzt, mit 200ml Hexan versetzt und das Gemisch auf —100C gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 21,6g N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-ethyl-4-methyl-benzolsulfonamid erhält.
Ein Gemisch von 5,9g (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-furanyl-methanon, 12,4g N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-ethyl-4-methylbenzoisulfonamid und 200ml Eisessig wird 18h am Rückfluß gehalten, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 200ml Dichlormethan und 100ml gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Dichlormethan-Schicht wird getrocknet, dann durch hydratisiertes Magnesiumsilikat filtriert und mit 200 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden mit 200 ml Hexan vereinigt, auf 250ml eingeengt, mit 100ml Hexan verdünnt und biszurTrübe eingeengt. Es wird ein schweres Öl gebildet, welches sich absetzt. Beim Abkühlen auf—100C wird ein Feststoff erhalten. Dieser wird mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei 600C getrocknet. Man erhält N-Ethyl-N-[3-[3-(2-furanylcarbonyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl]-4-methylbenzolsulfonamid.
Eine Portion von 10,7g N-Ethyl-N-[3-[3-(2-furanylcarbonyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl]-4-methylbenzolsulfonamid wird zu einem Gemisch von 90ml Wasser und 210ml konz. Schwefelsäure gegeben. Diese Mischung wird auf 140 bis 1450C erhitzt. Sodann läßt man sie langsam auf Zimmertemperatur abkühlen. Dann wird die Mischung auf —100C abgekühlt und auf Eis gegossen, sowie mit 550ml konz. Ammoniumhydroxid basisch gestellt und schließlich auf 00C abgekühlt. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Den Extrakt läßt man durch hydratisiertes Magnesiumsilikat fließen. Er wird sodann noch mit 200ml Dichlormethan gewaschen. Das Dichlormethan-Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und mit 300 ml Hexan versetzt. Sodann wird auf 300ml eingeengt, mit 800ml Hexan verdünnt, mit Kohle behandelt, geklärt und auf-10°C abgekühlt. Dieses Material wird filtriert und das Filtrat biszurTrübe eingeengt und auf -100C abgekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Hexan gewaschen und bei 600C im Vakuum getrocknet. Man erhält 2,3g des angestrebten Produkts, Fp. 142 bis 1430C.
Beispiel 167 [7-[3-(Ethylamino)-phenyl]-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl-methanon Gemäß Beispiel 166 setzt man ein Gemisch aus 6,2g (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-2-phenyl-methanon und 12,4g N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-ethyl-4-methylbenzolsulfonamid unter Bildung von 1,4g des angestrebten Produktes, Fp. 98 bis 990C, um.
Beispiel 168 N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-methanon
30,0g 3-Acetamidoacetophenon werden 8h mit 50ml Dimethylformamid-dimethylacetal auf einem Dampfbad unter Inertatmosphäre erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Material durch Filtration abgetrennt. Man erhält 37,20g orangefarbene Kristalle, Fp. 184 bis 1850C.
Beispiel 169 N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid
Auf gleiche Weise wie im vorhergehenden Beispiel erhält man das angestrebte Produkt in Form blaßorangefarbener Kristalle, Fp. 106 bis 1080C, wenn man anstelle des 3-Acetamidoacetophenons 3-Propanamidoacetophenon einsetzt.
Beispiel 170 N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-butanamid
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 168 und unter Verwendung von 3-Butanamidoacetophenon anstelle von 3-Acetamidoacetophenon erhält man die angestrebte Verbindung in Form gelb-oranger Kristalle, Fp. 113 bis 1150C.
Beispiel 171 N-[4-[3-(Dimethylamino)-1 -oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid
Arbeitet man wie in Beispiel 168 und ersetzt 3-Acetamidoacetophenon durch 4-Acetamidoacetophenon, so erhält man die angestrebte Verbindung in Form blaßgelber Kristalle, Fp. 185 bis 186°C.
-36- 6
Beispiel 172
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 168 und unter Verwendung von 4-Propanamidoacetophenon anstelle des 3-Acetamidoacetophenons erhält man gelb-orange Kristalle, Fp. 161 bis 1630C.
Beispiel 173 N-tS-lS-iDimethylaminol-i-oxo^-propenyll-phenyll-N-methylacetamid
Eine Lösung von 4,62g N-IS-IS-iDimethylaminoJ-i-oxo^-propenylj-phenylj-acetamid in 25ml Dimethylformamid wird in inerter Atmosphäre gerührt und mit 1,0g Natriumhydrid (60%ige Ölsuspension) versetzt. Nach einstündigem Rühren ist die Freisetzung von Wasserstoff beendet und man gibt eine Lösung von 3,0g Methyljodid in 10ml Dimethylformamid allmählich, falls erforderlich unter Kühlen, zu. Nach dem Rühren während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur werden flüchtige Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Dann wird das Reaktionsgemisch dreimal mit 100 ml Hexan verrieben. Die Reaktionsmischung wird sorgfältig in kaltes Wasser gegossen und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Das Material wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen gelb-orangen Feststoff erhält. Eine Lösung des festen Rohprodukts in Methylenchlorid läßt man durch eine Schicht hydratisiertes Magnesiumsilikat fließen. Durch Zusatz von Hexan zum am Rückfluß gehaltenen Eluat erhält man Kristalle, welche nach dem Abkühlen abgetrennt werden. Die angestrebte Verbindung liegt als gelb-oranges, kristallines Material, Fp. 146 bis 1480C, vor.
Beispiel 174 N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-ethylacetamid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 173, jedoch unter Verwendung von Ethyljodid anstelle von Methyljodid, erhält man nach der dort beschriebenen Verfahrensweise die angestrebte Verbindung in Form gelb-oranger Kristalle, Fp. 110 bis 113°C.
Beispiel 175 N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-methylpropanamid
Man arbeitet gemäß Beispiel 173, ersetzt jedoch das N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid durch N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid; man erhält das angestrebte Produkt in Form eines blaßgelben, kristallinen Feststoffs, Fp. 148 bis 149°C.
Beispiel 176 N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-ethylpropanamid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 175, jedoch unter Ersatz von Ethyljodid anstelle des Methyljodids, erhält man nach der Verfahrensweise des Beispiels 173 das angestrebte Material als gelben, kristallinen Feststoff, Fp. 105 bis 1070C.
Beispiel 177 N-[4-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-methylpropanarnid
Eine Lösung von 3,10g N-[4-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid in 25ml Dimethylformamid wird unter inerter Atmosphäre gerührt und mit 0,60g Natriumhydrid (60%ige Ölsuspension) versetzt. Nach einstündigem Rühren ist die Wasserstofffreisetzung beendet, und man gibt portionsweise eine Lösung von 1,8g Methyljodid in 5ml Dimethylformamid zu. Nach weiterem Rühren während 1 h wird das System zur Entfernung flüchtiger Bestandteile eingedampft und die Reaktionsmischung sodann dreimal mit Hexan (3 χ 50ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wird sorgfältig in kaltes Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und unter Bildung eines kristallinen Feststoffs bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Umkristallisation aus Methylenchlorid liefert einen gelben, kristallinen Feststoff, Fp. 76 bis 78°C.
Beispiel 178 N-[4-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-ethylpropanamid
Man arbeitet nach der in Beispiel 177 beschriebenen Verfahrensweise, ersetzt jedoch das Methyljodid durch Ethyljodid, und erhält die angestrebte Verbindung als niedrigschmelzende, gelb-orange, kristalline Verbindung, Fp. 75 bis77°C.
Beispiel 179 N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-acetamid
Eine Lösung von 1,87g 3-Amino-4-benzoylpyrazol und 2,32g N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid (Beispiel 168) in 50ml Eisessig wird 8h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft und mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung zusammen mit 400 ml Methylenchlorid versetzt. Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtration isoliert und stellt die angestrebte Verbindung dar (2,57g, Fp. 205 bis 2070C). Die Methylenchloridlösung liefert eine weitere Menge der Verbindung (0,73g, Fp.205 bis 2070C).
Beispiel 180 N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-N-methylacetamid
Man arbeitet wie in Beispiel 179, verwendet jedoch N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-methylacetamid (Beispiel 171) anstelle von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid, und erhält das angestrebte Produkt, Fp.162bis164°C.
Beispiel 181 N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1.5-a]pyrirnidin-7-yl)-phenyl]-N-ethylacetamid
Man arbeitet wie in Beispiel 179, verwendet jedoch N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-ethylacetamid (Beispiel 174) anstelle von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid, und erhält das angestrebte Produkt, Fp.158bis160°C.
Beispiel 182 N-[3-[3-(2-Furancarbonyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl]-acetamid
Eine Lösung von 1,77g 3-Amino-4-furanylpyrazol und 2,32g N-O-tS-iDimethylaminol-i-oxo^-propenyll-phenyll-acetamid (Beispiel 168) in 50ml Eisessig wird 10h am Rückfluß gehalten. Verdampfen der Reaktionsmischung liefert einen Feststoff, der mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Methylenchlorid behandelt wird. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und stellt das angestrebte Produkt dar (2,57 g, Fp. 195 bis 196°C). Eine weitere Produktmenge wird aus der Methylenchloridlösung isoliert, Fp. 195 bis 196°C.
Beispiel 183 N-[3-[3-(2-Furancarbonyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl]-N-methylacetamid Nach der Verfahrensweise des vorstehenden Beispiels erhält man unter Verwendung von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-methylacetamid (Beispiel 171) anstelle von [3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid das angestrebte Produkt, Fp.210 bis 212°C, das aus der Methylenchloridlösung gewonnen wurde.
Beispiel 184 N-Ethyl-N-[3-[3-(2-furanylcarbonyl)-pyrazolo[1.5-a]-pyrimidin-7-yl]-acetamid Nach der Verfahrensweise des Beispiels 182, jedoch unter Verwendung von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-ethylacetamid (Beispiel 174) anstelle von N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid, erhält man das angestrebte, aus dem Methylenchlorid-Extrakt isolierte Produkt, Fp. 194 bis 196°C.
Beispiel 185 N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-propanamid
Eine Lösung von 1,87g 3-Amino-4-benzoyipyrazol und 2,46g N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid (Beispiel 169) in 50ml Eisessig wird 15h am Rückfluß gehalten und dann unter Bildung eines blaßgeiben Gummis eingedampft. Dieses wird zwischen einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit pulverförmigem, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und man läßt wie durch eine kurze Schicht aus hydratisiertem Magnesiumsilikat (Adsorbens) fließen. Das Eluat wird auf einem Dampfbad am Rückfluß gehalten und allmählich bis zur Trübe mit Hexan versetzt. Nach dem Abkühlen wird das angestrebte Produkt abfiltriert (2,39 g, Fp. 172 bis 174°C).
Beispiel 186 IM-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-N-methylpropanamid Man arbeitet nach der Verfahrensweise des vorstehenden Beispiels, ersetzt jedoch N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid durch N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-methylpropanamid (Beispiel 175), wobei man die angestrebte Verbindung, Fp. 154 bis 1560C, erhält.
Beispiel 187 N-[3-(3-Benzoylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl]-N-ethylpropanamid
Gemäß Beispiel 185 erhält man die angestrebte Verbindung, Fp. 194 bis 195°C, wenn man das N-[3-[3-(Dimethylamino)-1 -oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid durch N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-ethylpropanamid ersetzt.
Beispiel 188 N-[3-t3-(2-Furanylcarbonyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl]-propanamid Eine Lösung von 1,77g 3-Amino-4-furanylpyrazol und 2,46g N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid in 50ml Eisessig wird 8h am Rückfluß gehalten. Nach Entfernung aller Lösungsmittel verbleibt ein Gummi, das zwischen einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt wird. Der Methylenchlorid-Extrakt wird mit pulverförmigem, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann läßt man ihn durch eine kurze Säule aus hydratisiertem Magnesiumsilikat (Adsorbens) fließen. Das Eluat wird auf einem Dampfbad unter allmählicher Zugabe von Hexanen bis zur Trübe am Rückfluß gehalten. Das angestrebte Produkt wird durch Filtration der gekühlten Kristallisationsmischung abgetrennt (2,05g, Fp. 185 bis 1860C).
Beispiel 189 N-[3-[3-(2-Furanylcarbonyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl]-N-methylpropanamid Arbeitet man nach der Verfahrensweise des vorstehenden Beispiels, ersetzt jedoch das N-[3-[3-(Dimethylamino)-1 -oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid durch N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-methylpropanamid, so erhält man das angestrebte Produkt, Fp. 153 bis 155°C.
Beispiel 190 N-Ethyl-N-[3-[3-(2-furanylcarbonyl)-pyrazolo[1.5-a]-pyrimidin-7-yl]-phenyl]-propanamid Arbeitet man gemäß Beispiel 188, ersetzt jedoch das N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid durch N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-ethylpropanamid (Beispiel 176), so erhält man die angestrebte Verbindung, Fp. 165 bis 167°C.
Beispiel 191 N-[4-(3-Benzoylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl]-acetamid
Arbeitet man gemäß Beispiel 179, ersetzt jedoch das N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid durch N-[4-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid, so erhält man die angestrebte Verbindung, Fp.229 bis 231 °C.
- 38 - Ö4 398
Beispiel 192 N-[4-(3-Benzoylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-N-rnethylacetamid
Arbeitet man gemäß Beispiel 179, ersetzt jedoch das N-IS-ß-IDimethylaminol-i-oxo^-propenylJ-phenyll-acetamid durch N-[4-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-methylacetamid, so erhält man das angestrebte Produkt, Fp. 173 bis 175°C.
Beispiel 193 N-[4H3-(2-Furanylcarbonyl)^yrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl]-N-methylacetamid Eine Lösung von 1,77g 3-Amino-4-furanylpyrazol und 2,46g N-[4-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-N-methylacetamid in 50ml Eisessig wird 8h am Rückfluß gehalten. Eindampfen der Reaktionsmischung liefert ein Gummi, das zwischen einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt wird. Der Methylenchlorid-Extrakt wird getrocknet und man läßt ihn durch eine kurze Säule aus hydratisiertem Magnesiumsilikat (Adsorbens) fließen. Das Eluat wird auf einem Dampfbad unter allmählicher Zugabe von Hexan bis zur Trübe am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird die angestrebte Verbindung abfiltriert, Fp. 202 bis 2040C.
Beispiel 194 N-[4-(3-Benzoylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl]-propanamid
Arbeitet man gemäß Beispiel 179, ersetzt jedoch das N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-acetamid durch N-[4-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid, so erhält man das angestrebte Produkt, Fp.211 bis 213°C.
Beispiel 195 N-[4-[3-(2-Furanylcarbonyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl]-propanamid Arbeitet man gemäß Beispiel 188, ersetzt jedoch das N-[3-[3-(Dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid durch N-[4-[3-(Dimethylamino-1-oxo-2-propenyl]-phenyl]-propanamid, so erhält man das angestrebte Produkt, Fp.235 bis 2370C.
Beispiel 196 [5-Methyl-7-(2-thienyl)-pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl-methanon
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 1-(2-Thienyl)-butan-1,3-dion wird mit Pyrrolidin in Ethylacetat unter Bildung von 3-(1-Pyrrolidinyl)-1-(2-Thienyl)-2-buten-1-on, Fp. 154 bis 1560C umgesetzt.
Die Titelverbindung kann dann wie folgt hergestellt werden. 0,10MoI der erhaltenen Verbindung und 0,10MoI (3-Amino-IH-pyrazol-4-yl)-phenyl-methanon in 75ml Eisessig werden 6h am-Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt gemäß Beispiel 1 isoliert.

Claims (1)

  1. Erfindungsansprüche:
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe unsubstituiertes Phenyl; Phenyl, welches mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, Alkoxy(C1-3) oder AIlCyI(C1-3); Phenyl, welches monosubstituiert ist durch Trifluormethyl, AHCyHhIo(Cv3), Alkylamino(C1-3), Dialkylamino(C1-3), Methylendioxy, Alkylsulfonyl(C1-3) oder Alkanoylamino(C1-3); Naphthalenyl; Thiazolyl; Biphenyl; Thienyl; Furanyl; Pyridinyl; substituiertes Thiazolyl; substituiertes Biphenyl; substituiertes Thienyl; sowie substituiertes Pyridinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus einem oder zwei Vertretern der Gruppe Halogen, Alkoxy(C-|_3) und Alkyl(C-,_
    R2, R4 und R5 ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff und AIlCyI(C1-3); und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe unsubstituiertes Phenyl, Phenyl, welches monosubstituiert ist durch Halogen, Trifluormethyl, AIkOXy(C1-3), Amino, Alkyl(C1-3), Alkylamino(C1-6), Dialkylamino(Ci-3), AIkanoylamino(C1-6), N-Alkyl(C1-6)-alkanoylamino(Ci_6), Cyano oder Alkylthio(C1-3); Furanyl, Thienyl; Pyridinyl; und Pyridin-1-oxid; gekennzeichnet dadurch, daß man unter neutralen oder sauren Bedingungen bei 20 bis 15O0C und während vorzugsweise
    bis 10 Stunden eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
    0
    Ii
    Ti iT
    (A) umsetzt und mit einer Verbindung der folgenden Formel
    R3-C-Y (B)
    wobei
    (a) X für O, S oder NR6 steht, wenn Y für
    -C=C-Z, -CH-C=O oder -CH-C
    I t t
    R4 R4 R4
    im FaIIeX = OfUr-C=CH,_ _
    p
    oder wobei 5 R^ R^ (b) X für =C-C=Z, =C-C=O oder =C-C"
    steht, oder
    steht,
    wenn Y für Chlor, Brom oder Z steht; wobei
    R6 für Alkyl(C1-6), Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl oder -(CH2)m-phenyl steht, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 3
    bedeutet;
    L und Μ jeweils für -OR7 oder -SR7 stehen oder
    L und M zusammengenommen die Gruppe
    bilden, wobei η für eine der beiden ganzen Zahlen 2 oder 3 steht, und L und M für O oder S stehen;
    R7 für AIlCyI(C1^) steht;
    Z für -SR7, -OR3, -NR9R10 oder -NR6 steht;
    R8 für Wasserstoff, AlkyKC·,.^), -(CH2)m-phenyl (wobei m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht), Alkanoyl(C2_10), Benzoyl oder Carboalkqxy(C2_10) steht;
    R9 und R10 jeweils für Wasserstoff, AIkYK(C1^0) oder Phenyl stehen oder wobei R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, den folgenden Ring bilden _N (CH2 )p, wobei ρ für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, oder
    den Ring -NN__/G, wobei G für O steht oder für N-D, und wobei
    D für AIlCyI(C1^), Benzoyl oder Alkanoyl(C2_7) steht. _ _
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