DD232279A5 - Verfahren zur herstellung von neuen corticoidderivaten - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten beschrieben, die eine starke topische antiinflammatorische Wirkung und extrem schwache systemische Nebenreaktionen aufweisen und die fuer die Behandlung von akuten und chronischen Ekzemen, seborrhoischen Ekzemen, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Heuschnupfen, vasomotorischer Rhinitis, Haemorrhoiden, Gehoerstoerungen, Sehstoerungen, Stomatitis usw. verwendet werden koennen.
Description
~ A -
Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten mit starker topischer antiinflammatorischer Wirkung und extrem geringen systemischen Nebenwirkungen, die insbesondere geeignet sind zur Behandlung von akuten und chronischen Ekzemen, seborrhoischen Ekzemen, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Heuschnupfen, vasomotorischer Rhinitis, Hämorrhoiden, Gehörstörungen, Sehstörungen, Stomatitis etc.
Es sind bereits Corticoidderivate mit antiinflammatorischer Wirkung bekannt, die als pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt werden. Beispielsweise beschreibt die offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 73765/79 in der 6-Steilung oxidierte Corticoide, während aus der offengelegten japanischen Patentanmeldung Hr. 36248/79 Corticoid-17^--carbonate bekannt sind. Es besteht jedoch stets ein Bedürfnis für neue Derivate mit stärkerer pharmazeutischer Wirksamkeit.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten anzugeben, die bei geringen Nebenwirkungen eine starke topische antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten der allgemeinen Formel (Ia), in der „q y ν
A eine Gruppe der Formeln "^^ oder 5^5S--./ %
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;
Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der /χ, - oder der ß-Steilung;
m 0 oder 1;
η 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5;
ρ R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen" in der(X- oder der ß-Stellung;
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
und die Bindung zwischen C1 und Cp eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn m den Wert 0 besitzt, η den Wert 0 aufweist und Y eine Oxogruppe darstellt, und wenn m den Wert 1 besitzt, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 darstellt;
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine-Verbindung
der allgemeinen Formel (VI), in der A, X, Y, n, m, R und R"^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es somit auch möglich Corticonderivate der allgemeinen Formel II herzustel
2 3 1
len, worin A, X, Y, R und R wie oben definiert sind, R
für eine Hydroylgruppe steht und die Bindung zwischen C^ und Cp eine Einfach- oder eine Doppelbindung sein kann.
Desgleichen fällt in den Umfang der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III,
1 2
in der A, XY, R und R wie oben definiert sind und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 ist. Die Bindung zwischen C. und Cp kann wiederum eine Einfach- oder eine Doppelbindung sein.
R ist beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Butylgruppe etc., wobei die Methylgruppen und Ethylgruppen besonders bevorzugt sind.
R stellt, wie bereits ausgeführt, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Butylgruppe dar, wobei dieser Substituent entweder in der QL -Stellung oder in der ß-Stellung steht, wobeiol-Methylgruppen und ß-Methy!gruppen besonders bevorzugt sind.
Spezifische Beispiele für erfindungsgemäß oder nach in prioritätsgleichen Anmeldungen beschriebenen Verfahren herzustellende Corticoidderivate sind 9σ^ -Fluor-16ß-methy1-1,4- -pregnadi-en-11ß,17ot ,21 -triol-3,6,20-trion-1 Ich -methylcarbonat; 9 <*- -Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7cC , 21 -triol-3,6,20-trion-1 7<tC -methylcarbonat-21 -propionat; 9<Λ^- -Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß, 1 7o^ ,21-triol-3,6,20- -trion-17oC -methylcarbonat-21-trifluormethansulfonat; 21 -Chlor-9c<--fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,T7c*/ -diql- -3,6,20-trion-17ot -methylcarbonat; SoC -Fluor-16ß-methyl-1,4- -pregnadien-11 ß, 1 7(^ ,21 -triol-3,6,20-trion-1 7oC -ethylcarbonat; 9c<- -Fluor-1 6cK-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 7oC ,21-triol-
-methylcarbonat; 9(A--Pluor-1 6ß-methyl-4- -pregnen-11ß,17c*- ,21 -triol-3,6,20-trion-17<A- -methylcarbonat; 21-GhIo?-3 CK-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1IcL -diol- -3,6,20-trion-1TcL -ethylcarbonat; 9c^-Fluor-16ß-methyl- -1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7<^ , 21 -triol-3,6,20-trion-1 IcL -propylcarbonat; 21 -Chior-9c*--fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien- -11ß,17£* -diol-3,6,20-trion-17^ -propylcarbonat; 21-i-Chlor- -9 -fluor-iö^-methyl-i ,4-pregnadien-11ß,17oC -diol-3,6,20- -trion-1 TcL -methylcarbonat; 21 -Chlor-9ö<- -fluor-1 6ß-methyl- -4-pregnen-1 7 CA- -ol-3,6,11 ,20-tetraon-1 IcL -methylcarbonat; 21 -Chlor-9oC-f luor-1 6ß-methyl-1 , 4-pregnadien-1 7oO-ol-3,6 ,11 ,-20-tetraon-17cA--ethylcarbonat; 9cL ,21 -Dichlor-1 6ß-methyl-1 ,4- -pregnadien-11ß,17cC -diol-3j6,20-trion-1IcL -methylcarbonat; 9c*- -Pluor-1 6ß-methyl-pregna-1 ,4-dien-11 ß, 11c^ , 21 -triol-3, β , - 20-trion-1IcL -methylcarbonat-21-methansulfonat; S^L -Pluor- -16ß-methyl-pregna-1,4-dien-11ß,1IcK ,21-triol-3,6,20-trion- -1 IcK. -methylcarbonat-21 -chlorbutyrat; 9cL -Pluor-21 -chlor- -pregna-1,4-dien-11ß,17c^ -diol-3,6,21 -trion-17<X -ethylcarbonat; 3CL ,21 -Difluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 IcL --diol-3,6,20-trion-17c?C -ethylcarbonat; ScL -Pluor-21 -iod- -1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11cL -diol-3,6,20-trion-1 IcL --ethylcarbonat; 4-Pregnen-11ß,17<*.,21 -triol-3,20-dion-1 IcL- -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 4-Pregnen-17<A S21-diol- -3,11,20-trion-17ol -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 4-Pregnen-11 ß, 1 JcL , 21 -triol-3,20-dion-1 IcL (ß-met hoxy carbonyl- -propionat)-21-propionat; 9c* -Pluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pi*egnadien-11ß,17 c* > 21 -triol-3,20-dion-17cC -(ß-methoxycarbonyl- -propionat); 9 oC -Pluor-1 6 CL -me thyl -1 ,4-pregnadien-11 Q ,McL ,-21 -triol-3,20-dion-1 7cL -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 9σ·— -Pluor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7c*-,, 21 -triol-3,20- -dion-1IcL -(ß-methoxycarbonyl-propionat)-21-propionat; 9cL -Pluor-1 6ß-methyl-1,4-pregnadien-11 ß, 17<Λ ,21 -triol-3,20- -dion-17cL -(ß-methoxycarbonyl-propionat) -21 -methansulf onat; 9c*--Pluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17<^- ,21-triol-3,20- -dion-17c^ -(ß-ethoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9ot-fluor- -1,4-pregnadien-11ß,11cL -diol-3,20-dion-17oC-(ß-methoxycar-
bonyl-propionat); 21-Chlor-Sc^-fluor-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-11 ß , 1 7cK -diol-3 ,20-dion-17cK -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9G^-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,-17cK-diol-3 , 20-dion-17c^ -(ß-ethoxycarbonyl-propionat); 21 -Chlor-90^- -f luor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7<K -diol- -3,20-dion-17cK -if -methoxycarbonyl-butyrat); 21 -Chlor-9<7^- -fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17cK -diol-3,20-dion- -1 IcL (-f -ethoxycarbonyl-butyrat); ScK j21 -Difluor-1 6ß-methyl- -1 ,4-pregnadien-11ß,17c7<- -diol-3,20-dion-17ci -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 21 -Ch.lor-9<^--fluor-1 6ö*~-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17<^ -diol-3,20-dion-17cK-(ß-methozycarbonyl-propionat); 9(λ ,21-Dichlor-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17tf~ - -diol-3,20-dion-1ld* -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor- -9 <*.-f luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7c^ -diol-3,6,20- -trion-1 7 C^. -(ß-methoxy carbonyl -propionat); 21-Chlor-9^ - -fluor-16C^-methyl-1,4-pregnadien-11ß,M(K -diol-3,6,20- -trion-17c^--(ß-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9^- -fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1IcK -diol-3,6,20-trion- -17(7^-( f-methoxycarbonyl-butyrat) ; 21 -Chlor-9^-fluor-1 6ß- -methyl-1 ,4-pregnadien-11ß, 1.7c*--diol-3,6,20-trion-1 IcK -(ß- -ethoxycarbonyl-rpopionat); 9(K -Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11 ß, 17(K , 21 -triol-3,6,20-trion-17cK -(ß-methoxycarbonyl-propionat)-21-propionat; 9 Λ-3?luor-1 6ß-methyl-1 ,4- -pregnadien-11 ß, 1 7 (K , 21 -triol-3, β, 20-trion-1 7cK - (ß-methoxycarbonyl-rpopionat)-21-methansulfonat; 9o^-Fluor-1 6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17c^ ,21-triol-3,6,20-trion-17iA -(ß- -methoxycarbonyl-propionat); 9c^-Chlor-16ß-methyl-1,4-. -pregnadien-11 ß, 17(K , 21 -triol-3,6,20-trion-1 7(K - (ß-methoxycarbonyl-propionat) ; 6 (K , 9 <^—Dif luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7cK ,21 -triol-3,20-dion-17(K -(ß-methoxycarbonyl- -propionat); 90^-I1IuOr-IG(JC ,1 6ß-dimethyl-1 ,4-pregnadien- -11ß,17<^ ,21-triol-3,20-dion-17o^ -(ß-methoxycarbonyl-propionat) ; 9 (K -Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-6ß, 11 ß, 17(K , 21 -tetraol-3,20-dion-17^ -(ß-methoxycarbonyl-propionat); ScK,- 21-Difluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17(K -diol-3,β,20- -trion-1 7(K-(ß-methoxycarbonyl-propionat); etc.
Besonders bevorzugt sind in 21-Stellung halogenierte 6-0xo-17oL-carbonatderivate, wie 21-Chlor^c^-f luor-16ß-methyl- -1,4-pregnadien-11 ß, 1IcL -diol-3,6,2O-trion-1TcL -methylcarbonat; 21-Chlor-9ö^-fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregna"dien-11ß,1 IcL -diol-3,6,20-trion-17c*--ethylcarbonat; 21-Chlor-9cL-fluor- -i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-1 IQ3WcL -diol-3,6,20-trion-1 7oC -propylcarbonat; 21-Chlor-9 C^-f luor-16c^~methyl-1 ,4-pregnadien-1 Tß,1 TcL -diol-3,6,20-trion-17c<--methylcarbonat; 9<^ , 21 -Dif luor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7<yL -diol-3,6 > 20- -trion-17oC-methylcarbonat, etc., in 21-Stellung halogenierte 1TcL -Alkoxycarbonylcarboxylatderivate, wie 21-Ghlor-9ot- -fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1IcL -diol-3,20-dion- -17(^- -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9c^~fluor- -I6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 7o<- -diol-3,20-dion-1 IcL -(ß- -ethoxycarbonyl-propionat); 21 -Chlor^ö*·—fluor-1 6ß-methyl- -1 ,4-pregnadien-11ß,17oC-diol-3,20-dion-17oC (^-metiioxycarbonylbutyrat); 21 -Chlor-9 cL -fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11 ß, 1 7oL -diol-3,20-dion-17cA- -(f -ethoxycarbonylbutyrat); 9c^,21-Difluor-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17cC -diol-3,20- -dion-17c^ -(ß-methoxycarbonyl-propionat); etc. und in 21-Stellung halogenierte 6-0xo-1 7o^-alkoxycarbonylcarbosylatderivate, wie. 21 -Chlor-9 C^- -f luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien- -11ß,17oC -diol-3,6,20-trion-17o^ -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 21 -Chlor-9cL-fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 IcL --diol-3,6,20-trion-17oC -(ß-ethoxycarbonyl-propionat); 21 -Chlor-9c*. -fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11cL -diol- -3, β, 20-trion-17f*- -( 'y-methoxycarbonyl-butyrat); 21 -Chlor- -9c?C -f luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11cL -diol-3, β, 20- -trion-17oC -( ^-ethoxycarbonylbutyrat); 9(7^,21 -Difluor- -1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 17c?C-diol-3,6,20-trion-1 IcL (ß-methoxycarbonyl-propionat) etc., da diese Verbindungen eine sehr starke topische antiinflammatorische Wirkung besitzen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Derivate können in üblicher Weise unter Anwendung eines oder mehrerer Trägermaterialien, Bindemittel oder Hilfsstoffe zu pharmazeutischen Präparaten formuliert werden, die für die topische Anwendung geeignet sind. Beispiele für solche Präparate sind Salben, Lotionen, Cremes, Sprühmittel, Pulver, Tropfen (beispielsweise Ohrtropfen und Augentropfen), Suppositorien oder Retentionsklistiere (beispielsweise zur Behandlung von Rektum- und Colon-Entzündungen) und Tabletten oder Pellets (beispielsweise zur Behandlung' von aphthösen Geschwüren) und Aerosole.
Der Anteil des aktiven Steroids in diesen Präparaten hängt von der besonderen Art des herzustellenden Präparats ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gew.-%. Im-allgemeinen liegt der verwendete Anteil für die meisten Präparate mit Vorteil im Bereich von 0,001 bis 0,5 % und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,25 %.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
(Dieses Beispiel verdeutlicht die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Beispiele 1, 3 und 5)
Herstellung von 9c*--Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,- -17&-, 21 -triol-3,6,20-trion-1 Ick., 21 -dimethyl -ortho carbonat
Zu 1,0 g 9 oL-Fluor-1 6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1 -triol-3,6,20-trion gibt man 20 ml Tetrahydrofuran, 1,0 ml Methyl-orthocarbonat und 0,04 g p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und trocknet sie. Uach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man etwa 1 g gelber Kristalle.
Man löst die gelben Kristalle in 5 ml Chloroform und führt die Lösung durch eine mit 40 g Kieselgel gepackte Säule. Man eluiert mit einer Chloroform/Ethylacetat-Mischung (2/1) und entfernt das Lösungsmittel von .dem Eluat durch Destillation. Man erhält 1,22 g 9c^-KLuor-r16ß-methyl-1 ,4- -pregnadien-11ß, 17<*. , 21 -triol-3,6,20-trion-17 oC , 21 -dimethylorthocarb'onat. Die dünnschicht chromatographische Analyse (Kieselgel, 0,25 nun, Chloroform/Ethylacetat-Mischung (2/1)) zeigt einen einzigen Flecken. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe eingesetzt.
Wenn man anstelle des Methylorthocarbonats Ethylorthocarbonat bzw. Propylorthocarbonat in gleicher Weise umsetzt, so erhält man 9<&-Fluor-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,- -17 oL,21-triol-3,6,20-trion-17 c^,21-diethyl-orthocarbonat bzw. 9ö^-Fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 7o<v ,21 - trial- -3,6,20-trion-17σΟ ,21-dipropyl-orthocarbonat.
9 c^-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1Tc^ ,21-triol- -3,6,20-trion-1Ich -methylcarbonat
Zu einer Mischung aus 123 ml Methanol und 50 ml einer 0,56 %igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid gibt man 1,0 g (2,09 mMol) 9<*--KLuor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien- -11ß, 1 TcL , 21 -triol-3,6,20-trion-1 Id^ , 21 -dime thyl ortho carbonat. Man rührt die Mischung während T Stunde bei 40 0C.
Dann gießt man die erhaltene Reaktionsmischung in 6.00 ml einer gesättigten Salzlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. Man erhält 1,13 g eines öligen Materials.
Man gibt das ölige Material auf eine mit 40 g Kieselgel gepackte Säule und eluiert mit 2 % Methanol in Dichlorethan. Bach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Eluat erhält man 0,71 g ScL -Pluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1 7<*. ,21 -triol-3,6,20-trion-1 7g*~ -methylcarbonat. Schmelzpunkt = 160 bis 162 0C.
21-Chlor-So^-fluor-16ß-methyl-1,47Pregnadien-11β,Τ7σ^ -diol- -3,6,20-trion-17oC -methylcarbonat
Man gibt 0,75 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid zu 0,54 g (1,16 mMol) 9cC-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-,21-triol-3,6,20-trion-17o^-methylcarbonat, welches man gemäß Beispiel 1 erhalten hat, und kühlt die Mischung auf -20 0C. ab.
Man setzt 0,35 ml (2,08 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu und rührt die Mischung während 30 Minuten. Dann gießt man die erhaltene Reaktionsmischung in 50 ml Eiswasser, welches 1 ml Chlorwasserstoffsäure enthält und trennt die Chlorwasserstoffsäureschicht ab, welche man nacheinander mit einer 5 folgen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer 5 %igen wäßrigen Uatriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung wäscht und dann trocknet.
Die in dieser Weise erhaltene Methylenchloridlösung wird eingeengt und man erhält 3,5 g einer Lösung von 9o^-KLuor-I6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17c^ ,21-triol-3,6,20-trion-
-- 10 -
-17oL -methylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.
Man versetzt die Lösung mit 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid und rührt die Mischung während 40 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gießt man die Reaktionslösung in 50 ml Eiswasser und extrahiert mit 50 ml Methylenchlorid. Man engt den Extrakt ein und erhält 0,62 g eines öligen Materials.
Man bringt das ölige Material auf eine mit 25 g 'Kieselgel gepackte Säule und eluiert mit einer Benzol/Ethylacetat-Mischung (2/1). Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 0,54 g 21 -Chlor-9c<--Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17c£ -diol-3,6,20-trion-17cC -methylcarbonat. Das Produkt wird aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung umkristallisiert
Schmelzpunkt: 185 bis 186 0C.
| Elementaranalyse: | C | 24H28 | O7ClP: | H | 5 | ,84 |
| Berechnet (%): | C | 59, | 69 | H | 5 | ,98. |
| Gefunden (%): | C | 59, | 35 | |||
| Beispiel 3 | ||||||
-Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 17 oL, 21 -triol- -3,6,20-trion-17oC -ethylcarbonat
Man gibt 1,1 g 9(7^-E1IuOr-I 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,- -17oC ^i-triol^e^O-trion-^o^ ,21-diethylorthocarbonat zu einer Mischung aus 123 ml Ethanol und 50 ml einer 0,56 %igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid, worauf man die Mischung während einer Stunde bei 40 0C rührt. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 1 beschriebe-
nen Weise. Mach Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,79 g 9c^-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-i1ß,- -1 7 oC , 21 -triol-3,6,20-trion-1 7 cC-ethylcarbonat. Schmelzpunkt: 130 bis 133 0C.
21-Chlor-9 d. -fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11 ß, 11d diol-
-3,6,20-trion-17 c^- -ethylcarbonat
Zu 0,60 g 9^-Fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17oC ,21- -triol-3,6,20-trion-17G^-ethylcarbonat, welches man gemäß Beispiel 3 erhalten hat, gibt man 0,75 ml Pyridin und 20 ml.Methylenchlorid, worauf man die Mischung auf -20 0C abkühlt. Dann gibt man 0,35 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu und rührt während 25 Minuten. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 4 g einer Lösung von 9c^-Pluor-16ß-methyl-1,4- -pregnadien-11 ß, 17<Ä .,21 -triol-3,6,20-trion-17o^-ethylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.
Zu der Lösung gibt man 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid und rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur. "Anschließend wendet man das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren an. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,6 g 21-GhIor-9#- -fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17<A. -diol-3,6 ,20-trion-1 7oC -ethylcarbonat. Man kristallisiert das Produkt aus einer Benzol/n-Hexan-Mischung um
Schmelzpunkt: 202 0G (Zersetzung)
| Elementaranalyse: | C | 25H3O | O7ClP | H | 6 | ,08 |
| Berechnet (%): | C | 60, | 42 | H | 6 | ,12 |
| Gefunden {%): | C | 60, | 65 | |||
- 12 -
Beispiel 5 ' ·
9d~-Fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17cC , 21-triol- -3,6,20-trion-17a. -propylcarbonat
Man gibt 1,67 g 9c^-Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-1113,- -1 7c^ s 21 -triol-3,6,20-trion-1 7c?C , 21-dipropylorthocarbonat zu 187 ml n-Propanol und 80 ml einer 0,56 %igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid, worauf man die Mischung während einer Stunde bei 40 0C rührt. Man behandelt die Reaktionsmischung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,86 g 9o^-3?luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 TcL,21 -triol-3,6,20-trion-1 Id^ -propylcarbonat. Schmelzpunkt: 197 bis 200 0C (Zersetzung)
21 -Chlor-goC-fluor-löß-methyl-i ,4-pregnadien-1 -diol-3,6,20-trion-17cL -propylcarbonat
Zu 0,70 g des gemäß Beispiel 5 erhaltenen -methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11cK , 21 -triol-3,6,20-trion-17oC -propylcarbonats gibt man 0,75 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid, worauf man die Mischung auf -20 0C abkühlt. Man versetzt sie mit 0,35 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid und rührt die Mischung während 25 Minuten. Dann behandelt man die Reaktionsmischung nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 2,7 g einer Lösung von 9cL -Pluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 Ic^ ,21 -triol-3,6,20-- -trion-^o^-propylcarbonat^i-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.
Man gibt 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung während einer Stunde...
bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise an. Nach, der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,45 g 21-Ghlor-9c^- -fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11Φ -diol-3., β, 20- -trion-17#- -propylcarbonat. Das Produkt wird aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung umkristallisiert.-Schmelzpunkt: 200 bis 202 0C (Zersetzung)
9 σ~ -Fluor-1 6 c^-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 Ich , 21 -triol- -3,6,20-trion-1 7(Λ -methylcarbonat
Zu einer gemischten Lösung aus 30 ml Methanol, 21 ml Tetrahydrofuran und 5 ml einer 0,56 %igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid gibt man 1,3 g ScL -Pluor-16c*—methyl-1,4- -pregnadien-11 ß, 1'7^ , 21 -triol-3,6,20-trion-1 Ic^ , 21 -dimethyl-orthocarbonat und rührt die Mischung während 1,5 Stunden bei 40 C. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise. Bach Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,97 g 9(^-Pluor-1 -methyl-1,4-pregnadien-11ß,17d-,21-triol-3,6,20-trion-1 -methylcarbonat.
Schmelzpunkt: 248 bis 251 0G (Zersetzung).
21 -Chlor-9 CL -fluor-1 6C** -methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11ch -diol -3,6,20-trion-1Ich -methylcarbonat
Zu 0,6 g (1,29 mMol) des gemäß Beispiel 7 erhaltenen -Pluor-1 Geh -methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7(7^, 21 -triol-3,6,20- -trion-17c^-methylcarbonats gibt man 0,73 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid, worauf man die Mischung auf -20 0C
- -14
abkühlt. Man gibt 0,34 ml (2,02 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu und rührt die Mischung während 30 Minuten. Dann behandelt man die Reaktionsmischung in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 3 g einer Lösung von 3cL· -Pluor-16c^-methyl-1,4-pregnadien-11 ß, 1TcL ,21-triol-3,6,20- -trion-17ot-methylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in . Methylenchlorid.
Man gibt 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise an. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,41 g 21 -Chlor-9c*~ -f luor-1 6 oC -methyl-1 ,4-pregnädien-11 ß, 1 7<*~-diol-3,6,20- -trion-17o^-methylcarbonat. Man' kristallisiert das Produkt aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung um. Schmelzpunkt: 268 bis 271 °C (Zersetzung).
| Elementaranalyse: | C24 | H2 | ,68 | H | VJ) | ,85 |
| Berechnet-{%): | C | 59 | ,64 | H | 5 | ,96 |
| Gefunden {%): | C | 59 | ||||
| Vergleichsbeispiel | 1 | |||||
21-Chlor-9 el·- -fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17 Λ-diol- -3,6,20-trion-1 Ick. -propionat
Zu 0,285 g 9oL-Fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17<7t ,21- -triol-3,6,20-trion-17<7^-propionat gibt man 3 ml Pyridin und 0,06 ml Methansulfonylchlorid und rührt die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die erhaltene Reaktionsmischung extrahiert man mit Methylenchlorid, wonach man den Extrakt nacheinander mit 5 % HCl, .einer wäßrigen l\fatriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Salzlösung wäscht. Uach dem Trocknen destilliert man das
Methylenchlorid ab und erhält 9c*--Fluor-16ß-methyl-1,4- -pregnadien-11 ß, 1 7 c*. ,21 -triol-3,6,20-trion-1 Ich, -^propionat- -21-methansulfonat. .
Man gibt 3 ml Dimethylformamid und 0,3 g Lithiumchlorid zu und rührt die Mischung während 8 Stunden bei 80 0G. Man gießt die Reaktionsmischung in einen großes Volumen Wasser und trennt die gebildeten Kristalle durch Filtration ab. Uach dem Trocknen löst man die Kristalle in 2 ml.Benzol und führt die Lösung durch eine mit Kieselgel gepackte Säule, wobei man mit einer Ethylacetat/Benzöl-Mischung (5/95). eluiert. Bach dem Abtrennen der Lösungsmittel durch Destillation erhält man 0,220 g 21 -Chlor-9<7- -fluor-1 6ß-methyl- -1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7ch -diol-3,6,20-trion-1 Ick, -propionat. Das Produkt wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt: 228,5 0C (Zersetzung).
21 -Chlor-9Ö» -fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7<£> --diol-3,20-dion-17 (λ. -methylcarbonat
Zu 0,50 g 9(7(--i1luor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7cC ,21- -triol-3,20-dion-1ΊΦ-methylcarbonat gibt man 20 ml Methylenchlorid, 0,75 ml Pyridin und 0,35 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid, wonach man die Mischung während 1,5 Stunden bei -20 C rührt. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 5 ml einer Lösung von 9c^-Pluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien- -11ß,17(A ,21-triol-3,20-dion-17<7t -methylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.
Man gibt 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise an. ETach der Durchführung
der Säulenchromatographie erhält man 0,532 g 21-Chlor-9ot- -fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7 c*- -diOl-3,20-dion- -1 7cA--methylcarbonat.. Das Produkt wird aus Ethylacetat umkristallisiert
Schmelzpunkt: 196 bis 198 0C (Zersetzung).
4-Pregnen-11ß,17ot -21-triol-3,20-dion-17c^ -(ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 1 ,0 g 4-Pregnen-11 ß, 17cü ,21-triol-3,20-dion gibt man 15 ml Tetrahydrofuran, 0,20 g p-Toluolsulfonsäure und 1,33 g Trimethyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäshht die organische Schicht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmit-tels durch Destillation erhält man 2,2 g eines öligen Materials.
Man löst das ölige Material in Chloroform und gibt die Lösung auf eine mit 40 g Kieselgel gepackte Säule. Man eluiert mit einer Benzol/Ethylacetat-Mischung (4/1), wonach man die Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Nach der Reinigung erhält man 0,52 g 4-Pregnen-11ß,17cC ,21-triol-3,- -20-dion-17(Λ ,21-methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in Form eines amorphen Peststoffs.
Man löst 0,52 g 4-Pregnen-11ß,17oC ,21-triol-3,20-dion- -17Φ ^T-methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in 20 ml Methanol. Zur Lösung gibt man 0',8 ml einer 0,28 %igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid und rührt die Mischung während 6 Stunden-bei Raumtemperatur. Man gießt die Reak-
tionsmischung in 100 ml einer gesättigten Salzlösung. Dann extrahiert man mit Ethylacetat, wonach man mit Wasser wäscht und trocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation reinigt man den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzöl/Ethylacetat = 3/1). Als Ergebnis davon erhält man 0,43 g 4-Pregnen-11 ß, 17c*. »21 -triol-3,20-dion-17cA, -(ß-methoxycarbonylpropionat) in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum: 34βΟ, 2950, 1735, 1660 cnT1
MR-Spektrum (GDCl3,cT): 0,93 (S, 18-CH3), S,43 (S, 19-CH3), 2,60 (S, 17-OCOCH2CH2COO-), 4,28 (d, 21-CH2), 5,70 (S, 4-CH).
9öC-Fluor-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-i1ß,V7ot,21-triol-3,20 -dion-17cC -(ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 2,0 g 9c*--l?luor-i6ß-methyl-1 , 4-pregnadien-11ß ,1 7^ ,21- -triol-3,20-dion gibt man 21 ml Tetrahydrofuran, 2,5 g Trimethyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man sie über Macht stehen läßt.
Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in Matriumbi— carbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem laschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 4,0 g eines Rückstands.
Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendund von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1) und er-
hält 2,0 g 9<*. -Fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 7ct ,21- -triol-3,20-dion-1 7oC , 21 -methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in Form eines amorphen Peststoffs·
Man löst 2,0 g 9c^-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,- -1 Tc^- ,21-triol-3,20-dion-17ö<- ,21-methyl-ortho-ß-metho:xycarbonylpropionat in 55 ml Methanol und gibt 3,3 ml einer 0,28 %igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid zu. Man bewirkt die Reaktion bei Raumtemperatur während 5 Stunden und läßt dann die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in 300 ml einer gesättigten Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Mach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 1,88 g Kristalle. Die Kristalle werden aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung umkristallisiert. Als Ergebnis davon erhält man 1 ,78 g 9 & -Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11ch , 21 -triol-3»20-dion-17ol -(ß-methoxycarbonylpropionat). Schmelzpunkt: 227 bis 230
C.
IR-Spektrum: 3460, 2950, 1735, 1665 cm"1
MR-Spektrum (DMSO-dg, cT): 0,88 (S, 18-CH3), 1,48 (S, 1-9- -GH3), 2,57 (S, 17-OCOCH2GH2COO-), 3,40 (S, 17-CO2CH3), 5,33 (S, 11ß-0H), 6,0 (S, 4-CH), 6,2 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH).
9 O^-Pluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17#- ,21-triol- -3,6,20-trion-1 7Λ- -(ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 6,51 g 9^-I1IuOr-I 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß, 17C^ ,21- -triol-3,6,20-trion gibt man 61 ml Tetrahydrofuran, 9,23 Trimethyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat und 0,11 g
- 19 -
p-RoIuölsulfonsäuren Man bewirkt die Reaktion während 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann die Reaktionsmischung über Nacht stehen.
Man gießt die Reaktionsmischung in Natriumbicarbonat -enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 1 5 j7 g eines Rückstands. .
lach der chroma.tographischen Reinigung unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat =.4/1) erhält man 5,79 g kristallines 9c^ -Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11 ß, 17o^, -21-triol-3,6,20-trion-17(X ,21-methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat
Schmelzpunkt: 180 bis 185 0C.
Man löst 5,70 g 9c£ -Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,- -17oC ,21-triol-3,6,20-trion-17oC ,21-methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in 180 ml Methanol und gibt 60 ml Ethylacetat und 8,6 ml einer 0,28 %igen wäßrigen Aluminium chloridlösung zu. Man bewirkt die Reaktion während 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in 600 ml einer gesättigten Salzlösung und bewirkt die Extraktion mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation. -Man erhält dabei 5,41 g 3d -Fluor-16ß- -methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß-1 IcL ^21 -triol-3,6,20-trion-1 -(ß-methoxycarbonylpropionat) in Form von Kristallen. Schmelzpunkt: 175 bis 179 0C.
IR-Spektrum: 3460, 2950, 1735, 1705, 1663 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl35CT): 0,98 (S, 18-CH3), 1,50 (S, 19-CH3), 2,62 (S, 17-OCOCH2CH2COO-), 6,-35 (S, -4-CH).
- 20 -
- 20 Beispiel 12
21-Chlor-9oC-fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß , -diol-3)20-dion-17c*. (ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 690 mg 3ck -Fluor-löß-methyl-i ,4-pregnadien-11ß,17ot ,21.- -triol-3,20-dion-17oC -(ß-methoxycarbonylpropionat), welches man gemäß Beispiel 10 erhalten hat, gibt man 10 ml Methylenchlorid und 0,51 ml Triethylamin, worauf man 0,51 ml Methansulfonylchlorid unter Eiskühlen zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt während 30 Minuten. Anschließend gibt man 30 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung, die nacheinander mit In Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet wird.
Nach der Beseitigung des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 729 mg ScL -Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,- -17c*. ,21-triol-3,20-dion-17oC (ß-methoxycarbonylpropionat)- -21-methansulfonat in Form eines amorphen Peststoffs.
Zu 729 mg 9<λ -Fluor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17oC ,21- -triol-3,20-dion-1 Ich -(ß-methoxycarbonylpropionat)-21-methan sulfonat gibt man 8 ml Dimethylformamid und 404 mg Lithiumchlorid und rührt die Mischung während 11 Stunden bei 80
Dann entfernt man das Dimethylformamid durch Destillation unter vermindertem Druck und gibt Methylenchlorid zu dem Rückstand, wonach man die Mischung gut mit Wasser wäscht und trocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Filtration erhält man 651 mg eines öligen Materials. Man bewirkt die Reinigung säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel und erhält 547 mg 21-Chlor-9c^ -fluor- -1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 TsC -diol-3,20-dion-1 IcK --(ß-methoxycarbonylpropionat) in Form von Kristallen. Man
führt eine Umkristallisation aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung durch und erhält ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216 °C.
Slementaranalyse: C27H^O7ClP:
Berechnet {%): C 61,77 H 6,53 Gefunden (%): C 61,98 H 6,50
IR-Spektrum: 3460, 3000, 1745, 1680 cm"1
HMR-Spektrum (DMSO-dg,cf): 0,88 (S, 18-CH3), 1,50 (S, 19-CH3), 2,61 (S, 17-OCOCH2CH2COO-), 3,55 (S, 17-COOCH3), 4,71 (S, 21-CH2),; 6,0 (S, 4-CH), 6,22 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH).
Beispiel 13 .
21 -Chlor-9<X -f luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11cK -diol- -3,6,20-trion-17öL -(ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 5,31 g ScL -Pluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 7<λ ,21- -triol-3,6,20-trion-1 IcK -(ß-methoxycarbonylpropionat), welches man gemäß Beispiel 11 erhalten hat, gibt man 105 ml Methylenchlorid und 3,86 mg Triethylamin, wonach man unter Eiskühlen 1,03 ml Methansulfonylchlorid zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt sie während 50 Minuten. Anschließend wäscht man die Reaktionsmischung mit 1n Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung und trocknet.
lach dem Abtrennen des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 6,31 g 9c^ -KLuor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,- -M&. ,21 -triol^jö^O-trion-^C*, -(ß-methoxycarbonylpropionat)· -21-methansulfonat in Form eines amorphen Peststoffs.
- 22 -
Zu.6,31 g 9<^-Fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-i 1ß, 1 7<λ ,21- -triol-3j 6,20-trion-17iX -(ß-methoxyoarbonylpropionat)-21 -methansulfonat gibt man 45 ml Dimethylformamid und 3?03 g Lithiumchlorid und rührt die Mischung während 15 Stunden bei 80 0C.
Dann zieht man das Dimethylformamid durch Destillation unter vermindertem Druck ab und versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid. Nach dem guten Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 5,7 g eines Rückstands.
Man bewirkt die Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1) und erhält 3,83 g 21-Chlor-9<X -fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien- -11ß,17oL -diol-3j6,20-trion-17ol -(ß-methoxycarbonylpropionat) in Form von Kristallen. Man kristallisiert das Material aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung um. Schmelzpunkt: 183 bis 187 0G.
IR-Spektrum: 3460, 2950, 1735, 1705, 1660 cm"1
EMR-Spektrum '(CDCl3,(T): 1,03 (S, 18-CH3), 1,57 (S, 19-CH3), 2,65 (S, 17-OCOCH3), 4,07 (S, 21-CH2, 6,50 (S, 4-CH).
21 -Chlor-9oL -fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7<X. -diol- -3,20-dion-17c^ -(ß-methoxycarbonylpropionat)
Man gibt zu 2,0 g 9oC -Fluor-1 S(U -methyl-1 ,4-pregnadien- -11ß,17cC ,21-triol-3,20-dion 20 ml Tetrahydrofuran, 2,45 g Trimethyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure. Man bewirkt die Reaktion während
- 23 -
5 Stunden "bei Raum temp era tür, wonach, man die Reaktionsmischung über Nacht stehen läßt.
Man gießt die Reaktionsmischung in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation. Den erhaltenen Rückstand reinigt man chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1) und erhält 1,71 g kristallines 3ck -Pluor-1G(K -methyl-1,4-pregnadien-11 ß, -17oC ,21-triol-3,20-dion-17(X, ,21-methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat.
Man gibt zu 1 ,71 g 3(S -Pluor-1 Gck, -methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7<λ. , 21 -triol-3,20-dion-17oC , 21 -methyl-ortho-methoxycarbonylpropionat 80 ml Methanol, 20 ml Ethylacetat und 4 ml einer 0,28 %igen wäßrigen Aluminiumchloridlösung, wonach man die Mischung während 2 Stunden bei 40 0C rührt. Man gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Yfesser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 1,70 g 3d. -Pluor-1GcK -methyl- -1 ,4-pregnadien-11ß,17<*. ,21 -triol-3,20-dion-1 7oL -(ß-methoxycarbonylpropionat) in Form von rohen Kristallen.
Man gibt zu 1,70 g 9(X -Pluor-1 Geh -methyl-1,4-pregnadien- -11ß, 1 70<- ,21 -triol-3,20-dion-1 Id^ -(ß-methoxycarbonylpropionat) 2§ ml Methylenchlorid und 1,27 ml Triethylamin, wonach man unter Eiskühlung 0,34 ml Methansulfonylchlorid zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und rührt sie während 30 Minuten.
Man gibt 25 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung und wäscht die erhaltene Mischung mit 1n Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung und ..trocknet sie.
- 31 -
| Verb indung | Ant iinf lamma- rorisches Ak- tivitätsver- hältnis (A) | Thymolytisch.es Aktivitätsver hältnis (B) | R=A/B |
| Clobetasol-17-pro pionat | 1 | 1 | 1 |
| Beispiel 2 | 3,0 | 0,018 | 167 |
| Beispiel 4 | 1,3 | 0,048 | 27 |
| Beispiel 6 | 0,74 | 0,24 | 3,1 |
| Beispiel 8 | 0,51 | 0,092 | 5,5 |
| Beispiel 12 · | 1,3 | 0,072 | 18 |
| Beispiel 13 | 1,0 | <Ό,01 ) | 100 |
| Beispiel 14 | 0,2 | <0,01 ) | 20 |
| Beispiel 15 | 0,68 | 0,012 | 57 |
| Beispiel 17 | 0,56 | 0,007 | 80 |
| Vergleichs beispiel 1 | 0,53 | 0,29 | 1,8 |
| Vergleichs- beispiel 2 | 0,96 | 1,2 | 0,8 |
| Betamethason- -17,21-dipro- pionat | 0,080 | 0,030 | 2,7 |
Wie aus der obigen^Tabelle 1 hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine antiinflammatorische Wirkung, die vergleichbar oder besser ist als die von Clobetasol-17-propionat.
Bezüglich der thymolytischen Wirkung ist festzusteilens daß sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen eine schwächere Wirkung ausüben als Clobetasol-17-propionat. Somit weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen: sehr schwache systemische Nebenwirkungen und eine starke topische antiinflammatorische Wirkung auf und sie stellen daher nützliche Verbindungen dar.
OR"
OR*
(CH2Jn I C Im OR'
cm)
(I)
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OC (CH2 )n COR'
□ 2[π)
η α. ιι
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Claims (2)
- Erfindungsansnruch:1. Verfahren zur Herstellung von Corticoidderivaten der allgemeinen Formel (Ia), in der A eine Gruppe derHO 0Formeln C oder ^^- C ;X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der ^ - oder ß-3teilung; m 0 oder 1; 'η 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert vcn 2 bis 5; R ein Wasserstoffatcm-oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der<Ä-- oder ß-Steilung;3
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; und die Bindung zv/ischen C1 und CU eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung mit der Maßgabe bedeuten; daß wenn m den Wert 0 besitzt, η den Wert 0 aufweist und Y eine Oxogruppe darstellt und wenn m den Wert 1 besitzt, η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 steht, ge-kennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der all-2 3 gemeinen Formel (VI),.in der A, X, Y, n, m, R und R die bezüglich der Formel (Ia) angegebenen Bedeutungen besitzen und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert.2c Verfahren nach J^unkt 1« gekennzeichnet dadurch, daß m Corticoidderivate der allgemeinen Formel (II) herstel in derHO s C / A eine Gruppe der Formel C oder C ;X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;-j .-JY ein Wasserstoffaΐοη, sine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in dercA-- oder der ß-Stellung; R eine Hydroxylgruppe;ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der^- oder ß-Steilung; R"' eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; und die Bindung zwischen C1. und Cp eine Sinfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten. - 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Corticoidderi-vate der allgemeinen Formel (III) herstellt, in derHO .0. y A eine Gruppe der Formel C oder C ;Z ein Wasserstoffatoin oder ein Kalogenatom; Y ein Wasserstoffatom, eine Gxogruppe oder ein Kalogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der d- - oder ß-Stellung; η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5;κ' eine Hydroxylgruppe;R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der ^- - oder ß-Stellung; R"' eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; und die Bindung zwischen C. und Cp eine Sinfachbinaung oder eine Doppelbindung bedeuten*Hierzu 1 .Blatt FormelnHach dem Abtrennen des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 1,89 g 9oC -Fluor-1 6 <7t-methyl-1 ,4-pregnadien- -11ß»1 TcK ,21-triol-3,20-dion-17c^ -(ß-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat in Form eines amorphen Feststoffs.Man gibt zu 1,89 g 9 öl-Fluor-1£>cK -methyl-1,4-pregnadien- -ΙΊΒ,ΜζΚ ,21-triol-3,20-dion-17oC - (ß-methoxy carbonyl pro pionat)-21-methansulfonat 1,0g Lithiumchlorid und 30 ml Dimethylformamid, wonach macn die Mischung während 20 Stunden bei 80 0C rührt.Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und gibt Methylenchlorid zu. Man wäscht die Mischung gut mit Wasser und trocknet. Anschließend entfernt man das Methylenchlorid durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat =4/1)·· Als Ergebnis davon erhält man 1,11 g kristallines 21-Chlor-9c^ -fluor- -methyl-1 , 4-pregnadien-11ß,1 7C*--diol-3,20-dion-1 7c*, -(ß- -methoxycarbonylpropionat).
Schmelzpunkt: 210 bis 214 0C.IR-Spektrum: 3460, 2960, 1740, 1670 cm"1BMR-Spektrum (CDCl3,cT): 1,07 (S, 18-CH3), 1,55 (S, 19-CH3 2,62 (S, 17-OCOCH2CH2COO-), 3,65 (S, 17-COOCH ), 4,03 (S, 21-CH2), 6,10 (S, 4-CH), 6,27 (d-d, 2-CH).Beispiel Ί 521-Chlor-9c<- -fluor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 IcK -diol- -3,20-dion-1 IcK (T -ethoxycarbonylbutyrat)Zu 2,0 g S(K -Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17Λ ,21- -triol-3,20-dion gibt man 35 ml Tetrahydrofuran, 2,0.:g- 25 -Triethyl-ortho—$* -ethoxycarbonylbutyrat und 40 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 7 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man sie über lacht stehen läßt.Man gießt die Reaktionsmischung in latriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. lach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation, worauf man den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/ Ethylacetat = 4/1) reinigt. Als Ergebnis davon erhält man 0,90 g kristallines 9c^.-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien- -11ß,17oL,21-triol-3,20-dion-17oC,21-ethyl-ortho- ^-ethoxy carbonylbutyrat.
Schmelzpunkt: 150 bis 155 0C.Zu 0,90 g 9c*- -Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17cC ,21- -triol-3,20-dion-1Jc^ ,21-ethyl-ortho- ^-ethoxycarbonylbutyrat gibt man 30 ml Ethanol und 1,35 ml einer 0,28 %igen wäßrigen Aluminiumchloridlösung, worauf man die Reaktion während 4 Stunden bei Raumtemperatur durchführt.Man gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. lach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 0,77 g 9c7^-Fluor-1 6ß-methyl- -1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7c*- ,21 -triol-3,20-dion-1 7c^ -C /f-ethoxycarbonylbutyrat) in Form eines amorphen Peststoffs.Zu-0,60 g 9^-Pluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß, -tri.ol-3,20 -dion-1 ich- -(Of-ethoxy carb onylbu tyra t) gibt man 12 ml Methylenchlorid und 0,42 ml Triethylamin, wonach man 0,11 ml Methansulfonylchlorid unter Eiskühlen.zusetzt, lach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt sie während weiterer 3 Stunden.-26 -Man wäscht die Reaktionsmischung mit einer In Chlorwasserstoff säure, einer gesättigten wäßrigen .ITatriumhydrοgencar bonatlösung und einer gesättigten Salzlösung. Nach dem Trocknen beseitigt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 0,71 g '9Ck-Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien- -11 ß, 1-7ck , 21 -triol-3,20-dion-1 ΊΦ -(^-ethoxycarbonylbutyrat)-21-methansulfonat in Form eines amorphen Feststoffs.Zu 0,71 g 9ö^-KLuor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17ö(/ ,21- - triol-3 j 20-dion-1 7 C^ - ('T'-ethoxycarbonylbutyrat) -21 -me thansulfonat gibt man 5 ml Dimethylformamid und 0,33 g Lithiumchlorid, worauf man die Mischung während 12 Stunden bei 80 0C rührt. , - .Uach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck gibt man Methylenchlorid zu dem Rückstand und wäscht die Mischung gut mit Wasser und trocknet sie. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1). Als Ergebnis davon-erhält man 0,55" g 21-Chlor-9cC-fluor-16ß- -methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 7<^-diol-3,20-dion-17cC -(J"- -ethoxycarbonylbutyrat) in Form eines amorphen Feststoffs.IR-Spektrum:-345O, 2950, 1735, 1665 cm"1BMR-Spektrum (CDCl3, (T)1 1,02 (S, 18-CH3), 1,57 (S, 19-CH3), 1,23 und 4,10 (.t und q, 17-OCOCH2CH3), 4,00 (S, 21-CH2), 6,12 (S, 4-CH), 6,28 (d-d, 2-CH).Beispiel 169<^-Fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17<*> ,21-triol-3,20- -dion-17c^-(ß-methoxycarbonylpropionat)-21-propionat- 27 -Zu 0,80 g 9(λ--Pluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-Hß, 17(7^,21- -triol^^O-dion-^cO-Cß-methoxycarbonylpropionat) , welches man gemäß Beispiel 10 erhalten hat, gibt man 8 ml Methylenchlorid und 0,60 ml Trimethylamin, wonach man unter Eiskühlen 0:^2 ml Propionylchlorid zusetzt. Bach 10 Minuten bringt man. die Mischung auf Raumtemperatur und rührt sie während weiterer 2 Stunden.Man gibt 50 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung und wäscht die erhaltene Mischung mit einer 1n Chlorwasserstoff säure, einer gesättigten wäßrigen ÜTatriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung und trocknet sie. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat =4/1). Als Ergebnis davon erhält man 0,57 g 9ck -Fluor-I6ß-methyl- -1 ,4-pregnadien-1 Ί ß, 17<A.-21 -triol-3,20-dion-17ot -(ß-methoxycarbonylpropionat)-21-propionat in Form eines amorphen Feststoffs.IR-Spektrum: 3470, 2960, 1740, 1670,cm"1IMR-Spektrum (CDCl39(T): 1,00 (S, 18-CH3), 1,55 (S, 19-CH3), 2,62 (S, 17-OCOCH2CH2COO-), 3,65 (S, 17-COOCH3), 6,12 (S, 4-CH), 6,32 (d-d, 2-CH).Beispiel 1721 -Chlor-90^ -f luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7c?C -diol- -3j20-dion-17c^ -(ß-ethoxycarbonylpropionat)Man gibt zu 500 mg des gemäß Beispiel 12 erhaltenen 21-Chlor-9 <7^ -f luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7cA^-diol- -3,20-dion-17ö^(ß-methoxycarbonylpropionats) eine Lösung von 4»4 mg metallischem Natrium in 10.ml Ethanol und rührt die Mischung während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man sie über Nacht stehen läßt.Man gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1). Als Ergebnis davon erhält man 360 mg kristallines 21-Chlor-9^-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1lcl· -diol- -3,20-dion-17o<~-(ß-ethoxycarbonylpropionat). Man kristallisiert die Kristalle aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung um.
Schmelzpunkt: 228 bis 230 0C.IR-Spektrum: 3460, 2950, 1740, 1670 cm""1NMR-Spektrum (COCl3, (T): 1,30 (S, 18-CH3), 1,58 (S, 19-CH3), 1,22 und 4,08 (t und q, 17-COOCH2CH ), 6,07 (S, 4-CH), 6,27 (d-d, 2-CH).Pharmakologisches UntersuchungsbeispielZur Klärung der pharmakologischen Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden Experimente gemäß den nachfolgenden Verfahrensweisen durchgeführt, um die topische antiinflammatorische Wirkung und ^die thymolytische Wirkung, welche einen Maßstab für die systemischen Nebenwirkungen darstellt, nachzuweisen.1) Untersuchung der topischen antiinflammatorischen WirkungMan teilt männliche Mäuse des Stammes ddY mit einem Körpergewicht von 15 bis 20 g statistisch in Gruppen von jeweils zehn Mäusen auf.Dann löst oder suspendiert man 0,9 % Natriumchlorid, 0,4 % eines oberflächenaktiven Mittels (Tween 80), 0,5 % Carb-- 29 -- 29 -oxymethylcellulose und 0,9 % Benzylalkohol in destilliertem Wasser, welche Mischung als Suspendiermedium verwendet wird.Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Mischung aus dem Suspendiermedium, Pyridin und Diethylether (mit einem Mischungsverhältnis von 1 : 4 ; 5) gelöst und mit einem gleich großen Volumen Diethylether, welcher 10 % Crotonöl enthält, vermischt, welche Mischung dann als Untersuchungsflüssigkeit eingesetzt wird.Man zerschneidet handelsüblichen Pilz mit einer Dicke von 5 mm in Quadrate mit einer Seitenlänge von 7 mm und befestigt diese unter "Verwendung von Alkyl- cc-cyanoacrylat an Ringpinzetten. Der Pilz wird mit der Untersuchungsflüssigkeit getränkt, worauf die Flüssigkeit durch Reiben des Pilzes mit einem bestimmten Druck ohne Betäubung auf das rechte Ohr der Maus aufgebracht wird. Das linke Ohr verbleibt unbehandelt. 5 Stunden nach dem Auftrag werden die Mäuse getötet und es werden beiden Ohren abgeschnitten und gewogen. Der Prozentsatz der Gewichtszunahme des rechten Ohrs gegenüber dem linken Ohr wird als Ödem-Verhältnis berechnet. Die mit den untersuchten Verbindungen erhaltenen Ödem-Verhältnisse werden mit ^qqqti der Kontrolltiere verglichen und es wird die Ödem-Unterdrückungsrate ermittelt.2) Untersuchung der thymolytischen WirkungMan teilt männliche Ratten des Stammes Wistar mit einem Körpergewicht von 120 bis 1 50 g statistisch in Gruppen von jeweils acht Ratten auf.Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Flüssigkeit gelöst, die aus Grotonöl, Baumwollsamenöl und Ethanol in einem Verhältnis von 1 : 89 ϊ 10 besteht, welche Lösung für die Injektion verwendet wird.- 30 -Die Ratten werden durch. Inhalation von Ether betäubt, wonach 20 ml1 Luft subkutan am Rücken der Ratte unter Verwendung einer dünnen Injektionsnadel in das hypodermisch^ Organ injiziert werden unter Bildung eines oval geformten Lufthohlraums. Nachdem sich die Ratten von der Betäubung erholt haben, werden sie normal mit Putter und Wasser versorgt. 8 Tage nach der Injektion werden die Ratten durch Ausbluten getötet und seziert. Man entnimmt die Thymusdrüse und bestimmt ihr Naßgewicht. Die unter Anwendung der untersuchten "Verbindungen ermittelten Thymusgewichte werden durch die Kontrollwerte dividiert, um in dieser Weise die Thymusdrüsen-Atrophierate zu ermitteln.Bei den Untersuchungen bezüglich der antiinflammatorischen Wirkung und der thymoIytischen Wirkung werden Clobetasöl- -17-propionat und Betarnethason-17,21-dipropionat als Standard-Vergleichsverbindungen verwendet, wobei das Verhältnis der antiinflammatorischen Wirkung und der thymolytischen Wirkung gegenüber Clobetasol-1 7-propionat unter Anwendung der lineare Parallelregressionsmethode berechnet werden.Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben. In der Tabelle sind die Verbindungen durch die betreffenden Nummern der Beispiele bzw. Vergleichsbeispiele angegeben.
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| DD84277943A DD232280A5 (de) | 1983-09-07 | 1984-04-06 | Verfahren zur herstellung von neuen corticoidderivaten |
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