DD232280A5 - Verfahren zur herstellung von neuen corticoidderivaten - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten beschrieben, die eine starke topische antiinflammatorische Wirkung und extrem schwache systemische Nebenreaktionen aufweisen und die fuer die Behandlung von akuten und chronischen Ekzemen, seborrhoischen Ekzemen, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Heuschnupfen, vasomotorische Rhinitis, Haemorrhoiden, Gehoerstoerungen, Sehstoerungen, Stomatitis usw. verwendet werden koennen.
Description
16 296 55
"/erfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten mit starker topischer antiinflammatorischer Wirkung und extrem geringen systemischen Nebenwirkungen, die insbesondere geeignet sind zur Behandlung von akuten und chronischen Ekzemen, seborrhoischen Ekzemen, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Heuschnupfen, vasomotorischer Rhinitis, Hämorrhoiden, Gehörstörungen, Sehstörungen, Stomatitis etc.
Es sind bereits Corticoidderivate mit antiinflammatorischer Wirkung' bekannt, die als pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt werden. Beispielsweise beschreibt die offengelegte japanische Patentanmeldung ITr. 73765/79 in der 6-Stellung oxidierte Corticoide, während aus der offengelegteri .japanischen Patentanmeldung JFr. 36248/79 Corticoid-17^. -carbonate bekannt sind. Es besteht .jedoch stets ein Bedürfnis für neue Derivate mit stärkerer pharmazeutischer Wirksamkeit.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten anzugeben, die bei geringen Nebenwirkungen eine starke topische antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten der - allgemeinen Formel (Ib), in der ^q q
A eine Gruppe der Formeln "^G' oder ^*=C ;
H"
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;
Y ein Yifasserstoffatom, eine Osogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der (X- oder der
ß-Steilung; ρ R ein V/asserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1
bis 10 Kohlenstoffatomen in deroC- oder ß-Steilung; R' eine Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; m 0 oder 1 ;
η 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5; R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; und die Bindung zwischen C. und Cp eine Einfachbindüng öder eine Doppelbindung mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn m den Wert 0 besitzt, η den Wert 0 aufweist und Y eine Oxogruppe darstellt, und wenn m den Wert 1 besitzt, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 darstellt; welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
ρ Ο
allgemeinen Formel (Ia), in der A, X, Y, m, n, R und RJ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem SuI-fonsäurederivat der allgemeinen Formel (Ha) oder (Hb),
in denen R wie oben definiert ist' und Σ für ein Halogenatom steht, umsetzt.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) hergestellt v/erden.
2 3
In der allgemeinen Formel (II) sind A, X, Y, R und R wie oben definiert
R bedeutet
-0SO0R4, worin
4 R eine Alkylgruppe oder eine, halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der cC - oder ß-Steilung, und
die Bindung zwischen C-, und Cp ist eine Einfach- oder eine Doppelbindung.
In der allgemeinen Formel (III) ist η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5» während die übrigen Substituenten die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II) haben. Zwischen C- und Cp kann wiederum eine Einfach- oder eine Doppelbindung vorliegen.
R steht bevorzugt für Methylgruppen und Ethylgruppen.
Bei R sind C^ -Methylgruppen und ß-MetEylgruppen besonders bevorzugt.
Spezifische Beispiele für erfindungsgemäß oder nach, in prioritätsgleichen Anmeldungen beschriebenen Verfahren herzustellende Corticoidderivate sind 9oC-Fluor-i6ß-methyl-1,4- -pregnadien-11ß,17oC ,21-triol-3,6,20-trion-1 JoL-methylcarbonat; 9c?O-Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 7cC ,21- -triol-3 > 6,20-trion-1 Ich -methylcarbonat-21 -propionat; 9cC- -Fluor-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17(& ,21-triol-3,6,20- -trion-17cC -methylcarbonat-21-trifluormethansulfonat; 21-
-Chlor-9,9^ -fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 TcL -diol- -3,6,20-trion-1 TcL -methylcarbonat; 9c^-Pluor-1 6ß-methyl-1 , 4-pregnadien-11 ß, 1 TcL ,-21 -triol-3,6,20-trion-17oC -ethylcarbonat; 3cL-Fluor-16 oL-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17c^ ,21- - triol-3, 6, 20-trion-1 7^C -methyl car bonat; 9 c?C-Fluor-1 6ß- -meth.yl-4-pregnen-i 1 ß, 1 TcL , 21 -triol-3,6,20-trion-1 TcL -methylcarbonat; 21 -Chlor-9^-fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11cL -diol-3,6,20-trion-1 7 c^-ethyl car bonat; 9oC -Pluor- -1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11cL , 21 -triol-3,6 ,20-trion- -1 7ο** -propylcarbonat; 21 -Ghlor-9cC -fluor-1 6ß-methyl-1 ,4- -pregnadien-11 ß, 11cL -diol-3., 6,20-trion-1 7oC -propylcarbonat-; 21 -Chlor-9cC -fluor-1 GcL -methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11cL -diol- -3,6.20-trion-17<Λ,-methylcarbonat; 21 -Chlor-9ol-fluor-1 6ß- -methyl-4-pregnen-17o^-ol-3,6,11 ,20-teträon-17oC -methylcarbonat; 21 -Chlor-9oC -fluor-1 6ß-methy 1-1 ,4-pregnadien-1 IcL --ol-3,6,11,20-tetraon-17cC -ethylcarbonat; 3cL ,21-Dichlor- -I6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17öt -diol-3,6,20-trion-17^C -methylcarbonat; ^cL -Pluor-1 6ß-methyl-pregna-1,4-dien-11ß,- -1 IcL , 21 -triol-3,6,20-trion-1 IcL-methylcarbonat-21 -methansulfonat; 3(L -Pluor-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-11ß,1IcL ,21- -triol-3,6,20-trion-1IcL -methylcarbonat-21-chlorbutyrat; ScL -Pluor-21 -chlor-pregna-1 ,4-dien-11 ß, 1 TcL -diol-3,6,21- -trion-1 TcL -ethylcarbonat; ScL , 2.1 -Difluor-1 6ß-methyl-1 ,4- -pregnadien-11 ß, 1 7cL -diol-3,6,20-trion-1 JcL, -ethylcarbonat; S(X -Fluor-21 -iod-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 TcL -diol- -3,6,20-trion-17o^-eth3Tlcarbonat; 4-Pregnen-11ß,17<^ ,21- -triol-3,20-dion-17<^--(ß-methoxycarbonyl-propionat) ; 4- -Pregnen-1 TcL ,21 -diol-3,11,20-trion-17oC -(ß-methoxycarbonyl- -propionat); 4-Pregnen-11ß,17oC ,21 -triol-3,20-dion-1 TcL -(ß-methoxycarbonyl-propionat)-21-propionat; 9oC -Pluor-1 6ß- -methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 TcL ,21 -triol-3,20-dion-17c^ -(ß-methoxycarbonyl-propionat); ScL-Pluor-16CL-methyl-1,4- -pregnadien-11 ß,1TcL ,21 -triol-3,20-dion-1TcL -(ß-methoxycarbonyl -propionat); ScL -Pluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,- -1 T(L , 21 -triol-3,20-dion-1 TcL -(ß-me thoxy carbonyl -propionat) -
21-propionat; 9^ -Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-1 1 Q, 1IjU »- 21 -triol-3,20-dion-17(7^-(ß-methoxycarbonyl-propionat)-21 methansulfonat; 9oC -Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,- -M&j ,21 -triol-3,20-dion-17<A, -(ß-ethoxycarbonyl-propionat) ; 21 -Chlor-90^ -fluor-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11ch -diol-3,20-dion-1 7<n -(ß-metho:xy carbonyl-propionat); 21 -Chlor-9<7C-fl-uor-16ßmethyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17<?C -diol-3,20-dion-17oC -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-S)^ -fluor-16ß-methyl-1,4- pregnadien-11ß,17oC-diol-3,20-dion-110L -(ß-ethoxycarbonylpropionat); 21-Chlor-9^-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien- -11ß, 1 7c^-diol-3,20-dion-17(p-( /γ -methoxycarbonyl-butyrat); 21 -Chlor-gc^ -fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7qC -diol- -3,20-dion-17^ -(.^-ethoxycarbonyl-butyrat); 9c^»21-Difluor- -16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17oL-diol-3,20-dion-1 -methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9c^-fluor-1 -1 ,4-pregnadien-11ß, 11ch -diol-3,20-dion-1 7c?^-(ß bonyl-propionat); 9oC,21-Diciilor-16ß-methyl-1,4-pregnadien- -11ß, 17(7^-diol-3,20-dion-17oC-(ß-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9oC-fluor-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17oC -diol- -Sjo^O-trion-^c^-Cß-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor- -9 C*- -fluor-16 (^-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11aL -diol-3,6,20- -trion-17X -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9oC- -fluor-16ß-methyl-1,4-pregndadien-11ß,11c^ -diol-d,6,20-trion-17oL -(^-methoxycarbonyl-butyrat); 21-Chlor-9O^-fluor-16ß- -methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 17oC -diol-3,6,20-trion-17ot -(ßethoxycarbonyl-propionat); 9(7^-PIuOr-I 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17oC ,21 -triol-3,6,20-trion-17oC -(ß-metiioxycar-. bonyl-propionat) -21 -propionat; 9c£ -Fluor-1 6ß-^methyl-1 ,4- -pregnadien-11 ß, 1 JcL ,21 -triol-3,6,20-trion-1 IcL -(ß-methoxycarbonyl-propionat)-21-methansulfonat; 9c^-Pluor-16ß-methyl-i,4-pregnadien-11 ß,17c^ ,21-triol-3»6,20-trion-17oC -(ß- -methoxycarbonyl-propionat); 9c^-Chlor-16ß-methyl-1,4- -pregnadien-11ß,17oC ,21 -triol-3,6,20-trion-17<?C -(ß-methoxy- -carbonyl-propionat); 6<jL ,goL-Difluor-löß-methyl-i ,4-pregnadien-11 ß, 11cL , 21 -triol-3,20-dion-1 Ick. -(ß-methoxycarbonyl- -propionat); 9cL -Fluor-1 6 cK,16ß-dimethyl-1,4-pregnadien-11ß, -
,21 -triol-3,20-dion-17oC -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 9c^-Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-6ß,11 β, 1 7oC , 21 -tetraol- -3 j10-dion-17<?^-(ß-methoxycarbonyl-propionat); 6 <?C,21-Difluor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17c^-diol-3,6,20-trion- -1 7C^-(ß-methoxycarbonyl-propionat); etc.
Besonders bevorzugt sind in 21-Stellung halogenierte 6-Oxo- -17c^-carbonatderivate, wie 21-Chlor-9o^-fluor-1 6ß-methyl- -1 ,4-pregnadien-11 ß, 17 <7^-diol-3,6,20-trion-11Φ -methyl carbonat; 21 -Chlor-9c^-fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, -1 Ich -diol-3,6,20-trion-17<^-methylcarbonat; 9 C^, 21 -Dif luor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 17,jO-diol-3,6,20-trion- -1 Ich -methylcarbonat, etc., in 21-Stellung halogenierte 17(^-Alkoxycarbonylcarboxylatderivate, v;ie 21 -Chlor-9c& -f luor-1 6ß-methyl-1 , 4-pregnadien-11ß, 11ck, -diol-3,20-dion- -1 Ich -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 21 -Chlor-9&-fluor-16ß~ -methyl-1,4~pregnadien-11ß,17o^-diol-3,20-dion-1Ich -(ß- -ethosycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9o^ -fluor-1 6ß-methyl- -1 ,4-pregnadien-11ß,17<^ -diol-3,20-dion-1 Ich (^-methoxycarbonylbutyrat); 21 -Chlor-9 c^-fluor-1 6ß-methyl-1,4-pregnadien- -11ß,17öC-diol-3,20-dion-17<^ -( ^-ethosycarbonylbutyrat); 3Φ ,21-Difluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1 Ich -diol- -3,20-dion-1Ich -(ß-methoxycarbonyl-propionat); etc. und in 21-Stellung halogenierte 6-Oso-1 7C^-Q-IkOXycarbonylcarboxylatderivate, ,wie 21 -Chlor-9oC-fluor-1 6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17c^ -diol-3,6,20-trion-17o</ - (ß-methoxy carbonyl- -propionat); 21-Chlor-9oO-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien- -11ß,17oC -diol-3,6,20-trion-17oC-(ß-ethoxycarbonyl-propionat); 21 -Chlor-9<?0-fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17c>6 -diol-3,6,20-trion-1 7c^ (op'-methoxycarbonjT-l-butyrat); 21- -Chlor-9c^ -f luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß·, 17oL -diol- -3,6,20-trion-17<^ -( ^-ethoxycarbonylbutyrat); 3ch ,21 -Dif luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7o^ -diol-3,6,20-trion- -Mch -(ß-methoxycarbonyl-propionat) etc., da diese Verbindungen eine sehr starke topische antiinflammatorische Wirkung besitzen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Corticoidderivate der . allgemeinen Formel (I) besitzen eine starke topische antiinflammatorische Wirkung und besitzen nur schwache systemische Nebenwirkungen· Daher stellen sie sehr nützliche antiinflaminatorisehe Mittel, insbesondere topische antiinflammatorische Wirkstoffe dar.
Die erfindungsgemäß hergestellten Derivate können in üblicher Weise unter Anwendung eines oder mehrerer Trägermaterialien, Bindemittel oder Hilfsstoffe zu pharmazeutischen Präparaten formuliert werden, die für die topische Anwendung geeignet sind. Beispiele für solche Präparate sind Salben, Lotionen, Cremes, Sprühmittel, Pulver, Tropfen (beispielsweise Ohrtropfen und Augentropfen), Suppositorien öder Retentionsklistiere (beispielsweise zur Behandlung von Rektum- und CoIon-EntZündungen) und Tabletten oder Pellets (beispielsv/eise zur Behandlung von aphthöseii Geschwüren) und Aerosole.
Der Anteil des aktiven Steroids in diesen Präparaten hängt von der besonderen Art des herzustellenden Präparates ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gew.-%. Im allgemeinen liegt der verwendete Anteil für die meisten Präparate mit Vorteil im Bereich von 0,001 bis 0,5 % und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,25 %·
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
(Dieses Beispiel verdeutlicht die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Beispiele 1, 3 und 5)
Herstellung von 9i^-J?luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-1113,- -1 Ich , 21 -triol-3 > 6,20-trion-17<^, 21 -dimethyl-orthocarbonat
Zu 1,0 g 9c^-Fluor-i6ß-methyl-1,4~pregnadien-11ß,17ot ,21- -triol-3,6,20-trion gibt man 20 ml Tetrahydrofuran, 1,0 ml Methyl-orthocarbonat und 0,04 g p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in Hatriumbicar/bonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und trocknet sie. lach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man etwa 1 g gelber Kristalle.
Man löst die gelben Kristalle in 5 ml Chloroform und führt die Lösung durch eine mit 40 g Kieselgel gepackte Säule. Man eluiert mit einer Chloroform/Ethylacetat-Mischung (2/1) und entfernt das Lösungsmittel von dem Eluat durch Destillation. Man erhüt 1 ,22 g 9 ^ -Fluor-1 6ß-methyl-T,4-pregnadien-11 ß, 1 leb , 21 -triol-3, δ, 20-trion-1 7Φ , 21 -dimethylorthocarbonat. Die dünnschichtchromatographische Analyse (Kieselgel, 0,25 mm, Chloroform/Ethylacetat-Mischung (2/1)) zeigt einen einzigen Flecken. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe e ing einsetzt.
Wenn man anstelle des Methylorthocarbonats Ethylorthocarbonat bzw. Propylorthocarbonat in gleicher Weise umsetzt, so erhält man 9(3^-PIuOr-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-i 1ß-, 1 Tc^ ,- -21 -triol-3,β,20-trion-170^,21 -diethyl-orthocarbonat bzw. 9 oC-Pluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pr,egnadien-11 ß, 11d^ ,21 -triol-3,6, -20-trion-17oC , 21 -dipropyl-orthocarbonat.
- 9 Beispiel 1
-1 ,4-pregnadien-1 1 ß,17oC ,21-triol- -3,6,20-trion-1TcL -methylcarbonat
Zu einer Mischung aus 123 ml Methanol und 50 ml einer 0,56 %igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid gibt man 1,0 g (2,09 mMol) So^ -Pluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien- -11ß,1Jd-,21-triol-3,6,20-triori-T7oC ,21-dimethylorthocarbonat. Man rührt die Mischung während 1 Stunde bei 40 0C. Dann gießt man die erhaltene Reaktionsmischung in 600 ml einer gesättigten Salzlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. Man erhält 1,13 g eines öligen Materials.
Man gibt das ölige Material auf eine mit 40 g Kieselgel gepackte Säule und eluiert mit 2 % Methanol in Dichlorethan. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Eluat erhält man 0,71 g Sc^ -Pluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17(*- ,21-triol-3,6,20-trion-1 7Φ -methylcarbonat. Schmelzpunkt = 160 bis 162 0C.
21 -Chlor-9oC -fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 7<X--diol- -3,6,20-trion-1JcL-methylcarbonat
Man gibt 0,75 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid zu 0,54 g (1,16 mMol) 9c^-Pluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien- -11ß,11cL ,21-triol-3,6,20-trion-1JcL -methylcarbonat, welches man gemäß Beispiel 1 erhalten hat, und kühlt die Mischung auf -20 0C ab.
Man setzt 0,35 ml (2,08 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu und rührt die Mischung während 30 Minuten. Dann
gießt man die erhaltene Reaktionsmischung in 50 mi Siswasser, welches 1 ml Chlorwasserstoffsäure enthält und trennt die Chlorwasserstoffsäureschicht ab, welche man nacheinander mit einer 5 folgen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer 5 %igen wäßrigen l\Fa t r iuinb i c ar bonat lösung und einer gesättigten Salzlösung wäscht und dann trocknet.
Die in dieser Weise erhaltene Methylenchloridlösung wird eingeengt und man erhält 3>5 g einer Lösung von 9(^- -Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,11cL ,21-triol-3,6,20-trion-1l<h—methylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.
Man versetzt die Lösung mit 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid und rührt die Mischung während 40 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gießt man die Reaktionslösung in 50 ml Eiswasser und extrahiert mit 50 ml Methylenchlorid. Man engt den Extrakt ein und erhält 0,62 g eines öligen Materials.
Man bringt das ölige Material auf eine mit 25 g Kieselgel gepackte Säule und eluiert mit einer Benzol/Ethylacetat- -Mischung (2/1). Uach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 0,54 g 21-Chlor-9ol-fluor-16ß-methyl-1 ,4-preg- nadien-11ß,1Jc^ -diol-3,6,20-trion-1Tc^-methylcarbonat. Das Produkt wird aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung umkristallisiert
Schmelzpunkt: 185 bis 186 0/
C.
Elementaranalyse: Cp/HpgOy
Berechnet {%): C 59j69 H 5,84 Gefunden (%)i C 59,35 H 5,98
- 11 -
-1 ,4-pregnadien-1 1ß,1 7C*- ,21-triol- -3,6,20-trion-17oC -ethylcarbonat
Man gibt 1,1 g 9c^-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1 -21-triol-3,6,20-trion-17<X ,21-diethylorthocarbonat zu einer Mischung aus 123 ml Ethanol und 50 ml einer 0,56 %igen wäßrigen Lösung von Alurainiurachlorid, worauf man die Mischung während einer Stunde bei 40 C rührt. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise. Sa ch Durchführung der Säulenchrpmatographie erhält man 0,79 g 90^-Fluor-i6ß~methyl-1,4-pregnadien-11ß,- -1 Tc^ , 21-triol-3,6,20-trion-1 Ic^ -ethylcarbonat. Schmelzpunkt: 130 bis 133 0C
21 -Chlor-9cA--fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17c^ -diol- -3,6,20-trion-17cL· -ethylcarbonat
Zu 0,60 g 9ot-Fluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17(X ,21- -triol-3,6,20-trion-17o^-ethylcarbonat, welches man gemäß Beispiel 3 erhalten hat, gib,t man 0,75 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid, worauf man die Mischung auf -20 0G abkühlt. Dann gibt man 0,35 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu und rührt während 25 Minuten. Man behandelt ' die Reaktionsmischung in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 4 g einer Lösung von 9o^-KLuor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1Ί&- ,21-triol-3,6,20-trion-1Ich --ethylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.
Zu der Lösung gibt man 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid und rührt während 1 Stunde bei Raumtempe-
ratur. Anschließend wendet man das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren an. iiach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,6 g 21-Chlor-9i^-fluor-16ß-methyl- -1,4-pregnadien-11ß,1Ich -diol-3,6,20-trion-1Ich -ethylcarbonat. Man kristallisiert das Produkt aus einer Benzol/n- -Hexan-Mischung um
Schmelzpunkt: 202 0G (Zersetzung)
| Elementaranalyse: | C | C25 | H30O7ClP | H | 6 | ,08 |
| Berechnet (%): | C | 60, | 42 | H | 6 | ,12 |
| Gefunden (%): | 60, | 65 | ||||
9<^-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,11Φ ,21-triol- -3,6,20-trion-17Φ-propylcarbonat
Man gibt 1,67 g 3<>—Pluor-1 6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß- -1 1O- , 21 -triol-3,6,20-trion-17&~ ,21 -dipropylorthocarbonat zu 187 ml n-Propanol und 80 ml einer 0,56 %igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid, worauf man die Mischung während einer Stunde bei 40 °0 rührt. Man behandelt die Reaktionsmischung nach der in Beispiel .1 beschriebenen Verfahrensweise, lach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,86 g 9<^-Pluor-1 6ß-methyl-1,4-pregnadien- -11 ß, 17oL , 21 -triol-3,6,20-trion-1 Ich -propylcarbonat. Schmelzpunkt: 197 bis 200 0C (Zersetzung)
21-Chlor-9C^ -fluor-1 6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1Ίφ -diol- -3,6,20-trion-1ich -propylcarbonat
Zu 0,70 g des gemäß Beispiel 5 erhaltenen 9oC-Pluor-16ß-
-methyl-1 ,4-pregnadien-1 1ß,1 7(A-, 21-triol-3,6,20-trion-17oL -propylcarbonat gibt man 0,75 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid, worauf man die Mischung auf -20 C abkühlt. Man versetzt sie mit 0,35 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid und rührt die Mischung während 25 Minuten. Dann behandelt man die Reaktionsmischung nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 2,7 g einer Lösung von 9<7- -Pluor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 17oC , 21 -triol-3, 6, -20-trion-i1(K>-propylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.
Man gibt 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise an. Each der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,45 g 21-Chlor-9oO-fluor- -1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß, 1 loh-diol-3,6,20-trion-1 IcL --propylcarbonat. Das Produkt wird aus einer Sthylacetat/n- -Hesan-Mischung umkristallisiert
Schmelzpunkt: 200. bis 202 0G (Zersetzung)
3d -JTuor-1 Gc^ -methyl-1 ,4-pregnadien-11Q, 1 T(X , 21 -triol- -3,6,20-trion-17c*- -methylcarbonat
Zu einer gemischten Lösung aus 30 ml Methanol, 21 ml Tetrahydrofuran und 5 ml einer 0,56 %igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid gibt man 1,3 g 9C^ -Pluor-16^-methyl- -1 ,4-pregnadien-11 ß, 11cL , 21 -triol-3,6,20-trion-1 Ich , 21 -dimethyl-orthocarbonat und rührt die Mischung während 1,5 Stunden bei 40 0C. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise. Fach Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,97 g 9#-- -Pluor-1 6 (K-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 Ίφ , 21 -triol-3,6,20-
-trion-ITcC -methylcarbonat.
Schmelzpunkt: 248 bis 251 0G (Zersetzung).
21 -Ghlor-9^ -fluor-1 6<X -methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 -diol-3,6,20-trion-17ot -methylcarbonat
Zu 0,6 g (1,29 mlvlol) des gemäß Beispiel 7 erhaltenen 9c*/- -Fluor-iocX-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11ck. ,21-triol-3,6,- -20-trion-17(5^-methylcarbonats gibt man 0,73 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid, worauf man die Mischung auf -20 0C abkühlt. Man gibt 0,34 ml (2,02 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu und rührt die Mischung während 30 Minuten. Dann behandelt man die Reaktionsmischung in der in Beispiel .2 beschriebenen Weise und erhält 3 g einer Lösung von 9#- -Fluor-1 6 <*--methyl-1 ,4-pregnadien-i 1ß,17ot ,21- -triol-3,6,20-trion-17c^-methylcarbonat-21 -trif luormethansulfonat in Methylenchlorid.
Man gibt 7,5 nil Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise an. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,41 g 21-Chlor-9<^ -fluor-16oC -methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 17(λ, -diol-3,6,20-- -trion-17C^ -methylcarbonät. Man kristallisiert das Produkt aus einer Ethylacetat/n-Hesan-Mischung um. Schmelzpunkt: 268 bis 271 0C (Zersetzung)
Slementaranalyse: Cg/HggO^
Berechnet (%): G 59,68 H 5,85 Gefunden (%): C 59,64 H 5,96
- 15 Vergleichsbeispiel 1
-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1 7&- -diol- -3,6,20-trion-17<?l -propionat
Zu 0,285 g 9 <5^-Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-i 1ß,17c*. ,21- -triol-3,6,20-trion-17cA- -propionat gibt man 3 nil Pyridin und 0,06 ml Methansulfonylchiorid und rührt die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur. :
Die erhaltene Reaktionsmischung extrahiert man mit Methylenchlorid, wonach man den Extrakt nacheinander mit 5 % HCl, einer wäßrigen llatriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Salzlösung wäscht. Nach dem Trocknen destilliert man das Methylenchlorid ab und erhält 9c^-Fluor-16ß-methyl- -1 ,4-pregnadien-11 ß, 17&- , 21 -triol-3,6,20-trion-17c^ -propionat-21-methansulfonat.
Man gibt 3 ml Dimethylformamid und 0,3 g Lithiumchlorid zu und rührt die Mischung während 8 Stunden bei 80 0C. Man gießt die Reaktionsmischung in einen großes Volumen Wasser und' trennt die gebildeten Kristalle durch Filtration ab. lach dem Trocknen löst man die Kristalle in 2 ml Benzol und führt die Lösung durch eine mit Kieselgel gepackte Säule, wobei man mit einer Ethylacetat/Benzol-Mischung (5/95) eluiert. Nach dem Abtrennen der Lösungsmittel durch Destillation erhält mari 0,220 g 21-Chlor-9<*. -fluor-16ß- -methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11ch -diol-3,6,20-trion-1 IcK -propionat. Das Produkt wird aus Ethylacetat umkristallisiert
Schmelzpunkt: 228,5 0G (Zersetzung).
- 16 VergleichsbeisToiel 2
21 -Chlor^c^ -f luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 β, 1 -diol-3, 20-dion-17Φ-* -methylcarbonat
Zu 0,50 g 9<^-Fluor-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17o^ ,21- -triol-3,20-dion-17o^-methylcarbonat gibt man 20 ml Methylenchlorid, 0,75 ml Pyridin und 0,35 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid, wonach man die Mischung während 1,5 Stunden bei -20 0C rührt. Man behandelt die Reaktio.nsmischung in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 5 ml einer Lösung von 9C^-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien- -11ß,17el· ,21-triol-3,20-dion-1Ic^ -methylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.
Man gibt 7, 5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend v/endet man die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise an. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,532 g 21-Chlor-SoO - -fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17ckj -diol-3,20-dion- -17o^-methylcarbonat. Das Produkt wird aus Ethylacetat umkristallisiert
Schmelzpunkt: 196 bis 198 0C (Zersetzung).
4-Pregnen-11-ß,1 7c*/ -21 -triol-3,20-dion-11Φ -(ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 1,0 g 4-Pregnen-11ß,17o^,21-triol-3,20-dion gibt man 15 ml Tetrahydrofuran,- 0,02 g p-Toluolsulfonsäure und 1j33 g Trimethyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in Natriumbi-. carbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch. Destillation erhält man 2,2 g eines öligen Materials.
Man löst das ölige Material in Chloroform und gibt die Lösung auf eine mit 40 g Kieselgel gepackte Säule. Man eluiert mit einer Benzol/Sthylacetat-Mischung (4/1), wonach man die Lösungsmittel durch Destillation entfernt. ITach. der Reinigung erhält man 0,52 g 4-Pregnen-11ß,17(Λ ,21- -triol-3,20-dion-1Ich ,21-methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in Form eines amorphen Peststoffs.
Man löst 0,52 g 4-Pregnen-11ß,17oO ,21-triol-3,20-dion-17<^ »21-methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in 20 ml Methanol. Zur Lösung, gibt man 0,8 ml einer 0,28 folgen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid und rührt die Mischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in 100 ml einer gesättigten Salzlösung. Dann extrahiert man mit Ethylacetat, wonach man mit Wasser wäscht und trocknet. !lach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation reinigt man den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 3/1)· Als Ergebnis davon erhält man 0,43 g 4-Pregnen-11ß,17<>- ,21-triol-3,20-dion- -Mck -(ß-methoxycarbonylpropionat) in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum: 3460, 2950, 1735, 1660 cm"1
IMR-Spektrum (CDCl3,cT): 0,93 (S, 18-CH3), 1,43 (S, 19- -CH3), 2,60 (S, 17-OCOCH2CH2COO), 4^28 (d, 21-CH2), 5,70 (S, 4-CH).
- 18 Beispiel 10
-piuor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11cL , 21 -triol-3, -20-d.ion.-1 7C^ -(ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 2,0 9<^-J'luor-i6ß-raethyl-1 ,4-pregnadien-i 1ß,17c^ ,21- -triol-3,20-dion gibt man 21 ml Tetrahydrofuran, 2,5 g Trimethyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man sie über Nacht stehen läßt.
Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in liatriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und· erhält 4>0 g eines Rückstands.
Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1) und erhält 2,0 g 90°-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ßr -17CX- , 21 -triol-3,20-dion-1 7 C*- , 21 -methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in Form eines amorphen Peststoffs.
Man löst 2,0 g SC^ -Pluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,- -17(7- ,21-triol-3,20-dion-1 7(^ ,21-methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in 55 ml Methanol und gibt 353 ml einer 0,28 folgen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid zu. Man bewirkt die Reaktion bei Raumtemperatur während 5 Stunden und läßt dann die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in 300 ml einer gesättigten Salzlösung und extrahiert mit Efchylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 1,88 g Kristalle. Die Kristalle werden aus einer Ethylacetat/n- -Hexan-Mischung umkristallisiert. Als Ergebnis davon er-
hält man 1,78 g 9^ -Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-i1ß,-,21 -triol-3,20-dion-17o^ -(ß-methoxycarbonylpropionat)
Schmelzpunkt: 227 bis 230 QC
IR-Spektrum: 3460, 2950, 1735, 1665 cnT1
HHR-Spektrum (DMSO-dg,(T): 0,88 (S, 18-CH3), 1,48 (S, 19-CH3), 2,57 (S, 17-OCOCH2CH2COO-), 3,40 (S, 17-CO 5,33 (S, 11B-0H), 6,0 (S, 4-CH), 6,2 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH). .
-I6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17Φ ,21-triol- -3,6,2Q-trion-1Ίό^ -(ß-metiioxycarbonylpropionat)
Zu 6, 51 g 901 -Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 11c^ , 21 -triol-3,6,20-trion gibt man 61 ml Tetrahydrofuran, 9,23 g Triraethyl-orth.o-ß.-methoxycarbonylpropionaf' und 0,11 g p-Taluolsulfonsäure« Man bewirkt die Reaktion während 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann die Reaktionsmischung über Uacht stehen.
Man gießt die Reaktionsmischung in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser.-und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen „entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 15,7 g eines Rückstands.
liach der-' ehrömatographisehen Reinigung unter Verwendung von Kieselgel:if(Benzol/Ethylacetat = 4/1) -erhält man 5,79 s kristallines Sch -Pluor-1 6ß-methyl-1,4-pregnadien- -11ß,17d~ ,:21-triol-3,6,20-trion-17oL· ,21 -methyl-ortho-ß- -methoxycarbonylpropionat.
Schmelzpunkt: 180 bis 185 0C.
Man löst 5,70 g 9C*- -Fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-1 1ß,- -1 7oC , 21 -triol-3,6 ,20-trion-11<U , 21 -methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in 180 ml Methanol und gibt 60 ml Ethylacetat und 8,6 ml einer 0,28 %igen wäßrigen Aluminiumchloridlösung zu. Man bewirkt die Reaktion während 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann die Reaktionsmischung über lacht stehen. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in 600 ml einer gesättigten Salzlösung und bewirkt die Extraktion mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation. Man erhält dabei 5?41 g 9c^ -Fluor-16ß-methyl- -1 , 4-pregnadien-11 ß, 17<*- ,21 -triol-3,6,20-trion-1 IcL -(B- -methoxycarbonjrlpropionat) in Form von Kristallen. Schmelzpunkt: 175 bis 179 0C.
IR-Spektrum: 3460, 2950, 1735, 1705, 1663 cm"1
miR-Spektrum (GDCl3,(T): 0,98 (S, 18-GH3), . 1,50 (S, 19-CH ), 2,62 (S, 17-OCOGH2CH2GOO-), 6,35 (S, 4-CH).
21-Chlor-9^ -fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1 -3,.20-dion-1 7<*- -(ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 69O mg 9öl-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17cC ,21- -triol-3,20-dion-17oi--(ß-methoxycarbonylpropionat) , welches man gemäß Beispiel 10 erhalten hat, gibt man 10 ml Methylenchlorid und 0,51 ml Triethylamin, worauf man 0,5-1 ml Methanolsulfonylchlorid unter Eiskühlen zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt während 30 Minuten. Anschließend gibt man 30 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung, die nach-
- 21 -
einander mit 1n Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet wird.
liach der Beseitigung des Lösungsmittels· durch.Destillation erhält man 729 mg 9^-Pluor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien- -11ß,11ch ,21-triol-3,20-dion-11Φ (ß-Methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat in Form eines amorphen Peststoffs.
Zu 729 mg ScL -Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1 7oO,21- -triol-3,20-dion-17oC-(ß-methoxycarbonylpropionat)-21 -methansulfonat gibt man 8 ml Dimethylformamid und 404 mg Lithiumchlorid und rührt die Mischung während 11 Stunden bei 80 0C.
Dann entfernt man das Dimethylformamid durch Destillation unter vermindertem Druck und gibt Methylenchlorid zu dem ' Rückstand, wonach man die Mischung gut mit 7/asser wäscht und trocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Filtration erhält man 651 mg eines öligen Materials. Man bewirkt die Reinigung saulenchromatographisch unter Yer- ' Wendung von Kieselgel und erhält 547 mg 21-Chlor-9ö^-fluor- -I6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-1113,1 IcL -diol-3,20-dion-1 Ich- -(ß-methoxycarbonylpropionat) in Form von Kristallen. Man führt eine Umkristallisation aus einer Ethylacetat/n-Hexan- -Mischung durch und erhält ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216 0C.
Elementaranalyse: Cp^H-, O7
Berechnet (%)i C 61,77 H 6,53 Gefunden (%): C 61,98 H 6,50
IR-Spektrum: 3460, 3000, 1745. 1680 cm""1
IMR-Sρektrum (DMSO-dg, cT): 0,88 (S, 18-CH3), 1,50 (S, 19-CH3), 2,61 (S, 17-OCOCH2CH2COO-), 3,55 (3, 17-COOCH3), 4,71 (S, 21-CH2), 6,0 (S, 4-CH), 6,22 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH).
21-Chlor-9(X -fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,1 lot -diol- -3 j 6,20-trion-17cC -(ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 5,31 g 9oC-Piuor-i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-i 1ß,17c</,21- -triol-35 6,20-trion-1IcL -(ß-methoxycarbonylpropionat), welches man gemäß Beispiel 11 erhalten hat, gibt man 105 ml Methylenchlorid und 3?86 mg Triethylamin, wonach man unter Siskühlen 1,03 ml Methansulfonylchlorid zusetzt. !lach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt sie während 50 Minuten. Anschließend wäscht man die Reaktionsmischung mit 1n-Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen liatriumhydrogencarbonat lösung und einer gesättigten Salzlösung und.trocknet.
!lach dem Abtrennen des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 6,31 g 9C^-3?luor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien- -11ß,17ö^,21-triol-3,6,2Q-trion-17o6 -(ß-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat in Form eines amorphen Peststoffs. .
Zu 6,31 g .9C*"-Fluor-i6ß-metliyl-1 ,4-pregnadien-11ß, 170^,21- -triol-Ojö^O-trion-^c^ -(ß-methoxycarbonylpropionat)-21- -methansulfonat gibt man 45 ml Dimethylformamid und 3,03 g Lithiumchlorid und rührt die Mischung während 15 Stunden bei 80 0G.
Dann zieht man das Dimethylformamid durch Destillation unter vermindertem Druck ab und versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid. Uach dem guten Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 5,7 g eines Rückstands.
Man bewirkt die Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1) und
erhält 3,83 g 21 -C.h.lor-9<^ -fluor-1 6fi-metkyl-1 ,4-pregnadien-—11 ßj 11ck -diol-3,6,20-trion-1 7c*- -(ß-methoxycarbonylpropionat) in Form von Kristallen. Man kristallisiert das Material aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung um. Schmelzpunkt: 183 bis 187 0C.
IR-Spektrum: 3460, 2950, 1735, 1705, 1ββΟ cm"1
MiR-S ρ ek trum (GDCl3,cT): 1,03 (S, 18-CH3), 1,57 (S, 19-GH3), 2,65 (S-, 17-OCOCH3), 4,07 (S, 21-CH2, 6,50 (S, 4-CH).
21 -Chlor-gtf- -fluor-1 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 -3,20-dion-17c^--(ß-methoxycarbonylpropionat)
Man gibt zu 2,0 g 9 C^-Fluor-1 6 -methyl-1,4-pregnadien- -11ß,170^ ,21-triol-3,20-dion 20 ml Tetrahydrofuran, 2,45 g Trimethyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure. Man bewirkt die Reaktion während 5 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man die Reaktionsmischung über itfacht stehen läßt.
Man gießt die Reaktionsmischung in Uatriumbocarbonat enthaltendes Siswasser und extrahiert mit Ethylacetat.'!lach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation. Den erhaltenen Rückstand reinigt man chromätographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1) und erhält 1,71 g kristallines 9 <*· -Pluor-1 6 (λ -methyl-1 ,4-pregnadien-"11 ß, 1 Ί&- , 21 - -triul-3,20-dion-17cK , 21 -me thyl-ortho-ß-me thoxy carbonyl propionat.
Man gibt zu 1,71 g 9 #—KLuor-1Sc^ -methyl-1,4-pregnadien- -11 ß, 1 l(l· , 21 -triol-3,20-dion-1 ICh , 21 -methyl-ortho-rnethoxy-
- 24 -
OA '
C- ~γ ^^
carbonylpropionat 80 ml Methanol, 20 ml Ethylacetat und 4 ml einer 0,28 folgen wäßrigen Aluminiumchloridlösung, wonach man die Mischung während 2 Stunden bei 40 C rührt. Man gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. ITach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 1 ,70 g 9(λ -Fluor-1 6c*- -methyl- -1 ,4-pregnadien-11 ß, 1 T(K , 21 -triol-3,20-dion-1Ick -(ß-methoxycarbonylpropionat) in Form von rohen Kristallen.
Man gibt zu 1,70 g 9 C^-Fluor-1 6ίλ.-methyl-1 ,4-pregnadien- -11 ß, 1 7Ck ,21 -triol-3,20-dion-1 ick -(ß-methoxycarbonylpropionat) 25 ml Methylenchlorid und 1,27 ml Triethylamin, wonach man unter Eiskühlung 0,34 ml Methansulfonylchlorid zusetzt. ITach 10 Minuten bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und rührt sie während 30 Minuten.
Man gibt 25 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung und wascht die erhaltene Mischung mit in Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen ITatriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung und trocknet sie. .' Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 1,89 g 9C^-Fluor-1GoL-methyl-1,4-pregnadien- -11ß,17cC ,21-triol-3,20-dion-17oL-(ß-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat in Form eines amorphen Feststoffs.
Man gibt zu 1,89 g 9& -Fluor-1 6<Λ. -methyl-1 ,4-pregnadien- -11 ß, 1 JCk-, 21 -triol-3,20-dion-1 TcL -(ß-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat 1,0g Lithiumchlorid und 30 ml Dimethylformamid, wonach man die Mischung während 20 Stunden bei 80 0C rührt.
Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und gibt Methylenchlorid zu. Man wäscht die Mischung gut mit Wasser und trocknet. Anschliessend entfernt man das Methylenchlorid durch Destillation
und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1). Als Ergebnis davon erhält man 1,11 g kristallines 21-Chlor-9C^- -fluor-16<λ -methyl-1,4-pregnadien-11ß,11cL -diol-3,20-dion- -1TC^-(ß-methoxycarbonylpropionat). Schmelzpunkt: 210 bis 214 0C.
IR-Spektrum: 3460, 2960, 1740, 1670 cm"1
NMR-Spektruin (CDCl3, cf): 1,07 (S, 18-CH3), 1,55 (S, 19-GH3),
3 3
2,62 (S, 17-OCOCH2OH2GOO-), 3,65 (S,. 17-COOCH3), 4,03 (S, 21-CH2), 6,10 (S, 4-CH), 6,27 (d-d, 2-CH)
21 -Chlor-9 O^ -f luor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 17<*> -diol- -3,20-dion-1Ick (f-ethosycarbonylbutyrat)
Zu 2,0 g 9^-Fluor-i 6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17cC ,21- -triol-3,20-dion gibt man 35 ml Tetrahydrofuran, 2,0 g Triethyl-ortho-ψ-ethoxycarbonylbutyrat und 40 mg p-Toluolsulionsäure und rührt die Mischung während 7 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man sie über Nacht stehen läßt.
Man gießt die Reaktionsmischung in Hatriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem ?/aschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation, worauf man den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/ Ethylacetat = 4/1) reinigt. Als Ergebnis davon erhält man 0,90 g kristallines 9<^-Pluor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien- -11 ß, 17c^ , 21 -triol-3,20-dion-1 IcL , 21 -ethyl-ortho- ^-ethoxycarbonylbutyrat
Schmelzpunkt: 150 bis 155 0C.
- 26 -
Zu 0,90-g 9C^-Pluor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11ß,17c^ ,21- -triol-3,20-dion-1 Ich , 21 -ethyl-ortho- Tf-ethoxycarbonylbutyrat gibt man 30 ml Ethanol und 1,35 ml einer 0,28 %igen wäßrigen Aluminiumchiοridlösung, worauf man.die Reaktion während 4 Stunden bei Raumtemperatur durchführt.
Man gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. !!ach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 0,77 g 9Ch -Pluor-16ß-methyl- -1,4-pregnadien-11ß,17(^ ,21-triol-3,20-dion-17oC -(tf-ethoxycarbonylbutyrat) in Form eines amorphen Peststoffs.
Zu 0,60 g Sch -Pluor-16ß-methyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 17^,21- -triol-3,20-dion-17i^- -(^f-ethosycarbonylbutyrat) gibt man 12 ml Methylenchlorid und 0,42 ml Triethylamin, wonach man 0,11 ml Methansulfonylchlorid unter Eiskühlen zusetzt, !!ach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt sie während weiterer 3 Stunden.
Man wäscht die Reaktionsmischung mit einer 1n Chlorwasserstoff säure, einer gesättigten wäßrigen ITatriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung. Each dem Trock nen beseitigt amn das"Lösungsmittel durch Destillation und erhält 0,71 g 9C^-Pluor-1 6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17«^ ,- -21 -triol-3,20-dion-1 Ja -( ^-ethO2:ycarbonylbutyrat)-21 -methansulfonat in Porm eines amorphen Peststoffs.
Zu 0,71 g 9(^-Fluor~i6ß-methyl-1 ,4-pregnadien-Hß,1 7<?C ,21- -triol-3,20-dion-1 7(^- -( ^-ethoxycarbonylbutyrat)-21-methansulfonat gibt man 5 ml Dirnethylformamid und 0,33 g Lithiumchlorid, worauf man die Mischung während 12 Stunden bei 80 0G rührt.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck gibt man IvTethylenchlorid au dem Rückstand und wäscht die Mischung gut mit T/asser und trocknet sie. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1)· Als Ergebnis davon erhält man 0,55 g 21 -Chlor-Sc*» -fluor-16ß-methyl-1 , 4- -pregnadien-1113,17C- -diol-3,20-dion-1 Id- -(^-ethoxycarbonylbutyrat) in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum: 3450, 2950, 1735-, 1665 cm"1
MR-Spektrum (CDCl3, (T): 1,02 (S, 18-CH3), 1,57 (S, 19-CH3), 1,23 und 4,10 (t und q, 17-OCOCH2CH3), 4,00 (S, 21-CHO), 6,12 (S, 4-CH), 6,28 (d-d, 2-CH)..
9 C^-Pluor-1 6ß-me thyl-1 ,4-pregnadien-11 ß, 17 ck>, 21 -triol-3,20- -dion-17^-(ß-methoxycarbonylpropionat)-21 -propionat
Zu 0,80 g 9<*--Fluor-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17oC,21- -triol-3,20-dion-170^ (ß-methoxycarbonylpropionat), welches man gemäß Beispiel 10 erhalten hat, gibt man 8 ml Methylenchlorid und 0,60 ml Trimethylamin, wonach man unter Eiskühlen 0,2 ml Propionylchloric zusetzt, lach 10 Minuten bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und rührt sie während weiterer 2 Stunden.
Man gibt 50 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung und wascht die erhaltene Mischung mit einer 1n Chlorwasserstoff säure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung und trocknet sie* Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung
von Kieselgel (Benzol/Ethyiacetat = 4/1). Als Ergebnis davon erhält man 0,57 g 9C^-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,17o<,21 -triol-3,20rdion-1 IuL (ß-methoxycarbonylpropionat)-21-propionat in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum: 3470, 2960, 1740, 1670 cm"1
MR-Spektrum (CDCl3, (T): 1,00 (S, 18-CH3), 1,55 (S, 19-CH3), 2,62 (S, 17-OCOCH2CH2COO-), 3,65 (S5 17-COOCH ), 6,12 (S, 4-CH), 6,32 (d-d, 2-CH).
21-Chlor-9c^-fluor-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,1IcL -diol- -3,20-dion-17oC-(ß-ethoxycarbonylpropionat)
Man gibt zu 500 mg des gemäß Beispiel 12 erhaltenen 21- -Chlor-Sö^-fluor-löß-methyl-i,4-pregnadien-11ß,11dL -diol- -3j20-dion-17c^--(ß-methoxycarbonylpropionats)eine Lösung von 4,4 mg metallischem Natrium in 10 ml Ethanol und rührt die Mischung während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man sie über itfacht stehen läßt.
Man gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1). Als Ergebnis davon erhält man 36O mg kristallines 21 -Chlor-9o^-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-11ß,11cL -diol-3,20-dion-17o6 -(ß-ethoxycarbonylpropionat)♦ Man kristallisiert die Kristalle aus,einer Ethylacetat/n-Hexan- -Mischung um. .
Schmelzpunkt: 228 bis 230 0C.
-. 29 IR-Spektrum: 3460, 2950, 1740, 1670 ein"1
HMR-Spektrum (CDCl3 (T): 1>30 (S, 18-CH ), 1,58 {-.S, 19-GH3), 1,22 und 4,08 (t und q , 17-COOCH2CH3), 6,07 (S, 4-CH), 6,27 (d-d, 2-CH).
Zur Klärung der ph.armakologisch.en Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden Experimente gemäß den nachfolgenden Verfahrensweisen durchgeführt, um die topische antiinflammatorische Wirkung und die thymolytische Wirkung, welche einen Maßstab für die systemischen Nebenwirkungen darstellt, nachzuweisen.
1) Untersuchung der topischen antiinflammatorischen Wirkung
Man teilt männliche Mäuse des Stammes ddY mit einem Körpergewicht von 15 bis 20 g statistisch in Gruppen von jeweils zehn Mäusen auf.
Dann löst oder suspendiert man 0,9 % Natriumchlorid, 0,4 % eines oberflächenaktiven Mittels (Tween 80), 0,5 % Carboxymethylcellulose und 0,9 % Benzylalkohol in destilliertem Wasser, welche Mischung als Suspendiermedium verwendet wird.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Mischung aus dem Suspendiermedium, Pyridin und Diethylether (mit einem Mischungsverhältnis von 1 : 4 ' 5) gelöst und mit einem gleich großen Volumen Diethylether, welcher 10 % Crotonöl enthält, vermischt, welche Mischung dann als Untersuchungsflüssigkeit eingesetzt wird.
Man zerschneidet handelsüblichen Pilz mit einer Dicke von. 5 mm in Quadrate mit einer Seitenlänge von 7 mm und befestigt diese unter Verwendung von Alkyl-^-cyanoa-cry la t an
- 30 -
Ringpinzetten. Der Pils 'wird mit der Untersuchungsflüssigkeit getränkt, worauf die Flüssigkeit durch Reiben des Pilzes mit einem besti reiten Druck ohne Betäubung auf das rechte Ohr der Maus aufgebracht wird. Das linke Ohr verbleibt unbehandelt. 5 Stunden nach dem Auftrag werden die Mäuse getötet 'und es werden beiden Ohren abgeschnitten und gewogen. Der Prozentsatz der Gewichtszunahme des rechten Ohrs gegenüber dem linken Ohr wird als Ödem-Verhältnis berechnet. Die mit den untersuchten Verbindungen erhaltenen Ödem-Verhältnisse werden mit jenen der Kontrolltiere verglichen und es wird die Ödem-Unterdrückungsrate ermittelt. .
2) Untersuchung der th.ymolytisch.en Wirkung
Man teilt männliche Ratten des Stammes WiStar mit einem Körpergewicht von 120 bis 15Og statistisch in Gruppen von jeweils acht Ratten auf.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Flüssigkeit gelöst, die aus Crotonöl, Baumwollsamenöl und Ethanol in einem Verhältnis von 1 : 89 : 10 besteht, welche Lösung für die Injektion verwendet wird.
Die Ratten werden durch Inhalation von Ether betäubt, wonach 20 ml Luft subkutan am Rücken der Ratte unter Verwendung einer dünnen Injektionsnadel in das hypodermisch^ Organ injiziert werden unter Bildung eines oval geformten Lufthohlraums. rJachdem sich die Ratten von der Betäubung erholt haben, werden sie normal mit Putter und Wasser, versorgt. 8 Tage nach der Injektion werden die Ratten durch Ausbluten getötet und seziert. Man entnimmt die Thymusdrüse und bestimmt ihr Haßgewicht. Die unter Anwendung der untersuchten Verbindungen ermittelten Thymusgewichte werden durch die Kontrollwerte dividiert, um in dieser Weise die Thymusdrüsen-Atropaierate zu ermitteln.
Bei den Untersuchungen bezüglich der antiinflaramatorischen Wirkung und der thymolytischen Wirkung werden .Clobetasol- -17-propionat und Betarnethason-17,21-dipropionat als Stan-.dard-Vergleichsverbindungen verwendet, wobei das Verhältnis der antiinflaminatorischen Wirkung und der thymolytischen Wirkung gegenüber Globetasol-17rP^°pi°na"c unter Anwendung der lineare Parallelregressionsmethode berechnet werden.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben. In der Tabelle sind die Verbindungen durch die betreffenden iTuramern der Beispiele bzw. Vergleichsbeispiele angegeben.
| Tabelle 1 | Thymolyt.i- sches Akti vitätsver hältnis (B) | R=A/B | |
| 1 | 1 | ||
| Verbindung | Antiinflamma- torisches Ak tivitätsver hältnis (A) | 0,018 | 167 |
| Globetasol-17-pro- pionat | 1 | 0,048 | 27 |
| Beispiel 2 | 3,0 | 0,24 | 3,1 |
| Beispiel 4 | 1,3 | 0,092 | 5,5 |
| Beispiel 6 | 0,74 | 0,072 | 18 |
| Beispiel 8 | • 0,51 | <0,01 | > 100 |
| Beispiel 12 | 1,3 | <0,01 | > 20 |
| Beispiel 13 | 1,0 | 0,012 | 57 |
| Beispiel 14 | 0,2 | 0,007 | 80 |
| Beispiel 15 | 0,68 | 0,29 | 1,8 |
| Beispiel 17 | 0,56 | 1,2 | 0,8 |
| Vergleichsbeispiel 1 | 0,53 | 0,030 | 2,7 |
| Vergleichsbeispiel 2 | 0,96 | ||
| Betamethason-17,21- dipropionat | 0,080 | ||
- 32 -
Wie aus der obigen Tabelle 1 hervorgeht, zeigen die er-' findungsgemäß hergestellten Verbindungen eine antiinflammatorische Wirkung, die vergleichbar oder besser ist als die von Clobetasol-17-propionat.
Bezüglich der thymolytischen Wirkung ist festzustellen, daß sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen eine schwächere Wirkung ausüben als Clobetasol-17-propionat..
Somit weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sehr schwache systemische Nebenwirkungen und eine starke topische antiinflammatorische Wirkung auf und sie stellen daher nützliche Verbindungen dar.
- Hierzu 1 Blatt Pormeln -
OH
OC(CH2)n\c
TT)
OSO2R'
O1
OC(CH2 )n\cjm0R:
(Ib
-OSO9R1*
(E)
SO2) 2 O
(Ha
üb)
O O
Il , Il , OC(CH2 )nCOR3
Έ)
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung, von Corticoidderivaten der allgemeinen Formel (Ib)5In der
A eine Gruppe der Formeln C oder
Σ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;
Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der (X- oder
ß-Steilung;
2
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1
2
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1
bis 10 Kohlenstoffatomen in der (K- oder ß-Steilung; m 0 oder 1;
η 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5; R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; R eine Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
und die Bindung zwischen CL und C2 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn m den Wert 0 besitzt, η den Wert 0 aufweist und Y eine Oxogruppe darstellt und wenn m den Wert 1 besitzt, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Corticoidderivate der allgemeinen Formel (II) herstellt, in der
H0\ / °\ y
A eine Gruppe der Formel ,C oder G ;
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;
Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der c<, oder der ß-Stellung;
R eine Gruppe der allgemeinen Formel
-OSO2R^, in der
R eine Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkyl-
gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt; 2
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der ch- oder ß-Stellung;
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der ch- oder ß-Stellung;
— 2 3
allgemeinen Formel (la) in der A,.X, Y, R , m, η und R die bezüglich der allgemeinen Formel (Ib) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Sulfonsäurederivat der allgemeinen Formel (Ha) oder (lib), in denen R die oben bezüglich der allgemeinen Formel (Ib) angegebenen Bedeutungen besitzen und Σ für.ein Halogenatom steht, umsetzt.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Corticoidderivate der allgemeinen Formel (III) herstellt, in der
H0\ /
A eine Gruppe der Formel C oder
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;
Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der φ - oder ß-Stellung;
η eine ganze Zahl mit einem Wert-von 2 bis 5;
-ι
R eine Gruppe der Formel (II)
R eine Gruppe der Formel (II)
-OSO9R4 , in der · (II)
3
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; und die Bindung zwischen C1 und C2 eine Sinfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten.
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; und die Bindung zwischen C1 und C2 eine Sinfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten.
4
R eine Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der oC - oder ß-Stellung;
R eine Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der oC - oder ß-Stellung;
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; und die Bindung zwischen G1 und C9 eine Einfachbindung oder eine. DoOpelbindung bedeuten.
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