DD237660A5 - Verfahren zur herstellung von purinderivaten - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung neuer Purinderivate beschrieben, die geeignet sind als Arzneimittel zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.
Description
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Über 8-Aminguanin, eine Verbindung, die seit der Jahrhundertwende bekannt ist, wird von R. Parks, et al., in Biochem. Pharm., 31 (2), 163 (1982) berichtet, daß sie PNP (Purinnucleosidphosphorylase)-Aktivität besitzt.
9-(2-Furfuryl)guanin ist eine bekannte Verbindung, die beschrieben ist in J. Am. Chem. Soc.,81,3046 (1959), wo jedoch nichts über ihre Anwendbarkeit ausgesagt ist.
Die Verbindung 8-Amino-9-benzylguanin wurde auf dem 16. Annual Graduate Student Meeting in Medicinal Chemistry, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan diskutiert. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen unterscheiden sich jedoch sowohl hinsichtlich ihres Herstellungsverfahrens als auch ihrer biologischen Aktivität von dem dort diskutierten 8-Amino-9-benzylguanin.
Bezüglich des erfindungsgemäßen Verfahrens beschreiben Ji-Wang Chern, et al „A Convenient Synthesis of 2-N-Methoxycarbonyl-aminooxazolo[5,4-d]pyrimidines" in J. Het. Chem. 21,1245-6(1984). Eine ähnliche Synthese wird beschrieben von S. Ram, et al, in „A Synthesis of Carbamic Acid [lmidazo-Heteroaromatic]Methyl Ester Derivatives Using Methoxycarbonyl Isothiocyanate," Heterocycles, Bd.22, Nr.8, S.1789-90, wo Methoxycarbonyl-isothiocyanat bei einem Eintopfverfahren als Reagens zur Ringschließung eines o-Diaminopyrimidinderivates verwendet wird, um ein Purinderivat zu erhalten, das die Methoxycarbonylaminogruppe in 8-Stellung enthält. Ferner wird der Mechanismus dieser beiden Synthesen diskutiert von Ji-Wang Chern, et al, in „The Novel Ring Opening of an Oxazolo[5,4-d]Pyrimidine and Subsequent Rearrangement to Form an lmidazo[4,5-d]Pyrimidine," Heterocycles, Bd.22, Nr. 11,1984, S.2439-2441.
In keiner dieser Druckschriften ist irgend etwas über die Reaktionsbedingungen angegeben oder darüber, daß Ar eine heterocyclische aromatische* oder substituierte heterocyclische aromatische Gruppe ist.
* (=Heteroaryl->
Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung neuer Purinderivate zu entwickeln und dadurch neue wirksame Arzneimittel zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der Formel
in der Ri OH oder SH ist, R2 Wasserstoff oder die Gruppe NHR bedeutet, in der R ein Wasserstoffatom ist, oder die Gruppe COR6, in der R6 eine Ci-C4-Alkylgruppe, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe ist, R3 ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Hydroxy-,
Mercapto-oder NHR-Gruppe bedeutet, wobei R Wasserstoff ist oder COR6, wobei R6 wie oben definiert ist, η 0 oder 1 undmO, 1, 2 oder 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß m oder η zumindest 1 ist, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-, Arylalkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und Ar eine heterocyclische aromatische Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist durch Alkyl-, Alkoxygruppe mit 1-4C-Atomen, -C=C-C=C- gebunden an benachbarte Kohlenstoffatome unter Bildung eines annelierten Benzorestes oder Halogen; sowie der pharmazeutisch verträglichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, ausschließlich der Verbindung, in der Ri OH, R2 Amino, R3 Wasserstoff, η 0, m 1 und Ar 2-Furanyl ist, d. h. der Verbindung 9-(2-Furanylmethyl)guanin.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel I können zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Hilfsmitteln zu Arzneimitteln mit einer Einheitsdosis verarbeitet und an den Patienten verabreicht werden. Dabei entspricht die Menge der zur Behandlung der jeweiligen Autoimmunerkrankung erforderlichen Menge. Dabei ist es selbstverständlich, daß ein erfahrener Arzt zunächst weniger als die zur Behandlung wirksame Menge verabreicht und die Dosis erhöht bis der gewünschte Erfolg erzielt wird, wobei darauf geachtet wird, daß die verabreichte Menge geringer ist als die für den Patienten toxische Menge
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der neuen Zwischenprodukte und zwar von
1) eine Verbindung der Formel III, in der R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4C-Atomen, eine Aryl-oderArylalkylgruppe, η 0 oder 1 und m 0,1,2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß m oder η zumindest 1 ist, R4 R5 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4C-Atomen, eine Aryl-, Arylalkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4C-Atomen, eine Aryl-, Arylalkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4C-Atomen ist und Ar eine heterocyclische aromatische Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl mit 1 bis 4C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4C-Atomen oder Halogen, bedeutet;
2) einer Verbindung der Formel II, in der R6, m, R4, R5 und Ar(wie oben definiert sind und
3) einer Verbindung der Formel IV, in der n, m, R4, R5 und Ar,wie oben definiert sind. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man
A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Ri OH oder SH ist, R2 NHR ist, wobei R(wie oben definiert ist, R3 ein Wasserstoff- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Mercapto- oder NHR-Gruppe ist, wobei R Wasserstoff ist oder COR6, wobei R6 wie oben definiert ist, und n, m, R4, R6 und Ar ebenfalls^ie oben definiert sind, eine Verbindung der Formel III, in der R6 n, m, R4, R5 und Ar,wie oben definiert sind, erhitzt unter Bildung der Verbindung der Formel I, in der R1OH und R3' NHC00R6 bedeutet, wobei R6>wie oben definiert ist, und gegebenenfalls diese Verbindung umwandelt in eine Verbindung, bei der R1 S oderSH ist nach Verfahren, die bekannten Verfahren analog sind, und soweit weiter erwünscht, wenn R3' NHCOOR6 ist die Verbindung* in eine Verbindung umwandelt, bei der R3 Wasserstoff oder NHR ist, wobei R Wasserstoff oder COR6 bedeutet und R6>wie oben definiert ist, (besonders geeignet zur Herstellung von 8-Amino-9-[(2-thienyl)methyl]guanin);
B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Ri, R2, R, R3, R4, R5, m, η und Ar(wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß R3 nicht Br und nicht NHR ist, eine Verbindung der Formel
NBCHO
IV
bei erhöhter Temperatur umsetzt mit Ameisensäure und Formamid unter Bildung einer Verbindung der Formel
5 / η
/6
und gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren diese Verbindung umwandelt in eine Verbindung der Formel I, in der Ri SH und/oder R3 Hydroxyl, Mercapto oder NHR ist, wobei R(wie oben definiert ist, oder in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Basensalz davon;
C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Ν»
Br
eine Verbindung der Formel O
5 η
in einem organischen Lösungsmittel behandelt mit N-Bromsuccinimid und gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Basensalz umwandelt;
D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R3 NHR ist, wobei R^wie oben definiert ist, eine Verbindung der Formel
in der R1, R2, R4, R5, n, m und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur mit Hydrazin umsetzt und gegebenenfalls mit Raneynickel im einem Alkohol als Lösungsmittel und, wenn dies erwünscht ist, die erhaltene Verbindungen der R Wasserstoff ist, umwandelt in eine Verbindung, in der R COR6 ist, durch Umsetzung mit einem Alkanoylhalogenid, Aroylhalogenid oder Arylalkanoylhalogenid in Gegenwart einer organischen Base und, wenn dies erwünscht ist, wenn Ri O oder OH ist, diese Verbindung nach an sich bekannten Verfahren umwandelt in eine Verbindung, in der R1 S oder SH ist, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung nach an sich bekannten Verfahren in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Basensalz davon umwandelt;
E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, in der R6, n, m, R4, R5 und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel II, in der R6, n, m, R4, R5 und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Kupplungsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels zusammenbringt, unter Bildung der Verbindung der Formel III (das Kupplungsmittel bei diesem Verfahren ist vorzugsweise N^N'-Dicyclohexylcarbodiimid und das Lösungsmittel vorzugsweise wasserfreies Dimethylformamid;
F) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, in der R6, n, m, R4, R5 und Ar(wie oben definiert sind, eine Verbindung der Formel IV, in der n, m, R4, R5 und Ar wie oben definiert sind, in wasserfreiem Methanol mit wasserfreier HCI unter Rückfluß erhitzt, dann basisch macht und mit einem niederen Alkoxycarbonyl-isothiocyanat behandelt, unter Bildung einer Verbindung der Formel II;
G) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV, in der n, m, R4, R5 und Ar wie oben definiert sind,
in Stufe (1)2-Amino-6-chipr—4-pyrimidinol in Methoxyethanol in Gegenwart von Triethylamin mit einem Arylalkylamin umsetzt und
in Stufe (2) das Produkt der Stufe (1) mit wäßrigem Natriumnitrit umsetzt und in Stufe (3) das Produkt der Stufe (2) mit Natriumdithionit in Formamid und 90%iger Ameisensäure reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel IV.
Unter bestimmten Umständen ist es notwendig, entweder N oder O der Zwischenprodukte bei dem obenangegebenen Verfahren mit geeigneten an sich bekannten Schutzgruppen zu schützen. Die Einführung und Entfernung solcher geeigneter Sauerstoff- und Stickstoff schützender Gruppen ist in der organischen Chemie bekannt (s. z. B. [1 ] „Protective Groups in Organic Chemistry," J. F. W. McOmie, Herausg. [New York, 1973], S.43 ff., 95 ff.; [2] J. F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Bd.3,191-281 [1963]; [3] R. A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry, Bd.3,159-190 [1963] und [4] J. F. W. McOmie, Chem.
+ Ind., 603 [1979]).
Beispiele für geeignete Sauerstoff schützende Gruppen sind die Benzyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Methyl-, Isopropyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Ethoxyethyl-Gruppe u.a. Der Schutz einer N-H enthaltenden Gruppe ist für einige der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erforderlich. Geeignete Stickstoff schützende Gruppen sind die Benzyl-, oder wahlweise die in (2) erhaltene Verbindung oder die entsprechende Nitroverbindung wie 2-Amino-6-substituiertes Amino-5-nitro-4-pyrimidinol hergestellt aus 2-Amino-6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinol und Amino A (siehe Erfindungsanspruch unter G) durch katalytische Reduktion behandelt, Triphenylmethyl-, Trialkylsilyl-, Trichlorethylcarbamat-, Trichlorethoxycarbonyl-, Vinyloxycarbamat-Gruppen u.a.
Unter bestimmten Umständen ist es erforderlich, zwei unterschiedliche Sauerstoffatome mit unterschiedlichen Schutzgruppen zu schützen, so daß eine selektiv entfernt werden kann, während die andere erhalten bleibt. Die Benzyl- und tert-Butyldimethylsilylgruppe werden in diesem Falle verwendet. Dabei kann eine in Gegenwart der anderen entfernt werden. Benzyl kann durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden und tert.-Butyldimethylsilyl kann entfernt werden durch Umsetzung mit beispielsweise Tetra-n-butylammonium-fluorid.
Bei dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren sind die Erfordernisse für Schutzgruppen dem organischen Chemiker allgemein bekannt und folglich ist die Verwendung entsprechender Schutzgruppen notwendigerweise bei den Verfahren der Formelschemata mit eingeschlossen, obwohl nicht ausdrücklich gezeigt.
Die Reaktionsprodukte der angegebenen Umsetzungen werden auf übliche Weise,z. B. durch Extraktion, Destillation, Chromatographie u.a.,isoliert.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Base mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge der sauren Verbindungen der Formel I, um pharmakologisch annehmbare Salze zu erhalten.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können auch in hydratisierter oder solvatisierter Form vorliegen.
Die oben angegebenen Verfahren beginnend mit (G) und über (F) und (E) oder bis und einschließlich (A) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R1 OH und R3' NHCOOR6 ist, wobei R6wie oben definiert ist, können als Eintopfreaktionen durchgeführt werden.
Ferner kann das niedere Alkoxycarbonyl-isothiocyanat als solches bei dem Verfahren (F) zugegeben werden oder es kann in situ hergestellt werden durch Suspendieren von Kaliumthiocyanat in Acetonitril und Zugabe von Methylchlorformiat zu der Suspension unter Bildung eines Gemisches, das in Gegenwart des basisch gemachten Hydrochloridsalzes der Verbindung der Formel I bei dem oben angegebenen Verfahren (F) unter Rückfluß erhitzt wird.
Die Verbindungen der Formel I und die Zwischenprodukte der Formeln Il und IV können in tautomeren Formen als Purine oder Guanine vorliegen, wie unten gezeigt. Beide Formen sind mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens herstellbar und es wird zwischen diesen Verfahren nicht unterschieden.
5/ η
5/ η
Guanin
Pur in
CNHCOOR,
CH&IHC00R,
Ar—(CH
IV
OH
5; η
Ar—(CH
IV
Der Ausdruck „Alkyl mit 1 bis4C-Atomen" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen(wie ζ. B. Methyl, Ethyl, Propyl, lsopropyl, Butyl, lsobutyl, sek.-Butyl odertert.-Butyl. „Hydroxyalkyl mit 1 bis 4C-Atomen" bedeutet den gleichen Alkylrest mit einer endständigen Hydroxylgruppe.
Der Ausdruck „Aryl" umfaßt einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring ,wie den Phenyl ring, der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Alkyl mit 1 bis 4C-Atomen wie Methyl, Ethyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis4C-Atomen wie Methoxy oder Ethoxy oder Trifluormethyl.
Der Ausdruck „Arylalkyl" bezeichnet einen aromatischen Ring, der an eine Alkylgruppe mit bis zu 4C-Atomen gebunden ist,wie eine substituierte oder unsubstituierte Phenylethyl-oder Benzylgruppe, wobei die Substituenten an dem aromatischen Ring die gleichen sein können wie oben angegeben.
Der Ausdruck „heterocyclische aromatische Gruppe" bezeichnet einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome,wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält. Bevorzugte Reste sind die 2-oder 3-Furanyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder 2-, 4- oder 5-Thiazolyl-Gruppen.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die abgeleitet sind von anorganischen Säuren(wie Salzsäure, Schwefelsäure u.a., sowie von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Weinsäure u.a. Diese Salze können nach Standardverfahren hergestellt werden.
Pharmazeutisch annehmbare Basensalze sind solche, die abgeleitet sind von anorganischen Basen^wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid oder organischen Basen,wie Arginin, N-Methyl-glucamin, Lysin u.a. Diese Salze können nach Standardverfahren hergestellt werden.
Eine bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Gruppe von Verbindungen sind solche der Formel I in der Ri OH oder SH, R2 Wasserstoff oder NH2, R3 Wasserstoff, Brom, OH, SH oder NH2, η O oder 1, m O oder 1 ist, wobei η oder m 1 sein müssen, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff C1-C4-AIkYl oder d-C4-Hydroxy alkyl und Ar 2- oder 3-Furanyl,2-oder 3-Thienyl oder 2-, 3- oder 4—Pyridyl oder 2- oder 3-Furanyl, 2-, 4- oder 5—Thiazolyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist, (gegebenenfalls) substituiert durch Ci-C4-Alkyl, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze oder Basensalze.
Eine andere bevorzugte Gruppe erfindungsgemäß herstellbarer Verbindungen sind solche der Formel I, in der Ri OH, R2 NH2, R3 Wasserstoff, Brom oder NH2 oder OH oder SH, η O oder 1, m O oder 1 ist, wobei η oder m 1 sein müssen, und Ar 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4— oder 5-Thiazolyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl oder 2-, 3-oder 4-Pyridyl (gegebenenfalls) substituiert durch Methyl oder Ethyl ist, oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder Basensalze.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind
9-[(3-Pyridyl)methyl]guanin;
9-(2-Thenyl)guanin;
9-[(2-Pyridyl)methyl]guanin;
9-[(5-Ethyl-2-thienyl)methyl]guanin;
8-Brom-9-(2-thienylmethyl)guanin;
8-Brom-9-(5-ethyl-2-thenyl)guanin;
8-Brom-9-(2-furyl)guanin;
8-Brom-9-[(3-pyridyl)methyl]guanin;
8-Amino-9-(5-ethyl-2-thenyl)guanin;
8-Amino-9-(2-thienylmethyl)guanin und
8-Amino-[9-(3-pyridyl)methyl]guanin.
Die am meisten bevorzugte Verbindung ist8-Amino-9-(2-thienylmethyl)guanin.
Die 8-Bromverbindungen sind nicht nur wertvolle pharmakologische Mittel sondern auch wertvoll als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener erfindungsgemäß erhältlicher Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden nach Verfahren B, A und/oder C wie in den folgenden Schemata 1,2 bzw. 3 angegeben.
Allgemein ist das Verfahren A bevorzugt.
I. Schema 1 -Verfahren B
Organische
«f2'.
Ar
fe
Ar
«. V
b. HNO2
Cl
'^ίί^11**!!
ICH,]. ι 2 m
Ar
Ar
Aneisensäure
NBS/ÄCOH
H2N
ι 2
Ar
Formamid
KN
H2N
I Ar
Ιέ
Ameisensäure
NHCHO N-^HH
Ar
be- :ann
V"
Ic
*· fcjekannt t
HHCOR*
Id
II. Diskussion des Verfahrens B
Verbindungen der oben angegebenen Formel 8 können auch als Ausgangsmaterialien angewandt werden und können hergestellt werden durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor--4-hydroxy-5-nitropyrimidin, der Verbindung der Formel 2 aus J.
Chem. Soc, 1962, S. 4186, mit dem entsprechenden Heteroaryl(alkyl)amin der Formel 3 in Gegenwart einer organischen Base bei erhöhter Temperatur. Die erhaltene Verbindung der Formel 4 wird dann mit Natriumdithionit und Ameisensäure behandelt und anschließend mit Ameisensäure und Formamid bei erhöhter Temperatur unter Bildung der Verbindung der Formel 8.
Alternativ können Ausgangsmaterialien der Formel 8. hergestellt werden nach einem modifizierten Verfahren von CW. Noelland, R.K.Robins in J. Med. Chem., 5, 558, (1962), ausgehend von einer Verbindung der Formel 5, die mit einem entsprechenden Heteroarylalkylamin der Formel 5 umgesetzt wird und anschließend mit salpetriger Säure unter Bildung von 5-Nitrosopyrimidin, 6, das reduziert und zum Ringschluß gebracht wird durch Behandlung mit Natriumdithionit, Ameisensäure und Formamid, wie oben beschrieben.
Die Heteroaryl(alkyl)amine der Formel 3 sind entweder im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Behandlung der Verbindung der Formel 8 mit N-Bromsuccinimid in Essigsäure, Dimethylformamid oder Methanol ergibt eine Verbindung der Formel la, die dann mit Hydrazinhydrat behandelt wird unter Bildung des Hydrazins oder direkt des 8-Aminoderivats der Formel 1 b. Die Reaktion der 8-Bromverbindung mit Hydrazin kann vollständig zu der 8-Aminoverbindung führen. So kann, wenn die 8—Hydrazinverbindung erhalten wird diese weiter mit Raneynickel umgesetzt werden, um die Reduktion zu vervollständigen und die gewünschte 8-Aminoverbindung zu erhalten. Verbindungen der Formel 1 b können weiter nach an sich bekannten Verfahren umgesetzt werden, um die Rg-Substituenten der Formel 1 d zu erhalten oder wenn R-i O ist, kann die Verbindung in eine Verbindung der Formel 1 c umgewandelt werden, in der R1 S ist, durch Umsetzung dieser Verbindung mit P2Ss in Gegenwart einer Base wie Pyridin (Beispiele sind angegeben).
III. Schema 2 - Verfahren A
Ar
XXI
J1 Rückfluß: 18.h
KHO3 H2SO4
2" CH3OH
ΗΗΛνΗΗαΐ°
. BCOOH, HCOMlI2
ioo-i40*c;iu
IV
IV* n^sA'm '2BC1 α. ijoM.3 - --^->^™ IVb
_ η .
nur kurze Zeit beständig
ΓK6OOCSCS wr f (K6 - CE3 or Et)
IWCOOI6 ο j°
OCt
III ..^^?H 0^ -.!I^H^F II
Ar—tCH,
* J muß nicht ?iso- nruß nicht isoliert
* liert werden werden
A IShr -
,-«ei
Ar-^CH
V 5/n
10··
IV. Schema 3 - Verfahren C
-11 - ΔΛΙ 0OU
ν^ν^ν/
Br
Cl
JCiO
Ar {CH
27In
I) Chromatographische Trennung
2) HCl
"""tO
Cl
Ar—ICH
Ar—fCH
NBS
Ar—4CH
1J
Ar
5/η
-12- Z3/ bbU
Allgemein werden die Verfahren nach der Erfindung^ie in Schema 2 oben angegeben, folgendermaßen durchgeführt. Ein 2-Amino6-chlor—4-pyrimidinol, das in Form des Monohydrats vorliegen kann, wird in Methoxyethanol in Gegenwart von überschüssigemAmin oder einer organischen Base wie Triethylamin suspendiert. Die Verbindung der Formel XXX mit n,m, R4, R5 und Ar wie oben definiert, wird zu der Suspension zugegeben und optimal auf eine Temperatur erhitzt, bei der die Suspension unter Rückfluß siedet. Das Sieden unter Rückfluß wird fortgesetzt bis die Dünnschicht-Chromatographie, beispielsweise mit 20% Methanol in Methylenchlorid, zeigt, daß die Reaktion zur Bildung einer Verbindung der Formel XX, in der m, n, R4, R5 und Ar(wie oben definiert sind, vollständig ist.
Das Reaktionsgemisch, das die Verbindung der Formel XX enthält, wird dann mit Wasser verdünnt und mit Natriumnitrit in Gegenwart von Essigsäure behandelt. Eine Nitrosoverbindung der Formel X, bei der wieder n, m, R4, R5 und Arjwie oben definiert sind, wird erhalten durch Behandlung mit dem Nitrit, wie aus einer Farbänderung und Ausfällung hervorgeht. Die Temperatur bei der Behandlung ist etwa Raumtemperatur.
Das Behandlungsgemisch, in dem die Nitrosoverbindung der Formel X enthalten ist, wird mit Natriumdithionit in einem Lösungsmittelgemisch wie Formamid/Ameisensäure bei einer Temperatur von 60 bis90°C, vorzugsweise von 70 bis80°C, zusammengebracht. Die Temperatur wird dann auf den Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches, etwa 130 bis 14O0C, während bis zu einer Stunde, vorzugsweise zumindest 20 min, erhöht oder bis die Farbe des die Nitrosoverbindung enthaltenden oben beschriebenen Gemisches verschwindet und ein anorganisches Salz ausfällt. Das Produkt dieses Zusammenbringens ist eine Verbindung der Formel IV, in der n, m, R4, R5 und Ar(wie oben definiert sind.
Anschließend wird die Verbindung der Formel IV getrocknet und in einem wasserfreien Lösungsmittel.wie Methanol, Ethanol u.a. suspendiert. Die Suspension wird dann mit einer trockenen Säure wie HCI behandelt zur Bildung des sauren Salzes der Formel IVa, wobei n, m, R4, R5 und An/vie oben definiert sind, oder eines Salzes entsprechend der zur Behandlung verwendeten Säure.
Das Salz IVa wird mit einem konzentrierten Gemisch von NH4OH und 97% Hydrazin behandelt, um eine Base der Formel IVb zu erhalten, bei der n, m, R4, R5 und Ar wie oben definiert sind. Die Base ist instabil wird jedoch beispielsweise im Vakuum über P2O5 getrocknet.
Die getrocknete freie Base IVb wird zu einer Lösung von R6OOCNCS zugegeben, wobei R6 wie oben definiert ist. Die Lösung von ReOOCNCS kann hergestellt werden durch Suspendieren von Kaliumthiocyanat in einem Lösungsmittel wie Acetonitril und Behandeln mit etwas weniger als einem Äquivalent CICOOR6, wobei R6 wie oben definiert ist, etwa 1 h unter Rückfluß anschließend gekühlt und dann gerührt, um sicherzustellen, daß das gesamte Alkylchlorformiat umgesetzt ist, bevor die Base IVb zugegeben wird. Die Reaktion der getrockneten freien Base IVb mit dem R6OOCNCS wird auf Vollständigkeit durch Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung von Kieselsäure in 20% Methanol in Methylenchlorid überwacht, um eine Verbindung der Formel Il zu erhalten, in der R6, n, m, R4, R5 und Ar wie oben definiert sind.
Ein Gemisch der Verbindung der Formel Il un,d eines Kupplungsmittels.wie KN'-bicyclohexylcarbodiimid in einem
Lösungsmitteh/vie wasserfreiem Öimethylformamid.wird bei etwa Raumtemperatur gerührt bis die Reaktion vollständig ist, wie durch Dünnschicht-Chromatographie gezeigt wird, unter Bildung einer Verbindung der Formel III in der R6, n, m, R4, R5 und Ar,wie oben definiert sind.
Das Reaktionsgemisch, in dem die Verbindung der Formel III enthalten ist, und wasserfreies Kaliumcarbonat werden in einem Lösungsmittel,wie wasserfreiem Methanol.suspendiert und unter Rückfluß erhitzt bis die Dünnschicht-Chromatographie zeigt, daß die Reaktion eine Verbindung der Formel I ergeben hat, in der R10 oder OH, R3' NHCOOR6 ist, wobei R6,wie oben definiert ist, und n, m, R4, R5 und Ar ebenfalls wie oben definiert sind.
Die Verbindung der Formel I, in der R1 O oder OH ist und R3' NHCOOR6 ist, kann dann, wenn dies erwünscht ist, verwendet werden, um nach bekannten Verfahren eine Verbindung der Formel I herzustellen, bei der R3 NHR ist, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, außer COOR6.
Änlich kann eine Verbindung der Formel I, in der Ri S oder SH ist, nach bekannten Verfahren hergestellt werden aus Verbindungen der Formel I, bei denen R1 O oder OH ist.
Die Herstellung von Verbindungen IV, II, III und I kann in einem Topf durchgeführt werden. Die Trennung und Reinigung jeder der Verbindungen IV, II, III oder I kann jedoch auch nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, wenn dies erwünscht ist.
Allgemein wird das in dem Schema 3 Verfahren C angegebene Verfahren folgendermaßen durchgeführt.
Ein Gemisch aus 2-Amino-6-chlorpurin, Kaliumcarbonat und dem Ausgangsmaterial der als 2 in Schema 3 Verfahren C angegebenen Formel, das im allgemeinen im Handel erhältlich ist oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden kann, wird etwa 2 bis 48 h unter Stickstoff gerührt. Ein Gemisch von 7 und 9 substituierten Chlorpurinen, die den Formeln 4 und 5 in Schema 3 Verfahren C entsprechen, wird erhalten. Die gewünschte Verbindung der Formel 4 wird abgetrennt und mit einer wäßrigen Säure wie HCI behandelt und anschließend eine schwache Lösung einer Base wie NaOH zugegeben. Das Gemisch wird erhitzt, um sicherzustellen, daß es neutralisiert ist und anschließend auf übliche Weise das gewünschte Produkt der Formel I isoliert, wobei R3 Wasserstoff ist. Die anschließenden Reaktionen zur Bildung von Verbindungen der Formel 7 und 8 wie in Schema 3 Verfahren C beschrieben, werden durchgeführt wie oben für die entsprechenden Stufen in Schema 1 Verfahren Bangegeben.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eine deutliche Enzymhemmwirkung und cytotoxische Aktivität besitzen. Bei dem Purinnucelosid-phosphorylase (PNP-4) Enzym-Assay wurde eine vollständige Hemmung bei einer Konzentration von weniger als etwa 300/xmol mit bestimmten erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen erzielt. PNP-4-Aktivität wurde radiochemisch gemessen, durch Messung der Bildung von [14C]-Hypoxanthin aus [14C]-lnosin [Biomedicine, 33, 39 (1980)] unter Verwendung von Humanerythrocyten als Enzymquelle. Die gleichen Verbindungen erwiesen sich auch bei Standardversuchen (HTBA-1) [Science, 214,1137, (1981)] als selektiv cytotoxisch gegenüber T-Zellen in Gegenwart von 2'-Desoxyguanosin in einem ähnlichen Konzentrationsbereich und nicht toxisch gegenüber B-Zellen in Gegenwart der gleichen Menge 2'-Desoxyguanosin. Repräsentative Beispiele sind zusammen mit ihrer Aktivität in der Aktivitätstabelle angegeben.
Aktivitätstatelle
Beispiel . Nr-
Ar"
Herstellungsyerfahren v-'ξ
PNP-4 IC50(yM)
HTBA-I
T-Zellen + dGuo (10 pM) IC50 (μM)
| 1 | 3-Py I | B | 21,9 I | 54,1 | |
| 2 or 9a | 2-Th i | A or B | 0,17 I | 0,83 | |
| 3 | 16Ae | 2-Th-5-Et | B | 0,93 I | 4,15 . |
| 9b | 16Af | 2-Fu | B or A | O7 25 j | 2,57 |
| 9c | 3-Th | A, B, or C | 0r085 J | 0,49 | |
| 9d | 2-Th-3-CH3| | B | 4,05. | 8,6 | |
| 16Ad | 3-TH-2-CH3I | A | 1,72 | 18,2 | |
| 16Ac | CH2-2-Th | A | 6,25 | 17,6 | |
| 16Ak | 3-TH-5-CH3I | A | 0,63 | 2,8 | |
| 16Ag | A | 8,45 | >12,5 | ||
| 9e | 3 | 1140 | |||
| |2-Th-5-Me | I A | ||||
| [2-Py | I A | I 4,6 |
pyridin , Th = Thiophen , Fu = Furan
Da T-Zellen eine zentrale Rolle bei der Immunreaktion spielen, wird die Verwendung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in Betracht gezogen zur Immunregulation bei Autoimmunerkrankunge^wie rheumatischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodis, entzündlichen Blasenkrankheiten, Multipler Sklerose, Myasthemia gravis, Transplantationen, juvenilem Diabetes, Krebs und Viruserkrankungen. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können daher in Form von Arzneimitteln, die diese Verbindungen der Formel I enthalten, angewandt werden zur Behandlung von Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen, die durch eine annomalen Immunreaktion hervorgerufen werden bei Warmblütern. Dabei werden diese Eigenschaften der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ausgenutzt, indem einem Warmblüter eine wirksame Menge eines Arzneimittels verabreicht wird, das als Wirkstoff mindestens etwa 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, mindestens einer erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung erhält. Die Arzneimittel können auf geeignete Weise hergestellt werden, vorzugsweise zusammen mit einem inerten Träger zur oralen, parenteralen, ophthalmischen, topischen Verabreichung oder als Suppositorien. Zum Beispiel können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in Dosisformen wie Tabletten oder Sirups verarbeitet werden durch Vermischen mit einem inerten pharmazeutischen Träger wie Lactose oder einfachem Sirup nach an sich bekannten Verfahren. Für injizierbare Dosisformen werden sie mit Trägern.wie Wasser, Propylenglykol, Erdnußöl, Sesamöl u.ä^zubereitet. Bei diesen Dosisformen beträgt die Menge an Wirkstoff etwa 0,05 bis O,5g/Dosiseinheit.
-14- Z37 6ÖU
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert
Beispiel 1
9-[(3-Pyridinyl)methyl]guanin
3-Pyridylmethylamin (15,8ml; 0,1517 mol) wurde zu einer Suspension von 2-Amino-6-chlor-4-hydroxy-5-nitropyrimidin (14,45g; 0,0758mol) in Isopropanol (600ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2h unter Rückfluß erhitzt und dann über nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Produkt 2-Amino-4-hydroxy-6-[(3-pyridyl)methylamino]-5-nitropyrimidin auskristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das rohe Nitropyrimidin (25,32g), das wie oben erhalten worden war, wurde in 150ml Formamid und 50ml 90%iger Ameisensäure suspendiert und die Suspension im Wasserbad auf 70°C erwärmt Natriumdithionit wurde vorsichtig zu der warmen Suspension gegeben und das Gemisch 15 bis 20min zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml heißem Wasser verdünnt, mit Aktivkohle behandelt und dann weitere 20 bis 25 min zum Sieden erhitzt, durch Kieselgur (Celite) filtriert abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt Formamidopyrimidin, das abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 56°C getrocknet wurde.
Das oben erhaltene Produkt wurde erneut in 100ml Formamid und 8ml Ameisensäure suspendiert und 3,5h unter Rückfluß erhitzt, auf 400 ml Eiswasser ausgegossen und dann filtriert. 2maliges Umkristallisieren aus siedendem Wasser ergab eine analytisch reine Probe des gewünschten Produktes (4,5g) Fp. >300°C.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung der folgenden 9-(heterocyclischen, aromatischen oder substituierten heterocyclischen aromatischen)-Methylguanine ausgehend von entsprechenden heterocyclischen, aromatischen oder substituierten heterocyclischen aromatischen Methylaminen.
9-(2-Thienylmethyl)guanin, Fp. >3000C
9-[(2-Pyridinyl)methyl]guanin, Fp. >300°C
9-(2-Furanylmethyl)guanin, Fp. 296-299°C, (Zers.)
(bekannt: J. Am. Chem. Soc, 1959,81:3046)
9-[(3-Methyl-2-thienyl)methyl]guanin, Fp. >290°C (Zers.)
9[(2-Methyl-3-thienyl)methyl]guanin, Fp. >270°C (Zers.)
9-[(Benzo[b]thien-3-yl)methyl]guanin, Fp. >300°C (Zers.) .
9_(3_Thienylmethyl)guanin, Fp. 320-3220C (Zers.) *
2-Amino-9-[(2-thienyl)methyl]-6-chlorpurin
Ein Gemisch aus2-Amino-6-chlorpurin (Aldrich Chemical Co.) (7,47g; 0,44mol), Kaliumcarbonat (6,64g, 0,048mol) und 3-Thenylbromid (s. US-PS 3746724) (7,8g; 0,44mol) in DMF (200ml) wurde 48h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurdefiltriert und das Fi Itrat unter Vakuum zurTrockene eingedampft, Ethylether zugegeben und der Niederschlag abfiltriert, wobei man ein Gemisch von 7 und 9 substituierten Chlorpurinen erhielt. Eine Probe des reinen 9-lsomeren wurde hergestellt durch Chromatographie über Siiicagel mit 5% Methanol/Methylen-chlorid als Eluens, um es von dem 7-lsomer abzutrennen. Eine analytisch reine Probe wurde erhalten durch Umkristallisieren aus einem Aceton/Methanol-Gemisch. Ausbeute 2,36g, Fp.: erweicht bei 1850C (Zers.) und schmilzt dann bei 203 bis 204°C (Zers.).
Das in Beispiel 2 A beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung der folgenden 2-Amino-9-[(heteroaryl oder substituierten heteroaryl)methyl]-6-chlorpurine, ausgehend von den entsprechendenen Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylmethylhalogeniden.
2-Amino-9-[(2,5-dimethyl-3-thienyl)methyl]-6-chlorpurin, Fp. 190-1920C (Ausgangsmaterial 2,5-Dimethyl-3-thenyl-chlorid hergestellt nach Buu-Hoi und Nguyen-Hoan, Rec. Trav. Chim, 1949, 68:5).
2-Amino-9-(3-furanylmethyl)-6-chlorpurin (Ausgangsmaterial 3-Furfurylchlorid hergestellt nach S.P.Tanis,Tet. Letts, 1982,
Beispiel 2C 9-[(2,5-Dimethyl-3-thienyl)methyl]guanin
Ein Gemisch aus 2-Amino-9-[(2,5-dimethyl-3-thienyl)methyl]-6-chlorpurin (3,8g, 0,0129mol) und 2η HCI wurde 3h auf dem Dampfbad und dann eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Am Ende dieser Zeit wurde 1 η NaOH-Lösung zu der Lösung gegeben bis diese basisch war und das Gemisch weitere 5 min erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit Essigsäure angesäuert, gekühlt und filtriert, wobei man 3,6g des Produktes erhielt. Eine analytisch reine Probe wurde erhalten durch Chromatographie über Siiicagel unter Verwendung von 10% Methanol/Chloroform als Eluens, Fp. >300°C (Zers.).
Das in Beispiel 2 C beschriebene Verfahren wurde wiederholt, zur Herstellung von 9(3-Thenyl)guanin, Fp. 320-3220C (Zers.)
Beispiel 2 E 9-(3-Furanylmethy!)guanin
Das rohe2-Amino-9-(3-furfuryl)-6-chlorpurin (4,74g, 0,019 mol) wurde in 175ml Methanol suspendiert und eine Lösung von Natriummethoxid, die hergestellt worden war aus 1,75g (O,076g-Atom) Natriummetall und 75ml Methanol wurde langsam zu der Suspension zugegeben und anschließend 2-Mercapto-ethanol (6,1 ml = 6,8g; 0,087 mol und 0,35 ml Wasser). Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann eine zusätzliche Menge von Natriummethoxid aus 1,14g (O,05g-Atom) Natrium und 25ml Methanol zugegeben. Nach weiterem 2,5h langem Sieden unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum auf 75ml eingeengt und dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5,5 angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,05g Fp. 308-3100C
Beispiel 3 9-[(5-Ethyl-2-thienyl)methyl]guanin
2-Amino-6-chlor-4-pyrimidinol-monohydrat (22,96g; 0,1193mol) wurde in 300ml Methoxyethanol suspendiert und 5-Ethyl-2-thenylamin (16,58g; 0,1193mol) hergestellt aus 2-Ethylthiophen nach (JACS, 1948,70:4018) zu der Suspension gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und dann 16,8ml Triethylamin zugegeben und weitere 18h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 600 ml Eiswassergegossen, mit 100 ml Essigsäure verdünnt und dann mit einer Lösung von 16g Natriumnitrit in 100ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde 1,5h bei Raumtemperatur gerührt und die erhaltene lachsfarbene Nitrosoverbindung abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Das rohe Nitrosopyrimidin wurde dann mit Natriumdithionit in 200ml Formamid und 100ml 90%iger Ameisensäure bei 700C reduziert und dann 20 min zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und weitere 30 min zum Sieden erhitzt, heiß filtriert und dann im Kühlschrank auskristallisieren gelassen. Das rohe N-Formyl-Derivat (28g) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann aus 10 ml Ameisensäure und 100 ml Formamid durch 1 stündiges Sieden unter Rückfluß cyclisiert. Das heiße Reaktionsgemisch wurde auf 500 ml Eiswasser gegossen, wobei man das rote Guanin erhielt, das dann durch Lösen in siedender 1,5n HCI, Behandeln mit Aktivkohle und Ausfällen mit Ammoniumhydroxid gereinigt wurde. Das rohe Guanin wurde dann in heißer 1 η NaOH-Lösung erneut gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung von 9-(2-Thenyl)guanin, Fp. > 300 0C, ausgehend von 2-Amino-6-chlor-4-pyrimidinol und 2-Thenylamin.
Beispiel 5 8-Brom-9-(2-thienylmethyl)guanin
N-Bromsuccinimid (2,82g; 15,7mmol) wurde zu einer kalten (00C) Suspension von 9-(2-Thenyl)guanin (3,5g; 14,1 mmol) in 100 ml DMF gegeben und das Gemisch 30 min bei 00C und dann 24h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 75ml Wasser verdünnt und filtriert. Beim Umkristallisieren des Produktes aus DMF erhielt man die analytisch reine Probe, Ausbeute 3,1 g, Fp. 294-295°C (Zers.).
Das im Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung der folgenden 8-Brom-9-[(substituierten heteroaryl)methyl]guanine, ausgehend von entsprechenden 9-[(substituierten Heteroaryl)methyl]guaninen.
8-Brom-9-(5-ethyl-2-thienylmethyl)guanin
8-Brom-9-(2-furanylmethyl)guanin, Fp. >340°C,
8-Brom-9-[(2-Methyl-3-thienyl)methyl]guanin, Fp. >280°C (Zers.).
8-Brom-9-[(benz[b]thien-3-yl)methyl]guanin, Fp. 258-2600C (Zers.).
Beispiel 7 8-Brom-9-[(3-pyridinyl)methyl]guanin
N-Bromsuccinimid (1,59g; 8,95mmol) wurde zu einer Suspension von 9-[(3-Pyridyl)methyl]guanin (2,0g; 8,14mmol) in 20ml Eisessig gegeben und das Gemisch 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Das rohe Produkt wurde mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,91 g, Fp. >300°C.
Beispiele 8-Amino-9-{5-ethyl-2-thienylmethyl)guanin
Ein Gemisch aus 8-Brom-9-(5-ethyl-2-thenyl)guanin (6,5g; 18,3mmol) und 60% wäßrigem Hydrazin (200ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 20 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 50 ml 2-Methoxyethanol zugegeben und weitere 48 h ander offenen Luft unter Rückfluß erhitzt. Die orangebraune Lösung wurde abgekühlt, mit 150 ml Wasser verdünnt und im Kühlschrank über Nacht auskristallisieren gelassen. Das so erhaltene Produkt wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt durch Umkristallisieren aus siedendem Isopropanol und 1 η HCI. Ausbeute 0,49g, Fp. 215-218°C (Zers.).
- io- £.oi oou
Beispiel 9
Das im Beispiel 8 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung der folgenden 8-Amino-9-[(substituierten heteroaryl)methyl]guaninen, ausgehend von entsprechenden 8-Brom-9-[(substituierten heteroaryl)methyl]guaninen: 8-Amino-9-[(3-pyridyl)methyl]guanin, Fp. >300°C, sowie der weiteren Verbindungen a bis e.
a. 8-Amino-9-(2-thenyl)guanin oder8-Amino-9-[(2-thienyl)-methyl]guanin als Hydrochloridsalz · 0,5H2O, Fp. 223-226°C (Zers.).
b. S-Amino-g^-furanylmethyllguanin-monohydrochlorid · 1,0H2O, Fp. 197-199°C(Zers.).
c. 8-Amino-9-[3-thienyl)methyl]guanin monohydrochlorid-monohydrat, Fp. 275-278°C(Zers.).
d. 8-Amino-9-[(3-methyl-2-thienyl)methyl]guanin · 0,25H2O, Fp. 290°C (Zers.).
e. 8-Amino-9-[(benzo[b]thien-3-yl)methyl]guanin · 0,5H2O, Fp. >300°C (Zers.).
Die AusgangsmaterialienjWie 2-, 3- oder 4-Pyridylmethylamine, 2-Thenylamin, das auch als 2-(Aminomethyl)thiophen oder
2-Thiophenmethylamin bezeichnet wird, und 2-Furfurylamin sind im Handel erhältlich (z. B. von Aldrich Chemical Company). Die substituierten Thenylamine wurden hergestellt aus den substituierten Thiophenen nach allgemeinen Verfahren. (H. D. Hartough und S. L. Meisel, J. Am. Chem. Soc, 1948,70:4018).
2-Amino-6-chlor-4-hydroxy-5-nitropyrimidin wurde hergestellt nach einem Verfahren, wie es beschrieben ist von A. Stuart and H.C.S.Wood,J.Chem. Soc, 1963:4186.
2-Amino-6-chlor-4-pyrimidinol-monohydrat ist im Handel von Aldrich Chemical Company.
2-Arhino-4-[[(2-thienyl)methyl]amino]-5-(formamido)-6-pyrimidinol (Schema 2 Formel IV, in der η = 1, m = 0, R4 = R5 = H,Ar = 2-Thienyl)
2-Amino-6-chlor-4-pyrimidinol-monohydrat (85%, 100,0g 0,5197moi) wurde in 700ml Methoxyethanol suspendiert und 2-Thiophenmethylamin (96%, 61,3 g, 0,5197 mol) zu der Suspension gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann 73 ml Triethylamin (d = 0,726,0,52 mol) zugegeben und weitere 18h unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC) überwacht: 20% Methanol/CHCl3. Das Reaktionsgemisch wurde in 1000ml Eiswassergegossen, mit 400ml Essigsäure verdünnt und dann mit einer Lösung von 80g (1,16mol) Natriumnitrit in 300 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde 4h bei Raumtemperatur gerührt, und die erhaltene rötliche Nitroseverbindung (X) wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen (die Reaktion wurde überwacht durch Beobachtung der Farbänderung bei der Bildung des Niederschlags).
Das rohe Nitros pyrimidin der Formel X, (Schema 2, Formel X, η = 1,m = 0, R4 und R5 = H und Ar = 2-Thienyl), das wie oben hergestellt worden war, wurde in zwei Teile geteilt und jeder mit Natriumdithionit (>90%, 70 g, 0,36 mol) in 300 ml Formamid und 300 ml 90%iger Ameisensäure bei 80°C reduziert und dann 20 min zum Sieden erhitzt. Die Temperatur betrug zu diesem Zeitpunkt etwa 130-140 °C. Die Reaktion war vollständig, als die rote Farbe vollständig verschwunden war und anorganisches Salz ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und weitere 30 min zum Sieden erhitzt, heiß filtriert und dann im Kühlschrank auskristallisiert. Die Reaktion wurde auf Vollständigkeit durch Dünnschichtchromatographie (TLC) (SiO2; 20% CH3OH in CHCI3) überwacht. Das rohe N-Formylderivat2-Amino-4[[(2-thienyl)methyl]amino]-5-(formamido)-6-pyrimidinol, (100g) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und in den meisten Fällen für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung von 2-Amino[[(3-thienyl)-methyl]amino]-5-(formamido)-6-pyrimidinol, ausgehend von 3-Thiophen-methylamin und 2-Amino-6-chlor-4-pyrimidinol.
Beispiel 11 2-Amino-4-[[(2-furanylmethyl)amino]-5-(formamido)-6-pyrimidinol
Ein Gemisch aus 2-Amino-6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinol (J.Chem. Soc, 1962, S.4186) (31,5g; 0,15mol), Methanol (1 200ml) und Furfurylamin (29,1 g; 0,3mol) wurde 6h gerührt und unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 34,43g eines gelben Feststoffes, Fp. 286-289cC (Zers.), der für die nächste Umsetzung verwendet wurde.
Das rohe Nitropyrimidin (33,9g; 0,135 mol) wurde in 200 ml Formamid und 145 ml 88%iger Ameisensäure suspendiert und dann auf 80°C erwärmt. Natriumdithionit (57 g; 0,327 mol) wurde langsam zu der warmen (80-85 "C) Suspension innerhalb von 50 min zugegeben und die Temperatur (—850C) weitere 30 min beibehalten, das Gemisch dann mit 1200 ml siedendem Wasser verdünnt und weitere 20 min auf etwa 85°C gekühlt, wobei lohfarbene Kristalle entstanden. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über Nacht über P2O5 getrocknet. Ausbeute 23,4g, Fp. 246-247°C (Zers.). In den meisten Fällen wurden diese Verbindungen ohne Charakterisierung für die weiteren Reaktionsfolgen verwendet.
Das im Beispiel 11 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung der folgenden 2-Amino-4-[[(heteroaryl oder substituierten heteroaryl)methyl]amino]-5-(formamido)-6-pyrimidinole, (Tabelle 1) ausgehend von entsprechenden Heteroaryl- oder substituierten Heteroaryl-methylaminen und 2-Amino-6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinol.
TABELLE 1 : O
JL
*** Il
NHCHO
2-Tlrienyl
bzw. ,
3-Thienyl 3-Furanyl
methyl
3-He-2-thienyl 2-Me-3-thienyl
,ΧΝΗ N I
I—
Ar
,JO
Ar
5-Me-2-thienyl
TABELLE 1 (Fortsetzung)
2-Pyridihyl
Benzo[b]thien-2-yl
2-Thiazolyl 4-&iazolyl (3-Thienyl)methyl
5-Me-3-thienyl
TABELLE 1 (Fortsetzung)
bzw
Ar
5-Me-2-furanyl
4-Me-3-thienyl
4-Me-2-thienyl
2,5-Diamino-4r[(2-thienylmethyl)amino]pyrimidin-6-ol-dihydrochlorid (Schema 2, Formel IVa, η = 1, m = 0, R4 = R5 = H und . Ar = 2-Thienyl) ' .
Das entsprechend Beispiel 10 hergestellte roheN-Formylderivat (40g, 0,1508 mol) wurde in 500 ml wasserfreiem Methanol suspendiert und ein Strom von trockenem HCI-Gas durch die Lösung geleitet, während das Gemisch unter Rückfluß siedete. Die Reaktion wurde 2,5 h fortgesetzt, wobei eine klare Lösung entstand und anschließend ein kristalliner Niederschlag. Das Gemisch wurde im Eisbad gekühlt und kristallisiert. Man erhielt das Salz 2,5-Diamino-4-[(2-thienylmethyl)amino]pyrimidin-6-oldihydrochlorid, (28,6g). Beim Einengen der Mutterlauge erhielt man eine weitere Menge des Salzes (8,65g). Gesamtausbeute 37,25g, (79%). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
Wahlweise wurde das N-Formylderivat mit 5% methanolischer HCI (Gas) unter Rückfluß erhitzt, um das gewünschte Diamin · 2 HCI-SaIz zu erhalten.
Das im Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung der folgenden 2,5-Diamino-4-[[(heteroaryl oder substituierten heteroaryl)methyl]amino]pyrimidin-6-ole als Dihydrochloridsalze (Tabelle 2), ausgehend von dem entsprechenden 2-Amino-4-[[(heteroaryl- oder substituierten heteroaryl)methyl]amino]-5-(formamido)-6-pyrimidinol (Tabelle 1).
-HCl
Ar 3-Thienyl
bzw.
Ar
TABELLE 2 (Fortsetzung)
2-Furanyl 3-Furanyl
//Λ
Ar
bzw.
Ar
(2-Thienyl)methyl
3-Me-2-thienyl H3C
2-Me-3-thienyl
5-Me-2-thienyl JLX
S' CH.
2-Pyridinyl
Benzo[b]thien-2-yl
TABELLE 2 (Fortsetzung) 2-T.hiazolyl
5-Me-3-thienyl 5-Me-2-furanyl 4-Me-3-thienyl
Ar -Z^- Ar
4-Thiazolyl N
{3-ihienyl)methyl
-H2C
CH3
:h3
4-Me-2-thienyl
CH3
Methyl-[[[2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-[(2-thienylmethyl)-amino]-5-pyrimidinyl]amino]thioxomethyl]carbamat (Schema 2, Formel II, R6 = Methyl, η = 1, m = 0, R4 = R5 = H und Ar = 2-Thienyl)
Das rohe Dihydrochloridsalz, das entsprechend Beispiel 12 hergestellt worden war, (37,2g, 0,12 mol) wurde in 300 ml Wasser suspendiert und dann mit einem Gemisch von konzentriertem NH4OH und 97%igem Hydrazin (3:1) (40ml) basisch gemacht, um die freie Base zu erhalten, die im Vakuum über P2Os 20 h getrocknet wurde. Ausbeute 26,1 g (97 %) der in Schema Il als Verbindung IVb bezeichneten Verbindung, bei dem, m, R4, R5 und Ar wie oben definiert sind. Diese freie Base war instabil.
Eine Suspension von Kaliumthiocyanat (18,1 g; 0,186mol) in Acetonitril (250ml) wurde mit Methylchlorformiat (99%) (13,8ml, 0,177 mol) behandelt und das Gemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und dann zur Entfernung anorganischer Salze filtriert.
Das leuchtend gelb gefärbte Filtrat wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Es ist darauf zu achten, daß das gesamte Methylchloroformiat reagiert hat, bevor weitergearbeitet wird. Die trockene Base (26,1 g) wurde zu der Lösung von Methoxycarbonylisothiocyanat gegeben und weitere 36h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde auf Vollständigkeit durch Dünnschichtchromatographie (SiO2,20% CH3OH in CHCI3) überwacht. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen und ergab dasThioharnstoffderivatMethyl-[[[2-amino,1,6-dihydro-6-oxo-4-[(2-thienylmethyl)-amino]-5-pyrimidinyl]amino]thioxomethyl]carbamat. Ausbeute 37,4g (96%), Fp. 225-226°C; (96,6% rein nach HPLC).
Wahlweise können die Nitro- oder Nitrosopyrimidine katalytisch reduziert und unmittelbar mit Ethoxycarbonylisothiocyanat umgesetzt werden, um das Thioharnstoffderivat zu erhalten.
Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe übernommen.
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung der folgenden Methyl- (oder Ethyl-)-[[[2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-[[(heteroaryl oder substituierten heteroaryDmethylJaminol-B-pyrimidinyn-aminol-thioxomethylJcarbamate (Tabelle 3), ausgehend von den entsprechenden 2,5-Diamino-4-[[(heteroary! oder substituierten heteroaryOmethylJaminolpyrimidin-e-ol-dihydrochlorid-salzen (Tabelle 3).
TABELLE 3 i.
HJj- -γ— NH-C-NHCOOR6
Ar bzw. Ar
2-Thienyl Γ "\ Et
3-Thienyl / v\ CH3
2-Furanyl
3-Furanyl
// W
Ep. 246-249eC
TABBIjLS 3 (Fortsetzung)
(2-Thienyl)methyl
CH 3
Fp. 234-2390C (lers . )
2-Me-3-thienyl
5-Me-2-thienyl
2-Me-2-thienyl
bzw.
Ar
CH.
CH3
Fp.
(Zers.)
CH3, Fp.> 227-230 0C
(Zersi) Et
2-Pyridinyl
CH3
Benzo[b]thien-2-yl
CH 3
2-Thiazolyl.
CH3 Ep.214-215eC
4-Thiazolyl
CH3
217-218eC
(3-Thienyl·)methyl
-H2C-CH3
TABELLE 3 (Fortsetzung)
5-Me-3-thienyl (J H CH3
bzw. Ar — Ar
5-Me-2-furanyl , > CH3
// \\ Fp. 228-229'C
H_ (Zers.)
4-Me-3-thienyl -^ r^CH3 CH3' Et
4-Me.-2-thienyl
CH3, Et
Methyl-[5-amino-7-[(2-thienylmethyl)amino]-oxazolo[5,4-d]-pyrimidin-2-yl]carbamat (Schema 2, Formel III, Rs = Methyl, η = Λ.
m = O, R4= R5= H und Ar = 2-Thienyl)
Ein Gemisch des entsprechend Beispiel 13 hergestellten Thioharnstoffderivats (35g; 0,096mol) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (59,4g, 0,288mol) wurde in 1 800ml trockenem DMFsuspendiert und 24h bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (SiO2; 20% CH3OH in CHCI3, überwacht. Das DMF wurde unter Vakuum vollständig abdestilliert und der Rückstand zweimal mit CH2CI2 verrieben, um das gewünschte Carbamat Methyl-[5-amino-7-[(2-thienylmethyl)amino]oxazolo[5,4-d ]pyrimidin-2-yl]carbamatzu erhalten. Ausbeute 27,8g (90%) Fp. 3000C, Reinheit 97,6% (HPLC)
Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung der folgenden Methyl- (oder Ethyl-)-[5-amino-7-[[(heteroaryl oder substituierten heteroaryO-methyllaminoloxazoloIS^-djpyrimidin^-yncarbamate (Tabelle 4), ausgehend von den entsprechenden Methyl- (oder Ethyl-)-[[[2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-[[(heteroaryl-oder substituierten heteroaryDmethynaminol-B-pyrimidinyU-aminol-thioxomethyncarbamaten (Tabelle 3).
-25- Δύί ODU
NHCOOR6
bzw.: Ar
R6
2-Thienyl
Et
3-Thienyl
CH 3
2-Furanyl
CH3
3-Furanyl
CH 3
. 288-291eC (Zers.)
(2- Thionyl) methyl
CH3
Fp. >270°C (Zers.)
2-Me-3-thienyl
CH3
Fp. >270eC (Zers.)
TABELLE 4 (Fortsetzung)
bzw. Ar
5-Me-2-thienyl
CH.CH3, Et Fp-. >250eC (Zers.)
2-Pyridinyl
BenzoCbithien-2-yl
CH3
2-.Thiazolyl
N-CH3
4-Thiazolyl
CH3
(3-Thienyl)methyl
—Η.
5-Me-3-thienyl
CH3
CM3
TABELLE 4 (Fortsetzung)
tew. Ar E.6
5-Me-2-furanyl CH3
5-Me-2-thienyl . CH3, Et
5-Me-3-thienyl V ^?El CH3
4-Me-2-thienyl rTT _ Et
Fp .> 260 0C (Zers.)
Ein Gemisch des entsprechend Beispiel 14 hergestellten Oxazolocarbamates (25g; 0,078 mol) und wasserfreiem K2CO3 wurde in wasserfreiem Methanol suspendiert und 8h unter Rückfluß erhitzt. DerVerlauf der Reaktion wurde durch das oben erwähnte Dünnschichtchromatographie-System überwacht. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Ammoniumchloridlösung (16,8g; 0,312mol in 200ml Wasser) gelöst. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet. Man erhielt 24,39g des Methyl[2-amino-6,9-dihydro-6-oxo-9-(2-thienylmethyl)-1 H-purin-8-yl]carbamates, manchmal verunreinigt mit der 8-Aminoverbindung, und zwar in diesem Beispiel 89,58% Carbamat und 9,54% 8-Aminoverbindung, 8-Amino-9-[(2-thienyl)methyl]guanin oder Formel I, bei der R3 NH2 ist. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
Das in Beispiel 15 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung der folgenden Methyl- (oderEthyl-)[2-amino-6,9-dihydro-6-oxo-9-[(heteroaryl oder substituierten heteroaryl)methyl-1 H-purin-8-yl]-carbamate (Tabelle 5) ausgehend von den entsprechenden Methyl- (oder Ethyl-)-[5-amino-7-[[(heteroaryl oder substituierten heteroaryl)methyl]-amino]oxazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl]-carbamaten (Tabelle 4).
N^>—NHCOORg
L-Ar
2-Thienyl
bzw.
Ar
//WEt, Fp >250*C (Zers.)
3-Thienyl
CH 3
2-Furanyl
CH3
Fp. >300"C (Zers.)
3-Furanyl
CH3
Fp. >270'C (Zers.)
(2-ihienyl)methyl
CH3
2-Me-3-thienyL
CH 3
TABELLE 5 (Fortsetzung)
— ΔΪ3— CnJ ä
bzw. Ar
5-Me-2-thienyl
CH. CH3, Et
Fp; >250*C
(-Zers.)
2-Pyridinyl
N-CH3
BenzoCb]thien-2-yl
CH3
2-Ihiazolyl
CH3
4-Thiazolyl
CH3
(3-fhienyl)methyl —H C
CH3
5-ifia-3-thienyi
S' CH. CH3
TABELLE 5 (Fortsetzung)
bzw.
Ar
5-Me-2-furanyl
CH3 Fp. >250'C
(Zers.)
4-Me-3-thienyl
XJ'
CH3, Et
4-Me-2-thienyl
CH3, Et
8-Amino-9-[(2-thienyl)methyl]guanin (Schema 2, Formel I, R3 = NH2, η = 1, m = 0, R4 = R5 = H und Ar = 2-Thienyl).
Das entsprechend Beispiel 13 hergestellte roheCarbamat (89,5% Carbamat plus 9,5% der-8-Aminoverbindung) (20,39g; 0,Ö64mol) aus der oben angegebenen Reaktion wurde in 125ml Isopropanol suspendiert und 125ml (0,125mol) 1 η HCI zugegeben und das Gemisch ungefähr 20h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht (SiO2; 20% MeOH in CHCl3; CH3CN :HOAc:H2O 8:1:1) als eine klare Lösung entstanden war. Beim Abkühlen kristallisierte das Produkt aus der Lösung als Hydrochloridsalz von 8-Amino-9[(2-thienyl)-methyl]guanin aus. Ausbeute 15,1 g (76%), Reinheit 98% nach HPLC, Fp. 219-222°C (Zers.)
Die Hydrolyse wurde auch in 10%iger methanolischer Natriumhydroxidlösung unter Rückflußtemperatur durchgeführt und anschließende Neutralisation und Umkristallisation aus einem entsprechenden Lösungsmittel.
Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung der folgenden 8-Amino-9[(heteroaryl oder substituierten heteroaryl)methyl]guanine (Tabelle 6), ausgehend von den entsprechenden Methyl- (oder Ethyl-)[2-amino-6,9-dihydro-6-oxo-9-[(heteroaryl oder substituierten heteroaryl)methyl-1 H-purin-8-yl]-carbamaten (Tabelle 5).
Fp. 0C
2-FuranyI
253-7
TABELLE 6 (Fortsetzung)
a. 3-Thienyl
b. 3-Furanyl
KCl
Ar
bzw» *
I \
HCl 275-8 (d)
Fp. 8C
293-4 (Zers.) -
c. (2-thieayl)methyl
HCl-H2O
Μ
-H2C
153-5 (Zers.)
d. 2-Me-3-thienyl
HCl 266-8 CZers.)
e. 5-Me-2-thienyl
>2b0
f. 2-Pyridinyl
1. 5 HCl* 0.25 H2 0 270-2 (Zers.-)
g. BenzoCbjthien-2-yl
0.25 H2O
>300 (Zers.)
TABELLE 6 (Fortsetzung)
h. 2-Thiazolyl
bzw.
1> 2 HCl lf2 H2O
- 'C >250
i. 4-Thiazolyl
1,1 HCl 0Λ3 .Η20
>250
j. (3-Thienyl)methyl
k. 5-Me-3-thienyl
HCl
H2O
177-83
HCl Of 5 H2O 212-5. (Zers,)
1. 5-Me-2-furanyl
r\
HCl · 1, H2O
212-4 (Zers.)
ra". 4-Me-3-thienyl
Ti 0.9 HCl 1.25 H2O
>240 (Zers,)
n. 4-Me-2-thienyl
Beispiel 17 2,8-Diamino-1,9-dihydro-9-(2-thienyl)methyl-6H-purin-6-thion
Ein Gemisch aus P2S5 (2,4g; 10,95mmol), Pyridin (30ml) und 8-Amino-9[(2-thienyl)methyl]-guanin (1,5g; 4,87 mmol) wurde 4,5h unter Rückfluß erhitzt und dann in 200 ml siedendes Wasser gegossen und 1 h am Sieden gehalten. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde gesammelt, in 1 η NaOH gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5,4 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, in 1 η HCI gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit NH4OH auf pH 7,07 neutralisiert, wobei man 542 mg des gewünschten Produktes erhielt, Fp. >300°C.
Das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren wurde wiederholt zur Herstellung der folgenden 2,8-Diamino-1,9-dihydro-9-[(heteroaryl oder substituierten heteroaryl)-methyl]-6H-purin-6-thione, ausgehend von den entsprechenden 8-Amino-9[(heteroaryl-oder substituierten heteroaryl)alkyl]guaninen.
2,8-Diamino-1,9-dihydro-9-(3-thienylmethyl)-6H-purin-6-thion · 0,5H2O, Fp. 2750C (Zers.). 2,8-Diamino-1,9-dihydro-9-[2-(2-thienyl)ethyl]-6H-purin-6-thion · 0,25H2O, Fp. >260°C (Zers.).
2-Amino-7,9-dihydro-9-(2-thienylmethyl)-1 H-purin-6,8-dion
Ein Gemisch aus8-Brom-9-[(2-thienyl)methyl]guanin (siehe Beispiel 5) (3,12g; 9,56mmol), Essigsäureanhydrid (75ml),'Eisessig (75m|) und wasserfreiem Natriumacetat (14,9g; 0,1816mol) wurde 20h unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene dunkle Lösung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml wäßrigem Methylamin gelöst, bei Raumtemperatur 48h gerührt und dann 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Methylamin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einem siedenden Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 1,23g des analytisch reinen Produktes, Fp. >300°C.
Beispiel 19 2-Amino-1,7,8,9-tetrahydro-9-(2-thienylmethyl)-8-thioxo-6H-purin-6-on
Ein Gemisch aus8-Brom-9[(2-thienyl)methyl]-guanin (siehe Beispiel 5) (2,0g; 6,13mmol), DMF (250ml) und Thioharnstoff (0,93g; 12,26mmol) wurden 20 h unter Rückfluß erhitzt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockne des Produktes abgedampft. Der Rückstand wurde in 1 η NaOH gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Eisessig (AcOH) angesäuert, wobei ein blaßgelber Feststoff entstand. Eine analytisch reine Probe wurde hergestellt durch Wiederholung des Reinigungsverfahrens. Ausbeute709mg; Fp. >280°C.
Beispiel 20 N,N'-[6,9-Dihydro-6-oxo-9-(2-thienylmethyl)-1H-purin-2,8-di-yl]bis-acetamid Ein Gemisch aus 8-Amino-9-[(2-thienyl)methyl]-guanin (0,5g; 1,88mmol), DMF (10ml), Pyridin (5ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) wurde 36 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Ether verdünnt und filtriert, um das analytisch reine Produkt zu erhalten, Fp. 243-244°C.
Die Ausgangsmaterialien wurden folgendermaßen unter Anwendung bekannter Verfahren oder nach Verfahren, die bekannten Verfahren analog sind, hergestellt.
5-Methyl-2-thienylmethylamin, H.Hartough etal, J.Am. Chem.Soc, 1948,70:4018.
Benzo[b]thiophen-2-yl-mehtylamin, D. Shirley et al, J. Am. Chem. Soc, 1952,74:664.
3-Methyl-2-thienylmethylamin, H.Hartough etal, J.Am.Chem.Soc, 1948,70:4018.
Benzo[b]thiophen-3-yl-methylamin wurde hergestellt durch Gabriel-Synthese aus der entsprechenden Chlorverbindung (W.King et al, J.Org.Chem., 1948,13:635).
2-Methyl-3-thienylmethylamin wurde hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Nitrils mit Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (M.Janda etal, Coll.Czech.Comm., 1974,39:959).
2-(2-Thienyl)ethylamin und 2-(3-Thienyl)ethylamin wurden hergestellt nach W. Hertz et al, in J.Am. Chem. Soc, 1951,73:351.
2-Methyl-4-thienyl-methylamin wurde hergestellt durch Reduktion von 2-Methyl-4-cyano-thiophen, das aus der entsprechenden 4-Bromverbindung (Y. Goldfarbetal, Zh. Obs. Khim. 1964,34:969) und CuCN erhalten worden war, mit LAH.
3-Methyl-4-thienylmethylamin wurde folgendermaßen ähnlich hergestellt
4-Methyl-2-thienylmethylamin wurde hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Aldoximes mit LAH.
2- und 4-Thiazolylmethyl-amine wurden hergestellt nach R.G. Jones et al, J. Am. Chem. Soc, 1950,72:4526.
Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind 9-[(3-Pyridinyl)methyl]guanin, 9-[(2-Thienyl)methyl]guanin, 9-[(2-Pyridinyl)methyl]guanin,9-[(5-Ethyl-2-thienyl)methyl]guanin,8-Brom-9-(2-thienylmethyl)guanin,8-Brom-9-[(5-Ethyl-2-thienyl)methyl]guanin, 8-Brom-9-(2-furanylmethyl)guanin, 8-Brom-9-[(3-pyridinyl)methyl]guanin, 8-Amino-9-[(5-ethyl-2-thienyl)methyl]guanin, 8-Amino-[9-(2-thienyl)methyl]guanin, das Monohydrochlorid-Hemihydrat, 8-Amino-[9-(3-pyridinyl) methyl]guanin,9-[(3-methyl-2-thienyl)methyl]guanin,9-[(2-Methyl-3-thienyl)methyl]guanin, 9-[(Benzo[b]thien-3-yl)methyl]guanin,9-(3-Thienyl)methyl-guanin,9-[(2,5-Dimethyl-3-thienyl)methyl]guanin,9-(3-Furanylmethyl)guanin,8-Brom-9- (2-furanylmethyl)guanin,8-Brom-9-[(2-methyl-3-thienyl)methyl]guanin, 8-Brom-9-[(benzo[b]thien-3-yl)methyl]guanin,8-Brom-9-i(2-thienvl)methvllauanin.
8-Amino-9-(2-furanylmethyl)guanin und das Monohydrochloridhydrat, 8-Amino-9-[(3-thienyl)methyl]guanin und das Monohydrochlorid-monohydrat, 8-Amino-9-[(3-methyl-2-thienyl)methyl]guanin und das 0,25 Hydrat, 8-Amino-9-[(benzo[b]thien-3-yl)methyl]guanin und das Hemihydrat, Methyl[2-amino-6,9-dihydro-6-oxo-9-(2-thienylmethyl)-1 H-purin-8-yl]carbamat, Ethyl[2-amono-6,9-dihydro-6-oxo-9-(2-thienylmethyl-1 H-purin-8-yl]carbamat, 8-Amino-9-[(3-furanyl)methyl]guanin und das Hydrochlorid, 8-Amino-9-[2-(2-thienyl)ethyl]guanin und das Hydrochlorid, 8-Amino-9-[(2-methyl-3-thienyl)methyi]guanin und das Hydrochlorid, 8-Amino-9-[(5-methyl-2-thienyl)methyl]guanin, 8-Amino-9-[(2-pyridinyl)methyl]guanin und das 1,5HCI · 0,25H2O Salz, 8-Amono-9-[benzo[b]thien-2-yl)methyl]guanin und das 0,25 Hydrat, 8-Amino-9-[(2-thiazolyl)methyl]guanin, 8-Amino-9-[4-thiazolyl)methyl]guanin, 8-Amino-9-[(2-(3-thienyl)ethyl]guanin und das 0,9HCI-Monohydrat, 8-Amino-9-[(5-methyl-3-thienyl)guanin und das Hydrochlorid-Hemihydrat, 8-Amino-9-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]guanin und das Hydrochlorid-1,15-Hydrat, 8-Amino-9-[(4-methyl-3-thienyl)methyl]guanin, 8-Amino-9-[(4-methyl-2-thienyl)methyl]guanin,2,8-Diamino-1,9-dihydro-9-(2-thienylmethyl)-6H-purin-6-thion, 2,8-Diamino-1,9-dihydro-9-(3-thienylmethyl)-6H-purin-6-thion,2,8-Diamino-1,9-dihydro-9-(2-(2-thienyl)ethyl]-6H-purin-6-thion, 2-Amino-7,9-dihydro-9-(2-thienylmethyl)-1H-purin-6,8-dion,2-Amino-1,7,8,9-tetrahydro-9-(2-thienylmethyl)-8-thioxo-6H-purin-6-on, N,N'-[6,9-Dihydro-6-oxo-9-(2-thienylmethyl)-1 H-purin-2,8-diyl]bisacetamid.
Formelschema
NHCOOR,
ti
Ar —fCH.
NHCNHCOOR,
Ar tCH
5 η
HCHO
NH
Ar—(CH.
5 η
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der Formelin der R1 OH oder SH ist, R2 Wasserstoff oder die Gruppe NHR bedeutet, in der R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe CORe ist, in der R6 eine Ci-Q-Alkylgruppe, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe ist, R3 ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Hydroxy-, Mercapto- oder NHR-Gruppe bedeutet, wobei R Wasserstoff ist oder COR6, wobei R6 wie oben definiert ist, η 0 oder 1 und m 0,1, 2 oder 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß m oder η zumindest 1 ist, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein . Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-, Arylalkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und Ar eine Heteroaryl-Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist durch Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Al koxy, -C=C-C=C- gebunden an benachbarte Kohlenstoff atome unter Bildung eines annelierten Benzorestes, oder Halogen, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, ausschließlich der Verbindung, in der R, OH, R2 Amino, R3 Wasserstoff, η 0, m 1 und Ar2-Furanylist, gekennzeichnet dadurch, daß manA) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der n, m, Ri, R2, R3, R4, R5 und Ar,wie oben definiert sind, eine Verbindung der Formel III,—/NHCOOR-IIIin der R6, n, m, R4, R5 und Ar,wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base wie K2CO3 in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie MethanoLerhitzt unter Bildung der Verbindung der Formel I, in der Ri OH und R3 NHCOR6 bedeutet, wobei R6,wie oben definiert ist, und gegebenenfalls diese Verbindung umwandelt in eine Verbindung, bei der Ri S oder SH ist, nach an sich bekannten Verfahren und, soweit erwünscht, wenn R3 NHCOR6 ist, die Verbindung in eine Verbindung umwandelt, bei der R3 Wasserstoff oder NHR ist, wobei R Wasserstoff oder COR6 bedeutet und R61WJe oben definiert ist,B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R2 = NH2 ist und Ri R, R3, R4, R5, m, η und Ar wie oben definiert sind oder der tautomeren Form, wenn R1 = OH ist, entsprechend der Formel I aIaeine Verbindung der Formel IVHCHOIVwobei n, m, R4, R5 und Ar,wie oben definiert sind, bei erhöhter Temperatur umsetzt mit Ameisensäure und Formamid unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder la, in der R3 = H und R2 = NH2 ist und gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren diese Verbindung umwandelt in eine Verbindung der Formel I, bei der R3 = Br ist und weiter in eine Verbindung, bei der R = NHR ist, wobei R,wie oben definiert ist, oder in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Basensalz davon;C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I a, in der R3 = Br ist und R4, R5, η und m,wie oben definiert sind, eine Verbindung der Formel I a, in der R3 = H ist, in einem organischen Lösungsmittel behandelt mit N-Bromsuccinimid und gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren, die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Basensalz umwandeltD) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R3 NHR ist, wobei R%wie oben definiert ist, eine Verbindung der Formel IA, in der R3 = Br ist und R2 = NH2 ist und R4, R5, n, m und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur mit Hydrazin umsetzt und gegebenenfalls mit Raneynickel in einem Alkohol als Lösungsmittel und, wenn dies erwünscht ist, die erhaltene Verbindung, in der R Wasserstoff ist, umwandelt in eine Verbindung, in der R = COR6 ist, durch Umsetzung mit einem Alkanoylhalogenid, Aroylhalogenid oder Arylalkanoylhalogenid in Gegenwart einer organischen Base und, wenn dies erwünscht ist, wenn R1 = O oder OH ist, diese Verbindung nach an sich bekannten Verfahren umwandelt in eine Verbindung, in der Ri = S oder SH ist, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung nach an sich bekannten Verfahren in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Basensalz davon umwandelt;E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, in der R6, n, m, R4, R5 und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel IlNHCNHCOOR6Ar—(CH.4-in der R6, η, m, R4, R5 und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Kupplungsmittel wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines Lösungsmittels zusammenbringt;F) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, in der R6, n, m, R4, R5 und Ar wie oben definiert sind, eine Verbindung der Formel IV, in der n, m, R4, Rs und Ar(wie oben definiert sind, in wasserfreiem Methanol mit wasserfreier HCI umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel IVa2HC1 IVain der R4, R5, n, m und An/vie oben definiert sind, dann mit Hydrazin in wäßrigem NH4OH und anschließend mit einem niederen Alkoxycarbonylisothiocyanat R6OOCNCS behandelt;G) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV, in dem, m, R4, R5 und Ar,wie oben definiert sind, (1)2-Amino-6-chlor-4-pyrimidinol mit einem Arylalkylamin der Formelin der R4, R5, η und m,wie oben definiert sind umsetzt, (2) das Produkt der Stufe (1) mit wäßrigem Natriumnitrit umsetzt und (3) das Produkt der Stufe (2) mit Natriumdithionit in Formamid und Ameisensäure umsetzt.Hierzu 1 Seite FormelnAnwendungsgebiet der ErfindungDie Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten. Die so erhaltenen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind geeignet zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, entzündlichen Blasenerkrankungen, Multipler Sklerose, juvenilem Diabetes sowie bei Transplantationen gegen Virusinfektionen und Krebs.
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