DD244137A5 - Verfahren zur herstellung von androstan-17beta-carbonsaeureestern - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Androstan-17b-carbonsaeureestern der allgemeinen Formel oder stereoisomere Komponenten hierzu. Die durch das erfindungsgemaesse Verfahren hergestellten Androstan-17b-carbonsaeureester koennen fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin zu Praeparaten zur Behandlung von Entzuendungen, allergischen Symptomen, Skelettmuskelsymptomen oder dermatologischen Symptomen verarbeitet werden.
Description
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Androstan-17ß-carbonsäureester können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten zur Behandlung von Entzündungen, allergischen Symptomen, Skelettmuskelsymptomen oder dermatologischen Symptomen verarbeitet werden.
Die Glucocorticosteroide sind eine der wirksamsten und weitverbreiteten Klassen bekannter entzündungshemmender Substanzen. Sie sind extrem wirksam bei der Verhinderung der Verminderung der Ernsthaftigkeit eines großen Spektrums entzündlicher, immunologischer und allergischer Erkrankungen in den Atemwegen (z. B. Asthma, Rhinitis), in der Haut (z. B. Ekzem, Psoriasis) oder in den Eingeweiden (z. B. von Geschwüren begleitete Kolitis, Morbus Crohn). Es besteht jedoch ein allgemeiner Wunsch, die systemischen Nebenwirkungen auf ein Minimum herabzusetzen. Ein Weg, dies zu tun, besteht darin, das Steroid örtlich auf dem zu behandelnden Organ, wie den Atemwegen, aufzubringen, um so kleinere systemische Konzentrationen des Steroids zu gestatten. Eine rasche Inaktivierung beispielsweise durch Hydrolyse in dem Zielorgan oder im allgemeinen Kreislauf vermindert die systemischen Nebenwirkungen weiter.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit entzündungshemmender und antiallergischer Wirkung.
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung entzündungshemmender und/oder antiallergischer Clucocorticosteroide, die rasch umgewandelt werden, so daß die systemischen Wirkungen herabgesetzt werden. Diese Verbindungen sind neue Androstan-17ß-carbonsäureester der allgemeinen Formel
worin X1 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, X2 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, R1 ein ß-Hydroxylgruppe, ein ß-Chloratom oder eine Oxogruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylengruppe oder eine«-oder ß-Methylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, eine (Ci-Csl-Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe»oder einen Phenylrest bedeutet, Y entweder CR7R8,0, S oder NR9 bedeutet, worin R7, R8 und R9 Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste sind, R6 Wasserstoff, Methyl, einen Phenylrest oder eine gegebenenfalls durch wenigstens eine Alkyl-, Nitro-, Carboxy-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carbalkoxy- oder Trifluormethylgruppe substituierte Alkenyl- oder Cycloalkenylgruppe, eine durch wenigstens ein Halogenatom substituierte (Ci-C6)-Alkylgruppe, ein gesättigtes oder ungesättigtes carbozyklisches oder heterozyklisches (O, S, N) Ringsystem mit 3 bis 10 Atomen im Ringsystem, eine durch entweder ein oder zwei alizyklische oder aromatische 3-, 4-, 5- oder 6gliedrige Ringsysteme oder ein, zwei oder drei gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen substituierte CpAlkylgruppe bedeutet und™eine Einfachbindung der Doppelbindung bedeutet.
Im allgemeinen ist die Gruppe Re in der Formel vorzugsweise eine Aikylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorteilhafterweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Allyl-, Isopropyl-, Methallyl-, Isobutyl-, Cyclopropylemthyl-, Cyclobutyl- öder Cyclopentylgruppe. Das Halogenatom für die Stellung X1 und X2 ist vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom. Die Acylgruppe (R3) ist vorzugsweise eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Valeroylgruppe. R1 bedeutet allgemein eine ß-Hydroxylgruppe, und = bedeutet allgemein eine Doppelbindung.
Von der Untergruppe ' R.
-O-C-O-
sind die Verbindungen, worin R4 = H und R5 = Methyl oder R4 = Methyl und R5 = H bevorzugt.
Eine bevorzugte Verbindungsklasse der obigen Formel mit besonders guter pharmakologischer Aktivität sind beispielsweise die folgenden Estervon 9<*-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dient-17ß-carbonsäure und Sa-Chlor-11 ß-hydroxy-IGß-methyl-S-oxo-Ua-propionyloxyandrosta-IAdien-^ß-carbonsäure:
T-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1 '-Isopropoxycarbonyloxyethyl, 1 '-Propoxycarbonyloxyethyl, T-Cyclopropylmethoxycarbonyloxyethyl, T-Cyclobutoxycarbonyloxyethyl, T-Isobutoxycarbonyloxyethyl, T-Cyclopentoxycarbonyloxyethyl, T-(2-Chlorethoxy)-carbonyloxyethyl und T-Acetoxyethyl.
Epimere, die ein Ergebnis des asymmetrischen Zentrums in der Estergruppe der obigen Formel sind, stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar, und die Erfindung schließt auch die Herstellung solcher Epimeren sowie von Gemischen derselben ein. Die Epimeren besitzen praktisch identische Löslichkeitseigenschaften. Demnach waren sie unmöglich aus dem Epimerengemisch nach herkömmlichen Methoden zurTrennung von Stereoisomeren, wie fraktionierte Kristallisation, zu trennen und zu isolieren. Die Epimeren können jedoch im Hinblick auf ihre unterschiedliche Beweglichkeit auf der stationären Phase in einem chromatographischen System getrennt werden. Die Trennung kann beispielsweise auf Kieselsäure oder besonders auf vernetzten Dextrangelen vom Typ Sephadex® LH, wie Sephadex® LH-20, mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel als Eluiermittel durchgeführt werden. Als Eluiermittel auf einer Sephadex® LH-20-Säule wurde erfolgreich ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder ein Gemisch von Heptan, Chloroform und Ethanol in den Mengenverhältnissen 0-50:50-100:10-1, vorzugsweise als 20:20:1-Gemisch verwendet. In diesen Chromatographiesystemen
mit geradliniger Phase wurden die Epimeren willkürlich mit A bzw. B in der Reihenfolge ihres Eluierens aus der Säule J
bezeichnet. I
Die nß-Carbonsäure-Ausgangsmaterialien werden durch Entfernung des 21-Kohlenstoffatoms von einem geeigneten 21- !
Bydroxy-S^O-dioxopregn-^en-oder-pregna-IAdien hergestellt. Dies erfolgt leicht mit irgendeinem bekannten Mittel, wie |
tinter Verwendung von Natriumhypobromat, Natriumwismutat, Natriumperiodat oder Sauerstoff (Luft) in alkalischer Lösung.
Vorzugsweise wird die Oxidation mit Periodsäure in einem Lösungsmittelmedium, wie Tetrahydrofuran/H2O und vorzugsweise
bei Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete 21-Hydroxy-3,20-dioxopregn-4-ene oder-pregna-1,4-diene sind bekannte i
Verbindungen, wie Betamethason, Dexamethason, Paramethason, Beclomethason, Flumethason usw. Nach den folgenden in j
der Technik allgemein bekannten Verfahren können Steroide einer relativ einfachen Struktur gegebenenfalls in andere |
Strukturen umgewandelt werden.
Die Veresterung der 17a-Hydroxylgruppe bei der Herstellung der neuen Androstanverbindungen kann in bekannter Weise erfolgen, wie beispielsweise durch Umsetzung der ursprünglichen 17a-Hydroxylverbindung mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat derselben, wie einem Säureanhydrid, Säurehalogenid oder Orthoester, in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators und eines Lösungsmittels bei Temperaturen von 20 bis 100°C. Geeignete Carbonsäuren und reaktive Derivate sind beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure usw. und die entsprechenden Säureanhydride und Säurehalogenide und Orthoester. Lösungsmittel sind beispielsweise nichthydroxylhaltige Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol usw., während geeignete Säurekatalysatoren beispielsweise p-Toluolsufonsäure, Sulfosalicylsäure, Perchlorsäure, stark saure Kationenaustauschharze und dergleichen sind.
Für die Herstellung der 17α-Ester der 17ß-Carbonsäuren, die bei der Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung benutzt werden können, ist es oftmals bevorzugt, die ursprüngliche 17a-Hydroxy-17 ß-carbonsäure mit einem geeigneten Säureanhydrid oder Säurehalogenid zu behandeln, um das gemischte Anhydrid der Androstan-17ß-carbonsäure und den Carbonsäureester des Ausgangssäureanhydrids oder Säurehalogenids zu bekommen, wobei diese Umsetzung bequemerweise bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt wird und das resultierende Anhydrid dann unter sauren Bedingungen (z. B. unter Verwendung von wäßriger Essigsäure) oder unter basischen Bedingungen (z. B. mit wäßrigem Pyridin oder einem sekundären Amin, wie Diethylamin in Aceton) solvolysiert wird.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden erhalten werden:
Die Ester können durch Umsetzung der 17 ß-Carbonsäure in der Form eines Salzes, wie beispielsweise eines Alkalisalzes oder eines Tetraethylammonium- oder Tetrabutylammoniumsalzes, mit einem Halogenester der Formel
R4 O
Z-C-O-C-Y-R,--
. ; ι ..·. P '-
hergestellt werden, worin Y, R6, R4 und R5 die obige Bedeutung haben und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine funktionell äquivalente Gruppe, wie eine Sulfonyloxygruppe, bedeutet. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfonxid, Methylenchlorid oder Chloroform, und bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines Kronen-Ethers durchgeführt werden. Die Verbindungen nach der Erfindung können auf unterschiedliche Weise für örtliche Aufbringung verwendet werden, je nach der Entzündungsstelle, wie beispielsweise percutan, parenteral oder für örtliche Aufbringung in den Atemwegen durch Inhalation. Ein wichtiges Ziel der Formulierung ist es, optimale biologische Verträglichkeit des aktiven Steroidbestandteils zu erreichen. Für percutane Fomulierungen oder Präparate erreicht man dies günstig, wenn das Steroid mit einer hohen thermodynamischen Aktivität in dem Vehikel gelöst wird. Dies erreicht man durch Verwendung eines geeigneten Lösungsmittelsystems, das geeignete Glycole, wie Propylenglycol oder 1,3-Butandiol, entweder als solche oder in Kombination mit Wasser umfaßt.
Es ist auch möglich, daß Steroid entweder vollständig oder teilweise in einer lipophilen Phase mit Hilfe eines oberflächenaktiven Mittels als Löslichmacher zu lösen. Die percutanen Zusammensetzungen können eine Salbe, eine Öl-in-Wasser-Creme, eine
Wasser-in-ÖI-Creme oder eine Lotion sein. In den Emulsionsvehikeln kann das den gelösten Wirkstoff enthaltende System die disperse Phase oder auch die zusammenhängende Phase bilden. Das Steroid kann in den obigen Zusammensetzungen auch als eine mikronisierte feste Substanz vorliegen.
Unter Druck stehende Aerosole für Steroide sind für orale oder nasale Inhalation bestimmt. Das Aerosolsystem wird so zugeschnitten, daß jede entnommene Dosis 10 bis 1000 /xg, vorzugsweise 20 bis 250/ng des aktiven Steroids enthält. Die aktivsten Steroide werden in dem unteren Teil des Dosisbereichs verabreicht. Das mikronisierte Steroid besteht aus Teilchen, die wesentlich kleiner als 5μιη sind und die in einem Treibmittelgemisch mit Hilfe eines Dispergiermittels, wie von Sorbitantrioleat, Ölsäure, Lecithin oder Natriumsalz von Dioctylsulfo-bernsteinsäure, suspendiert werden.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf die sie nicht beschränkt ist, weiter erläutert. Alle Massespektren wurden durch chemische lonisierungs-Massenspektrometrie erhalten, und sie sind in Übereinstimmung mit den Molekulargewichten der Verbindungen. Die Reinheit eines jeden Epimeren wurde auf einem HPLC (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie)-System unter Verwendung einer/^Bondapak C18-Säule (300 χ 3,9 mm Innendurchmesser) mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,0ml/min und mit Ethanol/Wasser in einem Verhältnis zwischen 35:65 und 65:35 als die bewegliche Phase bestimmt. Die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden in analoger Weise zu dem in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, isoliert und gereinigt.
carboxylat
Ein Gemisch aus Betamethason (4,0g) in Tetrahydrofuran (45 ml) und Periodsäure (7,0g), gelöst in Wasser (25 ml), wird bei Raumtemperatur 2h gerührt. Wasser (40 ml) wird zugegeben, und das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mitWassergewaschen und getrocknet, um äa-Fluor-iiß^a-dihydroxy-ieß-methyl-S-oxoandrosta-IAdien-^ß-carbonsäure (4,0g) zu ergeben. Die Säure wird in Methylenchlorid (80 ml) suspendiert, und Triethylamin (4,1 ml) und Propionylchlorid (3,5 ml) werden bei 00C zugegeben. Nach 80minütigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 3%iger Natriumcarbonatlösung, 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Feststoff wird mit Diethylamin (3,0 ml) in Aceton (130ml) 90min bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Verdampfen des organischen Lösungsmittels wird Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Ansäuern mit 2 N Salzsäure und Extraktion mit Ethylacetat ergeben nach dem üblichen Aufarbeiten 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-1,4-dien-i7 ß-carbonsäure als weißen kristallinen Feststoff (3,8g).
Ein Gemisch von 9a-Fluor-11ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 ß-carbonsäure (2,5g), Kaliumbicarbonat (800mg), [18]Krone-6 (10,5mg) und a-Chlorethylethylcarbonat (1,2g) in Dimethylformamid (50ml) wird 3h bei 80CCgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger Natriumchloridlösung (200ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 χ 100ml) extrahiert.
Die organische Phase wird nacheinander mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung (100ml) und Wasser (3 x 75ml) gewaschen, getrocknet und im Vacuum eingedampft.
Chromatographie auf Sephadex® LH-20 mit Chloroform ergibt das Epimerengemisch der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
Eine weitere chromatographische Stufe auf Sephadex® LH-20 mit Heptan-Chloroform-Ethanol (20:20:1) ergibt die reinen Epimeren mit guter Reinheit gemäß Prüfung durch HPLC-Analyse.
EpimeresA: 1,4g (72%), F. = 187-19O0C, [a]D 25 =+86,7° .
(C = 0,2, CH2CI2)
HPLC-Analyse des Epimeren A: 99,3%
MS-CI (CH4): MH+= 551; M++ 29 = 579
9H3
NMR (1H): 6,71 ppm, Quartett (-O-CH-O) Epimeres B: 1,27g (80%), F. = 218-221 °C, [a]D 25 =+0,9° (c = 0,2, CH2CI2)
HPLC-Analyse des Epimeren B: 99,2% MS-CI (CH4): MH+= 551; M++ 29 = 579
CH3 NMR (1H): 6,81 ppm, Quartettt (-O-CH-O)
Modifikation 2
Bei Durchführung der Veresterungsstufe bei 80°C während 3 h, aber ohne Anwesenheit von [18]Krone-6 erhält man eine Ausbeute von 84% des Epimergemisches der in der Überschrift angegebenen Verbindung. Im übrigen waren die Bedingungen die gleichen wie in der Methode 1. -
Ein Gemisch von 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a:-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (435 mg), Kaliumbicarbonat (111 mg) und a-Bromethylethylcarbonat (209mg) in Acetonitril (50ml) wird 5h bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird nacheinander mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographisches Aufarbeiten wie bei der Methode A ergibt die reinen Epimeren A (155mg) und B (170mg) von T-Ethoxycarbonyloxyethyl-Sa-fluor-hydroxy-ieß-methyl-S-oxo-^a-propionyloxy-androsta-IAdien-nß-carboxylat. Die Umsetzung kann auch in irgendeinem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden.
Ein Gemisch von ga-Fluor-iiß-hydroxy-ieEmethyl-S-oxo-^a-propionyloxyandrosta-IAdien-^ß-carbonsäure (250mg), Kaliumbicarbonat (69mg), a-Chlorethylethylcarbonat (102mg) und Lithiumbromid (240mg) in Aceton (25ml) wurde 17h unter Rückfluß erhitzt. Anwendung der Aufarbeitungsmethode im Verfahren A ergab das Epimerengemisch von T-Ethoxycarbonyloxyethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Wenn ein Gemisch von a-Chlorethylethylcarbonat (1,5g) und Lithiumbromid (3,4g) in Aceton (20ml) 2h unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde ein Öl (0,8g) von a-Chlorethylethylcarbonat (58%) und a-Bromethylethylcarbonat (42%) erhalten.
Zu dem Kaliumsalz von 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-ieß-methyl-S-oxo-na-propionyloxyandrosta-IAdien-^ß-carbonsäure (475mg) in Methylenchlorid (20ml) und Wasser (10ml) wurdeTetrabutylammoniumhydrogensulfat (340mg) unter Rühren zugesetzt. Der pH-Wert wurde mit 2 M Natriumhydroxid auf 7 eingestellt. Die organische Phase wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton (50ml) gelöst, und a-Chlorethylethylcarbonat (150mg) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 4h bei 500C gerührt. Das Aceton wurde durch Vakuum entfernt und der Rückstand mit n-Butylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit 3%iger Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Anwendung des gleichen chromatographischen Verfahrens wie in der Methode 1 ergab die reinen Epimeren (A: 81 mg, B: 83 mg) der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
Zu einer Lösung von 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a;-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (451 mg) und 1,5-Diazabicyclo [5.4.0]undecen-5 (152mg) in Benzol (10ml) wurde a-Chlorethylethylcarbonat (152mg) in Benzol (5ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß während 6h gerührt und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst, mit Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Anwendung des gleichen chromatographischen Verfahrens wie in der Methode 1 ergab die reinen Epimeren (A: 48mg, B: 55mg) der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
Herstellung von T-lsopropylcarbamoyloxyethyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Behandlung von 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure(1,4g) mit Kaliumbicarbonat (450 mg) und T-Chlorethylisopropylcarbamat (695 mg, hergestellt aus a-Chlorethylchlorfomiat und Isopropylamin in Diethylether) in Dimethylformamid (30 ml) bei 800C während 3 h nach dergleichen Methode wie in Beispiel 1 ergab Epimeres A (110mg; F. = 210-2140C, HPLC: 99,7%; NMR (1H): 6,69ppm (Quartett, 0-CH(CH3KH; MS-Cl (CH4): MH+ : 564, M+ + 29 = 592) und Epimeres B (28mg; F. = 183-1860C; HPLC: 99,1 %, NMR (1H): 6,81 ppm (Quartett,-0-CH(CH3)-O-); MS-CI (CH4): MH+: 564, M+ + 29 = 592) von l'-lsopropylcarbamoyloxyethyl-ga-fluor-i 1 ß-hydroxy-16ß-methyi-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat.
17ß-carboxylat .
Umsetzung von 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure(1,1g) mit Kaliumbicarbonat (10g) und T-Chlorethyldiethylcarbamat (825 mg, hergestellt aus a-Chlorethylchlorformiat und Diethylamin in Diethylether) in Dimethylformamid (20 ml) bei Raumtemperatur während 48 h nach dergleichen Methode wie im Beispiel 1 ergab Epimeres A (120mg; F. = 184-187X; HPLC: 99,8%; NMR (1H): 6,71 ppm (Quartett,-0-CH(CH3KH; MS-Cl (CH4): MH+: 606, M+ + 29 = 634) und Epimeres B (104mg F. = 156-160X; HPLC: 99,8%, NMR (1H): 6,81 ppm (Quartett,-0-CH(CH3J-O-); MS-CI (CH4): MH+: 606, M+ + 29 = 634) von T-Diethylcarbamoyloxyethyl-ga-fluor-i 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxopropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat.
Herstellung von i'-Acetyloxyethyl-Sa-fluor-Hß-hydroxy-ieß-methyl-S-oxo-na-propionyloxyandrosta-i^-dien-^ßcarboxylat
Behandlung von 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-ieß-methyl-S-oxo-^a-propionyloxyandrosta-IAdien-^ß-carbonsäure (1,2g) mit Kaliumcarbonat (1,2 g) und a-Chlorethylacetat (1,2 g, hergestellt aus Acetylchlorid, Paraldehyd und Zinkchlorid unter Stickstoff mit -10°C während 2 h) in Dimethylformamid (40 ml) bei 500C während 20 h nach der gleichen Aufarbeitungsmethode wie im Beispiel Vergab Epimeres A(391 mg; HPLC: 99,7% NMR (1H): 6,79ppm (Quartett,-0-CH(CH3I-O-); MS-CI (CH4): MH+- 521 M+ + 29 = 549) und Epimeres B (393mg; F. = 211-2120C; HPLC: 99,8%, NMR (1H): 6,93ppm (Quartett,-0-CH(CH3I-O-); MS-CI (CH4): MH+: 521, M+ + 29 = 549) von l'-Acetyloxyethyl-9 a-f luor-11 ß-hydroxy-ieß-methyl-S-oxo-^a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat.
Herstellung von I'-Isopropylthiacarbonyloxyethyl-S a-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17 ß-carboxylat
Behandlung von 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17 v-carbonsäure (1,0g) mit Kaliümbicarbonat (350 mg) und a-Chlorethyl-5-isopropylthiocarbonat (600 mg, hergestellt aus a-Chlorethylchlorformiat und 2-Propanthiol in Pyridin und Diethylether) in Dimethylformamid (20 ml) bei Raumtemperatur während 48 h nach dergleichen Aufarbeitungsmethode wie in Beispiel 1 ergab Epimeres A (14mg; NMR (1H): 6,92 ppm (Quartett, -0-CH(CH3HH; MS-CI (CH4): MH+ = 581; M+ + 29 = 609) und Epimeres B (18mg; NMR (1H): 6,98ppm (Quartett,-0-CH(CH3I-O-); MS-CI (CH4): MH+ = 581) von l'-lsopropylthiocarbonyloxyethyl-ga-fluor-H ß-hydroxy-ieß-methyl-S-oxo-na-propionyloxyandrosta-IA dien-17 ß-carboxylat.
cn, o ;
ϊ 3i
OKK-OC-O-R,
| Χι | X2 | 16-Me | R3 | Re | Epi | F. | [a]g5 | Empirische | Molge | HPLC | |
| Beispiel | meres | °C | (c = 0,2 in | Formel | wicht | Rein | |||||
| spiel | CH2CI2) | heit | |||||||||
| Nr. | F | H | ß | COCH3CH3 | CH3 | A | 197-8 | +90° | CZsH37FOg | 536,6 | 99.8 |
| 6a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH3 | B | 218-21 | ±0° | CZ8H37FO9 | 536,6 | 99,8 |
| 6b | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2CH2CH3 | A | 135-9 | +79,6° | C3OH41FOg | 564,7 | 93,7 |
| 7a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2CH2CH3 | B | 208-9 | +0° | C3I)H41 FOg | 564,7 | 99,3 |
| 7b | F | H | ß | COCH2CH3 | CH(CH3)2 | A | 176-8 | +83,3° | C3oH41FOg | 564,7 | 99,6 |
| 8a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH(CH3)2 | B | 242-5 | ±0° | C3OH4I FOg | 564,7 | 99,4 |
| 8b | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2CH —CH2 | A | 158-60 | +84,2° | C3oH3gFOg | 562,6 | 99,4 |
| 9a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2CH=CH2 | B | 191-207 | +5,1° | Q30H39FO9 | 562,6 | 99,1 |
| 9b | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2CH(CH3)2 | A | 156-8 | +81° | C31H43FO9 | 578,7 | 99,7 |
| 10a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2CH(CH3)2 | B | 205-8 | +0,5° | C3IH43FOg | 578,7 | 99,7 |
| 10b | F | H | β | COCH2CH3 | CH2(CHj)6CH3 | A | 97-100 | +77,7° | CS5H51FO9 | 634,8 | 99,7 |
| 11a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2(CH2I6CH3 | B | 139-42 | +3,3° | C35H5iFOg | 634,8 | 99,8 |
| 11b | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2CH(CH2J2 | A | 175-7 | +89,8° | C3IH4I FOg | 576,7 | 99,6 |
| 12a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2CH(CH2)2 | B | 205-7 | ±0° | C3IH4I FOg | 576,7 | 99,7 |
| 12b | F | H | β | COCH2CH3 | CH(CH2J3 | A | 157-61 | +78,5° | C31 H41FOg | 576,7 | 99,4 |
| 13a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH(CH2J3 | B | 203-16 | -1,9° | C3-|H41FOg | 576,7 | 99,3 |
| 13b | F | H | β | COCH2CH3 | CH(CH2I4 | A | 202-7 | +75,5° | C32H43FOg | 590,7 | 99,1 |
| 14a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH(CH2)4 | B | 222-5 | +3,8° | Cs2H43FOg | 590,7 | 99,6 |
| 14b | F | H | ß | COCH2CH3 | CH(CH2Jb | A | 194-200 | +83,5° | C33H45FOg | 604,7 | 99,6 |
| 15a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH(CH2J5 | B | 209-18 | ±0° | C33H4OFOg | 604,7 | 99,7 |
| 15b | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2C(CHs)=CH2 | A | 144-6 | +75,2° | C3IH41FOg | 576,7 | 99,4 |
| 16a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2C(CHs)=CH2 | B | 188-92 | +3,4° | C31H4I FOg | 576,7 | 98,8 |
| 16b | |||||||||||
| Xi | Tabelle 2 | X2 | 16-Me | R3 | R6 | EpT- | F. | [«]§ | Empirische | -7- 244137 | HPLC | |
| Beispiel | meres | 0C | (c = 0,2 in | Formel | Molge | Rein | ||||||
| spiel | CH2CI2) | wicht | heit | |||||||||
| Nr. | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2CCl3 | A | 222-5 | — | C2gH36CI3FOg | 97,1 | ||
| 17a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2CCI3 | B | 203-5 | — | ^29n36i^i3ru9 | 653,7 | 97,8 | |
| 17b | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2CH2CI | A | 168-80 | +74,3° | C29H38CIFO9 | 653,7 | 97,0 | |
| 18a | F | H | β | COCH2CH3 | CH2CH2CI | B | 194-96 | +7,5° | C29H38CIFO9 | 585,1 | 99,5 j | |
| 1.8 b | F | H | "ß | COCH2CH3 | CH2C6H4NOz " | A" | — | +56,1° ~~ | "C34H40FNO11 | 585,1 | 99,5 | |
| ' 19a | F | H | ß | COCH2CH3 | CH2C6H4NO2 | B | 210-2 | +3,5° | C34H40FNO11 | 657,7 | 99,5 | |
| 19b | F | H | ß | COCH2CH3 | C6H5 | A | 190-5 | +109,7° | C33H39FOg | 657,7 | 99,6 | |
| 20a | F | H | ß | COCH2CH3 | C6H5 | B | 199-207 | — 19,0° | C33H3gFOg | 598,7 | 99,7 | |
| 20 b | F | H | ß | CO(CH2)3CH3 | CH2CH3 | A | 117-9 | +81,7° | C3IH43FOg | 598,7 | 99,8 | |
| 21a | F | H | ß | CO(CH2)3CH3 | CH2CH3 | B | 172-5 | -0,5° | C31H43FOg | 578,7 | 99,2 | |
| 21b | F | H | ß | CO(CHz)3CH3 | CH(CH3J2 | A | 155-6 | +81,1° | C32H4SFOg | 578,7 | 99,7 | |
| 22a | F | H | ß | CO(CH2I3CH3 | CH(CH3J2 | B | 168-70 | -0,5° | C32H45FOg | 592,7 | 99,7 | |
| 22 b | F | H | ß | H | CH(CH3J2 | Α+Β | — | — | C27H37FO8 | 592,7 | 99,4 | |
| 23 | F | H | a | COCH2CH3 | CH2CH3 | A | 191-2 | +65,2° | CaH39FOg | 508,6 | 99,9 | |
| 24a | F | H | a | COCH2CH3 | CH2CH3 | B | 218-9 | -23,3° | C29H33FOg | 550,6 | 99,7 | |
| 24b | F | H | a. | COCH2CH3 | C(CH3J3 | A | 106-17 | +64,4° | C3IH48FOg | 550,6 | 99,6 | |
| 25 a | F | H | a | COCH2CH3 | C(CH3J3 | B | 117,9 | -22,1° | C3IH43FOg | 578,7 | 99,0 | |
| 25 b | F | F | a | COCH2CH3 | CH2CH3 | A | 231-4 | — | C29H38F2Og | 578,7 | 99,5 | |
| 26a | F | F | a | COCH2CH3 | CH2CH3 | B | 229-31 | — | C29H38F2O9 | 568,6 | 99,7 | |
| 26b | F | F | a | COCH2CH3 | CH(CH3J2 | A | 200-10 | +61,3° | C30H40F2Og | 568,6 | 99,7 | |
| 27a | F | F | a | COCH2CH3 | CH(CH3J2 | B | 240-44 | -22,1° | C30H40F2Og | 582,6 | 99,8 | |
| 27b | Cl | H | β | COCH2CH3 | CH2CH3 | A | 186-97 | +96,0° | C2gH39CIO9 | 582,6 | 99,6 | |
| 28a | Cl | H | β | COCH2CH3 | CH2CH3 | B | 189-96 | +23,0° | C29H39CIOg | 567,1 | 99,6 | |
| 28 b | Cl | H | β | COCH2CH3 | CH2CH2CH3 | A | 184-6 | +98,5° | C30H41CIOg | 567,1 | 99,3 | |
| 29 a | Cl | H | β | COCH2CH3 | CH2CH2CH3 | B | — | + 17,3° | C30H41CIOg | 581,1 | 99,3 | |
| 29 b | Cl | H | β | COCH2CH3 | CH(CH2J3 | A | 151-5 | +101,5° | C3iH41CIOg | 581,1 | 99,7 | |
| 30 a | Cl | H | β | COCH2CH3 | CH(CH2J3 | B | 119-23 | + 19,8° | C31H41CIO9 | 593,1 | 99,5 | |
| 30b | Cl | H | β | COCH2CH3 | CH(CH3J2 | A | 217-β | 103,5° | C30H4iCI09 | 593,1 | 99,7 | |
| 31a | Cl | H | β | COCH2CH3 | CH(CH3J2 | B | 172-3 | — | C30H4iCIOg | 581,1 | 99,6 | |
| 31b | Cl | H | β | COCH2CH3 | CH2CH(CH2J2 | A | 181-6 | +108,9° | C31H41CIOg | 581,1 | 99,7 | |
| 32 a | Cl | H | β | COCH2CH3 | CH2CH(CH2J2 | B | 130-3 | +22,8° | C31H41CIOg | 593,1 | 99,8 | |
| 32 b | 593,1 | |||||||||||
| " ^3 | ".Ό"™ - | |||||||||||
OsC
f A
O-CH-O-C-NH-R-I 6
| Bei spiel Nr. | Xi | X2 | 16-Me | R3 | R6 | Epimeres | F. °C | Empirische Formel | Molge wicht | HPLC Rein heit |
| 33a 33 b | F F | H H | ß β | CH2CH3 CH2CH3 | CH(CH2)2 CH(CHz)2 | A B | 126-130 136-9 | C30H40FNO8 C30H40FNO8 | 561,7 561,7 | 96,2 98,8 |
Beispiel 34 Pharmazeutische Präparate
Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutern Formulierungen bzw. Präparate, die für verschiedene örtliche Verabreichungsformen bestimmt sind. Die Menge an aktivem Steroid in den percutanen Formulierungen liegen gewöhnlich bei 0,001 bis 0,2% (Gewicht/Gewicht), vorzugsweise bei 0,01 bis 0,1 % (Gewicht/Gewicht).
Steroid, mikronisiert Flüssiges Paraffin Weißes weiches Paraffin
Steroid
Propylenglycol Sorbitansesquioleat Flüssiges Paraffin Weißes weiches Paraffin
Steroid ;
Cetanol :
Glycerylmonostearat Flüssiges Paraffin CetomacrogoHOOO Zitronensäure Natriumeitrat Propylenglycol Wasserad
Steroid, mikronisiert Weißes weiches Paraffin Flüssiges Paraffin Cetanol
Sorbimacrogolstearat Sorbitanmonostearat Sorbinsäure Zitronensäure Natriumeitrat Wasser
Steroid
Weißes weiches Paraffin Flüssiges Paraffin Sorbitansesquioleat Sorbinsäure Zitronensäure Natriumeitrat Wasser
Steroid
lsopropanol Carboxyvinylpolymer NaOH
Wasser
Steroid, mikronisiert Natriumcarboxymethylcellulose
Polyoxyethylen (20)-sorbitanmonooleat Monooleat Phenylcarbinol Wasser, steril
Steroid, mikronisiert ·
Sorbitantrioleat Trichlorfluormethan Dichlortetrafluormethan Dichlordifluormethan
ad
ad
ad
ad
ad
ad
| -8- 244137 | |
| 0,025 g | |
| 10,0g | |
| 100,0 g | |
| 0,025 g | |
| 5,0 g | |
| 5,0g | |
| 10,0g | |
| 100,0 g | |
| 0,025g | |
| 5,0 g | |
| 5,0g | |
| 10,0g | |
| 2,0g | |
| 0,1g | |
| 0,2 g | |
| 35,0 g | |
| 100,0 g | |
| 0,025 g | |
| 15,0 g | |
| 5,0g | |
| 5,0g | |
| 2,0 g | |
| 0,5 g | |
| 0,2g | |
| 0,1g | |
| 0,2g | |
| 100,0g | |
| 0,025 g | |
| 35,0g | |
| 5,0g | |
| 5,0 g | |
| 0,2g | |
| 0,1g | |
| 0,2 g | |
| 100,0 g | |
| 0,25 mg | |
| 0,5 ml | |
| 3 mg | |
| q.s. | |
| 1,0g | |
| 0,5-10 mg | |
| 7 mg | |
| 7 mg | |
| 0,5 mg | |
| 0,5 mg | |
| 8 mg | |
| 1,0ml | |
| 0,1 % Gew./Gew. | |
| 0,7 % Gew./Gew. | |
| 24,8% Gew./Gew. | |
| 24,8% Gew./Gew. | |
| 49,6% Gew./Gew. |
Steroid 7,0 mg
Propylenglycol 5,0 g
Wasser ad 10,0g
Eine Gelatinekapsei wird gefüllt mit einem Gemisch von
Steroid, mikronisiert . 0,1mg
Lactose 20 mg
Das Pulver wird mit Hilfe einer Inhalationsvorrichtung inhaliert. I
.- -.. . ... ι
Alle Steroide gemäß der vorliegenden Erfindung sind physiologisch aktive Verbindungen. Die Affinität der neuen Androstan-17/3-carbonsäureester zu dem Glucocorticoidrezeptor wurde als ein Modeil für die Bestimmung der entzündungshemmenden Aktivität verwendet. Ihre Rezeptoraffinitäten wurden mit Budesonid ([22R,S]-16a-17a-Butylidendioxy-11/3,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion), einem äußerst aktiven Glucocorticoid mit einem günstigen Verhältnis zwischen örtlichen und systemischen Wirkungen (Thalen und Brattsand, Arzneim.-Forsch. 29, Seiten 1687-1690,1979), verglichen.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Alter von 1 bis 2 Monaten wurden in der gesamten Untersuchung verwendet. Die Thymusdrüse wurde entfernt und in eiskalte Kochsalzlösung gegeben. Das Gewebe wurde in einem Potter-Elvehjem-Homogenisator in 10ml eines Puffers homogenisiert, der 2OmM Tris, pH7,4,10% (Gewicht/Volumen) Glycerin, TmM EDTA, 2OmM NaMoO4und 1OmM Mercaptoethanol enthielt. Das Homögenisat wurde 15min bei 20000 χ g zentrifugiert. Anteile der bei 20000 x g oben schwimmenden Schicht (230 μΙ) wurden etwa 24h bei 0°C mit 100 μΙ Phenylmethylsulfonylfluorid (einem Esteraseinhibitor, Endkonzentration 0,5mM), 20 μΙ unmarkiertem Konkurrenten und 50μΙ 3H-markiertem Dexamethason (Endkonzentration 3 ηM) inkubiert. Gebundenes und freies Steroid wurden durch Inkubieren des Gemisches mit 60μΙ 2,5%iger (Gewicht/Volumen) Aktivkohle und 25%iger (Gewicht/Volumen) Dextran T70-Suspension in 2OnM Tris, pH7,4,1 mM EDTA und 2OnM NaMoO4 während 10min bei 0°C abgetrennt. Nach einem Zentrifugieren mit 500 x g während 10min wurden 230μΙ der oben schwimmenden Schicht in 10 ml Insta-Gel in einem Packard-Scintillationsspektrophotometer ausgezählt. Die oben schwimmenden Bestandteile wurden a) mit [3H]-Dexamethason allein, b) [3H]-Dexamethason plus 10OOfachem Überschuß an unmarkiertem Dexamethason und c) [3H]-Dexamethason plus 0,03- bis 300fachem Überschuß des Konkurrenten inkubiert. Die nichtspezifische Bindung wurde bestimmt, wenn der 10OOfache Überschuß an unmarkiertem Dexamethason zu [3H]-markiertem Dexamethason zugesetzt wurde.
Die an den Rezeptor in Gegenwart des Konkurrenten gebundene Radioaktivität, geteilt durch die an den Rezeptor in Abwesenheit des Konkurrenten gebundene Aktivität, multipliziert mit 100 ergibt den Prozentsatz der spezifischen Bindung von markiertem Dexamethason. Für jede Konzentration eines Konkurrenten wird der Prozentsatz an spezifisch gebundener Radioaktivität gegen den Logarithmus der Konkurrentenkonzentration aufgetragen. Die Kurven wurden bei dem 50%igen spezifischen Bindungswert mit Budesonid verglichen, dem eine relative Bindungsaffinität (RBA) von 1 gegeben wird.
| Verbindung gemäß Beispiel Nr. | (EpimeresB) | RBA |
| Budesonid | (EpimeresB) | 1 |
| 1 | (EpimeresB) | 0,80 |
| 2 | (EpimeresB) | 0,14 |
| 3 | 0,47 | |
| 4 | 0,69 | |
| 6b | 0,42 | |
| 7b | 0,95 | |
| 8b | 1,50 | |
| 9b | 0,39 | |
| 10b | 0,82 | |
| 13b | 1,3 | |
| 14b | 1,2 | |
| 15b | 0,54 | |
| 16b | 0,51 | |
| 19b | 0,53 | |
| 22 b | 0,77 | |
| 24 b | 0,55 | |
| 26 b | 0,45 | |
| 28 b | 1,0 | |
| 32 b | 0,86 |
Claims (2)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von Androstan-IVß-carbonsäureestem der allgemeinen Formel: : - :. """ . : -:. * οoder einer stereoisomeren Verbindung hiervon, worin X, ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, X2 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, R-i eine ß-Hydroxylgruppe, ein ß-Chloratom oder eine Oxogruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylengruppe oder eine α- oder ß-Methylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, eine (Ci-C6)-Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom, eine (Ci-Cs)-Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, Y, CR7R8,0, S oder NR9 bedeutet, worin R7, R8 und R9 Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff ketten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste sind, R6 Wasserstoff, Methyl, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl-, Nitro-, Carboxy-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carbalkoxy- oderTrifluormethylgruppen substituierte Phenyl-, Alkenyl- oder Cycloalkenylgruppe, eine durch wenigstens ein Halogenatom substituierte (Ci-C5)-Alkylgruppe, ein gesättigtes carbozyklisches oder heterozyklisches (O, S, N) Ringsystem mit 3 bis 10 Atomen im Ringsystem, eine durch ein oder zwei alizyklische oder aromatische 3-, 4-, 5- oder 6gliedrige Ringsysteme oder ein, zwei oder drei geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen substituierte C1-Alkylgruppe bedeutet und = eine Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formeloder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR4Z-C-O-C-Y-Rworin X1, X2, Ri, R2, R4, R5, R6, Y und = die obige Bedeutung haben und Z ein Halogenatom oder eine hierzu funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X1 ein Fluor-oder Chloratom bedeutet, X2 ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, Ri eine ß-Hydroxylgruppe bedeutet, R3 eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Valeroylgruppe bedeutet, R4/R5 Wasserstoff/Methyl oder Methyl/Wasserstoff bedeutet, Y O ist R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und ™ eine Doppelbindung bedeutet.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8501692A SE8501692D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD244137A5 true DD244137A5 (de) | 1987-03-25 |
Family
ID=20359774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD28874386A DD244137A5 (de) | 1985-04-04 | 1986-04-03 | Verfahren zur herstellung von androstan-17beta-carbonsaeureestern |
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|---|---|
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-
1985
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-
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- 1986-04-03 DD DD28874386A patent/DD244137A5/de unknown
- 1986-04-03 SU SU864027266A patent/SU1604161A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| SE8501692D0 (sv) | 1985-04-04 |
| SU1604161A3 (ru) | 1990-10-30 |
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| ZA862490B (en) | 1986-11-26 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF04 | In force in the year 2004 |
Expiry date: 20060404 |