DD249020A1 - Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 H, Alkyl, Polymethylen, Phenyl; R3 H, Alkyl bedeuten. Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 2-Aminothiophen-3-carbonsaeureestern und -amiden der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 H, Alkyl, Polymethylen, Phenyl; R4 Amino, Alkoxy bedeuten, 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-yliden)-acetonitrile darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt entweder direkt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit 3,3-Bismethylthio-2-cyanoacrylnitril in siedendem DMF oder ueber die als Zwischenprodukte anfallenden 3-(3-Alkoxycarbonylthien-2-yl)-amino-2-cyano-3-methylthioacrylnitrile der allgemeinen Formel III mit Methylamin in siedendem DMF oder einem DMF/Ethanolgemisch bei Raumtemperatur.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3,4-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,
R3= H, Alkyl bedeuten
Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und zugleich Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben. Berichtet wird lediglich über entsprechende heterocyclisch substituierte Essigsäuren und Essigsäurederivate der 3,4-Dihydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidine.
J. Heterocycl.Chem. 21, 375 (1984);
WP C07 D267717/2; WP C07 D267718/0.
Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für die bisher nicht zugänglichen 2-Cyano-2-( 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitrile der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,
R3= H, Alkyl bedeuten.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-Aminothiophen-3-carbonsäureester und -amide der allgemeinen Formel I1, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,
R3 = Amino, Alkoxy bedeuten,
mit 3,3-Dimethylthio-2-cyanoacrylnitril in Dimethylformamid in der Siedehitze zu 3-(Alkoxycarbonylthien-2-yl bzw. Carbamoylthien-2-yl)-amino-2-cyano-3-methylthioacrylnitril umgesetzt werden. Diese spezifisch substituierten S,N-Ketenacetale der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,
R4 = Amino, Alkoxy bedeuten,
cyclisieren entweder direkt in siedendem Dimethylformamid oder setzen sich mit Methylamin in siedendem DMF oder in einem DMF/Ethanol-Gemisch bei Raumtemperatur zu den 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, um.
Die Erfindung soll nachfolgend an vier Beispielen erläutert werden:
Beispiel 1 S-tS-Ethoxycarbonyl-^S-tetramethylenthien^-yll-amino^-cyano-S-methylthioacrylnitril, C16H17N3O2S2 (347,41.
0,01 mol 2-Amino-4,5-tetramethylenthiophen-3-carbonsäureethylester und 0,01 mol S.S-Bismethylthio^-cyanoacrylnitril werden mit 1 g Na2CO3 in 20 ml DMF 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen gießt man in 50 ml Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol oder Ethanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 149-1520C, Ausbeute: 55% Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
C14H16N13O2S2, (321,4)
Schmelzpunkt: 156-159°C, Ausbeute: 60%
C18H15N3O2S2, (369,4)
Schmelzpunkt: 98-1000C, Ausbeute: 43%
C12H10N4OS, (258,3)
0,0014mol S-O-Ethoxycarbonyl^^-dimethylthien^-yO-amino^-cyano-S-methylthioacrynitril.O^Mmol Methylaminhydrochlorid und die äquivalente Menge Triethylamin werden 2,5 Stunden in 20 ml DMF unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in 50 ml Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Nach Absaugen des Niederschlages wird mit Wasser und heißem Methanol gewaschen.
Schmelzpunkt: 293°C (Zers. ab), Ausbeute: 30% Analog konnten folgende Verbindung erhalten werden:
2-Cyano-2-(3-methyl-5,6-tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitril C14H12N4OS, (284,3)
Schmelzpunkt: 275°C (Zers. ab), Ausbeute: 53%
Beispiel 3 2-Cyano-2-(3-methyl-5,6-tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitril, C14H12N4OS, (284,3)
Eine Lösung von 0,007-mol 3-(3-Ethoxycarbonyl-4,5-tetramethylen-thien-2-yl)-amino-2-cyano-3-methylthioacrylnitril in 10 ml DMFG wird mit je 0,02mol Methylaminhydrochlorid und Triethylamin in 10ml Ethanol versetzt. Nach zwei Wochen bei Raumtemperatur engt man ein, gießt auf Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der Niederschlag wird mit Wasser und heißem Methanol gewaschen.
Schmelzpunkt: 2750C (Zers. ab), Ausbeute: 30%
2-Cyano-2-(5,6-tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yliden)-acetonitril, C13H10N4OS, (270,3)
0,005mol 2-Amino-4,5-tetramethylen-thiophen-carbonsäureamid, 0,005mol 3,3-Bismethylthio-2-cyanoacrylnitril und 0,5g Na2CO3 werden 1,5 Stunden in 10ml DMF unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen gießt man in 50ml Wasser und säuert an. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 215°C (Zers. ab), Ausbeute: 69%
L
-> t-J
-•--O
Pornol II
-OGIT
Ss/'i;
-— r η η t ,
7notii7l2ii, SiOn7I
— ii) iX-i-'-u
R4 = Asiino, AHcOX7
iL , J. L
= Ζ, AlIc7I, Polymotlijlon, = Anino, Alkoxy
Pomol III
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen der allgemeinen Formel I,
worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,R3 = H, Alkyl
bedeuten,gekennzeichnet dadurch, daß 2-Aminothiophen-3-carbonsäureester und -amide der allgemeinen Formel II,
worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,R4 = Amino, Alkoxy
bedeuten,mitS^-Dimethylthio-^-cyanoacrylnitril zu 3-(3-Alkoxycarbonyl- bzw. 3-Carbamoylthien-2-yl)-amino-2-cy.ano-3-rnethylthioacrylnitrilen der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, umgesetzt und diese direkt oder mit Methylamin in siedendem DMF oder in DMF/Ehtanol beim Raumtemperatur zu den Endprodukten cyclisiert werden.
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