DD258018A1 - Verfahren zur herstellung von gegebenenfalls in 7,8- bzw. 8,9-stellung cycloaliphatisch verbrueckten 4-oxo-3,4-dihydro-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-2-carbonsaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von gegebenenfalls in 7,8- bzw. 8,9-stellung cycloaliphatisch verbrueckten 4-oxo-3,4-dihydro-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-2-carbonsaeuren Download PDF

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DD258018A1 DD30031787A DD30031787A DD258018A1 DD 258018 A1 DD258018 A1 DD 258018A1 DD 30031787 A DD30031787 A DD 30031787A DD 30031787 A DD30031787 A DD 30031787A DD 258018 A1 DD258018 A1 DD 258018A1
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amino
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Helmut Vieweg
Siegfried Leistner
Guenther Wagner
Thomas Strohscheidt
Dieter Lohmann
Gunter Laban
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Univ Leipzig
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3,4-dihydro-pyrido/3,2:4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-2-carbonsaeuren mit unterschiedlichen Substituenten am Pyridinring des Tricyclus bzw. von 4-Oxo-3,4,8,9,10,11-hexahydro-pyrimido/4,5:4,5/thieno/2,3-c/isochinolin-2-carbonsaeuren mit ggfs. Substituenten in 7-Position bzw. 4-Oxo-3,4,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/4,5:4,5/thieno/2,3-b/chinolin-2-carbonsaeuren mit einem (un)substituierten Arylrest in 11-Position aus entsprechenden 3-Amino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsaeureamiden bzw. in 5-Position ggfs. substituierten 1-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-thieno/2,3-c/isochinolin-2-carbonsaeureamiden bzw. 3-Amino-4-(un)substituiert Aryl-5,6,7,8-tetrahydro-thieno/2,3-b/chinolin-2-carbonsaeureamiden. Die Darstellung der Verbindungen, die potentielle Pharmaka darstellen bzw. als Zwischenstoffe fuer die chemische und pharmazeutische Industrie Bedeutung erlangen koennen, kann sowohl in ein- als auch zweistufiger Synthese erfolgen. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3/4-dihydro-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-2-carbonsäuren, 4-Oxo-3,4,8,9,10,11-hexahydro-pyrimido/4',5':4,5/thieno/2,3-c/isochinolin-2-carbonsäuren und4-Oxo-3,4,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/4',5':4,5/thieno/2,3-d/chinolin-2-carbonsäuren. Derartige Substanzen stellen potentielle Pharmaka dar und können gleichzeitig auch als Zwischenstoffe für die chemische und pharmazeutische Industrie Bedeutung erlangen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
4-Oxo-3,4-dihydro-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-2-carbonsäuren, 4-0x0-3,4,8,9,10,11-hexahydro-pyrimido/4',5':4,5/ thieno^S-c/isochinolin^-carbonsäuren sowie 4-0x0-3,4,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/4',5':4,5/thieno/2,3-b/chinolin-2-carbonsäuren sind weder in der Patent- noch in der chemischen Fachliteratur beschrieben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen aus leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen mit hohen Ausbeuten herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von 4-Oxo-3,4-dihydro-pyrido/ 3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I bzw. 4-Oxo-3,4,8,9,lO,11-hexahydro-pyrimido/ 4',5':4,5/thieno/2,3-c/isochinolin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel Il bzw. 4-0x0-3,4,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/ 4',5':4,5/thieno/2,3-b/chinolin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel III aufzufinden.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch gelöst, daß 3-Aminothieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel IV,
IV
R3 = H, CH3; (un)substituiert Aryl;
R4 = H, CH3, Benzyl und
R5 = H, CH3, (un)substituiert Aryl bedeuten
bzw. für die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
carbonsäureamide der allgemeinen Formel V,
R6 = H, (un)substituiert Aryl, primär oder sekundär Amino (ggfs. auch aliphatisch oder heteroaliphatisch verbrückt wie z. B.
Pyrrolidino oder vorzugsweise Morpholino) bedeutet bzw. für die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III S-carbonsäureamide der allgemeinen Formel Vl,
Vl
wobei R7 = (un)substituiert Aryl bedeutet,
jeweils durch rückfließendes Erhitzen mit Oxalsäuredialkylestern der allgemeinen Formel VII
R1OCOCOOR1 VII
in alkanolischer Natriumalkanolat-Lösung R2OH/R2ONa, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils niedrig Alkyl (Ci-C3) bedeuten, zur Reaktion gebracht und durch Hinzufügen von Wasser und anschließendes Aufbewahren der Reaktionslösung bei vorzugsweise Raumtemperatur oder bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung und nachfolgendes Ansäuern des erkalteten Reaktionsansatzes mit verdünnten Säuren, vorzugsweise Salzsäure oder Essigsäure, zu den 4-0x0-3,4-dihydro-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I
bzw. den 4-Oxo-3,4,8,9,10,1 i-hexahydro-pyrimidoM'.B'AB/thieno/^.S-c/isochinolin^-carbonsäuren der allgemeinen Formel Il
HOOC.
bzw. den4-Oxo-3,4,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/4',5':4,5/thieno/2,3-b/chinolin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel III,
COOH
wobei R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Aufgabe auch dadurch gelöst werden, daß die bei der Umsetzung der Aminocarbonsäureamide der allgemeinen Formeln IV, V und Vl mit Oxalsäuredialkylestern der allgemeinen Formel VII in alkanolischer Natriumalkanolat-Lösung R2OH/R2ONa nach Ansäuern mit verdünnten Säuren, vorzugsweise Salzsäure oder Essigsäure, anfallenden Zwischenprodukte separiert und in wasserhaltigen polaren protischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkanolen (C1-C3), Aceton, Dioxan u.a. mit Alkalihydroxid, hauptsächlich Natriumhydroxid, in der Regel bei Raumtemperatur oder bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Il und III, wobei R3, R4, R5, R6 und R7 die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt werden.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an 3 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiel 1
7-Methyl-4-oxo-9-phenyl-3,4-dihydro-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-2-carbonsäure I; R3 = CH3, R4 = H, R5 = C6H5Methode A
2,7g S-Amino-e-methyl^-phenyl-thieno^^-b/pyridin^-carbonsäureamid (IV; R3 = CH3, R4 = H, RB = C6H5) werden in 9OmI Natriumethoxidlösung (90 ml abs. Ethanol/1,05g Natrium) suspendiert, kurz aufgekocht, mit 2,2g Oxalsäurediethylester versetzt und 30 min rückf ließend erhitzt. Anschließend werden dem Reaktionsansatz 90 ml Wasser hinzugefügt, 24h bei Raumtemperatur aufbewahrt und danach mit verd. Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird nach Isolierung mit Methanol ausgekocht, anschließend abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vak.-Exsikkator (KOH/H2SO4) getrocknet.
Schmp.: 3100C; Ausbeute: 75%.
Methode B
2,7g 3-Amino-6-methyl-4-phenyl-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäureamid (IV; R3 = CH3, R4 = H, R5 = C6H5) werden in 90ml Natriumethoxidlösung (90 ml abs. Ethanol/0,63g Natrium) suspendiert, mit 2,2g Oxalsäurediethylester versetzt und 30 ml rückfließend erhitzt. Anschließend wird mit verd. Essigsäure angesäuert, der ausgefallene Zwischenstoff abgesaugt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet.
1,6g des getrockneten Zwischenproduktes werden in 90 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Methanol und Natronlauge (0,5mol/l) gelöst und 24h bei Raumtemperatur aufbewahrt, wobei das Natriumsalz der gebildeten Carbonsäure ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in reichlich Methanol gelöst, die Lösung mit verd. Salzsäure angesäuert, der entstehende Niederschlag abgesaugt, mit Methanol und Wasser gewaschen und getrocknet.
Schmp.: 3100C; Ausbeute: 78%.
Beispiel 2
7-Morpholino-4-oxo-3,4,8,9,10,11-hexahydro-pyrimido/4',5':4,5/thieno/2,3-c/isochinolin-2-carbonsäure II; R6 = Morpholino Methode B
1,66g 1-Amino-5-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-thieno/2,3-c/isochinolin-2-carbonsäureamid (V; R6 = Morpholino) werden in 60ml Natriumethoxidlösung (60rnl abs. Ethanol/0,35g Natrium) suspendiert, mit 2,2g Oxalsäurediethylester versetzt und 1 h rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird filtriert und das Filtrat in überschüssige 3%ige Salzsäure eingerührt. Der Zwischenstoff wird abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet.
0,5g des trockenen Zwischenstoffs werden in einer Mischung aus 20 ml Ethanol, 3 ml Wasser und 0,25g Kaliumhydroxid 30 min rückfließend erhitzt. Nach dem Ansäuern des erkalteten Reaktionsansatzes mit verd. Salzsäure wird der mit Wasser gewaschene Niederschlag aus DMF/Wasser umkristallisiert.
Schmp.: >318°C (Zers.) (Sintern ab 2920C); Ausbeute: 80%.
Beispiel 3
4-Oxo-ii-phenyl-S^J.S^.IO-hexahydro-pyrimidoM'.ö'^^/thieno^^-b/chinolin^-carbonsäure III; R7 = C6H6
Methode B
3,0g 3-Amino-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thieno/2,3-b/chinolin-2-carbonsäureamid (Vl; R7 = C6H5) werden in 60ml Natriumethoxidiösung (60ml abs. Ethanol/0,63g Natrium) suspendiert, mit 2,1 g Oxaisäurediethyiester versetzt und 45min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit verd. Essigsäure angesäuert, der ausgefallene Zwischenstoff abgesaugt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet.
1,5g des getrockneten Zwischenproduktes werden in einer Mischung aus 18,5 ml Natronlauge (1 mol/l), 8,5 ml Wasser und 25 ml Methanol gelöst und 24h bei Raumtemperatur aufbewahrt, wobei das Natriumsalz der gebildeten Carbonsäure ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in wäßrigem Methanol gelöst, die Lösung mit verd. Salzsäure angesäuert, der entstehende I
Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und imVak.-Exsikkator (KOH/H2SO4) getrocknet. Schmp.: 330-3320C; Ausbeute: 70%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3,4-dihydro-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I,
    C00H
    R3 = H, CH3, (un)substituiert Aryl;
    R4 = H, CH3, Benzyl und
    R5 = H, CH3, (un)substituiert Aryl bedeuten
    bzw. 4-0x0-3,4,8,9,10,11-hexahydro-pyrimido/4',5':4,5/thieno/2,3-c/isochinolin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel II,
    R6 = H, (un)substituiert Aryl, primär oder sekundär Amino (ggfs. auch aliphatisch oder
    heteroaliphatisch verbrucktwie z. B. Pyrrolidino odervorzugsweise Morpholino) bedeutet bzw. 4-0x0-3,4,7,8,9,10-hexahydro-pyrimido/4',5r:4,5/thieno/2,3-b/chinolin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel III,
    wobei R7 = (un)substituiert Aryl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß für die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I 3-Amino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel IV
    COMH.
    IV
    bzw. für die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il 1-Amino-6,7,8,9-tetrahydrothieno^^-c/isochinolin^-carbonsäureamide der allgemeinen Formel V
    bzw. für die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III 3-Amino-5,6,7,8-tetrahydrothieno/2,3-b/chinolin-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel Vl,
    Vl
    wobei R3, R4, R5, R6 und R7 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, durch rückfließendes Erhitzen mit Oxalsäuredialkylestem der allgemeinen Formel VII
    R1OCOCOOR1 VII
    in alkanolischer Natriumalkanolat-Lösung R2OH/R2ONa, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils niedrig Alkyl (C1-C3) bedeuten zur Reaktion gebracht und durch Hinzufügen von Wasser und anschließendes Aufbewahren bei vorzugsweise Raumtemperatur oder bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung und nachfolgendes Ansäuern des erkalteten Reaktionsansatzes mit verdünnten Säuren, vorzugsweise Salzsäure oder Essigsäure zu den 4-Oxo-3,4-dihydro-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I bzw. den 4-0x0-3,4,8,9,10,1 i-hexahydro-pyrimidoM'^'^^/thieno^^-c/isochinolin^-carbonsäuren der allgemeinen Formel Il bzw. den 4-0x0-3,4,7,8,9,10-hexahydropyrimido/4',5':4,5/thieno/2,3-b/ chinolin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel III, wobei R3, R4, R5, R6 und R7 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden.
    2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der Umsetzung der Aminocarbonsäureamide der allgemeinen Formeln IV, V und Vl mit Oxalsäuredialkylestem der allgemeinen Formel VII in alkanolischer Natriumalkanolat-Lösung R2OH/R2ONa nach Ansäuern mit verdünnten Säuren, vorzugsweise Salzsäure oder Essigsäure, anfallenden Zwischenprodukte separiert und in wasserhaltigen polaren protischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkanolen (C1-C3), Aceton, Dioxan u.a. mit Alkalihydroxid, hauptsächlich Natriumhydroxid, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Il und III, wobei R3, R4, R5, R6 und R7 die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt werden.
DD30031787A 1987-03-02 1987-03-02 Verfahren zur herstellung von gegebenenfalls in 7,8- bzw. 8,9-stellung cycloaliphatisch verbrueckten 4-oxo-3,4-dihydro-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-2-carbonsaeuren DD258018A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005123745A1 (ja) * 2004-06-21 2005-12-29 Astellas Pharma Inc. 三環系化合物

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