DD258232A1 - Verfahren zur herstellung von vorzugsweise 8,9-dimethoxysubstituierten 2,3-dihydro-imidazo/1,2-c/- und 9,10-dimethoxysubstituierten 3,4-dihydro-2h-pyrimido/1,2-c/chinazolinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von vorzugsweise 8,9-dimethoxysubstituierten 2,3-dihydro-imidazo/1,2-c/- und 9,10-dimethoxysubstituierten 3,4-dihydro-2h-pyrimido/1,2-c/chinazolinen Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise 8,9-dimethoxysubstituierten 2,3-Dihydro-imidazo/1,2-c/- und 9,10-dimethoxysubstituierten 3,4-Dihydro-2H-pyrimido/1,2-c/chinazolinen der allgemeinen Formel I mit n2 oder 3. Es ist das Ziel der Erfindung, diese neuen Verbindungen nach einem neuartigen Verfahren aus leicht zugaenglichen Ausgangsstoffen auf einfache Weise mit guten Ausbeuten darzustellen. Die Aufgabe besteht darin, einen technisch gangbaren Syntheseweg aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch Umsetzung von 2-Alkyl (bzw. &un!substituiert Aryl)-6,7-dimethoxy-3,1-benzoxazin-4-onen mit 2-Amino-ethanol zu den 3-(2-Hydroxy-ethyl)-6,7-dimethoxy-chinazolin-4(3H)-onen, deren Ueberfuehrung in die entsprechenden 3-(2-Chlor-ethyl)-6,7-dimethoxy-chinazolin-4(3H)-one mit z. B. Phosphoroxidchlorid sowie deren Umsetzung mit den Diaminen H2N(CH2)nNH2 (n2 oder 3) unter Erwaermen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Im letztgenannten Syntheseschritt sind jeweils eine Substitutions-, Cyclokondensations- und Eliminierungsreaktion involviert. Formel I
Description
^.. (CK) - OH |v
Nachfolgendes Erhitzen mit anorganischen Säurehalogeniden liefert die 3-(2-Chlor-ethyl)-6,7-dimethoxy-chinazolin-4(3H)-one der allgemeinen Formel III,
die durch Umsetzung mit Ι,ω-Diaminoalkanen der allgemeinen Formel II,
H2N(CHz)nNH2 Il
wobei η 2 oder 3 bedeutet, gnter Erwärmen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R und η die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, übergeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für die Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel IM aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV vorzugsweise Phosphoroxid-oder Thionylchlorid eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Chlorethyl-Verbindungen der allgemeinen Formel III mit den aliphatischen Diaminoalkanen der allgemeinen Formel Il auch in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluen, Xylen, Cyclohexan u. a. erfolgen kann.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise 8,9-dimethoxysubstituierten 2,3-Dihydro-imidazo-/1,2-c/- und 9,10-dimethoxysubstituierten SA-Dihydro^H-pyrimido/i^-c/chinazolinen. Derartige Verbindungen können als potentiell biologisch aktive Substanzen Bedeutung als Pharmaka erlangen oder zu deren Herstellung Verwendung finden. Die Erfindung ist weiterhin auch für die chemische Industrie von Interesse.
8,9-dimethoxysubstituierte 2,3-Dihydro-imidazo/1,2-c/chinazoline sowie 9,10-dimethoxysubstituierte 3,4-Dihydro-2H-
pyrimido-/1,2-c/chinazoline sind in der Fach- bzw. Patentliteratur noch nicht beschrieben. ^
Bekannt sind dagegen andersartig substituierte 2,3-Dihydroimidazo/1,2-c/chinazoline und 3,4-dihydro-2H-pyrimido/1,2-c/-chinazoline, deren Darstellung z. B. aus den in nur geringen Ausbeuten erhältlichen 2-Alkyl- und 2-Aryl-4-thioxo-3,1-benzothiazinen und 1,2-Diamino-ethan bzw. 1,3-Diamino-propan (L. Legrand, Bull. Soc. chim. France 1976,1857 bzw. L. Legrand und N.Lozac'h, Bull. Soc. chim. France 1975,2118) sowie aus den durch Umsetzung von 2-Alkyl-bzw. 2-Aryl-chinazolin-4(3H)-onen mit z. B. Phosphoroxidchlorid erhältlichen 4-Chlor-chinazolin-Derivaten sowie deren Umsetzung entweder mit Aziridinzü den entsprechenden 4-Aziridinyl-chinazolinen und deren Umlagerung mit NaI zu lmidazo/1,2-c/chinazolinen
(G. E. Hardtmann und H. Ott, J. Org. Chem. 1974,3599) oder durch Umsetzung mit 2-Amino-ethanol bzw. 3-Amino-propan-1-ol zu den entsprechenden 4-Hydroxy-alkylamino-chinazolinen und deren abschließende Cyclokondensation mit Phosphoroxid- bzw. Thionylchlorid, möglich ist.
Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen in prinzipiell neuartiger und zugleich einfacher Weise mit guten Ausbeuten herzustellen.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von dimethoxysubstituierten Imidazo- bzw. Pyrimodochinazolinen der allgemeinen Formel I aufzufinden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 6,7-Dimethoxy-3,1-benzoxazin-4-one der allgemeinen Formel V,
wobei R niedrig Alkyl (Ci-C3) oder (un)substituiert Aryl bedeutet, durch rückfließendes Erhitzen mit 2-Amino-ethanol in vorzugsweise unpolaren aprotischen organischen Lösungsmitteln zu den 3-(2-Hydroxy-ethyl)-6,7-dimethoxy-chinazolin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden.
Anschließendes Erhitzen mit anorganischen Säurehalogeniden wie z. B. Phosphoroxid- bzw. Thionylchlorid unter rückfließenden Reaktionsbedingungen liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel III.
HfQ
in
Die Umsetzung vorstehend genannter Verbindungen mit Ι,ω-Diaminoalkanen der allgemeinen Formel II,
H2N(CH2JnNH2 Il
wobei η 2 oder 3 bedeutet, ggfs. auch in Anwesenheit üblicher organischer Lösungsmittel unter Erwärmen, ergibt bei diesem einstufigen Syntheseschritt, in den eine Substitutions-, Cyclokondensations- oder Eliminierungsreaktion involviert ist, die dimethoxysubstituierten Imidazo- bzw. Pyrimidochinazoline der allgemeinen Formel I,
wobei R und η die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Die Darstellung der 6,7-Dimethoxy-3,1-benzoxazin-4-one der allgemeinen Formel V wird in prinzipiell bekannter Weise einmal durch Einwirkung von konzentrierter Schwefelsäure auf die durch Acylierung des in der pharmazeutischen Industrie verwendeten 2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoesäuremethylesters in Pyridin erhältlichen 2-Acylamino-4,5-dimethoxy-benzoesäuremethylesters sowie zum anderen durch Erhitzen der Alkalisalze der 2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoesäure mit vorzugsweise aliphatischen (Ci-C3) Carbonsäureanhydriden unter Rückfluß, realisiert.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an drei Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
gjO-Dimethoxy-e-methyl-SAdihydro^H-pyrimido/i^-c/chinazolin I; R = CH3, η = 3 2,2g 6,7-Dimethoxy-2-methyl-3,1-benzoxazin-4.-on (V; R = CH3; Schmp.: 185-1860C (C2H5OH); Ausbeute: 65%) werden in einer Mischung aus 6,0g 2-Amino-ethanol und 5ml Toluen 15min rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird das gebildete 3-(2-Hydroxy-ethyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-chinazolin-4(3H)-on (IV; R = CH3) abgesaugt und mit 50%igem Ethanol gewaschen (Schmp./ 203-2040C [Toluen]; Ausbeute: 64%).
2,65g vorstehend genannter Verbindung werden mit 10ml POCI3 10min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen des Reaktionsansatzes auf die Hälfte wird mit Eiswasser versetzt, das nach Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung gebildete S-te-Chlor-ethyD-e^-dimethoxy^-methyl-chinazolin^PHJ-on (III; R = CH3) abgesaugt und mit Wasser gewaschen (Schmp.:
186°C [Toluen]; Ausbeute: 92%).
5,8g vorstehend genannter Chlorethyl-Verbindung werden in 50ml Toluen gelöst, mit 2,1 g 1,3-Diamino-propan versetzt und 20min rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird das gebildete Finalprodukt mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Schmp.: 182-183°C (Methylglycol); Ausbeute: 61 %.
S^-Dimethoxy-S-phenyl^S-dihydro-imidazo/i^-c/chinazolin I; R = C6H5, η = 2 5,6g 6,7-Dimethoxy-2-phenyl-3,1-benzoxazin-4-on (V; R = C6H5, Schmp.: 196-1980C [DMF]; Ausbeute: 93%) werden in einer Mischung aus 12,0g 2-Amino-ethanol und 10ml Toluen 15min rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird das gebildete 3-(2-Hydroxy-ethyl)-6,7-dimethoxy-2-phenyl-chinazolin-4(3H)-on(IV; R = C6H5) abgesaugt und mit 50%igem Ethanol gewaschen (Schmp.: 159-16O0C [C2H5OH]; Ausbeute: 50%).
3,3g vorstehend genannter Verbindung werden mit 10ml POCI3 10min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen des Reaktionsansatzes auf die Hälfte wird mit Eiswasser versetzt und das nach Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung gebildete 3-(2-Chlor-ethyl)-6,7-dimethoxy-2-phenyl-chinazolin-4(3H)-on (III; R = C6H5) abgesaugt Und mit Wasser gewaschen (Schmp.:
188-1900C [C2H5OH); Ausbeute: 75%).
2,6g vorstehend genannter Chlorethyl-Verbindung werden in 25 ml Toluen gelöst, mit 1,2 g 1,2-Diamino-ethanhydrat versetzt und 20min rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird das gebildete Finalprodukt mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Schmp.: 220-2210C (Propan-2-ol); Ausbeute: 54%.
g.iO-Dimethoxy-e-phenyl-SAdihydro^H-pyrimido/i^-c/chinazolin I; R = C6H6, η = 3 2,6g der im Beispiel 2 genannten Chlorethyl-Verbindung werden in 25ml Toluen gelöst, mit 1,1 g 1,3g-Diamino-propan versetzt und 20 min rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsansatzes wird der Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Schmp.: 291 °C (Methylglycol); Ausbeute: 82%.
Die in den Ausführungsbeispielen 1 bis 3 eingesetzten 6,7-Dimethoxy-3,1-benzoxazin-4-one wurden auf folgende Weise dargestellt:
2-Methyl-Derivat:
2,0g des Kaliumsalzes der 2-Amino-4,5-dimethoxybenzoesäure werden mit 10ml Acetanhydrid versetzt und 2 h rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit 25 ml Ethanol versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol gewaschen.
2-Phenyl-Derivat:
8,5g 2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoesäuremethylester werden in 8ml.Pyridin gelöst, zur Lösung unter Rühren 6g Benzoylchlorid langsam hinzugetropft, der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Methanol gewaschen.
4,0g des gebildeten 2-Benzoylamino-4,5-dimethoxy-benzoesäuremethylesters (Schmp.: 172-173°C [Ethylacetat]; Ausbeute:
79%) werden mit 12 ml konz. Schwefelsäure versetzt und im verschlossenen Gefäß 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen.
Danach wird die Reaktionslösung auf Eis gegossen, mit NaHCO3-Lösung neutralisiert und der gebildete Niederschlag mit reichlich Wasser gewaschen.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise 8,9-dimethoxysubstituierten 2,3-dihydro-imidazo/1,2-c/- und 9,10-dimethoxysubstituierten 3,4-Dihydro-2H-pyrimido/1,2-c/chinazolinen der allgemeinen Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß 6,7-Dimethoxy-3,1-benzoxazin-4-one der allgemeinen Formel V,
wobei R niedrig Alkyl (C1-C3) oder (un)substituiert Aryl bedeutet, durch rückfließendes Erhitzen mit 2-Amino-ethanol in vorzugsweise unpolaren aprotischen organischen Lösungsmitteln zu den 3-(2-Hydroxy-ethyl)-6,7-dimethoxy-chinazolin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden.
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