DD258820A1

DD258820A1 - Verfahren zur herstellung von 6beta-hydroxy-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion

Info

Publication number: DD258820A1
Application number: DD29127686A
Authority: DD
Inventors: Horst Wagner; Kurt Ponsold
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1986-06-13
Filing date: 1986-06-13
Publication date: 1988-08-03

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 6b-Hydroxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion beschrieben, welches eine bisher nicht bekannte Verbindung darstellt, die auf Grund verschiedener reaktiver Zentren im Molekuel als Zwischenprodukt zur Herstellung von Steroidpharmaka genutzt werden kann.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6ß-Hydroxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (1). Diese Verbindung ist ein neues, bisher nicht beschriebenes Steroidderivat und kann auf Grund verschiedener reaktiver Zentren im Molekül als Zwischenprodukt zur Herstellung von Steroidpharmaka eingesetzt werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Ein Verfahren zur Herstellung von 6ß-Hydroxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (1) ist in der Literatur bisher nicht beschrieben. Die Verbindung ist in Chemical Abstracts nicht referiert. Es ist ein Verfahren bekannt, welches zur Darstellung einef analogen Verbindung ohne 1-Doppelbindung,dem 6ß-Hydroxymethyl-androst-4-en-3,17-dion (2), eingesetzt wurde (Schneider, E. et al. HeIv. Chim. Acta 56 [1973] 2396). Dabei wird Androst-4-en-3,17-dion (3) zunächst mit Pyrrolidin in das Enamin (4) überführt und dieses durch Umsetzung mit Formaldehyd bei Raumtemperatur in ein Gemisch von 6ß-Hydroxymethyl-androst-4-en-3,17-dion (2) und 6ß-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion (5) verwandelt.

Durch säulenchromatographische Trennung dieses Gemisches an Kieselgel erhält man 22% 6ß-Hydroxymethyl-androst-4-en-3,17-dion (2) und 28% 6ß-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion (5).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ein Verfahren, das die Synthese von 6ß-Hydroxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (1) in guter Ausbeute und mit geringem chemischen Aufwand gestattet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren anzugeben, um 6ß-Hydroxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (1) aus einem leicht zugänglichen Ausgangsprodukt auf einfache Weise in guter Ausbeute zu gewinnen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß das leicht zugängliche Androsta-1,4-dien-3,17-dion (6) nach einem

Verfahren von Bucourt und Du be (Bull. soc. Chim. Fr. 1978 Pt. 233) in das bekannte !,S-Dipyrolichino-androsta-S^-dien-^-on (7) überführt wird. Dieses wird mit Formaldehyd in einem Lösungsmittelgemisch in 6ß-Hydroxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (1) umgesetzt.

Eine vorteilhafte Verfahrensvariante ist die Verwendung von wäßriger Formaldehydlösung, vorzugsweise 30%iger Formaldehydlösung, in einem Lösungsmittelgemisch aus Benzen und Ethanol, vorzugsweise bei einem Mischungsverhältnis von 1:2 und Umsetzung bei Raumtemperatur. Dabei entsteht überraschenderweise das gewünschte 6ß-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion (1) unter gleichzeitiger Abspaltung beider Pyrrolidino-Gruppen in hoher Ausbeute (S 95%):

Die auch bei diesem Verfahren gebildete 6ß-Hydroxy-Verbindung spielt prozentual eine sehr untergeordnete Rolle und kann durch einmalige Kristallisation entfernt werden.

Ausführungsbeispiel

3,5g Enamin (7) (8,2 mMol) werden in einem Gemisch aus 80 ml Benzen und 160 ml abs. Ethanol gelöst und nach Zusatz von 2,3ml 30% wässriger Formaldehydlösung (24,4mMol) unter Argon bis zur völligen Umsetzung (DC-Kontrolle) gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand mit Benzen aufgenommen und die entstandene Lösung mit verd. H₂SO₄ ausgeschüttelt (restlose Entfernung des aus dem Enamin abgespaltenen Pyrrolidins). Nach Trocknen mit wasserfreiem Na₂CO₃ und Einengen kristallisiert das 6ß-Hydroxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (1) aus. Ausbeute: 2,4g = 94,5% Fp.: 193"C bis 196°C (a_D) +93° Analyse

Cber. Hber.	76,4 8,33	gef. gef.	76,73 8,37	für C₂₀H₂₆O₃	6,27
H-NMR	18-CH₃	0,95	1-H	7,08 2-H	6,25
	19-CH₃	1,26		6,98 u. 4-H	6,19
					6,17
					6,15
					6,07

6-CH₂-O

3,89 3,81

Claims

1. Verfahren zur Herstellu ng von 6ß-Hydroxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion(1) durch Umsetzung von Androsta-1,4-dien-3,17-dion (6) in an sich bekannter Weise zu "!,S-Dipyrrolidino-androsta-S^- dien-17-on (7), gekennzeichnet dadurch, daß das 1,3-Dipyrrolidino-androsta-3,5-dien-17-on (7) mit Formaldehyd in einem Lösungsmittelgemisch in 6ß-Hydroxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (1) überführt wird.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung des 1,3-Dipyrrolidinoandrosta-3,5-dien-17-on mit wässriger Formaldehydlösung, vorzugsweise 30%iger Formaldehydlösung erfolgt.

3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Bestandteile des Lösungsmittelgemisches Benzin und Ethanol eingesetzt werden und das Mischungsverhältnis vorzugsweise 1:2 beträgt.

4. Verfahren nach Punkt 1, 2 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet wird.