DD261789A5 - Verfahren zur herstellung antihypertonisch wirksamer octahydro-6-azoindol-dipeptid-derivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung antihypertonisch wirksamer Octahydro-6-azaindol-Dipeptid-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Derivate mit der Formel I, worin die Substituenten, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen, die hergestellt werden, in dem die Schutzgruppe R11 aus einer Verbindung mit der Formel II, worin die Substituenten, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen, entfernt wird und dass auf Wunsch die Estergruppe R10 durch Hydrolyse entfernt wird, wobei die Verbindung mit der Formel I gebildet wird, in denen R1 H ist, und fakultativ ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Produkts gebildet wird. Formel I und II
Description
Diese Erfindung befaßt sich mit Verfahren zur Herstellung antihypertonisch wirksamerOctahydro-ö-azaindol-Dipeptid-Derivate» welche inhibitorische Aktivität gegen das sog, "Angiotensin converting enzyme" besitzen und deshalb bei der Behandlung bestimmter Kreislauf erkrankungen einschließlich Hypertonie und Herzinsuffizienz wertvoll sind»
Das Enzym Renin wird in der Niere gebildet, es bewirkt über ein OC -Globulin die Freisetzung eines Dekapeptids, Angiotensin I. Das "Angiotensin converting enzyme" spaltet eine terminale Dipeptid-Einheit aus Angiotensin I ab, wobei ein Octapeptid, Angiotensin II, gebildet wird, das eine hochwirksame blutdrucksteigernde Substanz ist» Zusätzlich zu einem direkten blutdrucksteigernden Effekt stimuliert Angiotensin II die Freisetzung von Aldosteron, das ebenfalls zu einer Erhöhung des Blutdrucks führt, indem es Retention von Natriumchlorid und Wasser verursacht» Abnormale Aktivierung des hormonalen Kontrollsystems Renin-Angiotensind hält man für einen wichtigen Faktor, der zu bestimmten Arten hypertonischer Krankheiten und kongestivem Herversagenbeiträgt, und es ist inzwischen sicher, daß die Inhibierung des "Angiotensin converting enzyme" ein wirksamer Schritt bei der Behandlung dieser Leiden ist»
2E9.87" 462907
Der vorliegenden Erfindung gemäß werden Verbindungen mit inhibitorischer Aktivität gegenüber dem "Angiotensin converting enzyme" mit der Formel
, - ., CO0H R4 ' 2
CO-CH-NH-CH-CO0R 1
R3 R2
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und Biovorläufer hierfür zur Verfugung gestellt, wobei:
R1 H, C1-C6-AIlCyI, C^C^-Alkenyl oder Aryl-(C -C^- alkyl ) ist,
R2 C1-C6-AIlCyI, Cg-Cg-Alkenyl, C -C -Cycloalkyl oder
substituiertes C -C/--Alkyl ist, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, C -C/--Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-(C -C^-alkoxy ) , C3-C -Cycloalkyl, ^iR^R ,-NHCOR^, -NHCO2R7, Guanidino, C^C^-Alkylthio, Arylthio, ) Aryl-(C -C,-alkyl)thio oder eine heterocyclische
Gruppe ist , 3
R C -C6-Alkyl, C -C -Cycloalkyl oder eine substituierte C -Cg-Alkyl-Gruppe ist, worin der Substituent -NHCOR5, -NHCO2R7, -NR5R6, Hydroxy, Halogen, -CONR5R6, C_-C -Cycloalkyl, Guanidino, -CO2H, -CO2(C -C^-Alkyl), C -C^-Alkoxy, C -C.-Alkylthio, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe ist,
R -COR5, -CO2R7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -CONR5R6, -CON(R5)-SO3R7 oder -CON(R5)COR7 ist,
wobei R und R jeweils unabhängig voneinander H, C-C,--Alkyl, G -C_-Cycloalkyl, Aryl, ein heterocyclischer \ Rest oder eine substituierte C -C^-Alkylgruppe ist,
worin die Gruppe substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer Hydroxy-, C„-C Cycloalkyl-, Aryl-, einer heterocyclischen oder
89 8 9
einer-NR R -Gruppe, wobei R und R jeweils unabhängig voneinander H1 C -C.-Alkyl, -CO (C -C. -Alkyl) oder Aryl ist, oder
die beiden Gruppen R und R , wenn sie mit Stickstoff verknüpft sind, unter Bildung einer Pyrrolidinyl, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-(C1-C4-AIkYl)-piperazinyl-Gruppe zusammengenommen werden können, und
wie R definiert is eingeschlossen ist.
R wie R definiert ist,wobei aber Wasserstoff nicht
In der obigen Definition können die Alkylgruppen mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben, gerade- oder verzweigtkettig sein. Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet, so wie sie hier verwendet wird, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe wie z.B. Phenyl oder Napthyl, die fakultativ mit z.B. OH-, CN- CF" C -C^-Alkyl", C -Ci -Alkoxy; Halogen", Amino-oder Mono- oder Di(C-C.-ftlkyl )amino-Gruppen substituiert sein kann. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Bezeichnung "heterocyclische Gruppe"bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltende heterocyclische Gruppe, die gesättigt oder ungesättigt sein kann und die fakultativ einen oder zwei weitere Stickstoffatome im Ring enthalten kann und an die fakultativ eine Benzogruppe ankondensiert oder die mit zum Beispiel Halogen-, C -C.-Alkyl-, Hydroxy-, Carbamoyl- Oxo- NH3- oder Mono- oder Di(C -C,-alkyl )amino-Gruppen subtituiert sein kann. Spezielle Beispiele schließen Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Indoyl-, Benzthienyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpho- ^ lino- und Piperazinyl-Gruppen ein.
•i?
' Darlegung des Wesens der Erfindung
J / Das bicyclische System, auf das hier als Octahydro-6-azaindol Bezug genommen wird, kann alternativ systematisch mit Octahydro-lH-pyrrolo£2,3-c]pyridin bezeichnet werden. Die an den die Ringe verknüpfenden Kohlenstoffatomen gebundenen Wasserstoffatome befinden sich vorzugsweise in cis-Konfiguration. ·
Die Verbindungen mit der Formel (I) enthalten mehrere Asymmetriezentren und deshalb existieren sie als Enantiomere und Diastereomere. Die Erfindung umfaßt sowohl die getrennten reinen Isomere als auch Mischungen von Isomeren. Solche Verbindungen sind bevorzugt, in denen das 2-Azaindol-
2 Kohlenstoffatom und die Kohlenstoffatome, die die R - und
3 R- Sjibstituenten tragen, die S-Konfiguration besitzen.
36,4
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions-Salze der Verbindungen mit der Formel (I) sind solche, die aus Säuren, die nicht-toxische Säureadditions-Salze bilden, sythetisiert werden, zum Beispiel die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-' oder Hydrogensulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Succinat- und Tartrat-Salze. Auch mit Basen können Salze gebildet werden, Beispiele sind die Alkalimetall-Salze wie z.B. die Natrium-, Kalium- und Calcium-Salze oder Salze mit Ammoniak oder Aminen wie z.B. Dicyclohexylamin.
Die Bezeichnung ""Biovorläufer" in der obigen Definition bedeutet ein pharmazeutisch annehmbares, biologisch abbaubares Derivat der Verbindung mit der Formel (I), das, wenn man es einem Tier oder Menschen verabreicht, im Körper des Patienten in eine Verbindung mit der Formel (I) umgewandelt wird. Solche Biovorläufer sind den Fachleuten wohlbekannt und schließen beispielsweise biolabile Ester ein, wie z.B. die niederen Alkanoyloxymethylester einschließlich deren Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Derivate. So ist ein spezielles Beispiel der 2-Methyl-1-propionyloxy-1-propyl-Ester.
In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen mit der Formel (I) ist R 2-Phenetyl und R^ ist Methyl oder Ί-Απιΐηο-butyl. R ist vorzugsweise H oder Ethyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R -CONR R ist, besonders solche, worin R Methyl und R H ist, oder in denen
4 7
R SO R' ist, insbesondere SO CH . 2 £ j
Einzelne besonders bevorzugte Verbindungen schließen ein: 1- Cn- ( l-S-Ethoxyca.rbonyl-3-phenylpropyl )-S-alanyl] -2-S-carboxy-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol, 1-[N-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanylJ-2-S-carboxy-6-methansulfonyl-octahydro-6-azaindol und
- 6 - ^asf
1-[Ν-(Carboxy-3-phenylpropyl)-S-lysylJ-2-carboxy-6-tnethansuIfonyl-octahydro-6-azaindol .
Die Verbindungen mit der Formel (I) werden durch Entfernen der Carboxy-Schutzgruppe R aus einer Verbindung mit ν der Formel:
— (ID
IO
CO-CH-NH-CH-COnR
1· l·
hergestellt, wobei R2 und R3 wie voranstehend definiert sind, R10 der voranstehenden Definition von R , jedoch ohne H einzuschließen, entspricht, und R eine selektiv entfernbare Carbonsäure-Schutzgruppe ist, und auf Wunsch durch Entfernen der Estergruppe R und fakultativ durch Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Produkts *
Bei diesem Verfahren kann die Carbonsäure-Schutzgruppe R eine beliebige selektiv entfernbare Estergruppe sein, die sich unter milden Bedingungen ohne Zersetzung des Endprodukts mit der Formel (I) entfernen läSt. In der Praxis ist im allgemeinen eine niedere Alkylgruppe wie Methyl oder Ethyl hinreichend, da diese durch Hydrolyse unter milden Bedingungen leicht entfernt werden kann. Falls R ebenfalls z.B. eine niedere Alkylgruppe ist, wird diese natürlich unter diesen Bedingungen auch hydrolysiert werden, wobei die Verbindung entsteht, in der R H ist. Andere Möglichkeiten für R sind die Benzylgruppe oder die tertiär-Butylgruppe. Diese können durch katalytische Hydrierung bzw. durch Behandeln mit Chlorwasserstoff unter wasserfreien Bedingungen entfernt werden. Unter diesen
Bedingungen wird die Gruppe R nicht abgespalten.
Die Ausgangssubstanzen mit der Formel (II) werden aus einer Verbindung mit der Formel:
I 10
CO-CH-NH-CH-CO R
2 3 10 11 worin R , R , R und R wie voranstehend definiert sind, hergestellt durch:
a) Acylierung mit einem Acylhalogenid mit der Formel
R7COX
wobei X ein Halogenatom ist, vorzugsweise Brom oder Chlor,
)1< A
und R wie voranstehend definiert ist, wobei man solche
Verbindungen mit der Formel (II) erhält, in denen R
-COR und R ein anderer Rest als Wasserstoff ist, oder
Formylierung mit Ameisensäureanhydrid, wobei man solche
Verbindungen mit der Formel (II) erhält, in denen R -COH ist, oder
b) Reaktion mit einem halogenierten Ameisensäureester mit der Formel
R7OCOX ,
wobei R wie voranstehend definiert ist und X wie oben definiert ist, wobei man solche Verbindungen mit der For-
h 7 mel (II) erhalt, in denen R -CO R ist, oder
c) Sulfonierung mit einem SuIfonsaurehalog.enid oder
SuIfamylierung mit einem Sulfaraylhalogenid mit der Formel
R'S02X oder R R NSO3X ,
c C y
wobei R , R , R und X wie voranstehend definiert sind, wobei man solche Verbindungen mit der Formel (II) erhält, in denen R . -SO R' bzw. -SO NR R ist, oder
d) Reaktion mit einem Isocyanat mit der Formel
R7NCO, R7CONCO oder R7SO2NCO ,
wobei R wie voranstehend definiert ist, wobei man solche
4 Verbindungen mit der Formel (II) erhält, in denen R CONHR ist und R ein anderer Rest als Wasserstoff ist, oder CONHCOR7 bzw. CONHSO R7 ist, und wobei, wenn man das Produkt, in dem R CONHR ist, durch Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel
R7COX oder R7SO2X
worin X wie voranstehend definiert ist, acylieren oder sulfonieren will, solche Verbindungen der Formel (II) entstehen, in denen R -CON(R5)COR7 bzw. -CON(R5)SO2R7. ist, oder alternativ
Umsetzen der Verbindung mit der Formel (III) mit Phosgen und anschließend mit einer Verbindung mit der Formel R R NH, worin R und R wie voranstehend definiert sind, wobei man solche Verbindungen mit der Formel (II) erhält, in denen R CONR5R ist.
Die Bedingungen für die verschiedenen Stufen (a) bis (d) sind insgesamt üblich und die passenden Reagentien sowie die geeigneten Solventien und Temperaturen, die man verwenden kann, und die Zeiträume, die für die Reaktion benötigt werden, werden durch Verweise auf Literaturbeispiele und auf hiermit bereitgestellte Herstellungsbeispiele für Fachleute schnell offensichtlich sein· Die verschiedenen Reagentien, die man benötigt, sind alle bekannte Verbindungen, entweder im Handel erhältlich oder nach Literaturmethoden herstellbar. Substituenten mit reaktiven Zentren, z.B. Amino- oder Carbonsäuregruppen, müssen während der Reaktion geschützt werden und dies kann dort, wo es benötigt wird, durch die üblichen Schutzgruppentechniken der Aminosäure-Chemie erreicht werden. Solche Verfahren sind den Fachleuten gut bekannt und sind in Standardwerken über dieses Thema, wie z.B. in Greenstein und Winitz "Chemiswtry of the Amino Acids" , veröffentlicht bei John Wiley and Sons, New York, I96l,- beschrieben.
Die Verbindungen mir der Formel (III) werden aus dem 6-Azaindol (IV) wie in der nun folgenden Reaktionskette
2 3 10 11 hergestellt, wobei R , R , R und R wie voranstehend
12 definiert und P und P Stickstoff-Schutzgruppen sind, die sich selektiv entfernen lassen:
ei (ύ 7 ro
(IV)
(VII)
(VI)
(VIIIi
CH-NH-CH
R °oco (ix)
(X)
(III)
Das 6-Azaindol (IV) wird zuerst durch katalytisch^ Hydrierung unter Bildung des Tetrahydro-6-azaindols (V) reduziert. Dieses wird der Reihe nach an N-6 und N-I mittelsTkonventioneller Stickstoff-Schutzgruppen, die selektiv entfernbar sind, geschützt. Wir haben gefunden, daß die Wahl von Acetyl oder Trichlorethoxycarbonyl für N-6 und tertiäres Butyloxycarbonyl für N-I zu befriedigenden Ergebnissen führt. Die vollständig geschützte Verbindung (Vl) wird anschlieSend durch katalytische Hydrierung weiter reduziert und liefert das Octahydro-6-azaindol (VII). An diesem wird selektiv durch Abspalten der Schutzgruppe die N-I - Position freigelegt. Wenn P tertiäres Butyloxycarbonyl ist, läßt sich dies leicht durch Behandeln mit wasserfreiem Chlorwasserstoff bei 0 C erreichen. Das Produkt wird anschließend mit dem N-substituierten Aminosäurefragment (IX) mittels eines Carbodiimid-Kupplungsreagens' verknüpft. Für den Fall, daß die N-6 - Schutzgruppe Trichlorethoxycarbonyl ist, wird deren Entfernung durch Behandeln mit Zinkstaub und Essigsäure erreicht, wobei sich die Zwischenverbindung (III) bildet. In einer Abwandlung dieses Verfahrens wird die Verbindung mit der Formel (VIII) an ein geschütztes Aminesäurederivat mit der Formel P^NHCH(ROCO H geknüpft,
3 die Schutzgruppe P wird abgespalten und das Produkt wird
2 10 mit einer Verbindung mit der Formel CF SO OCH(R )CO_R unter Bildung der Verbindung mit der Formel (X) umgesetzt.
In manchen Fällen ist es möglich, für P eine Gruppe zu wählen, die für R benötigt wird. Wenn Acetyl in dieser Weise verwendet wird, fungiert die Verbin lung mit der Formel (X) direkt als Zwischenverbindung mit der Formel (II), worin R -COCH. ist. Trichlorethoxycarbonyl, Methansulfonyl oder N-Methylcarbamoyl können auf ähnliche Weise in der Zwischenverbindung mit der Formel (X) verwendet werden, die dann direkt in der Stufe der Schutzgruppen-Ent-
fernung eingesetzt werden kann, wobei man Verbindungen
k mit der Formel (I) erhalt, in denen R Trichlorethoxycarbonyl, Methansulfonyl bzw. N-Methylcarbamoyl ist. Die passenden Reaktionsbedingungen für all diese Stufen sowie auch andere Varianten und Möglichkeiten werden für die Fachleute offensichtlich sein.
Wie schon früher erwähnt, sind die erfindungsgemäBen Verbindungen wirksame Inhibitoren für das "Angiotensin converting enzyme". Ihre Aktivität gegen dieses Enzym wird bestimmt, indem man ein modifiziertes Verfahren verwendet, das auf dem von D. W. Cushman und H. S. Cheung, Biochemical Pharmacology, (I97l)i 20, l637i beschriebenen Assay basiert. Die Methode enthält die Bestimmung der Konzentration an Verbindung, die benötigt wird, um die Freisetzungsrate radioaktiv markierter Hippursäure aus Hippuryl-L-histidyl-L-leucin durch aus Rattenniere isoliertem "Angiotensin converting enzyme" um 50 % zu verringern.
Die Aktivität wird in vivo gemessen, folgend auf intravenöse Injektion an anästhesierten Ratten, wie von 1. L. Natoff et.al., Journal of Pharmacological Methods, (l9Sl), _5, 305 und von D. M. Gross et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., (l9ßl), 2l6, 552,beschrieben. Die Inhibitordosis, die benötigt wird, um die durch intravenöse Injektion von Angiotensin I hervorgerufene blutdrucksteigernde Reaktion um 50 % zu vermindern, wird bestimmt.
Die anti-hypertonische Aktivität der Verbindungen wird bewertet , indem folgend auf orale oder intravenöse Verabreichung an salzarm gemachten, durch Diurese vorbereiteten, spontan hypertonischen Ratten oder an salzarm gemachten, nierenbedingt hypertonischen Hunden der Blutdruckabfall gemessen wird.
Für die Verabreichung an Menschen bei·der Heilbehandlung oder der Prophylaxe von Hypertonie werden die oralen Dosen der Verbindungen für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) im allgemeinen im Bereich von 2-100 mg pro Tag liegen. So enthalten einzelne Tabletten oder Kapseln für einen typischen erwachsenen Patienten 1 bis 50 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Vehiculum oder Arzneiträger. Die Dosen für intravenöse Verabreichung dürften typischerweise im Bereich von l-lO mg pro Einzeldosis je nach Bedarf liegen. In der Praxis wird der Arzt die jeweils passende Dosis bestimmen, die für einen individuellen Patienten am meisten geeignet ist, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken. Die obengenannten Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall, aber es kann natürlich einzelne Anlässe geben, bei denen höheren oder' niedrigeren Dosisbereichen der Vorzug gegeben wird, und so etwas liegt innerhalb des Rahmens dieser Erfindung.
Für die Verwendung in Menschen können die Verbindungen mit der Formel (I) allein verabreicht werden, 'aber im allgemeinen wird man sie vermischt mit einem pharmazeutischen Träger verabreichen, der in Hinblick auf den vorgesehenen Weg der Verabreichung und pharmazeutische Standardpraxis .ausgesucht wird. Zum Beispiel, können sie oral in Form von Tabletten mit Arzneimittelträgern wie Stärke oder Lactose oder in Kapseln oder Ovula entweder allein oder gemischt mit Arzneimittelträgern oder in Form von Elixieren oder Suspensionen mit Aroma- oder Farbstoffen verabreicht werden. Sie können parenteral, zürn Beispiel intravenös, intramuskulär öder subkutan, verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen Lösung verwendet, welche andere Substanzen enthalten kann, wie z.B. ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen.
- lh -
Die Verbindungen können allein verabreicht werden, aber sie können auch zusammen mit anderen anti-hypertonisch wirkenden Mitteln wie z.B. Diuretica oder Betabiockern gegeben werden, oder mit solchen weiteren Mitteln, wie sie der Arzt verordnen wirdt um die Kontrolle des Blutdrucks zu optimieren oder um kongestives Herzversagen an einem beliebigen einzelnen Patienten in Übereinstimmung mit der eingeführten medizinischen Praxis zu behandeln.
In einer weiteren Form stellt deshalb die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder einen Biovorläufer hierfür zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Erfindung umfaßt auch eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder einen Biovorläufer hierfür zur Verwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung von Hypertonie oder kongestivem Herzversagen in einem Menschen.
Die Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Behandlung von Hypertonie oder kongestivem Herzversagen ein, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder eines Biovorläufers hierfür oder einer wie oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Zwischenverbindungen zur Verwendung bei ihrer Herstellung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
J 6 J /
2-Ethoxycarbonyl-lH-pyrrolo Γ2,3-c3pyridin
Diese Substanz (die im folgenden hier als 2-Ethoxycarbonyl-6-azaindol bezeichnet wird) -wurde nach dem Literaturverfahren von M. H. Fisher und A. R. Matzuk, J. Het. Chem. (1969), 6., 775, hergestellt.
2-Ethoxycarbony1-4,5,6,7~tetrahydro-6-azaindol und 2-Ethoxycarbonyl-6-acetyl
-k
,5,6,7~tetrahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 2-Ethoxycarbonyl-6-azaindol (2h.5 g, 0.129 mol) in Eisessig (l 1 ) wurde bei 100°C und 100 psi (6.9 bar) über Platinoxid (3g) 2k Stunden lang hydriert. Zu diesem Zeitpunkt wurde weiteres Platinoxid (4 g) zugegeben un die Hydrierung wurde für insgesamt 96 h fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Solvens wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser aufgelöst und mit 2M Natriumhydroxid auf pH 11 neutralisiert und der ausgefallene Feststoff (16.5 g) wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert^ was weiteres Produkt (4 g) ergab. Die vereinigten Feststoffe wurden in Methanol (50 ml) aufgelöst, dazu wurde Silicagel (k0 g) gegeben und die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Chromatographie der adsorbierten Substanz über Silicagel (300 g) mit einer Chloroform/Methanol-Lösung (20:1) beseitigte Spuren von Ausgangssubtanz; weiteres Auswaschen mit Chloroform/Methanol ( 10 : 1) ergab eine mindere Verunreinigung, die nach Ausrühren mit Diethylether als farbloser kristalliner Feststoff (3·32 g, 10.9%) Smp. 106°- 108 C, kristallisierte und die als 2-Ethoxycarbonyl-6-
acetyl-4,5 ι 6,7-tetrahydro-6-azaindol analysiert wurde. Gefunden: C 6l.00 H 6.98 N 11.98 % Berechnet : C 60.99 H 6.83 N 11.86 % für c l2 Hi6N2°3 Ein letztes Auswaschen mit Chloroform/Methanol (5 J1 ) , gefolgt von Eindampfen des Elutionsmittels/ ergab 2-Ethoxycarbonyl-4,516,7-tetrahydro-6-azaindol als farblosen kristallinen Feststoff (l2.9 g, 51.6%), Smp. l69°-169·5°C.
Gefunden: C 61.71 H 7-34 N l4.4l '% Berechnet: C 6l.84 H 7-26 N l4.42 % für c l0 H 1i1 N 2°2
2-Ethoxycarbonyl-6-(2,2, 2-trichiorethoxycarbonyl)4
,
5,6,7-tetrahydro—6-azaindol
Eine Lösung von 2-Ethoxycarbonyl-4,556,7-tetrahydro-6-azaindol aus Beispiel 2 (8 g, Ö,04l mol) in Methylenchlorid (200 ml) und Triethylamin (4.15 g, 0.04l mol) wurde auf 0 C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 30 min mit einer Lösung von Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester (8.69 g, 0.04l mol) in'Methylenchlorid (50 ml) versetzt und anschließend 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser ausgeschüttelt (50 ml), die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft, das über Silicagel (150 g) chromatographiert wurde, wobei man mit Chloroform und Chloroform/Methanol (99:l) eluierte und das erwartete reine Produkt als farblosen Feststoff (13.49 g, 89%) mit einem Schmelzpunkt von 126.5°-127°C erhielt (aus Ether/Hexan).
Gefunden: C 42.24 H 4.09 N 7.54 % Berechnet: C 42.24 H 4.09 N 7.58 % für C„-H1_Cl_No0,
Be ispi el
k
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-ethoxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl ) -4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol
Unter Stickstoff wurde bei 0 C eine Suspension von mit Diethylether gewaschenem Natriumhydrid (l,22 g, 0.0^1 mol) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) mit einer Lösung von 2-Ethoxycarbony1-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol aus Beispiel 3 (ΐ3·4 gi O.O36 mol) in trockenem Dimethylformamid (35 ml) tropfenweise innerhalb von.30 min versetzt. Man beobachtete Wasserstoffentwicklung und ließ die Mischung bei Raumtemperatur 10 min rühren. Die Lösung wurde auf 0 C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von
Di-tert-butyldicarbonat (8.94 g, 0.04l mol) in trockenem Dimethylformamid (25 ml) innerhalb von 10 min versetzt. Man ließ die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, fügte Wasser (100 ml) hinzu und dampfte die entstandene Lösung im Vakuum auf geringes Volumen ein. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 χ 100 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (3 x 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen viskosen Öl eingeengt, das über Silicagel (250 g) chromatographiert wurde, wobei man mit Hexan/Methylenchlorid (2:l) und anschließend mit Methylenchlorid eluierte und das Titelprodukt als reines viskoses Öl (l5»3 g, 8θ%) erhielt.
Gefunden: C 46.42, H 5.08 N 5-72 % Berechnet: C 46.02, H 4.93 N 5«96 % für C18H23C13N2°6
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-R,S-ethoxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlore thoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-ethoxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl ) -k,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol aus Beispiel k (l5-3 g, 0.033 mol) in Ethylacetat (400 ml) wurde über Nacht bei 60 psi (^.2 bar) und Raumtemperatur über Platinoxid hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert* und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt, das über Silicagel (200 g) chromatographiert wurde, wobei man mit Methylenchlorid/ Hexan (9 ϊ 1) und danach mit Methylenchlorid/Methanol (99 ti), eluierte und das Titelprodukt als hellgelbes Öl (13-29 g, 87 %) erhielt
Gefunden: C ^6.19 H 5-86 N 6.08 % Berechnet: C Ί5.63 H 5-75 N 5-91 % für C gH
gH
2-R,S-Ethoxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-οctahydro-6-azaindol-Hydrochlorid-Etherat
Bei 0 C wurde eine Suspension von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-R , S-ethox.ycarbonyl-6-( 2,2, 2-trichlorethoxycarbonyl) -octa· hydro-6-azaindol aus Beispiel 5 (ΐ3·24 g, 0.02& mol) in trockenem Diethylether (85Ο ml) mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gas versetzt und k h bei 0 C gerührt. Die entstandene trübe Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der farblose erhaltene Feststoff wurde mit trockenem Diethylether ausgerührt, wobei man das Titelprodukt als farblosen Feststoff (11-53 g, 95%) ohne definierbaren Schmelzpunkt erhielt.
Gefunden: C 38.8o H 5.21 N 6.SS % Berechnet: C 39-22 H 5-29 N 6.54 %
für C13H19Cl3N2O^ χ HCl x 1/4 Et2O
1-(tert-Butoxycarbonyl ) -2-ethoxycarbonyl-6-acety1-4, 5 , -6,7~te trahydro-6-azaindol .
Bei 0 C wurde eine Suspension von mit Diethylether gewaschenem Natriumhydrid (0.28 g, 0.009 mol) in trockenem Dirnethylformamid (8 ml) mit einer Lösung von 2-Ethoxycarbonyl-6-acetyl-4 , 5 , 6,7-tetrahydro-6-azaindol aus Beispiel 2 (2 g, O.OO85 mol) in trockenem Dimethylformamid (2 ml) versetzt und 20 min lang gerührt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur kommen und rührte 1 h lang, währenddessen vollständige Lösung eintrat. Die Lösung wurde auf 0 C gekühlt, über einen Zeitraum von 10 min wurde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (1.85 g, O.OO85 mol) tropfenweise hinzugefügt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur k h lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (200 ml) ausgeschüttelt und mit Ethylacetat (4 χ 100 ml) extrahiert, die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (3 x 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft, das über Silicagel (20 g) chromatographiert wurde', wobei man mit Methylenchlorid/Hexan (9:l) eluierte und das Titelprodukt als hellgelbes Öl (1.4 g, 49%) erhielt. . * ' Gefunden: C 60.12 H 7-32 N 8.15 % Berechnet C 6Ο.7Ο H 7-19 N 8.33 % für". C -H2^N3O
.20- Uk" Γ«->
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-R,S-ethoxycarbonyl-6-acetyloctahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-ethoxycarbonyl-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-azaindol aus Beispiel 7 (l-3 g* 0.0039 mol ) in Ethylacetat (120 ml) wurde bei 50 psi (3.5 bar) und Raumtemperatur 18 h lang über Platinoxid (130 mg) hydriert. Weiteres Platinoxid (130 mg) wurde hinzugefügt und das Hydrieren wurde für k h bei Raumtemperatur und 2 h bei 50 C fortgesetzt, woraufhin die Reduktion vollständig war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem hellgelben 01 eingeengt, das über Silicagel (12 g) chromatographiert wurde, wobei man mit Methylenchlorid und dann mit Methylenchlorid/Methanol (98:2) eluierte und das reine Titelprodukt als hellgelbes Öl (1.15 g, 86.5%) erhielt
Gefunden: C 59-99 H 8.24 N 8.15 % Berechnet: C 59-98 H 8.29 N 8.23 % für C H ßN 0
2-R,S-Ethoxycarbonyl-6-acetyl-octahydro-6-azaindol-Hydrochlorid-Etherat
Eine Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-R,S-ethoxycarbonyl-ö-acetyl-octahydro-ö-azaindol aus Beispiel 8 (l.l g, Ο.ΟΟ32 mol) in einer Mischung aus Diethylether (100 ml) und Ethylacetat (20 ml) wurde bei 0 C für insgesamt 30 min mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt. Die SoI-ventien wurden im Vakuum unter Bildung eines Gummis entfernt, der mit Diethylether ausgerührt und mittels Filtration gesammelt wurde, wobei das Titelprodukt als farbloser
hygroskopischer Feststoff (l.O g, 100 %) ohne definierbaren Schmelzpunkt, solvatisiert mit Diethylether, entstand .
Gefunden: C 49.54 H 7.89 N 8.94 % Berechnet: C 49-83 H 8.20 N 8.94 % für
C12H20N2O3 χ HCl χ H2O x 1/4 Et2O
Diese Verbindung wurde nach der Literaturvorschrift von H Urbach und R. Henning, Tetrahedron Letters, (1984 ) , 25, IIA3, hergestellt.
!-CN-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl1 -2-R,S-ethoxycarbonyl-6-acetyl-octahydro-6-azaindol
Eine gerührte Lösung von N-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanin aus Beispiel 10 (0.97 g, 0.0035 mol), N-Methylmorpholin (1.O6 g, 0.01 mol) und N-Hydroxybenzotriazol (0.47 g, 0.0035 mol) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) wurde bei 0°C mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (O.67 g, 0.0035 mol) versetzt und 30 min bei 0°C gerührt. 2-R,S-Ethoxycarbonyl-6-acetyl-octahydro-6-azaindol-Hydrochlorid-Hydrat-Etherat (O.97 g, O.OO35 mol) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, mit Natriumcarbonat-Lösung (10 % w/v, 3 χ 50 ml), Salzsäure (IM, 3 x 50 ml) und Salzlösung (3 x 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl einge-
engt, das über Silicagel (l2 g) chromatographiert wurde, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (98.5:1.5) eluiert wurde und das erwartete Titelprodukt als hellgelbes Öl (O.38 g, 21.7 %) anfiel. .
Gefunden: C 64.11, H 8.09,· N 8.30 % Berechnet: C 64.65, H 7-84, N 8.38 % für C2 H N Og
!-CN-(l-S-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl3 -2-R,S-carboxy-6-acetyl-octahydro-6-azaindol-Dinatriumsalz-Hydrat
Natriumhydroxid-Lösung (5M, 1 ml i 0.005 mol ) wurde zu einer gerührten Lösung von l-'fN- ( l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl ) -S-alanyl]-2-R , S-ethoxycarbonyl-6-acetyl-octahydro-6-azaindol aus Beispiel 11 (0.33 g, O.OOO66 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (-15 ml) gegeben und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und das entstandene halbfeste Material wurde in Wasser (50 ml) gelöst und mit Diethylether (3 x 20 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde über ein schwach saures Ionenaustauscher-Harz (lO ml Harz-Bett) gegeben, um überschüssige Base zu entfernen und die wäßrigen Elutionsfraktionen wurden im Vakuum zu einem halbfesten Material eingedampft, das
aus Wasser (5 ml) lyophilisiert wurde, wobei man das Titelprodukt als sein flockiges farbloses Dinatriumsalz (0.17 g, 52.6 %) erhielt
Gefunden: C 52 50 H 6.10 N 7·60 % Berechnet: C 52.56 H 6-33 N 8.00 % für
C23H29N3°6Na2 x H2°
1-fN-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanylJ-2-R,S-ethoxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol .
Eine gerührte Lösung von N-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanin aus Beispiel 10 (3-91 g, O.Ol^ mol) und N-Hydroxybenzotriazol (I.89 g, 0.0l4 mol) in trockenem Methylenchlorid (90 ml) wurde bei 0°C mit ^-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid (2.95 g, 0.015 mol) versetzt und bei 0°C 5 min gerührt. 2-R1S-Ethoxycarbonyl-6-(2,2, 2-trichlorethoxycarbonyl ) -octahydr.o-6-azaindol-Hydrochlorid-Etherat aus Beispiel 6 (6 g, 0.0l4 mol) und eine Lösung von N-Methylmorpholin (3 g, 0.03 mol) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) wurden hinzugefügt, man ließ die Temperatur innerhalb von 3 h von 0 C auf Raumtemperatur steigen und ließ dann die Reaktionsmischung 72 h bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde mit Wasser (3 x 50 ml), Natriumcarbonat-Lösüng (lO % w/v, 2 χ 50 ml)', verdünnter Salzsäure (lM, 3 χ-50 ml) und Wasser (3 x 30 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wurde im Vakuum abgedampft und man erhielt ein gelbes Öl, das über Silicagel (150 g) mit Hexan/Ethylacetat (3il) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, um die reine Titelsubstanz als hellgelbes Öl (4.48 g, 50.4 %) zu erhalten
Gefunden: C 53·50 H 6.37 N 6.36 % Berechnet: C 52.96 H 6.03 N 6.62 % für C_QH„oCl„No0_
2o 30 3 3
Trennung der in diesem Material enthaltenen zwei Diastereomeren war mit Hilfe von Säulenchromatographie über Silicagel möglich.
j&4 λ*
1-Γν-(l-S-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-carboxy-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol-Dinatriumsalz
Eine Lösung von 1- [_N- ( l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-)-S-alanyl3-2-R,S-ethoxycarbony1-6-(2,2,2-trxchlorethoxycarbonyl ) -octahydro-6-azaindol aus Beispiel 13 (0.23 gi Ο.ΟΟΟ36 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (l5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Natriumhydroxid-Lösung (5M, 0.6 ml, 0.003 mol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Solventien wurden im Vakuum abgedampft, das entstandene halbfeste Material in Wasser (50 ml) gelöst, mit Diethylether (3 x 20 ml) extrahiert, und die wäßrige Fraktion wurde über ein schwach saures Ionenaustauscher-Harz (l5 ml Harz-Bett) gegeben, um überschüssige Base zu entfernen. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und aus Wasser lyophilisiert, wobei man das Titelprodukt als sein Dinatriumsalz (0.095 g, 42.4 %) mit Schmelzpunkt 17O°-173°C (Zers.) erhielt
Gefunden: C 46.96 H 5·17 N 6.75 % Berechnet: C 42.28 H 4.53 N 6.75 % für
C24H28C13N3°7Na2
1-ΓΝ-(1-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl] -2-R,S-ethoxycarbonyl-octahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 1-^N-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-ethoxycarbonyl-6-(2,2,2-trxchlorethoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol aus Beispiel 13 (4.l6 g, Ο.ΟΟ66 mol) in Eisessig (100 ml) wurde mit frisch aktiviertem Zinkstaub (4 g, 0.06 mol) versetzt und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (lOO ml) verdünnt, das überschüssige Zink abfiltriert und der Feststoff wurde gut mit Chloroform (200 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, der entstandene Gummi wurde in Wasser aufgenommen, die Lösung auf pH 11 (5M NaOH) basisch gemacht, mit Salzlösung (lOO ml) verdünnt und mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um das reine Titelprodukt als viskosen Schaum (2.97 g » 99%) zu erhalten.
1-[N-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-ethoxycarbonyl-6-benzoyl-octahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 1-fN-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl)3-2-R,S-ethoxycarbonyl-octahydro-6-azaindol aus Beispiel 15 (0.^98 g, 0.00108 mol) in trockenem Methylenchlorid (l5 ml) wurde mit einer Lösung von N-Methylmorpholin (1.09 g, 0.00109 mol) in Methylenchlorid (5 ml) versetzt, die Lösung wurde auf 0 C abgekühlt, mit Benzoylchlorid (0.152 g, O.OOIO8 mol) in Methylenchlorid (5 ml) zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Solventien wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (2 χ 20 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens wurde im Vakuum unter Bildung eines gelben Öls entfernt, das über Silicagel (7 g) mit Ethylacetat/Hexan (1:10) und dann Ethylacetat/Hexan (l:l) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei man das Titelprodukt als ein hellgelbes Öl (O.kk g, 72 %) erhielt.
1-CN-(l-S-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R1S-carboxy-6-benzoyl-octahydro-6-azaindol-Hydrat
Eine Lösung von 1-£N-( l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl·)-S-alanylH - 2-R,S-ethoxycarbonyl-o-benzoyl-octahydro-öazaindol aus Beispiel l6 (0.42 g, O.OOO74 raol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Natriumhydroxid-Lösung (5M, 1.5 ml, 0.0075 mol ) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Solventien wurden im Vakuum entfernt, der halbfeste Rückstand in Wasser (50 ml) aufgelöst und mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert und die wäßrige Phase wurde über ein stark saures Ionenaustauscher-Harz (15 ml Harz-Bett) gegeben und die Säule wurde mit Wasser/Pyridin (98:2) eluiert.Die produktreichen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und aus Wasser lyophilisiert, wobei man das reine Titelprodukt als einen farblosen flockigen Feststoff (0.190 g, 47.3 %) mit einem Schmelzpunkt von l67°-l69°C (Zers.) erhielt. Gefunden: C 62.21 H 6.35 N 7-77 % Berechnet: C 61.86 H 6.85 N 7-72 % für
C C28H33N3°6 x 2 H2°
!-CN-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanylJ-2-R,S-ethoxycarbonyl-6-hexanoyl-octahydro-6-azaindol
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 16 beschriebenen Methode durch Umsetzen mit Hexanoylchlorid hergestellt und als reines gelbes Öl (79 0A) erhalten. Gefunden: C 66.6l H 8.49 N 7.18 % Berechnet: C 66.76 H 8.49 N 7-53 % für C H^ N3O6
!-EN-(l-S-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-carboxy-6-hexanoy1-octahydro-6-azaindol-Hydrat
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt des Beispiels l8 durch Hydrolysei wie in Beispiel 17 beschrieben, hergestellt und wurde als reiner farbloser Feststoff (28.6 %) mit einem Schmelzpunkt von l62 -l65 C (Zers.) erhalten. Gefunden: C 62.66 H 7.64 N 8.13 % Berechnet: C 62.kO H 7-95 H 8.05 % für C H39N3O6 χ
1-ΓΝ-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-ethoxycarbonyl-6-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-octahydro-6-azaindol
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt des Beispiels 15 durch Acylierung nach der Methode des Beispiels l6 unter Verwendung des symmetrischen Anhydrid-Derivats von N-Benzyloxycarbonyl-rglycin hergestellt und als reines viskoses Öl (76 %) erhalten
Gefunden: C 64.58 H 7·23 N 8.22 % „ Berechnet: C 64.60 H 7.12 N 8.61 % für C„_H,rN,0D
3 5 yD 4 0=
!-CN-(l-S-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl3-2-R,S-carboxy- 6-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-octahydro-6-azaindol-Hydrat
Hydrolyse des Produkts aus Beispiel 20 nach der Methode
2M 7-83
des Beispiels 17 lieferte das Titelprodukt als reinen, farblosen kristallinen Feststoff (60 %) mit einem Schmelzpunkt von 158°-162°C (Zers.)
Gefunden: C 59-19 H 6.63 N 9-28 % Berechnet: C 59-03 H 6.71 N 8.88 % für
x 2 H0O
1-[N-(l-S-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl] -2-R,S-carboxy-6-glycyl-octahydro-o-azaindol-Hydrat
Eine Lösung von 1- [_N- ( l-S-Carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyll-2-R,S-carboxy-6-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-octahydro-6-azaindol-Hydrat aus Beispiel 21 (0.24 g, O.OOO38 mol) in Ethanol (32 ml) und Wasser (8 ml) wurde bei 60 psi (h.l bar) und Raumtemperatur über Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5 %, 50 mg) 3 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert,das Filtrat auf ein geringes Volumen eingeengt, das Wasser wurde durch azeotrope Destillation mit Chloroform entfernt und der entstandene cremefarbene Feststoff wurde mit Chloroform/Hexan .( 1 : 1) ausgerührt und durch Filtration gesammelt, wobei man das Titelprodukt als cremefarbenen Feststoff (0.152 g, 8k %) mit einem Schmelzpunkt von 172 C (Zers.) erhielt. Gefunden: C 58.06 H 7.12 N 10.27 % Berechnet: C 57-72 H 7-73 N 11.70 % für
°23Η32ΝΛ X H2°
1-fN-(i-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl] -2-R,S-ethoxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydrat-6-azaindol
Methylisocyanat (0.062 g, 0.0012 mol) wurde bei 0°C unter Rühren zu einer Lösung von 1-[N-(1-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-ethoxycarbonyl-octahydro-6-azaindol aus Beispiel 15 (0.5 g, 0.001 mol) in Methylenchlorid (25 ml) gegeben und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wurde im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand wurde über SiIicagel (8 g) mit Methylenchlorid und dann mit Methylenchlorid/Methanol (98·5: Ι·?) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man das reine Titelprodukt als farbloses Öl (0.25 g, 49.7 %) erhielt.
Gefunden: C 6l.l9 H 7.64 N 10.31 % Berechnet: C 6l.22 H 7.63 N 10.50 %
für C27 H4oN4°6 x °·2 CH2C12
1-CN-(1-S-Carb ο χ y~3-phenylpropyl)-S-alanyiP-2-R,S-carboxy-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol-Dinatriumsalz-Hydrat
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt des Beispiels 23 durch Hydrolyse nach der Methode des Beispiels l4 hergestellt, und man erhielt das reine Titelprodukt als sein Dinatriumsalz als flockigen, farblosen Feststoff (0.159 g, 70 %) mit einem Schmelzpunkt von 17O°-173°C (Zers.). Gefunden: C 50.78 H 6.13 N 9.82 % Berechnet: C 50.27 H 6.42 NlO.20 %
für C23H30N4O6Na2 χ 2.5 H3O
1-tert-Butoxycarbonyl-2-R,S-benzyloxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlore thoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-2-R,S-ethoxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol (4.2 g, 0.0088 mol ) aus Beispiel 5 in Benzylalkohol (35 ml) wurde unter trockenem Stickstoff mit Titantetraethylat (O.67 g, 0.0029 mol) versetzt und l6 h lang auf lOO C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit IM Salzsäure angesäuert und der Benzylalkohol wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft, das über Silicagel (100 g) mit Methylenchlorid und dann mit Methylenchlorid/Methanol (99:l) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei man das reine Titelprodukt (2.02 g, 43 %) als schwach gelbes Öl erhielt. Gefunden: C 51-53 H 5.42 N 5.09 % Berechnet:- C 51-55 H 5-37 N 5-23 % für
C23H29C13N2°6
2-R,S-Benzyloxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-o-azaindol-Hydrochlorid
Bei 0 C wurde eine Lösung von l-tert-Butoxycarbonyl-2-R,S-benzyloxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-azaindol (I.96 g, O.OO366 mol) aus Beispiel 25 in wasserfreiem Diethylether (125 ml) mit gasförmigem Chlorwasserstoff 30 min lang versetzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der entstandene klebrige Gummi nochmals in Ether (20 ml) gelöst und nochmals einge·
dampft, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt, der sich als das reine Titelprodukt (1.69 g, 98 %) erwies .
Gefunden: C 45-44 H 4.68 N 6.05 % Berechnet: C 4 5-78 H 4.70 N 5-93 % für
Cl8H2iC13N2°4 x HC1
1-ΓΝ-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-benzyloxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol
Diese Verbindung wurde unter Verwendung der allgemeinen Methode aus Beispiel 11 durch Reaktion des N-Hydroxysuccinimid-Esters von N-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanin mit 2-R,S-Benzyloxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol aus Beispiel 26 hergestellt und als hellgelbes Öl (60 %) erhalten.
1-fN- ( l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R , S-benzyloxycarbonyl-octahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 1-ΓΝ-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-benzyloxycarbonyl-6-(2,2,2trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol (1.48 g, 0.00212 mol) aus Beispiel 27 in Eisessig (30 ml) wurde mit Zinkstaub (1.5 g) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur l6 h lang gerührt. Das überschüssige Metall wurde abfiltriert und der Feststoff mit Methylenchlorid (30 ml) und Wasser (30 ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde
_OO_ ,*C Vr I Γ ÖJ
basisch gemacht (5M NaOH) und mit Methylenchlorid (2 χ 75 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man das reine Titelprodukt als hellgelbes Öl (0.97 g, 88 %) erhielt.
!-CN-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-benzyloxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 1-£N-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-R,S-benzyloxycarbonyl-octahydro-6-azaindol (0.92 g, O.OOI76 mol) aus Beispiel 28 in Methylenchlorid (25 ml) wurde bei 0 C mit Methylisocyanat (O.lO g, O.OO175 mol) versetzt und 15 min gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und das entstandene gelbe Öl wurde über Silicagel (lO g) mit Ethylacetat und danach Ethylacetat/Methanol (98:2) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man das reine Titelprodukt als hellgelbes Öl (O.8o4 g, 79 %) erhielt.
Gefunden: C 66.ko H 7-^3 N 10.04 % Berechnet: C 66.0% H 7-32 N 9-68 % für C32H42N4O6 Trennung der in diesem Material enthaltenen zwei Diastereomeren war mit Hilfe von Säulenchromatographie über Silicagel möglich.
7 83
1- [N- ( l-S-Ethoxycarbonyl-^-phenylpropyl) -S-alanyl3 -2-R,S-carboxy-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol-Hydrat
Eine Lösung von 1- CN- ( l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl ) S-alanyl2-2-R,S-benzyloxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol (0.776 g, 0.0013^ mol) aus Beispiel 29 in Ethanol (40 ml) und Wasser (10 ml) wurde bei Raumtemperatur und 50 psi (3.5 bar) über Palladium-Aktivkohle-Katalysator (100 mg) 1 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und Wasser wurde durch azeotrope Destillation mit Methylenchlorid (3 χ 20 ml) entfernt, worauf man das erwartete reine Produkt als farblosen Feststoff (0.57 g, 83%) erhielt. Kein klarer Schmelzpunkt, das Produkt zersetzt sich aber langsam im Bereich von 99 -129 C. Gefunden: C 58.^8 H 7. 15 N 10. 58 % Berechnet: C 58.53 H 7.^7 N 10.88 % für
°25Η36ΝΛ X H2° X 0^1 CH2C12
l-tert-Butoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-6-azaindol
Bei 0 C wurde unter Rühren eine Suspension von Natriumhydrid (80 %, Ο.16 g, 0.0055 mol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) mit einer Suspension von 2-Ethoxycarbonyl-6-azaindol (l.O g, 0.0053 mol) versetzt und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Innerhalb dieses Zeitraums war die Wasserstoffentwicklung beendet und es entstand eine klare Lösung. Die Mischung wurde auf 0 C gekühlt
und mit einer Losung von '. Di-tert-butyldicarbonat (l.l5 g, 0.0053 mol) versetzt und das entstandene Gel wurde bei Raumtemperatur l8 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (l50 ml) gegossen und die Lösung wurde mit Ethylacetat (k χ 50 ml ) extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (3 x 50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der Solventien im Vakuum ergab ein orangefarbenes Öl, das über Silicagel (l2 g) zuerst mit Hexan und anschließend mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat 70:30 als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei man das reine Titelprodukt als hellgelbes Öl (l-37 g, 90%) erhielt.
Gefunden: C 62.ko H 6.35 N 9-84 % Berechnet: C 62.05 H 6.25 N 9-65 % für C^H^N^
l-tert-Butoxycarbonyl-2-R,S-ethoxycarbonyl-oetahydr0-6-azaindol ' "
Eine Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-6-azaindol (l g, 0.0037 mol ) aus Beispiel 31 in Ethanol (kO ml) und Salzsäure (2M, 2.8 ml) wurde 72 h lang über Platinoxid bei 50 psi (3·5 bar) und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Solventien wurden im Vakuum entfernt, wobei sich ein halbfester Rückstand bildete, der in Wasser (50 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Base auf pH 7·5 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und die Solventien. im Vakuum entfernt, wobei die reine Titelverbindung als gelbes Öl (0.92 g, 90 %) entstand. Gefunden: C 59-90 H 8.91 N 8.62 % Berechnet: C 6Ο.38 H 8.78 N 9-39 % für c l5 H 26N2°4
. . M J33
Beispiel 33
1-tert-Butoxycarbonyl-2-R,S-ethoxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl ) -octahydro-6-aza.indol
Eine Lösung von Methylisocyanat (O.l6 g, 0.0028 mol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) wurde bei 0 C tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-2-R,S-ethoxycarbonyl-octahydro-ö-azaindol (0.82 g, 0.00275 mol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gegeben und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt.. Das Solvens wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde über Silicagel (12 g) mit Methylenchlorid und einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol 96:4 als Elutionsmittel chromatographiert· Eindampfen der relevanten Fraktionen führte zur reinen Titelverbindung als farblosem Schaum (0.88 g, 90 %)· Gefunden: C 56.89 H 7.89 N 11.78 % Berechnet: C 57·44 H 8.22 N 11.82 % für C HN-O
Beispiel 34 .
l-tert-Butoxycarbonyl-2-R,S-carboxy-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol
Eine Lösung von l-tert-Butoxycarbonyl-2-R,S-ethoxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol (0.4 g, O.OOll mol) aus Beispiel 33 in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (20 ml), Wasser (10 ml) u:.d Methanol (20 ml) wurde mit 5M Natriumhydroxid-Lösung (1 ml, 0.005 mol) versetzt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) auf« gelöst und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 2M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft, wobei das reine Titelprodukt als farbloser Schaum (0.3 g, 8l %) anfiel. Gefunden: C 53.78 H 7-90 N 11.24 % Berechnet: C 53·63 H 7·90 N 11.49 % für
C15H315N O5 χ 1/2 H2O x 1/3 Ethylacetat
l-tert-Butoxycarbonyl-2-R,S-benzyloxycarbonyl-6-(N-methyl lv_/ carbamoyl)-octahydro-6-azaindol
Eine Lösung von l-tert-Butoxycarbonyl-2-R,S-carboxy-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol (l g, 0.003 mol) aus Beispiel 34 in einer Mischung aus Methanol (20 ml) und Wasser (2 ml) wurde mit einer Cäsiumcarbonat-Lösung versetzt, bis pH 7-5 erreicht war. Die Mischung wurde zur Trockne eingeengt und durch azeotrope Destillation mit Toluol (3 x 20 ml) dehydratisiert, wobei ein Feststoff entstand, der in N,N-Dimethylformamid (20 ml) suspendiert wurde. Benzylbromid (0.53 gi 0.003 mol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht ge-,--"> rührt. Die Mischung wurde in Eiswasser (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischenPhasen wurden mit Salzlösung (3 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das über Silicagel (10 g) mit Methylenchlorid und anschließend mit Methylenchlorid/Methanol 98:2 als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei man die reine Titelverbindung als farblosen Schaum (0.86 g, 69 %) erhielt.
Gefunden: C 62.93 H 7.37 N 9.87 % Berechnet: C 63-29 H 7.46 NlO.06 % für CHNO
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2-R,S-Benzyloxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol-Hydrochlorid
Eine Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-2-R,S-benzyloxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl)-oc tahydro-6-azaindol (Ο.85 g, 0.0020 mol) aus Beispiel 35 in trockenem Diethylether (80 ml) wurde bei 0 C mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas 30 min lang behandelt.Das Solvens wurde unter Bildung eines halbfesten Materials abgedampft, das nach Ausrühren mit Diethylether die reine Titelverbindung als farblosen Feststoff lieferte (0.8 g, 96 %) . Gefunden: C 55-^1 H 7-21 N 10.02 % Berechnet: C 55·8θ H 7-64 N 10.28 % für
C17H2 N O3 χ HCl χ H2O χ 1/2 Et2O
1-[N-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-benzyl-oxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 2-R,S-Benzyloxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol-Hydrochlorid (20 g, 0.055 mol) in trockenem Methylenchlorid (^00 ml) wurde bei 0 C nacheinander mit N-Methylmorpholin (7.5 g, 0.074 mol), N-Hydroxybenzotriazol (2.55 g, Ο.Ο188 mol), N-(1-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanin (5.26 g, Ο.Ο188 mol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (3·6ΐ g, Ο.Ο188 mol) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1.5 h lang gerührt. Weitere Mengen an N-Methylmorpholin (2.0 g, 0.02 mol), N-Hydroxybenzotriazol (2.55 g, Ο.Ο188 mol), N-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanin (5·26 g, Ο.Ο188 mol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (3·6ΐ g, Ο.Ο18 mol) wurden zu der
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wieder auf 0°C abgekühlten Lösung nach 2 h dazugegeben und dies wurde nach 4 h wiederholt. Man ließ die Lösung anschließend 72 h lang bei Raumtemperatur stehen. Das Solvens wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (500 ml) gelöst , die Ethylacetatlösung wurde nacheinander mit IM Salzsäure (3 x 200 ml), 10 %iger Natriumcarbonat-Lösung (3 x 200 ml) und Salzlösung (3 x 200 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvsns wurde im Vakuum entfernt und das zurückgebliebene Öl über Silicagel (300 g) mit Ethylacetat/ Methanol 97O als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das Titeflprodukt als das separate reine Diastereomere als' hellgelbes Öl (9-96 g, 62.6 % der Theorie) anfiel. Gefunden: C 66.08 H 7·39 Ν 9-48 % Berechnet: C 66.4l H 7-32 N 9-68 % für ο 32 ΗΖι2Ν4Ο6 [α] ^5 = -54.5° (c = 1, Methanol)
!-PN-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-carboxy-6-(N-me thylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindpl
Eine Lösung von 1-fN-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl3 ^-S-benzyloxycarbonyl-o-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol (9·6 g, O.Ol66 mol) in Ethanol (400 ml) und Wasser (100 ml) wurde 2 h lang bei Raumtemperatur über Palladium-Aktivkohle-Katalysator (lg) bei 50 psi (3·^5 bar) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem halbfesten Material eingeengt, das mit Diethylether ausgerührt und durch Filtration gesammelt und getrocknet wurde, wobei man die reine Titelverbindung als farblosen Feststoff (7.8 g, 97%) erhielt.
Gefunden: C 6Ο.56 Η 7·5^ Ν 11.05 % Berechnet: C 60.34 H 7-50 N 11.26 % für
C25H36N4O6 χ 1/2 H2O
!-CN-(l-S-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-carboxy-6- (N-methylcäirbamoyl )-octahydro-6-azaindol
Unter Rühren wurde eine Lösung von !-CN-(1-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-CaTbOXy-O-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol (2.6 g, 0.0055 mol) aus Beispiel 38 in Tetrahydrofuran (70 ml) und Wasser (kO ml) mit 5M Natriumhydroxid-Losung (6 ml, 0.03 mol) versetzt und bei Raumtemperatur 72 h lang gerührt. Die Solventien wurden im Vakuum abgedampft und das entstandene halbfeste Material wurde in Wasser (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Diethylether (3 x 50 ml) gewaschen und die wäßrige Phase wurde über ein schwach saures Ionenaustauscher-Harz (kO ml Harz-Bett) gegeben, um überschüssige Base zu entfernen. Die wäßrige EIuate wurden im Vakuum zu einem halbfesten Material eingeengt, das mit Diethylether ausgerührt und eingedampft wurde, wobei man ein schmutzig-weiSes Pulver erhielt, das nach Trocknen bis zur Gewichskonstanz bei 50°C das reine Titelprodukt (2-77 g, 93 %) mit einem Schmelzpunkt von 176 -178- C (mit Zersetzung) lieferte. Gefunden: C 53·82 H 6.8l N 10.kk % Berechnet: C 53.66 H 6.67 N 10.01 % für
. C23H3ON4°6Na2 X H2° X 1/2 Et2°
1-[N-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-ph^nylpropyl)-S-alanyl]-2-S-benzyloxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl^octahydro -6 -azaindol
Unter Rühren wurde eine Lösung von 2-R,S-Benzyloxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-o-azaindol-Hydrochlorid-Etherat (IO.58 g, 0.0224 mol) aus Beispiel 26 In trockenem Methylenchlorid (200 ml) bei 0°C mit
N-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanin (6.26 g, 0.0224 mol), N-Hydroxybenzotriazol (3.03 g, 0.027^ mol) N-Methylmorpholin (4.53 g, 0.0448 mol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid (4.29 g, 0.0224 mol) in vier gleichgroßen Portionen in jeweils zweistündigem Abstand versetzt. Man ließ die Reaktionsmischung zwischen den portionsweisen Zugaben von 0 C auf Raumtemperatur kommen, kühlte sie aber ^βΛίθϋβ zum Zeitpunkt weiterer Portionszugaben wieder auf 0 C. Man ließ die Reaktionsmischung dann 72 h bei Raumtemperatur rühren. Nach dieser Zeit zeigte sich dünnschichtchromatographisch, daß ein Teil der Amin-Ausgangssubstanz noch vorhanden war, und man kühlte die Reaktionsmischung auf 0 C und versetzte sie mit weiterem N-( 1-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl )-S-alanin (0.92I g, 0.0034 mol), N-Hydroxybenzotriazol (0.45 g, 0.0034 mol), N-Methylmorpholin (0.3^ g, Ο.ΟΟ34 mol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0.64 g, 0.003^ mol) und ließ die Lösung weitere 4 h lang rühren. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (75 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 χ 75 ml), IN Salzsäure (4 χ 75 ml), Wasser (2 χ 75 ml), verdünnter Natriumcarbonat-Lösung (4 χ 75 ml) und Salzlösung (3 x 50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wurde im Vakuum unter Bildung eines gelben. Öls abgedampft, das über Silicagel (300 g) mit Hexan/Ethylacetat 90:10 und danach mit Hexan/Ethylacetat 70:30 als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei man die Titelsubstanz als das reine separate Diastereomere als hellgelbes Öl (5·9 g, 76 % der theoretischen Ausbeute) erhielt. Gefunden: C 56.21 H 5-83 N 6.03 % Berechnet: C 56.86 H 5.78 N 6.03 % für C.J^Cl N3O []5 = -70° (c = 0.12, Methanol)
_ki_ IiJ
Beispiel
k\
1_[N-(i-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-benzyloxycarbonyloctahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 1-fN-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl}-2-S-benzyloxycarbonyl-6-(2 , 2 , 2-trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol (5-8 g, O.OO832 mol ) in Eisessig (120 ml) wurde mit Zinkstaub (5·8 g, Ο.Ο88 mol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das verbliebene Metall wurde durch Filtration entfernt und die Feststoffe wurden gut mit Wasser/Essigsäure (3 '1, 100 ml) gewaschen. Die Solventien wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit IM Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 basisch gemacht und die Lösung wurde filtriert. Die Feststoffe wurden gut mit Methylenchlorid gewaschen. Die wä*3-rige Phase wurde mit Methylenchlorid (5 χ 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Solventien wurden im Vakuum entfernt, wobei das reine Titelprodukt als viskoses gelbes Öl {k.jk g, 100 %) anfiel.
1-fN-(1-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl3-2-S-benzyloxycarbonyl-6-methansulfonyl-octahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 1-CN-(l-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alany1]-2-S-benz^yloxycarbonyl-οctahydro-6-azaindol (1.2 g, 0.0022 mol) aus Beispiel kl in trockenem Methylenchlorid (^O ml) wurde bei 0°C mit N-Methylmorpholin (Ο.227 g, 0.0022 mol) und danach mit Methansulfonylchlorid (Ο.257 Si 0.0022 mol) in trockenem Methylenchlorid
(5 ml) versetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Dünnschichtchromatographisch zeigte sich, daß noch eine Spur Ausgangs-Amin vorhanden war, und deshalb wurde weiteres Methansulfonylchlorid (0.026 g, 0.0002 mol) zugegeben und die Lösung 30 min bei 0 C gerührt. Die Solventien wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst,und die Lösung wurde mit Wasser (3 χ 30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Gummi eingeengt, der über Silicagel (20 g) chromatographiert wurde, wobei man mit Diethylether/Hexan 90:10, wechselnd auf reinen Diethylether, eluierte und die Titelverbindung als farblosen Gummi (1.01 g, 75%) erhielt. Gefunden: C 61.84 H 6.94 N 6.70 % Berechnet: C 62.08 H 6.89 N 7.01 % für C31H4 N3O7S
1~lN-(i-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-2-S-carboxy-6-methansulfonyl-octahydro-6-azaindol
Eine Lösung von 1-CN-(1-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alany13-2-S-benzyloxycarbonyl-6-methansulfonyl-octahydr0-6-azaindol (0.94 g, 0.00157 mol) in einer Mischung von Ethanol (40 ml) und Wasser (10 ml) wurde nach dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 38 hydriert und das Titelprodukt wurde als farbloser Feststoff (0.722 g, 89 %) mit einem Schmelzpunkt von 100 - 1180C (Zers.) erhalteno Gefunden: C 55„89 H 7.05 N 8.02 % Berechnet: C 55.58 H 7.00 N 8.10 % für
C24H35N3°7S X V2 H3O
T-[N- (1-S~Carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl3-2-S--carboxy-6-methansulfony!-octahydro-6-azaindol
1-£N- (i-S-Ethoxycarbonyl-3-ph.enylpropyl) -S-alanyl]~2-S-carboxy - 6-methansulfonyl-octahydro-6-azaindol aus Beispiel 43 wurde nach der allgemeinen Methode aus Beispiel 39 hydriert und das Titelprodukt wurde als farbloser Feststoff (81 %) mit einem Schmelzpunkt von 145°-147°C (Zers-) erhalten, Gefunden: C 53.55 H 6.34 N 8.43 % Berechnet: C 53.86 H 6.58 N 8.56 % für
C22H3 N3O7S χ 1/2 H2O
Beispiele 45 - 54
Die folgenden Verbindungen wurden nach den allgemeinen Verfahren der Beispiele 42 bis 44 hergestellt, wobei man von 1 - [n--{1 -S-Ethoxycarbonyl-3-rphenylpropyl) -S-alanylj-2-S-benzyloxycarbonyl-octahydro-6-azaindol ausging und diese Verbindung mit den passenden Acyl- oder Sulfonylhalogenxden umsetzte und anschließend hydrierte und hydrolysierte, wobei man die Monoester- bzw. Disäure-produkte erhielt.
CO-CE-NH-CH
| Beisp. Nr. | R4 | R1 | Smp. 0C | Glas | Analyse % (Theoret. Werte in C H | 6.99 7.20 | Klammern; N |
| 45 | CH3NHSO2 | C2H5 | Glas (a) | Glas | 54.79 (54.38 | 5.73 5.78 | 9.98 10.14) |
| 46 | CH3NHSO2 | H | (b) | Glas | 45.07 (45.12 | 7.70 7.68 | 7.41) 9.57) |
| 47 | (CH3O2NCO | C2H5 | Schaum (°) | 112-128 (Zers.) | 61.00 (61.04 | 6.74 7.36 | 9.97 10.95) |
| 48 | (CH-)^NCO | H | 144-146 (d) | 142-146 | 58.14 (58.52 | 7.35 7.19 | 10.96 11.37) |
| 49 | C2H5SO2 | C2H5 | (c) | 56.73 (56.36 | 7.29 7.89) | ||
| 50 | C2H5SO2 | H | |||||
| 51 | CH3CONHCO | C2H5 | |||||
| 52 | .CH3CONHCO | H | 7.32 7.11 | ||||
| 53 | (CH3)2NSO2 | /-I TT | 55.89 (55.74 | 6.96 6.97 | 9.56 10.40) | ||
| 54 | (CH2VSO2 | H | 53.23 (53.16 | 9.82 10.78) |
(a) Semihydrat, 1/4
(b) 2 1/2 H2O
(c) Semihydrat
(d) Hydrat
1-ΓΝ- (i-s-Ethoxycarbony.l-3-cyclohexylpropyl)'-S-alanyl]-2-S-carboxy-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-e-azaindol-Hydro-Chlorid
1-[N-(i-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl] 2-S-carboxy-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol (0.12 g, Ο.ΟΟΟ25 mol) in Ethanol (30 ml), Wasser (2 ml) und 2M Salzsäure (0r12 ml) wurde über Platinoxid (10 mg) bei Raumtemperatur und 60 psi (4, 2 bar) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Diethylether ausgerührt, wobei man das Titelprodukt als farblosen Feststoff (100 %) mit einem Schmelzpunkt von 128°-13O°C (Zers.) erhielt
Gefunden: C 53.60 H 8.08 N 9.45 % Berechnet: C 53.80 H 8.38 N 9.91 % für
C25H42N4O6HCl χ 1 1/2 H2O x 0.1 Et2O
T-[N^. (i^g^Carboxy^S^cyclohexylpropyl)-S-alanyl]-2-S-carboxy-6- (N-methylcarbamoyl)--octahydro-6-azaindol
Diese Verbindung wurde durch Hydrolyse des Produkts aus Beispiel 55 nach der allgemeinen Methode des Beispiels 3 9 hergestellt und wurde als schmutzig weißer Feststoff (25 %) erhalten. Gefunden: C 55„52 H 7.77 N 10.96 % Berechnet: C 54„96 H 8.43 N 11.15 % für
C23H38N4O6 χ 2 H2O
1 -[N- (1 -S-Ethoxycarbonyl-S-cyclohexylpropyl) -S-alanyl"3-2~S-carboxy-6-methansulfonyl-octahydro-6-azaindol - Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde durch Reduktion des Produkts aus Beispiel 43 nach der allgemeinen Methode des Beispiels 55 hergestellt und als farbloser Feststoff (100 %) erhalten, Schmelzpunkt 145-164 C (Zers.)
C) Gefunden: C 51.22 H 7.'63 N 6O36 % Berechnet: C 51.37 H 7.72 N 7„48 % für
C24H41N3O7S χ HCl χ 1/2 H2O
1-CN-(1-S-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)-S-alanyl3-2-S-carboxy-6-methansulfonyl-octahydro-6-azaindol
Diese Verbindung wurde durch Hydrolyse des Produkts aus Beispiel 57 nach der allgemeinen Methode des Beispiels 39 hergestellt und als farbloser. Feststoff (92 %) erhalten. Schmelzpunkt 15O°-155°C (Zers.)ο Gefunden: C 53.52 H 7.77. N 7.30 % Berechnet: C 53.20 H 7.71 N 8.46 % für
C22H37N3°7S X 1/2 H2°
1~CN-(i-R^S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N -benzyloxycarbonyl-S-lysyll^-RfS-benzyloxycarbonyl-octahydro-S-azaindol
A. 2-R,S-Benzyloxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl) octahy.dro-ö-azaindol-Hydrochlorid (5.0 g) wurde mit N-t-Butyloxy-
- Al -
carbonyl-N -benzyloxycarbonyl-L-lysin (4.02 g), 1-Hydroxybenzotriazol (1058 g) , N-Methylmorpholin (2.46 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-S-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid (2.64 g) nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 40 umgesetzt, wobei man 1-(N-t-Butyloxycarbonyl-N -benzyloxycarbonyl)-S-lysyl)-2-R/S-benzyloxycarbonyl-octahydro-6-azaindol als Gummi (6.04 g, 68.8 %) erhielt.
B. Das Produkt aus (A) (4.9 g) wurde in 98 %iger Ameisensäure (75 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 1/2 h gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und die restliche Ameisensäure wurde durch azeotropes Destillieren mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) entfernt.. Das verbliebene Öl wurde in Methylenchlorid (200 ml) aufgenommen und die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (2 χ 50 ml) und Salzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat .getrocknet. Eindampfen des Solvens ergab das ungeschützte Derivat als Gummi (4.15 g). Rf 0.2 (Silica, Ethylacetat/Hexan 2.: 1) .
C. Das Produkt aus Stufe (B) (4.15 g) wurde in Methylenchlorid (60 ml) bei 0 C gelöst und eine Lösung von Triethylamin (Oo68 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 2-Trifluormethansulfonyloxy-4-phenyl-Buttersäureethylester (2.3 g) in Methylenchlorid (10 ml). Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur kommen und rührte bei Raumtemperatur für 3 Tage. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt, mit 1N Salzsäure (3 χ 40 ml), wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (3 χ 40 ml) und Salzlösung (2 χ 40 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem Gummi eingedampft, das über Silica mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und zu 1-fN-(1-R,S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N benzyloxycarbonyl-S-lysyl]-2-R,S-benzyloxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol (3.75 g) als Gummi eingedampft.
D. Das Produkt aus Stufe (C) (4.6 g) wurde in Eisessig (150 ml) gelöst und mit Zinkstaub (4.6 g) nach dem Verfahren des Beispiels 41 behandelt, wobei man das Titelprodukt als gelbliches Öl (3„4 g) erhielt. Rf 0.71 (Silica, Methylisobuty!keton, gesättigt mit 50 %iger wäßriger Essigsäure).
1-{~N- (i-Rj-S-Ethoxycarbonyl-S-phenylpropyl) -S-leucyl]-2-R,S-benzyloxycarbonyl-octahydro~6-azaindol
A. 2-Brom-4-phenylbuttersäure-Ethylester (9.17 g) in Acetonitril (50 ml) wurde unter Rühren zu einer Mischung von L-Leucin-t-Butylester (6.14 g, freie Base) und Kaliumcarbonat (2„4 g) in Acetonitril (6o ml) zugegeben und die Mischung wurde 4o h rückflußgekocht. Das Solvens wurde anschließend im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser (3 χ 80 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Chromatographie über Silica mit Hexan als Elutionsmittel, dem 1 - 10 % Diethylether beigemischt waren, ergab N- (1-R,S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropy3)-S-leucin-t-Butylester als ein·Öl (10,53 g).
B. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 12 h in eine eisgekühlte Lösung des.Produkts (10.53 g) aus (A) (s. oben) in Diethylether (400 ml) geleitet. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei man Spuren von HCl durch azeotropes Destillieren mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) und Diethylether (2 χ 100 ml) entfernte. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Diethylether und Hexan (200 ml, 1:1) ausgerührt und der entstandene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man N-(1->r7s-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-leucin-Hydrochlorid (8.6 g) erhielt. _
- 49 - ^ (g/1
C. Das Produkt der Stufe (B) (7.58 g) wurde mit 2-R,S-Benzyloxy carbonyl-6- (2,2, 2-tr ichlorethoxy carbonyl) -octahydro-6-azaindol-Hydrochlorid (10 g) nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 40 verknüpft, wobei man 1-[N-(1-R,S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-leucyl]-2-R,S-benzyloxycarbonyl-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-octahydro-6-azaindol (13.8 g) als Mischung von Diastereomeren, Rf 0.30, 0.36 (Silica, Ethylacetat/Hexan 1:2), erhielt.
D. Das Produkt aus Stufe (C) (13.1 g) wurde in Eisessig (200 ml) gelöst und nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 41 mit Zinkstaub (15.0 g) behandelt. Chromatographie über Silica mit Chloroform, dem bis zu 3 % Methanol zugemischt wurden, als Elutionsmittel .ergab das Titelprodukt als Mischung von Diastereomeren (7.24 g) als Öl. Rf 0.62 (Silica, Chloroform/Methanol 8:2).
Beispiele 61 -6 4
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Zwischenverbindungen mit der Formel III, die in den Beispielen 59 und 60 oben beschrieben sind, durch Reaktion mit Methansulfonylchlorid nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 42, gefolgt von katalytischer Hydrierung und Hydrolyse nach den Verfahren der Beispiele 38 und ^,hergestellt, wobei die Monoester- bzw. Disäureprodukte gebildet wurden.
CH3SO2
| Beisp. Nr. | R3 | V | Smp. 0C | Analyse £ (Theoret. Werte in C H | 7.42 7.58 | 5 Klammern) N | (a) | j J i |
| 61 | -(CH2)4NH2 | C2H5 | 55.30 (55.46 | 6.97 7.06 | 9.39 9.58) | (b) | ||
| 62 | -(CHj)4NH2 | H | unscharf 144-160° | 51.98 (52.47 | 9.10 9.70) | |||
| (Zers.) | 7.33 7.43 | (a) | ||||||
| 63 | -CH2CH(CH3,; | C2H5 | If | 56.83 (56.92 | 7.08 7.12 | 7.47 7.38) | ||
| 64 | -CH2CH(CH3)2 | H | caJ.20o | 57.11 (57.34 | 8.28 8.02) |
(a) Hydrat
(b) Hydrat, 1/4 CH2Cl2solvatisiert
1-CN-(i-RyS-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N -benzyloxycarbonyl--S-ly,syl3-2-R/S-benzyloxycarbonyl-6- (N-methylcarbamoyl) -octahydro-6-azaindol
Diese Verbindung wurde nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 59(A)-(C) hergestellt, wobei jedoch 2-R,S-Benzyloxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol-Hydrochlorid (Beispiel 36) anstelle des 6-=- (2, 2 , 2-Trichlorethoxycarbonyl)-Derivat als Ausgangssubstanz in Stufe (A) verwendet wurde . Das Produkt, eine Mischung von Diastereomeren, wurde als Gummi (4.3 g) erhalten, Rf 0.84 (Silica, Methylenchlorid/Methanol/Ammohiumhydroxid 90:10:1).
783
Beispiel 66
1-[N-(I-R, S-Ethoxycarbonyl--3-phenylpropyl)--S-leucyl3--2-R,S-benzyloxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol .
Diese-Verbindung wurde nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 60(C) hergestellt,wobei jedoch 2-R,S-Benzyloxycarbonyl-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-ö-azaindol-Hydrochlorid (Beispiel 36) anstelle des 6-(2.r2,2^Trichlorethoxycarbonyl) Derivats verwendet wurde. Das Produkt/ eine Mischung von Diastereomeren, wurde als Gummi (0.35 g) erhalten» Rf O„68, 0.61 (Silica, Methylisobutylketon, gesättigt mit 50 %iger wäßriger Essigsäure)
Beispiele 67 - 70
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Zwischenverbinduhgen mit der Formel II, die in den Beispielen 65 und 66 oben beschrieben sind, durch katalytische Hydrierung und Hydrolyse nach den Verfahren der Beispiele 38 und hergestellt,· wobei man die Monoester- bzw. Disäureprodukte erhielt.
CH3NHCO
CO-CH-NH-CH- (CH2)
164 7 S3
| Beisp. Nr. | R3 | R1 | Smp. 0C | Analyse % (Theoret. ·Werte C H | 8.13 7.71 | .in N | Klariirer | ) |
| 67 | -(CHJ4NH2 | C2H5 | unscharf -'- 120-140° | 58.83 (59.22 | 12. 12. | 13 (a) | ||
| (Zers,) | 7.43 7.39 | |||||||
| 68 | -(CHJ4NH2 | H '' | Il | 54.47 (56.97 | 7.97 7.98 | 13. 12. | 21 ,u\ 62) | |
| 69 | -CH2CH(CHJ2 | C2H5 | Il | 63.18 (63.35 | 7.39 7.34 | 10 10 | .04 .56) | |
| 70 | -CH2CH(CHJ2 | H | Il | 59.66 (59.57 | 10 10 | .75 .55)UJ |
(a) solvatisiert mit Methylenchlorid (0.33 mol) und Ethanol (0.1 mol)
(b) solvatisiert mit Methylenchlorid (0.33 mol) t Semihydrat
(c) solvatisiert mit Methylenehlorid (0.33 mol)
i-CN-i-S-Ethoxycarbonyl-S-phenylpropyl)^S-alanyll -2-S-(2-methy1-1-R,S-propionyloxy-1-propyloxycarbonyl)-6-methansulfonyloxy-octahydro-S-azaindol-Hydrochlorid, Semihydrat
Eine Mischung aus 1-CN-(i-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl']-2-S-carboxy-6-methansulfonyl-octahydro-6-azaindol (0.5'g), Propionsäure-1^Chlorr2-methylpropylester (0.17 g) und 1,8-Diazabicyclor5.4.oJundec-7-en wurde 45 min in Acetonitril (20 ml) rückflußgekocht. Das Solvens wurde im Vakuum
entfernt und der Rückstand wurde über Kieselgel-Silica (19 g) mit Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt wurden vereinigt und eingedampft, wobei man. den Ester als Glas (30 mg) erhielt/ der unter Verwendung einer Lösung aus Chlorwasserstoff in Diethylether in sein Hydrochlorid-Salz umgewandelt wurde. Rf 0.82 (Silica, Ethylacetat)β
Gefunden: C 54.95 H 7..61 N 6.11 % Berechnet: C 54.49 H 7.23 N 6.15 % Für
C31H47N3O9S χ HCl χ 0.5 H2O
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung antihypertonisch wirksame Octa· hydro-6-azaindol-Dipeptid~Derivate mit der Formel:
R4 ι "0V. (X)
CO-CH-NH-CH-CO2R1
R3 R2
R3 R2
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und Biovorläufer hierfür, worin:
R H, C„-Cc-Alkyl, Ο,-C^-Alkenyl oder Aryl-(C--C,-Alkyl)
ist,
R C^Cg-Alkyl, C2-Cg-AIkenyl, Cj-Cy-Cycloalkyl oder substituiertes C^Cg-Alkyl ist, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, C1-C^-AIkOXy, Aryl, Aryloxy, Aryl-
2. . Verfahren nach Punkt 1, .dadurch gekennzeichnet, daß die selektiv
entfernbare Schutzgruppe R' eine C.-C.-Alkylgruppe ist . und die genannte Gruppe durch Hydrolyse mit einer Base entfernt wird«
3» Verfahren nach Punkt-1, dadurch gekennzeichnet, daß die selektiv entfernbare Schutzgruppe R eine Benzylgruppe ist und die genannte Gruppe durch katalytische Hydrierung entfernt wird,
4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R2 2-Phenetyl ist.
5» Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3r dadurch gekennzeichnet, daß R^ !»!ethyl oder 4-Aminobutyl ist.
5 6 5
(0--0,-8IkOXy), C-z-C-y-Cycloalkyl, -NR R , -NHCOR , χ *» -j ο /
-NHCO2R , Guanidino, C^-C^Alkylthio, Arylthio, Aryl-(C1-C4-SIkYl)thio oder eine heterocyclische Gruppe ist,
R C-j-Cg-Alkyl, C3-C-,-Cycloalkyl oder eine substituierte C^Cg-Alkyl-Gruppe ist, worin der Substituent -NHCOR5, -NHCO2R7, -NR5R6, Hydroxy, Halogen, -CONR5R6, Cj-Cy-Cycloalkyl, Guanidino, -CO2H, -CO2(C1-C4 C1-C4-AIkOXy, C1-C4-AIlCyItI-IiO, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe ist,
• SS-
R4 -COR5, -CO2R7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -CONR5R6,
-CON(R5JSO2R7 oder -CON(R5JCOR7 ist,
-CON(R5JSO2R7 oder -CON(R5JCOR7 ist,
wobei R und R jeweils unabhängig voneinander H, ^1-C6-Alkyl, C-Cy-Cycloalkyl, Aryl* ein heterocyclischer Rest oder eine substituierte C^-Cc-Alkylgruppe ist, worin die Gruppe substituiert ist mit einem oder
mehreren Halogenatomen oder einer Hydroxy-, C3-C7-Cycloalkyl-
mehreren Halogenatomen oder einer Hydroxy-, C3-C7-Cycloalkyl-
-Si-
6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R4 CONR5R6 oder SO2R7 ist, wobei R , R und R7 wie in Punkt 1 definiert sind»
7. Verfahren nach Punkt 6r dadurch gekennzeichnet, daß R4 CONHCH3 oder SO2CH3 ist.
80 Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Azaindol-Kohlenstoffatom und die .Kohlenstoff-
. f 2 3
atome, die die R - und R -Substituenten tragen, S-Konfiguration haben.
8 9
Aryl-, einer "heteröeyclischen oder einer-NR R -Gruppe,
ο 9
wobei R und R jeweils unabhängig voneinander H, C--C.- _Alkyl, -CO (CΊ-C4-Alkyl) oder Aryl ist, oder
wobei R und R jeweils unabhängig voneinander H, C--C.- _Alkyl, -CO (CΊ-C4-Alkyl) oder Aryl ist, oder
die beiden Gruppen R und R , wenn sie mit Stickstoff verknüpft sind, unter Bildung einer Pyrrolidinyl~/ Piperidino-Morpholino-, Piperazinyl oder N-(C1-C.-Alkyl)-piperazinyl-Gruppe zusammengenommen werden können, und
R wie R definiert ist, wobei aber Wasserstoff nicht eingeschlossen ist,
11
dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe R aus einer Verbindung mit' der Formel:
— - (ID
entfernt wird, worin
R und R wie voranstehend definiert sind, R der voranstehenden Definition von R /jedoch ohne H einzuschließen, entspricht
und R eine selektiv entfernbare Carbonsäure-Schutzgruppe ist, und, daß auf Wunsch die Estergruppe R durch Hydrolyse entfernt wird, wobei die Verbindungen mit der Formel (I) gebildet werden, in denen R H ist, und fakultativ ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Produkts gebildet wird.
9 ο Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,daß die hergestellte Verbindung mit der Formel I 1-[N-(1-S-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyi)-S-alanylJ-2-S-carboxy-6-(N-methylcarbamoyl)-octahydro-6-azaindol/ 1- N-(i-S-Ethoxycarbonyl-S-phenylpropyl-S-alany^-^-S-cärboxy-67methansulfonyl-octahydro-6-azaindol oder 1-fN-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-S-lysyl]-2-carboxy-6-methansuIfonyl-octahydro-6-azaindol ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848432532A GB8432532D0 (en) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Therapeutic agents |
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|---|---|
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ID=10571662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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-
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1985
- 1985-12-19 ZA ZA859677A patent/ZA859677B/xx unknown
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