JPS61155394A - 抗高血圧性オクタヒドロ‐６‐アザインド‐ルジペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アンギオテンシノ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ
）変換酵素に対する阻害活性を有し、そのために高血圧
症および心不全を含む一定の心臓脈管障害の治療に有用
である特定のオクタヒドロ−６−アザインドールジペプ
チド 物に関する。

従来の技術 酵素リーニンは腎臓で生成され、アルファー２−グロブ
リンに作用してデカにプチピ　アノギオテンシン１を解
放する。アンギオテンシン変換酵素はアンギオテンシン
ｌから末端ジペプチド単位を開裂させて、非常に強力な
昇圧性物質であるオクタペプチド、アンギオテンシン■
、ヲ生成する。

直接的な昇圧剤効果に加えて、アンギオテンシン■は、
これもまた塩化ナトリウムと水との貯留をひき起こすこ
とによって血圧を上げる傾向のあるアルＶステロン（ａ
ｌｏｓｔｅｒｏｎａ）の解放を刺激する。リーニンーア
ンギオテンシン　ホルモン制御系の異常な活性化は、あ
る型の高血圧性疾患および欝血性心不全における重要な
寄与因子であると考えられ、アンギオテンシン変換酵素
の阻害は、これらの状態の治療における有効な方法とし
て現在十分に確立されている。

発明の解決しようとする問題点 本発明に従えば、式： のアンギオテンシン変換酵素に対して阻害活性を有する
化合物、およびその薬学的に受容できる塩およびそのた
めの生物前駆体が得られる。

式中、ＲはＨ，ＣニーＣ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ，アル
ケニル基またはアリール−（Ｃ□−０４アルキル基）で
あり； Ｒ２はｃｌ−Ｃ６アルキル基、　Ｃ２−Ｃ６アルケニル
基。

Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル基または置換Ｃｌ−０６アル
キル基（置換基はハロゲン、ヒドロキシＬ　　Ｃ１−０
６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基。

アリール−（Ｃ１−Ｃ，アルコキシ基）、　Ｃ３−０７
ンクロアルキル基、　　−ＮＲ５Ｒ’、　　−ＮＨＣＯ
Ｒ５，−ＮＲＣＯ２Ｒ。

グアニジ基、　Ｃ１−Ｃ，アルキルチオ基、アリールチ
オ基、アリール−（Ｃ□−０４アルキル）チオ基または
複素環基である）でおり； ＲＦｉｃｌ−０６アルキル基＃　Ｃ３”？７シクロアル
キル基または置換Ｃニー０６アルキル基（置換基は−Ｎ
ＨＣＯＲ５，−ＮＨＣＯ２Ｒ７，−ＮＲ５Ｒ’、　　ヒ
ドロキシ基。

ハロダン、　　−ＣＯＮＲ５Ｒ６，Ｃ３−Ｃ７シクロア
ルキル基。

グアニジノ基、　　−Ｃｏ２Ｈ，−Ｃｏ□（Ｃ１−Ｃ４
アルキル基）。

Ｃ□−０４アルコキシ基、Ｃ□−０４アルキルチオ基、
アリール基または複素環基である）でちり；Ｒ’　バー
Ｃ０Ｒ５，−Ｃｏ２Ｒ７，−８ｏ２Ｒ７，−８ｏ２ＮＲ
５Ｒ６゜−ＣＯＮＲ５Ｒ’、　　−ＣＯＮ（Ｒ５）Ｓｏ
□Ｒ７または−ＣＯＮ（Ｒ’）ＣＩ）Ｒ７であって、 ここでＲ５およびＲ６は各々別個にＨ，Ｃ，−Ｃ。

アルキル基Ｉ　Ｃ３’７シクロアルキル基、アリール基
、複素環基または置換Ｃ□−０６アルキル基〔この基は
、１個またはそれ以上の）・ロゲン原子または１個のヒ
ドロキシ基、　　Ｃ３−ｃ７ｙクロアルキル基。

アリール基、複素環基または−ＮＲＲ基（ＲおよびＲ９
は各々別個にＨ，Ｃ□−０４アルギル基。

−ＣＯ（Ｃ□−Ｃ４アルキル）またはアリール基である
）（よって置換されている〕であるか；または２つの基
Ｒ５およびＲ６は、窒素に結合しているとき、その窒素
原子と一緒になってピロリジニル基、ピ（リジノ基１モ
ルホリノ基、ピはラジニル基またはＮ−（Ｃ□−０４ア
ルキル）−ピロリジニル基を形成してもよ〈；そして ＲけＲについて定義した通りであるが水素を包含しない
。

上記の定義において、他に指示されていない限り、３個
またはそれより多い炭素原子を有するアルキル基は直鎖
または分枝鎖であることができる。

この中で用いるときアリール基という語は、場合により
例えばＯＨ，ＣＮ、　ＣＦ’３．　Ｃ１−Ｃ４’フルキ
ル基。

Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基またはモ
ノまたはジ（Ｃニー０４アルキル）アミン基で置換され
ていてもよいフェニル基およびナフチル基のような芳香
族炭化水素基を意味している。ノーロゲンは、弗素、塩
素、臭素または沃素を意味する。

複素環基という語は、飽和または不飽和で、場合により
環内にさらに１または２個の窒素原子を含有して本よく
、また、場合によりベンゾ縮合しているかまたは例えば
ハロゲン、Ｃ□−Ｃ４アルキル基。

ヒドロキシ基、カルバモイル基、オキン基１冊２または
モノあるいはジー（Ｃｌ−０４−アルキル）アミン基で
置換されていてもよい、５または６員の窒素、酸素また
は硫黄含有複素環基を意味する。

個々の例はピリジル基、チェニル基、フリル基。

インドリル基、ベンズチェニル基、イミダゾリル基、チ
アゾリル基、ピロリジニル基、ピロ　リジノ基２モルホ
リノ基およびピペラジニル基である。

本明細書中でオクタヒドロ−６−アザインド１−ルと呼
ばれる二環系は、別称として系統的にオクｐヒビローＩ
Ｈ−ピロロ（２３−０）ピリジンと命名することができ
る。環接合炭素原子に結合した水素原子は、シス配置で
あるのが好ましい。

式＋１）の化合物は数個゛の不斉中心を含有しており、
このためこれらはエナンチオマーおよびジアステレオマ
ーとして存在する。本発明には異性体の混合物と同様に
、分離された純粋な異性体の両者が含まれる。２−アザ
インド９−ル炭素原子およびＲ２およびＲ３置換基を有
する炭素原子がＳ−配置を有している化合物が好ましい
。

式＋１）の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩類は、
無毒の酸付加塩を形成する酸から形成される塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸塩
または酸性燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩
、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、こはく酸塩お
よび酒石酸塩、である。塩はまた塩基を用いて形成させ
ることもでき、例は、ナトリウム、カリウムおよびカル
シウム塩のようなアルカリ金属塩、またはアンモニアま
たはジシクロヘキシルアミンのようなアミンとの塩、で
ある。

上記の定義中生物前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）
　　という語は、動物または人間に投与したとき患者の
体内で変換されて弐（１１の化合物が生成される式（１
）の化合物の薬学的に受容できる生物学的に分解し得る
誘導体を意味している。このような生物前駆体は、当技
術分野に習熟した人々には周知であり、これには例えば
、そのアルキルおよびシクロアルキル−置換誘導体を含
む低級アルカノイルオキシメチルエステルのような生物
的に不安定なエステル類がある。こうして、特定の例は
、２−メチル−１−７’ロピオニルオキシ−１−プロピ
ルエステルである。

好ましい式（１）の化合物群では、　Ｒ２は２−７エネ
チル基であり　Ｒ３はメチル基または４−アミノブチル
基である。Ｒ１は好ましくは、Ｈまたはエチル基である
。特に好ましいのは、Ｒ４カーＣ０ＮＲ５Ｒ’である化
合物、特にここでＲ５がメチル基であ））、Ｒ６がＨで
ある化合物、またはＲ４がＳＯ□Ｒ２特Ｋ　５ｏ２ＣＨ
３，である化合物、である。

特に好ましい個々の化合物としては、１−〔Ｎ−（１−
Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−８
−アラニル）−２−８−カルボキシ−５−（Ｎ−メチル
カルバモイル）−オクタヒドロ−６−アザインド９−ル
、１−（Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル−８−アラニル１−２−８−カルボキシ−
６−メタンスルホニル−オクタヒドロ−６−アザインド
ール、および１−（Ｎ−（＋−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）−８−リシル）−２−カルボキシ−６−メ
タンスルホニル−オクタヒドロ−６−アザインドールが
ある。

式ｉｌ＋の化合物は式： （式中、ＲおよびＲは先に定義し返通りであり、Ｒ１０
は先にＲ１ｒｔｃついて定義した通りであるがＨを含ま
ず、セしてＲ１１は選択的に除去し得るカルボン酸保護
基である）の化合物からカルボキシ保護基Ｒ１１を除去
し、そして所望ならばエステル基ＲＩＯを除去し、場合
によりこの生成物の薬学的に受容できる塩を形成するこ
とにより製造される。

この方法で、カルボン酸保護基Ｒ１１は、緩和な条件下
で式（１）の最終生成物を分解することなく除去される
ことのできるどんな選択的除去可能エステル基であって
もよい。実際には、メチル基またはエチル基のような低
級アルキル基は、緩和な条件下での加水分解によりこれ
が容易に除去され得るので、一般に満足すべきものであ
る。ＲＩＧもまた例えば低級アルキル基である場合には
、これももちろんこれらの条件下で除去されて、Ｒ１が
Ｈである化合物となる。Ｒ１１についてのその他の可能
性は、ベンジル基または第三−ブチル基である。

これらは、各々、触媒水素化または非水性条件下での塩
化水素処理（よって除去することができる。

これらの条件下では基ＲＩＯは開裂されない。

式（ｎ）の出発物質は、式： （式中、Ｒ２，Ｒ３，ＲＩＧおよびＲ１１は先に定義し
た逼りである）の化合物から、 ａ）式：　Ｒ７Ｃ０Ｘ （Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素または塩素・であ
り・Ｒ７は先に定義した遡りである）のハロゲン化アシ
ルでアシル化して、Ｒが−ＣＯＲ５であってＲ５が水素
以外のものであるぺ（川の化合物とするか；またはアセ
チルホルミルオキシド９を用いてホルミル化して　Ｒ４
が−〇〇Ｈである式屯）の化合物とする；または ｂ　）　式：　Ｒ７０ＣＯＸ （Ｒ７は先（定義した通りであり、又は上に定義した通
り　　　、　　　　　　　　　゛ある）の・・ロゲン蟻
酸エステルと反応させて、Ｒ４が−Ｃｏ２Ｒである式（
ＩＩ）の化合物とする；またはＣ）ハロゲン化スルホニ
ルでスルホニル化？　、６　カ、または式： ％式％ （Ｒ，Ｒ，ＲおよびＸは先に定義した通りである）のハ
ロゲン化スル７アミルでスル７アミル化して、各々Ｒ４
が一８Ｏ□Ｈ７または一８Ｏ□ＮＲ’Ｒ’である式（Ｉ
Ｉ）の化合物とする；またはｄ）式： ％式％ （Ｒ７は先に定義した通りである）のインシアン酸塩と
反応させて、各々Ｒ４がＣ０ＮＨＲ５（Ｒ５は水素以外
の基である）、　Ｃ０ＮＥＩＣＯＲ，ｔたはＣ０ＮＨＳ
Ｏ□Ｒ７である式（ＩＩ）の化合物として、所望ならば
Ｒ４がＣ０ＮＨＲ５である生成物を式％式％ （Ｘは先に定義した通りである）の化合物との反応によ
ってアシル化またはスルホニル化して、各々Ｒ４が−Ｃ
ＯＮ（Ｒ’）ＣＯＲ７または一〇０Ｎ（Ｒ’）Ｓｏ２Ｒ
７である式ｌの化合物を得るか；または別法として式（
至）の化合物をホスゲンと反応させた復式Ｒ５Ｒ’ＮＨ
＜　Ｒ５およびＲ６は先に定義した通りである）の化合
物と反応させて、Ｒ４がＣ０ＮＲ５Ｒ６である式（ＩＩ
）の化合物とする； によって製造される。

種々の段階（ａ）ないしｆｃｌ）の条件は全く普通のも
のであり、使用され得る適当な溶媒および温度、および
その反応に要する時間と同様に、適当な試薬は、文献の
前例およびこの中に示した予備実施例を参照することに
よって当技術分野に習熟した人々には容易に明らかとな
るであろう。必要とされる種々の試薬はすべて公知の化
合物であって、商業的（手に入れることができるかある
いは文献の方法により製造することができる。反応中心
を有する置換基、例えばアミノ基またはカルボン酸基、
については、これらは反応中保護を必要とし、この保護
基は必要とされる場所でアミノ酸化学の通常の保護技術
を用いて行なうことができる。このような方法は当技術
に習熟した人々には周知であって、例えば、１９６１年
ニューヨーク、ジョン・ウィリー拳アンド譬すンズ（Ｊ
ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎ４Ｓ□ｎｓ　）発行のグリー
ンシュタイｙ　（Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ）およびグイニ
ツツ（Ｗｉｎｉｔｚ）　ｒケミストリイ・オプ・ジ・ア
ミノｅアシツズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅＡ
ｍｉｎｏ　Ａｃ１ｄｓ）　Ｊのようなこの問題に関する
標準的な教科書に記載されている。

弐ｍの化合物は、次の反応順序に従って６−アザインド
ール（■）から製造される（式中％ＲＩＲ，ＲおよびＲ
は先に定義した通りであり　ｐｉおよびＰ２は選択的に
除去できる窒素保護基である）： （■）　　　　　　　　　　　（Ｖ） （■）（■） （Ｘ） ↓ （ｍ） ６−７ザインド−ルＱＶ）Ｆｉ最初に、触媒水素化によ
り還元されてテトラヒドロ−６−アザイント９−ル（Ｖ
）となる。このものは、通常の選択的に除去し得る窒素
保護基を用いて順番にＮ−６およびＮ−１上で保護され
る。我々は、Ｎ−６についてはアセチル基またはトリク
ロルエトキシカルボニル基を、そしてＮ−１については
第三−プチル−オキシカルボニル基を、選択すると滴定
のいく結果が得られることを発見した。次にこの十分に
保護された化合物ｃｖ’ｎｔさらに触媒水素化によって
還元してオクタヒト９０−６−アザインド９−ル（２）
とする。

このものを選択的に脱保護して、Ｎ−１位を遊離させ九
　ｐ２　が第三−ブチルオキシカルボニル基である場合
には、これは０℃での無水塩化水素を用いた処理により
容易に行なわれる。次に、カルボジイミド結合試薬を用
いて生成物ｔ−Ｎ−置換アミノ酸成分■に結合させる。

Ｎ−５保護基の除去ハ、トリクロルエトキシカルボニル
基の場合には、亜鉛末と酢酸とで処理することによって
行なわれ、中間体（１）が得ら、ｔ′Ｌゐ、この方法の
変形では１式■の化合物金式Ｐ３ＮＨＣＨ（Ｒ３）Ｃｏ
２Ｒの保護されたアミノ酸誘導体に結合させ、保護基Ｐ
３　を除去し、生成物を式ＣＦ３５ｏ２０ＣＨ（Ｒ２）
Ｃｏ２Ｒ”　　の化合物と反応させて式（３）の化合物
を得る。

ある場合にはＰ　として、Ｒ４として必要とされる基を
選択することが可能である。従って、アセチル基が使用
されるとき式（３）の化合物は　Ｒ４が一〇〇〇Ｈ３で
ある式（Ｉｌｌの中間体として直接役立つ。

トリクロルエトキシカルボニル基、メタンスルホニル基
およびＮ−メチルカルバモイル基は同様に、脱保護段階
に直接使用することができる式（Ｘ）の中間体に使用し
て、各々Ｒ４がトリクロルエトキシカルボニル基、メタ
ンスルホニル基またはＮ−メチルカルバモイル基である
式＋１）の化合物を得ることができる。これらのすべて
の段階ならびに他の変形および可能性に適当な反応条件
は当技術に習熟した人々には明らかであろう。

作用 先に述べた通り、本発明の化合物は、強力なアンギオテ
ンシン変換酵素の阻害剤である。この酵素に対するその
活性は、ディー・ダブリュー・クツシュマン（Ｄ、　Ｗ
、　Ｃｕｓｈｍａｎ）　　およびエイチ・ニスＯチュー
ンダ（Ｕ、　ＳφＣｈｅｕｎｇ）、　「バイオケミカル
会ファーマコロジイ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　Ｊ。

１９７１．２０．１６３７により記載された効力検定を
基にした変法を用いて検定される。この方法は、ラット
の腎臓から単離したアンギオテンシン変換酵素によるヒ
プリルーＬ−ヒスチジルーＬ−ロイシンからの、放射性
の標識をつけた馬尿酸の解放率を５０チ低下させるのに
必要な化合物の濃度を決定することを含む。

活性は、アイ・エル・ナト７　（１，Ｌ、　Ｎａｔｏｆ
ｆ）外、ジャーナルｅオプ・７アーマコロジカル・メン
ツズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）。

１９８１．５，３０５およびディー・エム・グロス（Ｄ
、　Ｍ、　Ｇｒｏａｓ）外、ジャーナル・オブ・ファー
マコロジカル◆エクス纜リメンタル−セラビューティク
ス（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）
、　１９８Ｌ２１６．５５２．に記載されているように
麻酔をかけたラットに静脈内注射した後生体内で測定さ
れる。アンギオテンシンｌの静脈内注射により生ずる昇
圧剤反応を５０％ひき下げるのに要する阻害剤の用量を
決定する。

本化合物の抗高血圧活性は、塩を減らし、利尿剤を与え
た、自然高血圧ラットまたは塩を減らした腎臓高血圧犬
に経口的または静脈内投与した後血圧の低下を測定する
ことにより評価される。

高血圧症の治癒的または予防的処置で人間に投与するに
は、本化合物の経口投与量は一般に、平均成人患者（７
０に９）に対して１日に２−１００岬の範囲である。す
なわち、典型的な成人患者に対しては、個々の錠剤また
はカプセル剤は適当な薬学的に受容できる賦形薬または
キャリヤー中にＩＦＮｉから５０ｗｑまでの活性化合物
を含有している。

静脈内投与のための用量は、典型的には必要に応じて１
回あたり工ないし１０１１１ｉの範囲内であろう。

実際には医師が、個々の患者に最適と思われる実際の投
与量を決定するであろうが、これは特定の患者の年令、
体重および反応によって変化するであろう。上記の投与
量は平均的な場合の好例であるが、もちろんこれより高
いかまたはこれより低い用量範囲が有益である個々の場
合もあり、このような範囲も本発明の範囲内にある。

人間に使用するには、式（１１の化合物は単独で投与す
ることができるが、一般には、意図された投与経路およ
び標準的な製薬方法に関じて選択される製薬用キャリヤ
ーと混合して投与されるであろう。例えば、これらは、
澱粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、
または単独または賦形剤と混合したカプセル剤あるいは
小卵状態（ｏｖｕｌｅ）で、または香味料または着色料
を含有するエリキシルまたは懸濁液の形で、経口的に投
与することができる。これらは非経口的に、例えば静脈
内、筋肉内または皮下に、注射してもよい。

非経口的投与には、これらを無菌水溶液の形で使用する
のが最もよく、これには他の物質、例えばこの溶液を血
液と等張にするのに十分な塩またはグルコース、を含有
することができる。

本化合物は単独で投与してもよいが、また利尿剤または
ベーター阻止物のような他の抗高血圧剤または、確立さ
れた医業に従ってどの特定の患者においても血圧の調節
を最適にし欝血性心麻痺を治療するために医師が指示す
るであろうその他の薬品、とともに投与してもよい。

従って別の観点においては、本発明は、式（１）の化合
物、またはその薬学的に受容できる塩またはそのための
生物前駆体、ならびに薬学的に受容できる希釈剤または
キャリヤー、より成る薬剤組成物を与える。

本発明はまた、医薬用、特に人間の高血圧症または欝血
性心麻痺の治療用、の式（１１の化合物、またはその薬
学的に受容できる塩またはそのための生物前駆体をも包
含する。

本発明はまた、有効量の式１）の化合物またはその薬学
的に受容できる塩またはそのための生物前駆体、または
上に定義したような薬剤組成物、を投与することより成
る高血圧症または欝血性心麻痺の治療法をも包含する。

本発明の化合物およびその製造に使用するための中間体
の製法を下記の実施例によって具体的に説明する。

実施例 実施例　Ｉ Ｃ〕ピリジン この物質（今後この中では２−エトキシカルボニル−６
−アザイント９−ルト呼））ｔ−、エムやエイチ・フィ
ッシャー（Ｍ、　Ｈ，ｌ’１ｓｈｅｒ）　およびエイ・
アール・マッグ（Ａ、　Ｒ，Ｍａｔｚｕｋ）　、　　ジ
ャーナル・オプ・ヘテロサイクリック・ケミストリイ（
Ｊ、Ｈｅｔ。

Ｃｈｅｍ）、１９６９，６，７７５の文献の方法によっ
て製造した。

実施例　２ 氷酢酸（１リツトル）中の２−エトキンカルボニル−６
−アザインドール（２４，５Ｌ　０．１２９モル）の溶
液を、酸化白金（３ｇ）上で１００℃。

１００ｐθｉ（６，ｃ＋バール）で２４時間水素化した
。

この時点でさらに酸化白金（４ｇ）を加えて、全体で９
６時間水素化を続けた。触媒を濾過によって除去して、
溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、水（２００ｄ）
に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウムで中和してｐＨ１ｌ
として、沈殿した固体（１６，５９）を濾過によって集
めた。濾液を酢酸エチルで抽出してさらに生成物（４ｇ
）’に得た。

合わせた固体をメタノールＣ３０ｄ）に溶解させてシリ
カゲル（４０９）を加え、混合物を蒸発乾固した。シリ
カゲル（３００ｇ）上に吸着した物質のクロロホルム：
メタノール（２０：１）溶液を用いたクロマトグラフイ
ーにより痕跡量の出発物質が除去され；さらにクロロホ
ルム：メタノール（１０：１）で溶離すると少量の不純
物が得られたが、このものはジエチルエーテルを用いて
研和すると無色の結晶性固体（３，３２Ｌ　　１０．９
％）融点１０６−１０８℃、として結晶化した。これは
、２−エトキシカルボニル−６−アセチル−４５ａ７−
テトラヒドロ−６−アザイント９−ルであることか証明
された。

実測値：Ｃ，５ｔｏｏ；Ｊ　　６．９８；Ｎ、１１．９
８゜Ｃ１□Ｈ工、Ｎ２Ｏ３の必要値：　Ｃ，６０，９９
；　Ｈ，６，８３；Ｎ、１１．８６チ、最後にクロロホ
ルム：メタノール（５：１）で溶離し、続いて溶離剤を
蒸発させると、２−エトキシカルボニル−４５気７−テ
トラヒト０ロー６−アザインド９−ルが無色の結晶性固
体（１′２．．９Ｌ５１．６チ）、融点１６９−１６９
．５℃、として得られた。実測値；Ｃ，６Ｌ７１；”。

７．３４　；　Ｎ　、　１４．４１　、Ｃｌ０Ｈ１４Ｎ
２０２の必要値：Ｃ，５ｔｓ４；ａ、７．２６；Ｎ、１
４．４２チ実施例　３ ジクロルメタン（２００ｉｄ）中の実施例２からの２−
エトキシカルボニル−４５ａ７−？）、ｙヒ１”ｏ−６
−７ザイｙト’−＃（８Ｌ　０．０４エモ＃）の溶液お
よびトリエチルアミン（４，１５９゜０．０４１モル）
を０℃に冷却して、３０分かけてジクロルメタン（５０
ｄ）中のクロル蟻酸２λ２−トリクロルエチル（＆６９
Ｌ　　Ｏ，０４１モル）の溶液を滴加して処理し、続い
て３０分間室温でかくはんした。混合物を水（５０ｄ）
で急冷して反応を停止させ、有機層を分離し、水（５０
ｄ）で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ
て黄色の油を得た。このものをシリカゲル（ｘ５０９）
上のクロマトグラフにかけてクロロホルムおよびクロロ
ホルム：メタノール（９９：１）で溶離すると、予期し
た純粋生成物が無色固体（１３，４９１）、８９チ）、
融点１２６．５−１２７℃（エーテル／ヘキサンから）
として得られた。

実測値：Ｃ，４２−２４；Ｈ，４，０９；Ｎ、７．５４
゜Ｃ工、１−ｉ１５ｃ皇３Ｎ２０４の必要値：Ｃ，４′
Ｌ２４；Ｈ。

４．０９　；Ｎ、７．５８％。

実施例　４ ０℃、窒素下の、乾燥ジメチルホルムアミド（５０ａｆ
ｆ）中のジエチルエーテル洗浄した水素化ナトリウム（
Ｌ２２９，０．０４１そル）の懸濁液を、乾燥ジメチル
ホルムアミｌ’（３５ｍ）中の実施例３からの２−エト
キシカルボニル−６−（Ｚ２２−　）’）Ｉロルエトキ
７カルボニルゝ）−４５ａ７−テトラヒドロ−６−アザ
インドール（１３，４９，０，０３６モル）の溶液１：
１０分かけて滴加することにより処理した。水素の発生
が見られ、混合物を室温で１０分間かくはんした。この
溶液を０℃に冷却して、乾燥ジメチルホルムアミド（２
５１Ｌｌ）中の炭酸ジーｔａｒｔ−ブチＩＷｃ　＆９４
Ｌ０．０４１モル）の溶液を１０分かけて滴加すること
により処理した。混合物を一夜塞温に放置して、水（１
００ｍ）を加え、得られる溶液を真空下で蒸発させて容
積を減らした。残留物を水（２００ｄ）で希釈し、酢酸
エチル（４Ｘ１００ｍ）で抽出し、合わせた抽出物を水
（５０１１１１）およびプライン（３ｘｌＯＯｄ）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させると、褐
色の粘性油が得られた。このものをシリカゲル（２５０
９）上のクロマトグラフにかけヘキサン：ジクロルメタ
ン（２：１）、次いでジクロルメタン、で溶離すると、
表題生成物が純粋な粘性油（１５，３Ｌ８０チ）として
得られた。実測値：Ｃ，４６４２；Ｈ。

５．０８　；Ｎ、　５．７２．　Ｃ工８Ｈ２３Ｃｆ１３
Ｎ２０６の必要値：Ｃ，４６，０２；Ｈ，４，９３；Ｌ
　　５．９６チ。

実施例実５ ザインド−ル 酢酸エチル（４００ｄ）中の実施例４からの１−　（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エトキシカルボニ
ル−６−（２，２，２−）ジクロルエトキシカルボニル
）−４５６，７−テトラヒドロ−６−アザインドール（
１５，３Ｌ　Ｏ，０３３モル）の溶液を、酸化白金（３
９）上で、６０ｐｓｉ　　（４，２バール）および室温
で一夜水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を
真空下で蒸発させて黄色の油を得た。これをシリカダル
（２００ｇ）上のクロマトグラフにかけてジクｃＩＡ／
メタン：ヘキサン（９：１）で溶離し１次いでジクロル
メタン：メタノール（９９：１）で溶離すると、表題生
成物が淡黄色の油（１３，２９Ｌ　８１）として得られ
た。実測値：Ｃ，４５，１９；Ｈ，’５．８６；Ｎ。

６．０８．Ｃ□８”２７”’３Ｎ２０６の必要値：　Ｃ
，４５，６３ｔＨ，５，７５；Ｎ、５．９１％。

実施例　６ 乾燥ジエチルエーテル（ｓｓｏＭｌ）中の実施例５から
の１−　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−Ｒ，
Ｓ−エトキシカルボニル−６−（名２．２−トリクロル
エトキシカルボニル）−オクタヒｈｅ　。

−６−アザインドール（１３，２１，０，０２８モル）
の懸濁液（０℃）を、無水塩化水素ガスで処理して、０
℃で４時間かくはんした。こうして得た混濁した溶液を
蒸発乾固し、得られる無色の固体を乾燥ジエチルエーテ
ルで研和すると、表題生成物が真の融点をもたない無色
の固体（１１，５３Ｌ９５％）として得られた。実測値
：Ｃ９３８，８０；Ｈ，５，２１；Ｎ、６．５５゜Ｃ１
３”１９Ｃ見、Ｎ２０４−ＨＣｆｌ−／４Ｅｔ２０の必
要値：Ｃ２３９，２２；Ｈ，５，２９；Ｎ、６．５４％
。

実施例　７ ０℃の、乾燥ジメチルホルムアミ）”（８ｄ）中のジエ
チルエーテル洗浄した水素化ナトリウム（０，２８９，
０，００９モル）の懸濁液を、乾燥ジメチルホルムアミ
ｙ＜２ｔｘｔ）中の実施例２からの２−エトヤシカルボ
ニル−６−１セチル−４５６フーテトラヒビロー６−ア
ザインドール（２ｇ。

０、０　Ｏ８５モル）の溶液で処理し、２０分間かくは
んした。混合物を室温まであたためて１時間かくはんす
ると、その時までに溶解が完了した。この溶液を０℃に
冷却し、乾燥ジメチルホルムアミド（２ｄ）中の炭酸ジ
ーｔｅｒｔ−ブチル（１，８５９，０，００８５そル）
の溶液を１０分かけて満願して、この溶液を室温で４時
間かくはんした。混合物を水（２００ｄ）で急冷して反
応を停止させ、酢酸エチル（４ｘｌＯＯａｌ）で抽出し
、この有機抽出物をプライン（３×１００１１１）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて黄色油
を得た。この油を７リカダル（２０９）上のクロマトグ
ラフにかけてジクロルメタン：ヘキサン（９：１）で溶
離すると、表題生成物が淡黄色油（１，４Ｌ　　４９チ
）として得られた。実測値：Ｃ２６０，１２；Ｈ，７，
３２；Ｎ、ＥＬ１５．Ｃ□７Ｈ２４’２０５の必要値：
Ｃ，６０，７０；Ｈ，７，１９；Ｎ、８．３３チ・ 実施例　８ ドロー６−アザインドール 酢酸エチル（１２０ｄ）中の実施例７がらの１−　（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エトキシカルボニ
ル−６−アセチル−４へへ７−テトラヒビロー６−アザ
インドール（１，３Ｌ　　Ｏ，００３９モル）の溶液を
、酸化白金（１３０１１９）上１１８時間、５０　ｐｓ
ｉ　（３，５７２−ル）および室温で水素化した。さら
に酸化白金（１３０■）を加えて、室温で４時間そして
５０℃で２時間、水素化を続けるとその時還元は完了し
た。触媒全濾過によって除去し、濾液を真空下で蒸発さ
せると、淡黄色の油が得られた。このものをシリカダル
（１２９）上のクロマトグラフにかけ、ジクロルメタン
、次いでジクロルメタン：メタノール（９８：２）で溶
離すると、純粋な表題生成物が淡黄色の油（１，１５Ｌ
　８６．５チ）として得られた。実測値：Ｃ，５９，９
９；Ｈ，＆２４；Ｎ、８．１５゜Ｃ□７”２８Ｎ２０ｓ
の必要値：　Ｃ，５９，９８；　ｍ、　８．２９；Ｎ、
８．２３チ。

実施例　９ ジエチルエーテル（１ｏｏｔｇ）と酢酸エチル（２０ｄ
）との混合物中の実施例８からの１−（ｔａｒｔ−メト
キシカルボニル）−２−Ｒ，Ｓ−エトキシカルボニル−
６−アセチル−オクタヒドロ−６−アザインドール の溶液を、全体で３０分間、０℃で無ゝ水塩化水素ガス
で処理した。溶媒を真空除去するとビムが得られた。こ
れをジエチルエーテルで研和して濾過によって集めると
、表題生成物が、真の融点をもたない、ジエチルエーテ
ルと溶媒和した無色の吸湿性固体（１．０９，１００％
）として得られた。

実測値：Ｃ，４９．５４１，７．８９；Ｎ，＆９４。

Ｃ，Ｈ２ｏＮ２０３４（Ｊ，　Ｅ１２０，”／，　Ｉｔ
２０の必要値：Ｃ，４９．Ｂ３；Ｈ，＆２０；Ｎ，＆９
４チ。

実施例　１０ このものは、エイチ・ウルバツハ（Ｈ．　Ｕｒｂａｃｈ
）およびアール・ヘニング（Ｒ．　Ｈｅｎｎｉｎｇ）　
＋　　テトラヘト９０ン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅａ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）。

１９８４、２５，１１４３，の文献の方法に従って製造
された。

実施例　１１ かくはんした、乾燥ジクロルメタン（１００ｄ）中の実
施例１０からのＮ−（１−８−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｓ−７ラニン（０．９７ｇ，０
．００３５モ／Ｉ／）、Ｎ−メチル−モルホリン（　１
．０　６ｇ．　０．０　１モル）およびＮ−ヒドロキシ
ベンズトリアゾールＣ０．４７９。

０、　Ｏ　Ｏ　３　５モル）の溶液を、０℃で１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（０．６１，０．００３５モル）で処理し、０
℃で３０分間かくはんした。

２−Ｒ，Ｓ−エトキシカルボニル−６−アセチル−オク
タヒドロ−６−アザインドール塩酸塩，水和物，エーテ
ラート（　０．９　７　１）、　　０．０　０　３　５
モル）を加えて、溶液を室温で１８時間かくはんした。

反応混合物をジクロルメタン（　１　０　０ｄ）で希釈
し、炭酸ナトリウム溶液（１０チψ，　　３Ｘ５０ｄ）
、塩酸（ＬＭ．３Ｘ５０ｍ）、プライン（３ｘ５ｏＭｌ
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸
発させると、油が得ら゛れた。これをシリカゲル（１２
９）上のクロマトグラフにかけて、ジクロルメタン：メ
タノール（９８．５：１、５）で溶離すると、予期した
表題生成物が淡黄色の油（　０．３　８　Ｌ　　２　１
．７％）として得られた。

実測値：Ｃ，６４．１１　；Ｈ，＆０’９；Ｎ，８．３
０。

Ｃ２７Ｈ３９’３０６の必要値：　Ｃ，　　６　４．６
　５　；　Ｈ，　７．８４；Ｎ，８．３８％。

実施例　１２ かくはんした、テトラヒドロフラン（２０ｍ／）および
水（　１　５ｍ）中の実施何重１からのｌ−（Ｎ−（１
−３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−２−Ｒ，ｓ−エトキシカルボニル−６−
アセチル−オクタヒト１０−６−アザインビール（０，
３３Ｌ　　Ｏ，０００６６モル）の溶液に、水酸化ナト
リウム溶液（５Ｍ。

ｌｄ、０．００５モル）を加え、この溶液を室温で一夜
かくはんした。反応混合物を真空下で蒸発させ、得られ
る半固体を水（５０ｍｇ）に溶解させて、ジエチルエー
テル（３Ｘ２０ｄ）で抽出した。水性層を、弱酸性イオ
ン交換樹脂（１０ｄ樹脂床）を通して過剰の塩基を除去
し、水性溶離剤を真空下で蒸発させると半固体が得られ
た。これを水（５ｍ／）から凍結乾燥させて表題生成物
をその綿毛様無色二ナトリウム塩（０，１７９，５Ｈ６
％）として得九。実測値：Ｃ，５２，５０；）ｉ、６．
１０；Ｎ、　　７．６０　、　Ｃ２３Ｈ２ｇＮ３Ｃ２３
Ｈ２’Ｈ２０ノ必要値：Ｃ２５Ｚ５６；Ｈ，６，３３；
Ｎ、ｓ、ｏｏｑｂ実施例　１３ Ｓ−エトキシカルボニル−６−（２２，２−）リフかく
はんした、乾燥ジクロルメタン（９０ｍ）中の実施例１
０からのＮ−（１−８−エトキシ−カルボニル−３−フ
ェニルプロピル）ゝ−８−−ｙラニン（３，９１１１）
、０．０１４モル）およびＮ−ヒト１０キシーインズト
リアゾール（１，８９９，０，０１４モル）の溶液を、
０℃で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（２，９５ｇ、０．０１５モ
ル）で処理し、０℃で５分間かくはんした。実施例６か
らの２−Ｒ，Ｓ−エトキシカルボニル−６−（２２２−
）ＩＪクロルエトキ７カルボニル）−オクタヒドロ−６
−アザインドール塩酸塩ニーテラー）　（６９，０，０
１４モル）および乾燥ジクロルメタン（３０ｄ）中のＮ
−メチルモルホリン（３１１）、０．０３モル）の溶液
？加え、３時間かけて温度を０℃から室温まで上げた後
、反応混合物を７２時間室温に放置した。

この溶液を、水（３Ｘ５０ｄ）、炭酸ナトリウム溶液（
１０チＷ／ｖ、　　２Ｘ５０ｄ）、希塩酸（ＩＭ、３Ｘ
５０ｔ／）および水（３Ｘ３０ｄ）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させると、
黄色油が得られたので、このものをシリカダル（１５０
１１））上のクロマトグラフにかけてヘキサン：酢酸エ
チル（３：１）で溶離すると、純粋な表題物質が淡黄色
消（４，４８Ｌ５０．４％）として得られた。実測値：
Ｃ，５３，５０；Ｈ＊　　６．３７　；　Ｎ＋　　６．
３６　、　Ｃ２８ｋｉ３８Ｃ１３Ｎ３０□の必要値：Ｃ
，５２，９６；Ｈ，６，０３；Ｎ、６．６２チ。

この物質中に含まれる２つのジアステレオマーの分離は
、シリカダル上のカラムクロマトグラフィーにより可能
であった。

実施例　１４ トリウム塩 テトラヒトａフラン（２０ｄ）および水（１５ｄ）中の
実施例１３からの１−（Ｎ−（１−８−エトキシ−カル
ボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニル）−２
−ｇ、ｓ−エトキシカルボニル−６−（１２，２−）Ｉ
Ｊクロルーエトキ７カルボニル）−オクタヒダロー６−
アザインド１−ル（０，２３ｇ、０．０００３６モル）
の溶ゝ液を、室温で、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ、０
．６ｄ。

０、００３モル）で処理し、室温で一夜かくはんした。

溶媒を真空下で蒸発させ、得られる半固体を水（５０ｍ
ｇ）に溶解させ、ジ−エチルエーテル（３ｘ２０ｔｇ）
で抽出して、水性分画を、弱酸性イオン交換樹脂（１５
ｄ樹脂床）を通して過剰の塩基を除去した。生成物に富
む分画を合わせて水から凍結乾燥させると、表題生成物
がそのニナ）　ＩＪウム塩（０，０９５５）、４２．４
％）、融点１７０−１７３℃（分解）、として得られた
。実測値：Ｃ，４６，９６；Ｈ，５，１７；Ｎ、６．７
５゜ＣＣ２４Ｈ２”’３Ｎ３０７”２　　の必要値：Ｃ
，４２，２８；Ｈ，４，５３；　Ｎ、　　６．７５チ。

実施例　１５ １−（Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−ザイン
ト９−ル 氷酢酸（ｌｏｏｔ／）中の実施例１３からの１−（Ｎ−
（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
）−Ｓ−アラニル）−２−Ｒ，Ｓ−エトキシカルボニル
−６−（２２，２−１Ｊクロルエトキシ＝カルボニル）
−オクタヒト１０−〇−アザインドール（４，１６９，
０，００６６モル）の溶液を、新しく活性化した亜鉛末
（４ｇ、０．０６モル）で処理して、−夜室温でかくは
んした。混合物を水（ｉ　ｏ　ｏｙ）で希釈し、濾過に
よって過剰の岨鉛を除去して、固体をクロロホルム（２
００ｔｘりで十分に洗浄した。濾液を蒸発して乾燥させ
、得られるゴムを水に溶解させて、溶液を塩基性化して
ｐＨ１１（５Ｍ　　Ｎａ０Ｈ）とし、ブライン（１００
ｄ）で希釈してクロロホルム（３Ｘ　１００−）で抽出
した。有機層を分離して、水（１００ｄ）で洗浄し、硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、蒸発させて、純粋な表
題生成物を粘性の泡沫として得た（２．９７ｇ、９９チ
） 実施例　１６ 乾燥ジクロルメタン（１ｓｙ）中の実施例１５からの１
−（Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−８−アシエル）〕−〕２−Ｒ，Ｓ−エトキ
シカルボニルオクタヒドロ−６−アザイ：／）”−／’
（０，４９８Ｌ　Ｏ，００１０８モル）の溶液を、ジク
ロルメタン（５−）中のＮ−メチルモルホリン（０，１
０９５）、０．００１０９モル）の溶液で処理し、この
溶液ｔｌ−Ｏ℃に冷却して、ジクロルメタン（５ｄ）中
の塩化ぺ／ジイル（０，１５２Ｌ　　Ｏ，００１０８モ
ル）で処理し、室温で一夜かくはんした。溶媒を真空下
で除去し、残留物を、酢酸エチル（５０ｍｇ）と水（２
０ｍ／）との間に分配させた。有機層を分離して水（２
×２０１１１１）で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾
燥させ、溶媒を真空下で除去すると、黄色の油が得られ
た。

これをシリカダル（７ｇ）上のクロマトグラフにカケて
酢酸エチル：へキサン（１：１０）、次いで酢酸エチル
：ヘキサン（１：１）で溶離すると、表題生成物が淡黄
色の油として得られた（　０．４４９．７２チ）。

実施例　１７ テトラヒドロフラン（１０ｍ７）および水（１０ｄ）中
の実施例１６からの１−（Ｎ−（１−８−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニル１−２
−Ｒ，Ｓ−エトキンカルボニル−６−インゾイル〜オク
タヒト１０−６−アザインドールの溶液を、水酸化す）
　ＩＪウム溶ｉ（ｓＭ。

１．５−、　０．００７５モル）で処理して、室温で一
夜かくはんした。溶媒を真空下で除去し、半固体残留物
を水（５０ｄ）に溶解させ、酢酸エチル（１〔ＮｔＡ’
）で抽出して、水性層を強酸性イオン交換樹脂（１５−
樹脂床）を通過させ、このカラムを水：ピリジン（９８
：２）で溶離した。生成物に富む分画を合わせて、蒸発
させ、水から凍結乾燥させると、純粋な表題生成物が、
無色の綿毛様固体（０，１９０９，４７，３チ）融点１
６７−１６９℃（分解）、として得られた。実測値：　
Ｃ，６２，２１；ＨＴ　　’　３５；　’　＋　７．７
７−　Ｃ２８Ｈ３３’ａＯａ・２Ｈ２０の必要値：Ｃ，
６Ｌ８６；Ｈ，６，８５；Ｎ、７．７２チ・ 実施例　１８ このものは、塩化ヘキサノイルとの反応により実施例１
６の方法に従って製造され、淡黄色消として得られた（
７９％）。実測値：Ｃ，６６，６１；Ｈ，８，４９；Ｎ
、７．１８・Ｃ３１Ｈ４７Ｎ３Ｑ６　　の必要値；Ｃ，
６６，７６；Ｈ，８，４９；Ｎ、　７．５３％実施例　
１９ ポキン−６−ヘキサノイルーオクタヒドロー６−アザイ
ンドール水和物 このものは、実施例１７の方法に従う加水分解により、
実施例１８の生成物から製造され、純粋な無色の固体（
２８，６チ）融点１６２−１６５℃（分解）、として得
られた。実測値：Ｃ１６λ６６；Ｈ，７，６４；　Ｎ、
　８．１３　、　Ｃ２７Ｈ３，Ｎ３０６・Ｈ２Ｏの必要
値：Ｃ，６２，，４０；Ｈ，７，９５；Ｎ、＆０５優。

実施例　２〇 一アザインドール このものは、Ｎ−ベンジルオキ７カルボニルーダリンン
から誘導される対称性無水物？用いる、実施例１６の方
法に従うアンル化によって、実施例１５の生成物から製
造され、粘性油（７６％）として純粋に得られた。実測
値：Ｃ，６４，５８；Ｈｔ　　７．２３　ｔ　Ｎ＋　８
．２２　、Ｃ３５Ｈ４６Ｎ４０８の必要値：Ｃ，６４，
６０；Ｈ，７，１２；Ｎ、ｓ、１ｘｅ４゜実施例　２１ 和物 実施例１７の方法に従って、実施例２からの生成物を加
水分解すると、表題化合物が純粋な無色の結晶性固体（
６０％）融点１５８−１６２℃（分解）、として得られ
た。実測値Ｃ，５９，１９；Ｈ，６，６３；Ｎ、　９．
２８．　Ｃ３□Ｈ３８Ｎ４０１１φ２Ｈ２０の必要値Ｃ
，５９，０３；Ｈ，６，７１；Ｎ、　１３．８８チ 実施例　２２ １−（Ｎ−（１−３−カルボキシ−３−フェニルエタノ
ール（３２ａｄ）および水（８ｄ）中の実施例２１から
の１−（Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）−８−７５ニル〕−２−Ｒ，Ｓ−カルボキシ−６
−（Ｎ−インジルオキシカルボニルグリシル）−オクタ
ヒドロ−６−アザインドール水和物（０，２４ｇ、０．
０００３８モル）の溶液を、木炭上のパラジウム触媒（
５チ。

５０岬）上で、６０　Ｔ）ｌｌｉ　（４，１バール）、
室温で３時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、
濾液を蒸発させて容積を小さくシ、水をクロロホルム共
沸によって除去し、得られるクリーム色の固体ヲクロロ
ホルム：へΦサン（１：１）で研和し、濾過によって集
めると、表題生成物がクリーム色の固体（０，１５１，
８４チ）融点１７２℃（分解）、として得られた。実測
値：　Ｃ，５８，０６；）Ｉ、７．１２；Ｎ、１０．２
７・Ｃ２３Ｈ３２”４０６°Ｈ２０の必要値：　Ｃ，５
７，７２；Ｈ，７，７３；Ｎ、　　ＩＬ７０チ 実施例　２３ Ｓ−エトキシカルボニル−６−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−オクタヒドロ−６−アザインドールＯ℃でかくは
んした、ジクロルメタン（２５ａｄ）中の実施例１５か
らの１−（Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル）−２−ｋｔ、Ｓ−エ
トキシカルボニル−オクタヒドロ−６−アザイント９−
ル（０，５ｔ。

０．００１そル）の溶液に、イソシアン酸メチル（０，
０６２Ｌ　　Ｏ，００１２モル）を加え、この溶液を室
温で一夜かくはんした。溶媒を真空下で蒸発させ、油性
の残留物をンリカダル（８ｇ）上のクロマトグラフにか
け、ジクロルメタン、次いでジクロルメタン：メタノー
ル（９＆５：Ｌ５）ｆ溶離すると、純粋な表題生成物が
無色の油（０，２５９，４９，７ｔｌ））として得られ
た。実測値：Ｃ２６１．１９；Ｈ，７，６４；Ｎ、１０
．３１゜０２７Ｈ４ＯＮ４０６”０−２　ＣＨ２”’２
　　の必要値：　Ｃ，６１，２２；Ｈ，７，６３；Ｎ、
１０．５０チ。

実施例　２４ タビドロー６−アザインドールニナトリウム塩。

水和物 このものは、実施例１４の方法に従う加水分解によって
、実施例２３の生成物から製造され、純粋な表題生成物
はそのニナトリウム塩として、綿毛様無色固体（０，１
５９９，７０チ）融点１７０−１７３℃（分解）、とし
て得られた。実測値：ｃ、５０．７８；Ｈ，６，１３；
Ｎ、９．８２・ＣＬ、Ｂ３ｏＮ４０．Ｎａ２２．５　Ｈ
２Ｏの必要値：　Ｃ−ｓ　０．２７　ｐＨ，６，４２；
Ｎ、１０．２０％。

実施例　２５ クロルーエトキシカルボニル）−オクタヒドロ−ベンジ
ルアルコール（３５ｄ）中の実施例５からの１−ｔａｒ
ｔ　　−ブトキンカルボニル−２−Ｒ２Ｓ−エトキンカ
ルボニル−６−（２２，２−トリクロルエトキシカルボ
ニル）−オクタＣＬ１０−６−アザインドール（４，２
Ｌ　Ｏ，００８８モル）の溶液を、乾燥窒素下でチタン
テトラエトキシド（０，６７Ｌ　　Ｏ，００２９モル）
で処理して、１６時間１００℃に加熱した。冷却した混
合物’ｋ１Ｍ塩酸で酸性化し、ベンジルアルコールを蒸
留により除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｄ）に
溶解させ、プライン（５０ｄ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、蒸発させて、黄色の油を得た。これを
シリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフにかけてジ
クロルメタン、次いでジクロルメタン／メタノール（９
９：　１　）で溶離して、純粋な表題生成物（ＺＯ２Ｌ
　　４３％）をかすかに黄色の油として得た。実測値：
Ｃ，５１，５３；Ｌ　　５．４２　ｚ　Ｎ＋　　５．０
９　、　Ｃｚ３Ｈ２ｅＣ１３Ｎ２０Ｂ　Ｏ必要値：Ｃ，
５１，５５；Ｈ，５，３７；ｌ’ｌ、　　５．２３１実
施例　２６ ０℃の、無水ジエチルエーテル（１２５ｓｇ）中の実施
例２５からの１−ｔθｒｔ　−ブトキンカルボニール−
２−Ｒ，Ｓ−−？ンジルオキシカルボニルー６−　（２
，２２−トリクロルエトキシカルボニル）−オクタヒド
ロー６−アザインドール（１，９６９゜０．００３６６
モル）の溶液を、気体状の塩化水素で３０分間処理した
。この溶液を蒸発乾固して、得られるねばねばしたゴム
をエーテル（２０ｄ）に再溶解させ、再蒸発させて、無
色の固体を得たが、このものは表題生成物（１，６９Ｌ
　　９８％）であることが証明された。実測値：Ｃ，４
５，４４；Ｈ，４，６８；Ｎ、６．０５．Ｃ□８Ｈ２□
Ｃ魁−２０４・ｋｌｃｌの必要値：Ｃ，４５，７８；Ｈ
，４，７０；Ｎ、５．９３チ 実施例　２７ １−（Ｎ−（１−８−エトキンカルボニル−３−このも
のは、実施例１１の一般法を用いて、Ｎ−（１−８−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラ
ニンのＮ−ヒドロキンこはく酸イミドエステルと実施例
２６からの２−ＲｌＳ−ベンジルオキ７カルボニルー６
−（Ｓ１２−トリクロルエトキシカルボニル）−オクタ
ヒドロ−６−アザインドールとの反応によって製造され
、淡黄色の油（６０１として得られた。

実施例　２８ ６−アザインドール 氷酢酸（３０ｄ）中の実施例２７からの１−〔Ｎ−（１
−８−エトキシカルボニル−３−７二二ルプロピル）−
８−アラニル）−２−Ｒ，Ｓ−ベンジルオキシカルボニ
ル−６−（２，Ｚ　２−　）　ＩＪジクロルトキシカル
ボニル）−オクタヒドロ−６−アザインドール（１，４
８ｇ、０．００２１２モル）の溶液を亜鉛末（１，５９
）で処理して、混合物を室温で１６時間かくはんした。

過剰の金属を濾過によって除去し、固体をジクロルメタ
ン（３０ａｋ）および水（３ｏｗ）で洗浄して、合わせ
た濾液を蒸発乾固した。油性残留物を塩基性化しく５Ｍ
Ｎａ０Ｅ１）、ジグＣ１／ｌ／メタｙ（２Ｘ７５ｍｇ）
で抽出し、抽出物を水（５０ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、蒸発させて、純粋な表題生成物を淡
黄色油として得た（０．９７９，８８チ）。

実施例　２９ ドール ジクロルメタン（２５ｄ）中の実施例２８からの１−［
Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−８−７ラニル）−２−Ｒ。

Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−オクタヒドロ−６−ア
ザインドール（０，９２Ｌ　　Ｏ，００１７６モル）の
溶液を、０℃で、イソシアン酸メチル（０，１Ｏｆ、０
．００１７５モル）で処理して、１５分間かくはんした
。この溶液を蒸発させて、得られる黄色消を７リカダル
（１０９）上のクロマトグラフにかけて酢酸エチル、次
いで酢酸エチル／メタノール（９８：２）で溶離すると
、純粋な表題生成物が淡黄色油（０，８０４Ｌ　　７９
ＩＩＩ）として得られた。実測値：Ｃ，ｓｓ、４ｏ；ａ
。

７．４３　；Ｎ、　　１０．０４．　Ｃ３２Ｈ４□Ｎ４
０６の必要値：Ｃ，６６，０４；ｌ（，７，３２；Ｎ、
９．６８チ、この物質中に含まれる２つのジアステレオ
マーの分離は、７リカダル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより可能であった。

実施例　３０ エタノール（４０ｄ）および水（１０ｄ）中の実施例２
９からの１−ｕｉ−（１−８−エトキンカルボニル−３
−フェニルプロピル）−８−７ラニル）−ｚ−Ｒ＋　Ｓ
−−＜ンジルオキンカルボニル−６−（Ｎ−メチルカル
バモイル）−オクタヒドロ−６−アザインドール（０，
７７６ｇ、　０．００１３４モル）の溶液を、木炭上の
パラジウム触媒（１００■）上で、室温、５０Ｔ）θｉ
（３，５バール）で１時間水素化した。触媒を濾過によ
って除去し、濾液を蒸発させて容積を減らし、ジクロル
メタン（３Ｘ２０ｄ）を用いた蒸留によって水を共沸さ
せて除去して、予期した純粋な生成物を無色の固体（０
，５７９，ｓ３％）として得た。明確な融点はないが９
９−１２９℃の範囲にわたってゆっくりと分解する。実
測値：Ｃ，５８，４８；ｉ−１，７，１５；Ｎ・　１０
・５８・Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４０６°Ｈ２０・０．１　ＣＨ
２（４２の必要値：Ｃ，５＆５３；Ｈ，７，４７；Ｎ。

１０、８８チ 実施例　３１ 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ）’（５ｍ）中の水素
化ナトリウム（８０％、０．１６ｇ。

０．００５５モル）の懸濁液をかくは゛んして、これｔ
−ｏ℃で、２−エトキシカルボニル−６−アザイント１
−ル（ＬＯ９，０，００５３モル）のスラリーで処理し
、室温で１時間かくはんすると、この時までに水素の発
生が止み、透明な溶液が得られた。混合物２ｏ℃に冷却
し、ジーｔａｒｔ−ブチルージカーボネート（ｄｉ−ｔ
ｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−（１ｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）　（
１，１５Ｌ　Ｏ，ＯＯ５３モル）の溶液で処理して、得
られるダルを室温で１８時間かくはんした。この反応混
合物を氷水（１５０ｍ）中に注ぎ、溶液を酢酸エチル（
４Ｘ５０ｍ）で抽出して；合わせた有機抽出物をプライ
ン（３×５０ｄ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。真空下で溶媒を蒸発させると、オレンジ色の油が
得られた。これをシリカゲル（ｘ２ｇ）上のクロマトグ
ラフにかけて、最初にヘキサンで、そして次にヘキサン
と酢酸エチルとの混合物（７０：３０）で、溶離すると
、純粋な表題生成物が淡黄色の油（１，３７Ｌ　　９（
１）として得られた。

実測値：Ｃ，６２，４０；）１，６．３５；１１１，９
．８４゜Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２０４の必要値：　Ｃ，６２，
０ｓ　；　ｋｌ、　６．２５；Ｎ、９．６５％ 実施例　３２ ント９−ル エタノール（４０ｄ）および塩醗（２Ｍ、λ８１１Ｌｔ
）中の実施例３１からのｌ　−ｔｅｒｔ　　−ブトキン
カルボニル−２−エトキシカルボニル−６−７ザインド
ール（ＩＬｏ、００３７モル）の溶液を、酸化白金上で
、５０　Ｔ）、ｓ、ｉ（３，５バール）、室温で７２時
間水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空
下で除去すると、半固体残留物が得られた。これを水（
５０ｄ）に溶解させ、ｐＨ７，５まで塩基性化して、酢
酸エチル（３Ｘ５０ｄ）で抽出した。有機抽出物を硫酸
す）　ＩＪウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、
純粋な表題化合物が黄色の油（０，９２ｇ、９ｏｓ）と
して得られた。実測値：Ｃ，ｓｃ＋、９ｏ；Ｈ，８，９
１；Ｎ。

８．６２．Ｃ□５Ｈ２６Ｎ２０４ノ必要値：Ｃ１６ｏ、
３８；Ｈ，８，７８；Ｎ、　　９．３９Ｌ　　　　　゛
実施例　３３ 乾燥ジクロルメタン（５ｄ）中のイソシアン酸メチル（
０，１６ｇ、０．００２８モル）の溶液を、０℃でかく
はんした、乾燥ジクロルメタ／（１０ｄ）中の１−　ｔ
ａｒｔ　−ブトキシカルボニル−２−Ｒ，Ｓ−エトキシ
カルボニル−オクタヒドロ−６−アザイント７−ル（０
，８２Ｌ　　Ｏ，００２７５モル）の溶液に満願して、
混合物をこの温度で１時間かくはんした。溶媒を真空下
で蒸発させて、残留物をシリカダル（１２５））上のク
ロマトグラフにかけ、ジクロルメタンおよびジクロルメ
タンとメタノールとの混合物（９６：４）で溶離した。

適切な分画の蒸発により、純粋な表題化合物を無色泡沫
（０，８８９，９０チ）として得た。実測値：Ｃ，５６
，８９；Ｈ，７，８９；Ｎ、１１．７８゜Ｃ□７Ｈ２９
”３０５の必要値：　Ｃ，５７，４４；　Ｈ，８，２２
；Ｎ、１１．８２チ。

実施例　３４ テトラヒドロフラン（２０ＷＬｌ）、水（１０ｄ）およ
びメタノール（２０ｍｊ）の混合物中の実施例３３から
のｌ　−ｔｅｒｔ　−ブトキンカルボニル−２−Ｒ，Ｓ
−エトキシカルボニル−６−（Ｎ−メチルカルバモイル
）−オクタヒドロ−６−アザインドールＣ０，４９，０
，００１１モル）の溶液を、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液
＜　１１Ｒ１，’）　ｏ、ｏ　ｏ　ｓモルフで処理して
、室温で一夜かくはんした。この溶液を真空下で蒸発さ
せて、残留物を水（５０ｍ？）に溶解させ、酢酸エチル
（３Ｘ　２０１Ｅ／）で洗浄した。

水性層を２Ｍ塩酸でｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで
抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発
させて、純粋な表題生成物を無色の泡沫（０，３ｇ、８
１％）として得た：実測値：Ｃ，５３，７８；Ｈ，７，
９０；Ｎ、ＩＬ２４゜Ｃ工、Ｈ２５Ｎ３０．、］、１Ｈ
２０，見酢酸エチルあ必要値：Ｃ，５３，６３；）１，
７．９０；Ｎ、Ｉ　Ｌ４９％。

実施例　３５ ル メタノール（２０ｄ）および水（２ｄ）の混合物中の実
施例３４からの１−　ｔｅｒｔ　−ブトキンカルボニル
−２−Ｒ，Ｓ−カルボキシ−５−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）−オクタヒドロ−６−アザインドール（１９，０
，００３モル）の溶液を、炭酸セシウム水溶液で処理し
てｐＨ７，５とした。この混合物を蒸発乾燥させ、トル
エン（３ｘｚｏｄ）との共沸によって脱水して固体を得
て、これをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド”（２０ｓｔｊ）中に懸濁さ
せた。臭化ベンジル（０，５３９，０，００３モル）を
加えて、混合物を室温で一夜かくはんした。混合物を氷
水（３００ｔｄ）中に注いで、酢酸エチル（３Ｘ１００
ｘｌ）で抽出した。合わせた有機層をプライン（３Ｘ１
００ｉｄ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸
発させて油を得て、これを７リカダル（１０ｇ）上のク
ロマトグラフにかけて、ジクロルメタン、次にジクロル
メタン／メタノール９８：２、で溶離すると、純粋な表
題化合物が無色の泡沫（０１３６９，５９チ）として得
られた。実測値：Ｃ，６２，９３；Ｌ　　７．３７；Ｎ
。

９．８７．Ｃ２□に１３□Ｎ３０５の必要値：Ｃ，６３
，２９；Ｈ，７，４６；Ｎ、　　１０．０６チ。

実施例　３６ アザインド−ル塩酸塩 乾燥ジエチルエーテル（８０ｄ）中の実施例３５からの
ｌ　−ｔｆｌｒｔ　　−ノトキ７カルボニル〜２−Ｒ，
Ｓ−−？ンジルオキシカルボニルー５−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）−オクタヒドロ−６−アザインドール（０
，８５１１）、０．００２０モル）の溶液を、０℃で、
気体状無水塩化水素で３０分間処理した。溶媒を蒸発さ
せて半固体を得た。このものをジエチルエーテルで研和
すると純粋な表題化合物が無色の固体として得られた。

（０，８Ｌ９６チ）、実測値：Ｃ，５５，４１；ｌｉ、
７．２１；Ｎ、１０．０２．Ｃ□７Ｈ２３Ｎ３０３ＨＣ
Ｉ　、Ｈ２Ｏ、凭Ｅｔ２０の必要値：Ｃ，５５，８０；
１１，７．６４；Ｎ。

１０、２８チ。

実施例　３７ フェニルプロピル）−８−７：７二Ａ／）−２−８−ル 乾燥ジクロルメタンＣ４Ｃ４０Ｏ＞中の２−Ｒ。

Ｓ−ベンジルオキ７カルボニルー６−（Ｎ−メチルカル
バモイル）−オクタヒドロ−６−アザインドール塩酸塩
（２０ｇ、０．０５５モル）の溶液を０℃で順次、Ｎ−
メチルモルホリン（７，５Ｌ０．０７４モルＬ　Ｎ−ヒ
ト＃ジキンＡ？／ズトリアゾール（２，５５Ｌ　０．０
１８８モル）、Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３
−フェニル−プロピル）−８−アラニン（５，２６９，
０，０１８８モル）および１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エトキシカルボジイミド塩酸塩（３，６
１ＬＯ，０１８８モル）で処理し、混合物を室温で１．
５時間かくはんした。２時間で０℃に再冷却した溶液に
さらに別に、Ｎ−メチルモルホリン（ＺＯＬｏ、０２モ
ル）、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（２，５５Ｌ
　　０．０１８８モル）＋Ｎ−（ｉ−ｓ−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニン（５，
２６Ｌ　Ｏ，０１８８モル）および１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド９塩酸塩
（３，６１９，０，０１８モル）１に加え、４時間後に
これを繰り返した。次にこの溶液を室温に７２時間放置
した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（５
００ａｔＪ）に溶解させ、この溶液を順次、ＩＮ塩酸（
３Ｘ２００ｄ）　、１０％炭散散ナトリウム溶液３ｘ２
００ｄ）　、およびプライン（３ｘ２００ｔ／）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除
去し、残油を、クリカダル（３００９）上のクロマトグ
ラフにかけて酢酸エチル／メタノール９７：３で溶離す
ると、表題生成物が分離された純粋なジアステレオ！−
とじて、淡黄色の油（９，９６９，理論量の６２−６　
％　）　１！：しテ４うＪ’ｔＪ。

実測値：　Ｃ，６６，０８；Ｈ，７，３９；Ｎ、　　９
．４８゜Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４０６　Ｏ必’ｌ値：Ｃ，６６
゜’　１　ｐ　’１，７．３２；Ｎ、　９．６８１（α
）２５＝　−５４，５°（Ｃ−１，メタノール） 実施例　３８ エタノール（４００ａｐｒ）および水（１００ｍ）中の
１−（Ｎ−（１−５−エトキ７カルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−８−７ラニル１−２−８−ベンジルオキ
シカルボニル−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−オク
タヒドロ−６−アザインドール（９，６Ｌ　　０．０１
６６モル）の溶液を、木炭上のパラジウム触媒（１ｇ）
上、５０ｐ、θ、１゜（３，４５バール）で、室温で２
時間水素化した。

濾過によって触媒を除去し、真空下で濾液を蒸発させる
と半固体が得られたので、これをジエチルエーテルで研
和し、濾過によって集めて真空乾燥させると、純粋な表
題化合物が無色の固体（７，８９，９７％）として得ら
れた。実測値：Ｃ１６０，５６；Ｈ，７，５４；１’Ｊ
、１１．０５゜Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４０６・捧Ｈ２０の必要
値：Ｃ，６０，３４；Ｈ，７，５０；Ｎ、　１１．２６
俤。

実施例　３９ かくはんした、テトラヒト９０フラン（７０ｄ）および
水（４０ｄ）中の実施例３８からの１−〔Ｎ−（１−３
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−８−
アラニル）−２−８−カルボキシ−６−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）−オクタヒドロ−６−アザイント９−ル（
１６９，０，００５５モル）の溶液を、５Ｍ水酸化す）
　ＩＪつ゛ム溶液（６ｄ、０．０３モル）で処理して、
室温で７２時間かくはんした。溶媒を真空下で蒸発させ
、得られる半固体を水（５０ｄ）Ｋ溶解させた。この溶
液をジエチルエーテル（３Ｘ５０ｍ）で洗浄し、水性層
を、弱酸性イオン交換樹脂（４０ｄ樹脂床）を通過させ
て、過剰の塩基を除去した。水性溶離剤を真空下で蒸発
させて半固体を得て、これをジエチルエーテルで研和し
て蒸発させると、オフホワイトの粉末が得られた。これ
を５０℃で恒量まで乾燥させると、純粋な表題化合物（
１７７ｇ。

９３％）融点１７６−１７８℃（分解を伴なう）が得ら
れた。実測値：ｃ、ｓ３．ｓ２１，６．８１；Ｎ、１０
．４４゜ Ｃ２３Ｈ３ｏＮ４０６Ｎａ２−Ｈ２Ｏ−１４Ｅｔ　２０
の必要値：Ｃ１５３，６６；Ｈ，６，６７；Ｎ、１０．
０１％。

実施例　４０ かくはんした、乾燥ジクロルメタ／（２００ｄ）中の実
施例２６からの２−Ｒ，Ｓ−ベンジルオキシカルボニル
−６−（２，２２−トリクロルエトキンカルボニル）−
オクタヒドロ−６−アザインドゞ−ル塩酸塩エーテラー
ト（１０，５８Ｌ　　０．０２２４モル）の溶ｆＦｊ、
を、０℃で、Ｎ−（１−８−エトキンカルボニル−３−
フェニルプロピル＞　−８−７ラニン（６，２６９，０
，０２２４モル）、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール
（３，０３鍾、０．０２７４モル）、Ｎ−メチルモルホ
リン（４，５３ＬＯ，０４４８モル）および１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミ
ド塩酸塩（４，２９Ｌ　　Ｏ，０２２４モル）で、等量
づつ４回にわけて２時間おきに処理した。４回に分けた
添加の間では、反応混合物は０℃から室温まであたたま
ったが、次の回の添加の時にはＯ′Ｃまで再冷却した。

この反応混合物を室温で７２時間かくはんした。この時
点で薄層クロマトグラフィーは多少の残留アミン出発物
質を示し、反応混合物を０℃に冷却して、さらにＮ−（
１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−８−７ｊ二ン（０，９４１）、０．００３４モル）、
Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（０，４５９，０，
００３４モル）、Ｎ−メチルモルホリン（０，３４９゜
０、　ＯＯ３４モル）お上び１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩＜０．
６４９．０．００３４モル）で処理して溶液を室温でさ
らに４時間かくはんした。ジクロルメタンを真空除去し
、残留物を酢酸エチル（３００ｄ）と水（７５ｄ）との
間に分配させた。有機層を水（２Ｘ７５ｍ）、ＩＮ塩酸
（４ｘ７５ｄ）。

水（２ｘ７５ｓｄ）、希炭酸ナトリウム溶液（４Ｘ７５
ｄ）およびプライン（３Ｘ５０Ｍｌ）、で洗浄し、硫酸
す）　ＩＪウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発さ
せると黄色の油が得られ、これをシリカゾル（３００Ｓ
））上のクロマトグラフにかけて、ヘキサン／酢酸エチ
ル９０：１０．次にヘキサン／酢酸エチル７０：３０．
で溶離すると、純粋な分離されたジアステレオマーとし
ての表題物質が淡黄色の油（５，９Ｌ７６％理論収率）
として得られた。実測値：Ｃ，５６，２１；１（，５，
８３；Ｎ。

６０３　”　Ｃ３３’４Ｇ”３Ｎ３ｏ７の必要値：Ｃ，
５６，８６；Ｈ，５，７１’ｌ　；　Ｎ、　　６．０３
係　〔α〕２５＝−７００（Ｃ＝０．１２．メタノール
）。

実施例　４１ ザインド−ル 氷酢酸（１２０ｍ／）中の１−［Ｎ−（１−３−エトヤ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−８−７；ｙニ
ル１−２−８−ベンジルオキ７カルボニルー６−（２４
２−）リクロルエトキ７カルボ二ル）−オクタヒドロ−
６−アザイ／ト１−ル（５，８Ｌ　　０．００８３２モ
ル）の溶液を、炬鉛末（５，８Ｌ　　０．０８８モル）
で処理し、室温で一夜かくはんした。残留金属を濾過に
よって除去し、固体を水／酢酸（３：１．１００ｍ／）
で十分に洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留春を、
１Ｍ水酸化す）　ＩＪウム溶液でｐａｘｏｔで塩基性化
し、溶液を濾過した。固体をジクロルメタンで十分に洗
浄した。水性層をジクロルメタン（５Ｘ１００ｄ）で抽
出して、合わせた有機抽出物をプライン（２Ｘ５０ｍ／
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真
空下で除去すると、純粋な表題生成物が粘性の黄色消（
４，３４Ｌ　　１００％）として得られた。

実施例　４２ 乾燥ジクロルメタン（４０ｇ／）中の実施例４１から（
７）１−（Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−８−７ラニｐｖ　）　−２−８−イ
ンジルオキシカルボニル−オクタヒト１０−６−アザイ
ンドール（１，２Ｌ　　Ｏ，００２２モル）の溶液を０
℃で、Ｎ−メチルモルホリン（０，２２７９，０，００
２２モル）で処理し、次に乾燥ジクロルメタン（５ｘｊ
）中の塩化メタンスルホニル（０，２５７Ｌ　　Ｏ，０
０２２モルンで処理して、反応混合物を室温で２時間か
くはんした。薄層クロマトグラフィーは痕跡量の出発ア
ミンが存在することを示したので、さらに塩化メタンス
ルホニル（０，０２６ｇ、０．０００２モル）を加えて
、溶液を０℃で３０分間かくはんした。溶媒を真空除去
し、残留物を酢酸エチル（１００ｍ／）に溶解させ、こ
の溶液を水（３Ｘ３０Ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて黄色のゴムを得た
。これをシリカゲル（２１）上のクロマトグラフにかけ
、ジエチルエーテル／ヘキサン９０：１０をを用い、こ
れを純粋なジエチルエーテルに変えながら溶離すると、
表題化合物が無色のゴム（１，０１Ｌ７５％）として得
られた。

実測値：Ｃ，６１，８４；Ｈ，６，９４；Ｎ、６．７０
゜Ｃ３１”４１Ｎ３０７Ｓ　Ｏ必’ｌ値：Ｃ，ｅｚｏｇ
；Ｈ。

６．８９；Ｎ、７．０１チ。

実施例　４３ エタノール（４０ｍｌ）と水（１０ｍ）との混合物中の
１−（Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−８−７＝７ニル）　−２−８−ベンジル
オキ７カルボニルー６−メタンスルホニルーオクタヒト
１０−６−アザインドール（０，９４Ｌ　　Ｏ，００１
５７モル）の溶液を、実施例３８の一般法によって水素
化して、無色の固体＜０．７２２９．８９％）融点１０
０−１１８゜（分解）として得た。実測値：Ｃ，５５，
８９；Ｈ。

７、０５　：　’Ｎ＊　　８．０２　、　Ｃ２４Ｈ３５
Ｎ３０．Ｓ、１１１２Ｈ２０ｏ必要値：Ｃ，５５，５８
；Ｈ，７，００；Ｎ、ａｔｏｍ。

実施例　４４ １−（Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニル実施例
４３からの１−（Ｎ−（１−３−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−８−７；ｙ−ルｌ−２−８−
カルボキシ−６−メタンスルホニル−オクタヒビロー６
−アザインドールを、実施例３９の一般法に従って加水
分解して、無色固体（８１％）、融点１４５−１４７℃
（分解）として得た。実測値：Ｕ、５３．５５；Ｌ　　
６．３４；Ｎ、ｓ、４３．ｃ２□Ｈ３□Ｎ３０．Ｓ、１
Ｈ２０の必要値：Ｃ，５３，８６；Ｈ，６，５８；ｉ’
ｌ、８．５６俤。

実施例４２ないし４４の一般法に従い、１−〔Ｎ−（１
−８−エトキシカルボニル−３−７二二ルプロビル）−
８−アラニル”Ｊ−２−８−ベンジルオキシカルボニル
オクタヒドロ−６−アザインドールから出発して適当な
ハロダン化７シルｔたはハロダン化スルホニルと反応さ
せ、次いで水素化および加水分解を行なって各々モノエ
ステルおよび二酸生成物とすることにより、下記の化合
物を製造した。

ＣＨ３Ｃ０２Ｒ１ （ａ）　　半水和物、　　１／４　　”２”（ｂｌ　　
２％　　Ｈ２Ｏ （Ｃ）半水和物 （ａ　水和物 実施例　５５ エタノール（３０Ｍｌ）、水（２ｄ）および２Ｍ塩酸（
０，１２ｍ）中の１−（Ｎ−（１，Ｓ−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）　−８−アラニル）−２
−８−カルボキシ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−
オクタヒドロ−６−７ザイント９−ル（０，１２凱０．
　ＯＯ０２５モル）を、室温、　６０１）、ｓ、ｉ、（
４，２バール）で、酸化白金（１０岬）上で水素化した
。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で蒸発させ
て、残留物をジエチルエーテルで研和すると、表題生成
物が無色の固体（１００チ）融点１２８−１３０℃（分
解）として得られた。実測値：Ｃ，５３，６０；Ｈ，８
，０８；Ｎ　、　９．４　ｓ　、　Ｃ２５Ｈ，□Ｎ４０
６Ｈ（Ｊｌ、１１４１（２ｏ、　０．１１；ｔ２０の必
要値：Ｃ，５３，８０；Ｈ，８，３８；Ｎ、９．９１チ
・ 実施例　５に のものは、実施例３９の一般法に従って実施例５５の生
成物を加水分解することにより製造され、オフホワイト
の固体（２５％）として得られた。実測値：Ｃ，５５，
５２；）ｉ、７．７７”、Ｎ。

１０、９６　、　Ｃ２３Ｈ３８Ｎ４０６．２Ｈ２０の必
要値：Ｃ。

５４．９６；ｆｉ、　　８．４３　；Ｎ、　　１１．１
５係。

実施例　５７ このものは、実施例５５の一般法に従って実施例４３の
生成物を還元することによって製造され、無色の固体（
１００％）、融点１４５−１６４℃（分解）、として得
られた。実測値：ｃ、５Ｌ２ｚ；Ｌ　７．６３；Ｎ、６
．３６゜ Ｃ２４１ｉ４□Ｎ３０７Ｓ、ＨＣ！１．ＡＨ２０の必要
値：Ｃ，５１，３７；）ｉ、７．７２；Ｎ、７．４８％
。

実施例　５８ このものは、実施例３９の一般法に従って実施例５７の
生成物を加水分解することにより製造され、無色の固体
（９２チ）、融点１５０−１５５℃（５）解）、として
得られた。実測値：　Ｃ，５３，５２；Ｈ，７，７７；
Ｎ、　７．３０゜ Ｃ２□Ｈ３□Ｎ３０□Ｓ、捧Ｈ２０の必要値：Ｃ，ｓ３
．２０；Ｈ，７，７１；Ｎ、　　８．４６％。

実施例　５９ ドール Ａ、２−Ｒ，Ｓ−ペンジルオキシカルボニＡ／−６−（
２２，２−トリクロルエトキンカルボニル）−オクタヒ
ドロ−６−アザインドール ｇ）を、Ｎ−ｔ−メチルオキシカルボニル−へ６−ベン
ジルオキ７カルポニルーＬ−リジン（４．０２ｇ＞、１
−ヒドロキシベンズトリアゾール（　１．５　８９）、
Ｎ−メチルモルホリン（２．４６９）および１−（３−
ジメチルアミツブ田ピル）−３−エチル−カルボジイミ
ド塩酸塩（２．６４９）で、実施例４０の一般法に従っ
て処理して、１−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リシル）−２−
Ｒ，Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−オクタヒドロ−６
−アザインドール た。

Ｂ．囚からの生成物（４．９９）ｆ：９８チ蟻酸（７５
ｄ）に溶解させ、この溶液を室温で２Ａ時間かくはんし
た。この溶液を真空下で濃縮し、残留する蟻酸をジクロ
ルメタン（２×５０ｇｌ）と共沸させることによって除
去した。残油をジクロルメタン（２００ｄ）に溶解させ
て、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（ｚｘ５０１１１１
）およびプライン（２×５０−）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により、脱保護誘導
体をゴム（４．１５ｇ）、として得た。Ｒｆｏ．２（ン
リカ。

酢酸エチル／ヘキサン２：１）。

Ｃ　−　段階ａ３）カラｏ生成物（４．１５９）を０℃
でジクロルメタン（６０ｄ）に溶解させ、ジクロルメタ
ン（１０ｄ）中のトリエチルアミン（０．６８９）の溶
液を加え、次にジクロルメタン（　１　０ｗｌ）中の２
−トリフルオルメタンスルホニルオキシ−４−フエニル
一酪酸エチル（２．３９）の溶液を加えた。この溶液を
室温まであたため、室温で３日間かくはんした。この反
応混合物を、ジクロルメタｙ　（　１　５　０ｙｔｌ　
）　テ希釈して、ＩＮ塩酸（３Ｘ４０１１Ｌｔ）、重炭
酸ナトリウム水溶液（３Ｘ４０ｄ）、ブライン（２Ｘ４
０ａｇ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。

この溶液を濾過し、蒸発させるとゴムが得られ、これを
シリカ上のクロマトグラフにかけてヘキサンと酢酸エチ
ルとの混合物で溶離した。適切な分画を合わせて蒸発さ
せて、１−（Ｎ−（１−Ｒ，Ｓ−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｂ６−、．５ンジルオキンヵ
ルボニル＝Ｓ−リシル）−２−Ｒ，Ｓ−ベンジルオキシ
カルボニル−６−１２，２−）’Ｊジクロルトキシカル
ボニル）−オクタヒドロ−６−アザインドール（３，７
５ｇ）をゴムとして得た。

Ｃ０段階（ｑからの生成物（４，６９）を氷酢酸（１５
０ｄ）に溶解させて、実施例４１の方法に従って亜鉛末
（４，６ｇ）で処理すると、表題生成物が黄色がかった
ゴム（３，４９）として得られた。

Ｒｆ　０．７１（ンリカ、５０チ酢酸水溶液で飽和させ
たメチルイソブチルケトン）。

実施例　６０ １−（Ｎ−（１−Ｒ，Ｓ−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−８−ロイシル１−２−Ａ、かくはん
した、アセトニトリル（６０ｍ）中のＬ−ロイシン１−
／チルエステル（６，１４ｇ。

遊離塩基）および炭酸カリウム（Ｌ４’ｇ）の混合物に
、アセトニトリル（５０ｍ）中の２−ブロム−４−フェ
ニル酪酸エチル（９，１７ｇ）　’に加えて、混合物を
４０時間還流させた。次に溶媒を真空下で蒸発させ、残
留物を水（５０ｄ）で処理して、ジエチルエーテル（２
００ｄ）で抽出した。このエーテル抽出物を水（３ｘｓ
ｏｖ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、蒸発させると、油が得られた。シリカ上のクロマト
グラフにかけ、１から１０％までのジエチルエーテルを
加えなｆ）ｔらヘキサンで溶離すると、Ｎ−（１−Ｒ。

Ｓ−エトキシカルボニＡ／−３−フェニルプロピル）−
８−ロイシンｔ−ブチルエステルが油（１０，５３９）
として得られた。

Ｂ、乾燥塩化水素ガスを、かくはんした、ジエチルエー
テル（４００ｄ）中の上記（Ａ）からの生成物（１０，
５３９）の水冷溶液中に１２時間通した。

この溶液を蒸発乾固し、ジクロルメタン（２ｘ１００＋
＋ｔｅ）およびジエチルエーテル（２Ｘ１００ｄ）と共
沸させることによって痕跡量のＨＣ旦ｆ除去した。残留
物を、ジエチルエーテルとヘキサンとの混合物（２００
ｄ、１：１）で研和し、その結果生ずる固体を濾過によ
って集めて真空下で乾燥させると、Ｎ−（１−Ｒ，Ｓ−
工゛トキシカルボニルー３−フェニル−プロピル）−３
−ロイシン塩酸塩（８，６９）が得られた。

Ｃ０段階（Ｂｌからの生成物＜　７．　ｓ　ｓ　ｇ　）
を、実施例４０（７）　一般法に従って２−に、Ｓ−ベ
ンジルオキシカルボニル−６−（２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニル）−オクタヒドロ−６−アザイン
ドール塩酸塩（１０ｇ）に結合させて、１−（Ｎ−（１
−Ｒ，Ｓ−エトキ／カルボニル−３−フェニルプロピル
）−３−ロイシル）−２−Ｒ，Ｓ−ベンジルオキシカル
ボニル−６−（２２，２−トリクロルエトキシカルボニ
ル）−オクタヒドロ−６−アザイン）’−、ｒｕ（１３
，８５Ｆ）をジアステレオマー。

Ｒｆ　Ｏ，３０，０，３６（シリカ、酢酸エチル／ヘキ
サン１：２）、の混合物として得た。

Ｃ１段階（Ｃ）からの生成物（１３，１９）ｔ”、氷酢
酸（２００ｄ）に溶解させ、実施例４１の一般法に従っ
て亜鉛末（１５，０ｇ）で処理し庭。３％までのメタノ
ールを加えながらクロロホルムで溶離スるシリカ上のク
ロマトグラフィーにより、ジアステレオマーの混合物と
しての表題生成物（７，２４ｇ）を油として得た。Ｒｆ
ｏ、６２（シリカ、クロロホルム／メタノール８：２）
。

実施例　６１−５４ 実施例４２の一般法に従って塩化メタンスルホニルと反
応させ、次に実施例３８および１７の方法に従って触媒
水素化および加水分解を行なって各々モノエステルおよ
び二酸生成物とすることにより、上記の実施例５９およ
び６０に記載した弐ｍの適当な中間体から下記の化合物
を製造した。

実施例　６５ ３−フェニルプロピル）−Ｎ６−ベンジルオキシカどの
ものは、実施例５９囚−（ｑの一般法に従うが、６−（
２２２−トリクロルエトキシカルボニル）誘導体ではな
く段階因の出発物質として２〜Ｒ，Ｓ−ベンジルオキシ
カルボニル−ゝ６−　（Ｎ−メチルカルバモイル）−オ
クタヒドロ−６−アザインドール塩酸塩（実施例３６）
を用いて製造された。生成物であるジアステレオマーの
混合物がゴム（４，３ｇ）として得られた。Ｒｆｏ、８
４（シリカ、ジクロルメタン／メタノール／水散化アン
モニウム、９０：１０：１） 実施例　６６ イント１−ル このものは、６−（２，２２−トリクロルエトキシカル
ボニル）誘導体ではなく、出発物質とじて２−Ｒ，Ｓ−
ベンジルオキシカルボニル−６−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）−オクタヒＰロー６−アザインドール塩酸塩（実
施例３６）を用いて、実施例６０ｆＣ）の一般法に従っ
て製造された。生成物であるジアステレオマーの混合物
が、ゴム（０，３５９）として得られた。Ｒｆ　０．６
８　、０．６１（シリカ、５０チ酢酸水溶液で飽和させ
たメチルイソブチルケトン）。

下記の化合物は、上記実施例６５および６６に記載した
適当な式■の中間体から、実施例３８および１７の方法
に従って触媒水素化および加水分解ヲ行なって各々モノ
エステルおよび二酸生成物とすることによって製造され
た。

（ａｌ　　ジクロルメタン（０，３３モル）およびエタ
ノール（０，１モル）との溶媒和物。

（ｂｌ　　ジクロルメタン（０，３３モル）との溶媒和
物半水和物。

（ｃｌ　　ジクロルメタ７　（０，３３モル）との溶媒
和物。

実施例　７１ ルホニルオキシーオクタヒドロー６−アザインド１−［
Ｎ−（１−８−エトキンカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）　−８−７シエル）−２−８−カルボキシ−６−
メタンスルホニル−オクタヒドロ−６−アザインドール
（０，５ｇ）、　　プロピオン酸１−クロル−２−メチ
ル−プロピル（０，１７ｇ）およびＬ８−ジアザビシク
ロ［５，４，０）ウンデク−７−エンの混合物をアセト
ニトリル（２０ｄ）中で４５分間還流させた。溶媒を真
空下で除去し、残留物をキーゼルダルシリカ（Ｋｉｅｓ
ｅｌｇｅｌ−ｓｉｌｉｃａ）　（１９ｇ）上のクロマト
グラフにかけて酢酸エチルで溶離した。所望の生成物を
含有する分画を合わせて蒸発させ、エステルをガラス（
３０■）として得た。このものを、塩化水素のジエチル
エーテル溶液を用いてその塩酸塩に変えた。

Ｒｒｏ、８２（シリカ、酢酸エチル）。実測値：Ｃ，５
４，９５；Ｈ，７，６１；Ｎ、６．１１゜Ｃ３□Ｈ４７
Ｎ３０．Ｓ、ＨＣｆｆｉ、　Ｑ、　５　Ｈ２Ｏの必要値
：Ｃ，５４，４９；Ｈ，７，２３；Ｎ、　　６．１５チ
。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） 〔式中、Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿
   ２−Ｃ＿６アルケニル基またはアリール（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル基）であり； Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿２−Ｃ＿６ア
   ルケニル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基または、
   置換Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基｛置換基はハロゲン、ヒ
   ドロキシ基、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ基、アリール基
   、アリールオキシ基、アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   コキシ基）、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基、−ＮＲ
   ＾５Ｒ＾６、−ＮＨＣＯＲ＾５、−ＮＨＣＯ＿２Ｒ＾７
   、グアニジノ基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ基、アリ
   ールチオ基、アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）チ
   オ基または複素環基である｝であり； Ｒ＾３は、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７
   シクロアルキル基または置換Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基
   ｛置換基は−ＮＨＣＯＲ＾５、−ＮＨＣＯ＿２Ｒ＾７、
   −ＮＲ＾５Ｒ＾６、ヒドロキシ基、ハロゲン、−ＣＯＮ
   Ｒ＾５Ｒ＾６、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基、グア
   ニジノ基、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル基）、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキルチオ基、アリール基または複素環基であ
   る｝であり； Ｒ＾４は、−ＣＯ＿Ｒ＾５、−ＣＯ＿２Ｒ＾７、−ＳＯ
   ＿２Ｒ＾７、−ＳＯ＿２ＮＲ＾５Ｒ＾６、−ＣＯＮＲ＾
   ５Ｒ＾６、−ＣＯＮ（Ｒ＾５）ＳＯ＿２Ｒ＾７または−
   ＣＯＮ（Ｒ＾５）ＣＯＲ＾７｛ここでＲ＾５およびＲ＾
   ６は各々別個に、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿
   ３−Ｃ＿７シクロアルキル基、アリール基、複素環基ま
   たは、１個またはそれ以上のハロゲン原子または１個の
   ヒドロキシ基、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基、アリ
   ール基、複素環基または−ＮＲ＾８Ｒ＾９基（Ｒ＾８お
   よびＲ＾９は各々別個にＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基
   、−ＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、またはアリール
   基である）により置換されている置換Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル基であるか；または窒素に結合しているとき２つ
   の基Ｒ＾５およびＲ＾６はその窒素原子と一緒にピロリ
   ジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジニル
   基またはＮ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）−ピペラジニ
   ル基を形成することができ；そしてＲ＾７はＲ＾５につ
   いて定義した通りであるが水素を含まない｝である〕 を有する化合物およびその薬学的に受容できる塩および
   その生物前駆体。
2. （２）Ｒ＾２が２−フェネチル基である特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾３がメチル基または４−アミノブチル基であ
   る、特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物
   。
4. （４）Ｒ＾４がＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６またはＳＯ＿２Ｒ＾
   ７（Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は特許請求の範囲第１
   項で定義した通りである）である、特許請求の範囲第１
   ないし３項のいずれか１項に記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾４がＣＯＮＨＣＨ＿３またはＳＯ＿２ＣＨ＿
   ３である、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
6. （６）２−アザインドール炭素原子およびＲ＾２ならび
   にＲ＾３置換基を持つている炭素原子がＳ−配置を有し
   ている、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれか１項
   に記載の化合物。
7. （７）化合物１−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル
   −３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−２−Ｓ−
   カルボキシ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−オクタ
   ヒドロ−６−アザインドール、１−〔Ｎ−（１−Ｓ−エ
   トキシカルボニル−３−フェニルプロピル−Ｓ−アラニ
   ル〕−２−Ｓ−カルボキシ−６−メタンスルホニル−オ
   クタヒドロ−６−アザインドール、または１−〔Ｎ−（
   １−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−リジル
   〕−２−カルボキシ−６−メタンスルホニル−オクタヒ
   ドロ−６−アザインドールである、特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。
8. （８）生物的に不安定なモノまたはビス−エステルであ
   る、特許請求の範囲第１ないし７項のいずれか１項に記
   載の化合物の生物前駆体。
9. （９）前記の特許請求の範囲のいずれかに記載の式（
   I ）の化合物、またはその薬学的に受容できる塩または
   そのための生物前駆体、ならびに薬学的に受容できる希
   釈剤またはキャリヤー、より成る薬剤組成物。
10. （１０）医薬、特に人間の高血圧症または欝血性心不全
    の治療用医薬、に使用するための、特許請求の範囲第１
    ないし８項のいずれかに記載の式 I の化合物、または
    その薬学的に受容できる塩またはその生物前駆体。
11. （１１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は特許請求の範囲第１項で
    定義した通りであり、Ｒ＾１＾０は特許請求の範囲第１
    項でＲ＾１について定義した通りであるがＨを包含せず
    、Ｒ＾１＾１は選択的に除去することができるカルボン
    酸保護基であり、そしてＲ＾１＾２はＨ、選択的に除去
    することができる窒素保護基または特許請求の範囲第１
    項でＲ＾４について定義した通りの基である。〕 の中間体。