DD263757A5 - Verfahren zur herstellung von 1-[3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure - Google Patents
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Abstract
Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben. Erfindungsgemaess wird ein omega-Halogen-acylprolin der Formel (III) oder ein Salz desselben in einem organischen dipolaren aprotischen Loesungsmittel mit Thioharnstoff umgesetzt und die erhaltene Isothiuronium-Verbindung der Formel (II) oder ein mit Halogenwasserstoff gebildetes Saeureadditionssalz derselben - gegebenenfalls nach Isolierung - hydrolisiert. Formeln (I)-(III)
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 -[3-Murcapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel
OH, (S)
j 3 ^0' COOH
(S)
oder den pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben.
Die Verbindung der Formel I ist unter dem Namen Captopril bekannt und hat wertvolle 'ilutdrucksenkende Wirkung.
Nach der UK-PS Nr. 1576161 kann das Halogenatom eines omega-Halogen-acylprolins mittels verschiedener Real tionsmittel in eine Mercaptogruppe überführt werden. Die Umsetzung erfolg· mit dem Anion R-S" worin R ein Wasserstoffator.i, eine Ci^-Alkylgruppe, eine Phenyl-tC^AIkyO-Gruppe, eine TriphenyHC^AIkyO-Gruppe oder eine Gruppe der Forme
R1-O-0
bedeutet(worhi R, für eine C|.4Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht.
Nur jene R-S" Anione sind zur Herstellung von Captopril geeignet, in denen der Substituent des Schwefelatoms aus der in Substitutionsreaktion des Halogenatoms gebildeten Verbindung entfernt, d. h. wie eine Scnutzgruppe behandelt w erden kann.
Der einfachste Fall, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, wurde in UK-PS Nr. 1576161 nicht belehrt.
Wenn R eine tert.-Butylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Tritylgruppe bedeutet, wäre das verwendete Reaktionsmittel tert.-Butyl-mercaptan, Benzylmercaptan bzw. Tritylmercaptan. Die angeführten Reaktionsmittel sind gefährliche, karzinogene oder toxische Verbindungen.
Zur Duichführung der Substitution des Halogenatoms muß die Carboxylgruppe des Prolins provisorisch durch eine Schutzgruppe versehen werden. Weiterhin ist die Ausbeute unannehmbar gering. K. Hofmann und Mitarbeiter beschrieben ein analoges Verfahren mit Benzylmercaptan (.1. Am. Chem. Soc, 71,1253 [1949]): ein 4-Chlorbutyl-Derivat wird mit dem Natriumsalz von Benzylmsrcnptan umgesetzt, und aus dem mit einer Ausbeute von 66% der Theorie erhaltenen S-Benzyl-4-mercapto-butyl-Derivat wird die Schutzgruppe — d.h. dio Benzylgruppe — mit Natrium in Äthanol entfernt Die Ge: amtausbeute beträgt lediglich 347» der Theorie.
Noch ungünstigere Resultate können bei der Verwendung von tert.-Butylmercaptan und Tritylmercaptan erwartet werden, weil die räumliche Behinderung bei den beiden Verbindungen wesentlich höher ist. Die Schutzgruppen dieser Art werden in die Moleküle im allgemeinen in umgekehrter Reihenfolge eingeführt: die schon gebildete Mercaptoverbindung wird mit Isobutylen oder Thionylchlorid umgesetzt (T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, p. 193, [1981]).
Wenn R für .'ine Gruppe der Formel
steht, kann <las Captopril äußerst unwirtschaftlich hergestellt werden. Nach einem Beispiel der UK-PS Nr. 1576161 wird das analoge 1-(I -Mercapto-acetvl)-Prolin mittels Thiobenzosäure hergestellt. Die auf das Prolin berechnete Ausbeute beträgt nur 15% der Th iorie.
Der Fall, wo'in R ein Wasr Stoffatom bedeutet, wurde in UK-PS 2065643 beschrieben: N-[3-Halogen-(2S)-methyl-propionyl]-(S)-prolin vt ird mit einer ν jßrigen Lösung von Natriumhydrosulfid umger etzt. Die Umsetzung benöticit eine langzeitige Erhitzung, ι nd auch das t itsprechende Disulfid wird in einer Menge von E Mol-7o gebildet. Dieses Nebenprodukt soll dann in einer besor deren Stufe in der Gegenwart von einer Säure mit Zink reduziert werden. Die Ausbeute der Reduktior beträgt 71 % der Theorie Falls das Natriumhydrosulfid in Ν,Ν-Dimethyl-formamid gelöst wird, nimmt die Ausbeute auf 65% c or Theorie ab. Anscheiner d wird das beste Resultat durch die Anwendung einer wäßrige η Lösung von Ammoniumhydrosulfid erhalten, das Reaktionsp odukt und die gebildeten Nebenprodukten können aber nur chrematographisch isoliert werden. Aue τ auf diese Weise wird ein Gemisch von 92% Captopril, 6% entsprechendem Disulfid und 0,5% entsprechendem symmetrie :hem Sulfid erhalten. D e Bildung der letzten Verunreinigung ist irreversibel, d.h. sie kann keinesfalls in Captopril überführt werden. Ferner haben das julfid und das Captopril eine beinahe ähnliche Löslichkeit, so können sie einfach nicht getrennt werde n. Die obenangef ihrten Nachteile werden durch einen Artikel von M. Shiwazaki und Mitarbeitern bestärkt (Chem. Pharm. Bull., 30,3129 [1982]). So st das letztere Verfahren zur Erzeugung von Captopril auf einem industriellen Maßstab nicht geeignet. Nach der US-PS Nr.4332725 wird das Halogenatom mittels Natriumthiosulfat in die Mercaptogruppe überführt. In diesem Fall wird ein so genanntes Buntesche S3lz gebildet, das mit konzentrierter Salzsäure erhitzt und auf diese Weise in Captopril überführt wird. Die A jsbeute beträgt 70% der Theorie.
Nach der CE-OS Nr.3526023 wird N-[3-Halogen-(2S)-methylpropionyl]-(S)-prolin mit Thioharnstoff in Wasser, e nem Alkohol oder einen wäßrigen Alkanol bei 60 bis 1000C umgesetzt. Eine Verbindung der Formel
?H3 (S) I OOOH
G-S-GH2-GH-CO-K f !IV),
worin X ein Halogenatom bedeutet, wird erhalten, die ohne Isolierung im Reaktionsgemisch mit einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat hydrolisiert wird. Es w;ir aber praktisch unmöglich, dieses bekannte Verfahren nachzuarbeiten.
'iel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 1-[3-Mercapto-(2S)-methylpropionyl)-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure, mit dem die gewünschte Verbindung ai feinfache und wirtschaftliche Weise im industriellen Maßstab in hoher Ausbeute gewonnen werden kann.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Reaktionspartner und Reaktionsbedingungen aufzufinden. aß dl·
CH-
Es wurde gefunden, daß die Verbindung der Formel I aus; einem omega-Halogen-acylprolin der Formel
3 (8) QOC)H
,-CH-CO-(S)
X-OH2-GH-CO-H
worin X für ein Halogenatom steht, wirtschaftlich hergestellt werden kann, wenn man das omega-Halogen-acylprolin der Formel III oder ein Salz desselben in einem organischen dipolaren aprotischen Lösungsmittel mit Thioharnstoff umsetzt, die erhaltene Isothiuronium-Verbindung der Formel
H9N. 9H3
\ I
C-S-CH2-CH-CO-N
(S)
oder ein mit Halogenwasserstoff gebildetes Säureadditionssalz derselben —gegebenenfalls nach Isolierung — hydrolysiert und gewünschtenfalls das Produkt der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Die freie Carboxylgruppe der Verbindung der Formel I kann mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt verden. Wenn ein Salz der Verbindung der Formol I bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, kann es in die freie Carbonsäure in an sich bekannter Weise überführt werden.
In der Formel III bedeutet X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben mit Thioharnstoff verläuft nur in einem organischen dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie Ν,Ν-Dinethyl-formamid, Ν,Ν-Dimethyl-acetamid oder Dimethylsulfoxid. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 800C, vorteilhaft von 50 bis 70°C unter atmosphärischem Druck durchgeführt. Wie gewöhnlich, ist die Umsetzung nach 15 bis 25 Stunden beendet. Wenn auch ein Säurebindemittel, z. B. eine organische Base im Reaktionsgemisch vorhanden ist, wird die Verbindung der Formel Il in festem Zustand erhalten. In der Abwesenheit eines Säurebindemittels erhält man das mit dem entsprechenden Halogenwasserstoff gebildete Säureadditionssalz. Erwünschtenfalls wird die Verbindung der Formel Il vor der nächsten Reaktionsstufe — der Hydrolyse — isoliert. Im allgemeinen bleibt das mit dem Halogenwasserstoff gebildete Säureadditionssalz der Verbindung der Formel Il in der Lösung, infolgedessen wird es in der Regel ohne Isolierung hydrolysiert.
Die Isothiuronium-Verbindung der Formel Il oder das Säureadditionssalz dersel aen wird vorteilhaft in der Gegenwart einer Base wie Hydrazin bei einer Temperatur von 0 bis 30c'C, zweckmäßig von 10 bis 15°C unter atmosphärischem Druck hydroüsiert. Das Produkt der Formel I wird vom Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise z. B. durch Extraktion und Eindampfung isoliert.
Erfindungsgomäß wird die Isothiuronium-Verbindung der Formel Il mit einer beinahe theoretischen Ausbeule hergestellt und aurch Hydrolyse in Captopril überführt. Auch wenn das Endprodukt umkristallisiert wird, erhält man eine Gesantausbeute von über 80% der Theorie. Das erfindungsgemäß erhaltene Captopril enthält weder das entsprechende Disulfid noch das symmetrische Sulfid als Verunreinigung, deshalb ist die jodometrisch bestimmte Reinheit von Captopril 99,5%.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele eingeschränkt. Herstellung von der Ausgangsverbindung: 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl)-pyrrolidin-(2S)carbonsäure-IVlonohydrat
3,34g (0,02 Mole) 3-Brom-2-methylpropionsäure und 4,60g (0,02 Mole) (Sj-Prolin-benzylester-hydrochlorid werden in öOml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und der erhaltenen Lösung wird das Gemisch von 1,9g Triethylamin und 5ml wasserfreiem Dichlormetran und dann 3,92g (0,019 Mole) in 20ml Dichlormothan gelöstes N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid bei O0C unter Rühren unc? Kühlung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere ? Stunden lang bei O0C, und dann weitere 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat mit 20ml 9%iger Salzsäure-Lösung, 20ml Wasser, 5%iger Natriumhydrocarbonat-Lösung und schließlich 20ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingemengt. 6,40g (95% der Theorie) 1 -ß-Brom^-metliylpropionyll-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-benzylester werden in Foi m von hel'-"3lbem Öl erhalten.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 3 Teile Benzol, 1 Teil Eisessig): R1 = 0,44 und 0,48, die einem Diastereomerverhä'tnis von 1:1 entsprechen.
Das erhaltene Öl wird in 60ml Äthylacetat gelöst, und der Lösung werden 0,6g 10%iger Paliadium/Kohle Katalysator zugesetzt. Die !Buspension wird bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert. Als die Alisgangsverbindung durch Dünnschichtchromatographie schon nicht mehr nachgewiesen //erden kann, wird der Katalysator filtriert, mit Äthylacetat gewaschen, das organische Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. So werden 2,00g Titelverbindung erhalten, die bei 69 bis 720C schmilz!. Die Ausbeute betragt 42,5% der Theorie. [α1έ!·= - 88,1° (c =1; Äthanol)
1-[3Mercapto-(2S)-methylpropionyll-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure
10,56g (0,0374 Mole) 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure und 3,04g (0,040 Mole) Thioharnstoff werden in 30 m! Ν,Ν-Dimethylacetamid unter Stickstoff gelöst, und das Reaktionsgemisch wird bei 600C unter Stickstoff Ί 5 bis 20 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 50ml destilliertem Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 6,00g (0,12 Mole) Hydrazinhydrat unter Kühlung mit Eiswasser und unter Stielt stoff zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang unter Kühlung mit Eiswasser und weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden 100 ml 5%ige Schwefelsäure-Lösung zugesetzt, und der weiße Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und dann mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit je 30ml Dich ormethan viermal extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen werden mit je 20ml Wasser zweimal gewaschen, und die organische Phase wird mit je 15ml Dichlormethan zweimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. 7,54g (99% der Theorie) Öl bleihen zurück, das aus 25ml Trichlorethylen umkristallisiert wird.
So werden 6,10g Titelprodukte erhalten, das bei 104 bis 1060C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.
[alä5 = -129,5°(c = 2, Äthanol)
1-[3-Mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure
2,64(|(0,01 Mole) 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure und 0,76g (0,01 Mole) Thioharnstoff werden iniOinl Dimethylsulfoxid aufgelöst, und die erhaltene Lösung wird bei 60 bis 7O0C 24 Stunden lang gerührt, dann mit 30ml 10%iger Natriumhydroxid-Lösung behandelt und eine weitere Stunde lang gerührt. Der pH-Wert wird mit 20%iger Salzsäure-Lösung unter Kühlung mit Eiswasser auf 1 gestellt, und die Lösung wird mit je 20ml Dichlormethan viermal extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird aus Trichloräthyler umkristallisiert.
So warden 1,64g Titelverbindung erhalten, die bei 104 bis 1060C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 81% der Theorie. [α]έ5 = -129,5° (c = 2; Äthanol)
1-|3-i/lercapto-(2S)-methylpropionyl)-pyrrolidin-(2S)-carbonsäui("
5,28ci (0,02 Mole) 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolictin-(2S)-carbonsäurei.nd 1,67g (0,022 Mole) Thioharnstoff werden in15 ml Ν,Ν-Dimethyl-formamid gelöst, und die erhaltene Lösung wird bei 6OX 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in 30ml destilliertem Wasser gelöst, die erhaltene Lösung mit 6,00g 50%i 3er Hydrazin-Lösung unter Kühlung mit Eiswasssr behandelt und eine weite'e Stunde lang unter Kühlung gerührt. Dem Reak:ionsgemisch werden 50ml 5%iger Schwefelsäure-Lösung zugesetzt, der ausgeschiedene Niodeischlag wird filtriert, mit Wasi er und dann mit Dichlormethan gewaschen. Der wäßrigen Phase werden 10g Natriumchlorid zugesetzt, und das Gemisch wird mit je 30 ml Dichlormethan viermal extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende öl wird aus 20ml Trichlorethylen umkristallisiert.
So werden 3,33g Titelverbindung erhalten, die bei 104 bis 1060C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 82% der Theorie. [aß5= -129,50Ic = 2; Äthanol)
A. 1 -1 (2S)-Methyl-3-isothiouroniumpropionylj-pyrrolidin-(25)-carboxylat
5,64ij (0,02 Mole) 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-Monohydrat werden in 50ml Dichlormethan gelöst, und die erhaltene Lösung w>rc! mit 5g wasserfreiem Magnesiumsulfat eine Stunde lang gerührt. Das Trocknungsmittel wird filtriert, mit 10ml Dichlormethan ciewaschen, die organischen Lösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 15ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst, mit 1,52g (0,02 Mole) wasserfreiem Thio lamstoff behandelt und unter Stickstoff 24 Stunden lang gerührt. Während der Umsetzung wird der Kolben, der das Reaktionsgemisch enthält, in einem Ölbad von 7'0"C gehalten. Dann wird das Gemisch mit Eiswasser gekühlt und mit 150ml Acetonitril verdünnt. Dem erhaltenen Gemisch werden 2,8ml (0,02 Mole) Triethylamin in 20ml Acetonitril unter Rühren binnen 30 bis 40 Minuten zuyetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden lang gerührt, der Niederschlag filtriert, in 20ml Acetonitril suspendiert, filtriert, erneut in 20ml /Vcetonitrilsuspendiert, filtriert und getrocknet. So werden 4,2g Titelverbindung 3rhalten, die bei 187 bis 189°C schmilz:. Die Ausbeute beträgt 81% der Theorie. [aß5 = - 1J7 bis 1110C (c = 1, Essigsä jre)
Dünnschichtchromatographie:
(6Teile von einem Gemisch von Pyridin, Wasser und Eisessig in einem Verhältnis von 20:11:6,4TeileÄthvlac£.'tit) R, = 0,41. (Ein Gemisch von Butaiiol, Eisessig und Wasser in einem Verhältnis von 7:1:3) Rf = 0,2.
B. 1-[3-Mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure
2mi (0,02 Mole) 50%iges Hydrazin werden der gerührten und mit Eiswisser gekühlten Lösung von 2,59g (0,01 Mole) 1-[(2S)-Methyl-3-isothiuroniumpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carboxylat in 25 ml Wasser unter Stickstoff zugetropft. Das Reaktionsgemisch.
wird weitere 30 Minuien lang unter Kühlung gerührt, dann wird das Kühlungsbad entfernt und das Gemisch weitere 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wieder auf eine Temperatur von unter 10°C gekühlt, mit dem G-misch von 2 ml konzentrierter Salzsäure und 2ml Wasser behandelt, und 30 Minuten lang gerührt. Nach der Zugabe von 6 bis 10g Natriumchlorid wird das Produkt mit je 20ml Dichlormethan dreimal extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit 1bml Wasser gewaschen und die wäßrige Phase wird mit 5ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, ühor wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der (2,03g) ölige Rückstand wird aus 10ml Trichloräthylen umkristallisiert, die Kristalle werden mit η-Hexan gewaschen und getrocknet.
So werden 1,62g Titelverbindung erhalten, die bei 103 bis 104cC schmilzt. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.
[a]f = -129 bis 13O'(c = 2;Äthar.ol)
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von 1-[3-Mercapto-(2S)-methylpropionyll-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel
CH,
3 (S)
HS-CH0-CH-CO-N r""
COOH
„Π-Ι_ΓΠ_Μ t^
(S)
oder den phai mazeutisch annehmbaren Salze derselben, aus einem omega-Halogen-acylprolin der Formel
TH3 (S)
X-CH2-CH-CO-N ρ ,„
.00OH
UU -IN r^
UU -IN r^
(S)
dadurch gekennzeichnet, daß man das omega-Halogen-acylprolin der Forme! Ill oder ein Salz desselben in einem organischen dipolaren aprotischen Lösungsmittel mit Thioharnstoff umsetzt, die erhaltene Isothiuronium-Verbindung der Formel
H2Nx^ CH3
(S)
oder ein mit Halogenwasserstoff gebildetes Säureadditionssalz derselben — gegebenenfalls nach Isolierung — hydrolisiert und gewünschtenfalls das Produkt der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das omega-Halogen-acylprolin der Formel III oder ein Salz desselben in einem organischen dipolaren aprotischen Lösungsmittel mit Thioharnstoff umsetzt, das erhaltene, mit Halogenwasserstoff gebildete Säureadditionssalz von der Isothiuronium-Verbindung der Formel Il — gegebenenfalls nach isolierung — hydrolisiert und gewünschtenfalls das Produkt der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz */eisetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das omega-Halogen-acylprolin der Formel III oder ein Salz derselben in einem organischen dipolaren aprotischen Lösungsmittel mit Thioharnstoff umsetzt, die gebildete Isothiuronium-Verbindung der Formel Il isoliert, dann hydrolisiert, und gewünschtenfalls das Produkt der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salzfreisetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als ein dipolares aprotisches Lösungsmittel Ν,Ν-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethyl-Acetamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit dem Thiohb. r>stoff bei 20 bis 8O0C, vorteilhaft bei 50 bis 7O0C durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit dem Thioharnstoff in der Gegenwart von einem Säurebindemittel durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isothiuronium-Verbindung in der Gegenwart von Hydrazin hydrolisiert.
8. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isothiuronium-Verbindung bei 0 bis 300C, vorteilhaft bei 10 bis 15°C hydrolisiert.
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