JPS6327475A - メルカプトアシルプロリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は式ｌ： の１−（３−メルカプト−（２Ｓ）−メチルプロピオニ
ル）−ピロリジン（２Ｓ）−カルボン酸又はその薬学的
に許容できる塩類の新規な製造方法に関する。

式ｌの化合物は、カプトプリルという国際−役名で知ら
れ、貴重な抗高血圧活性全頁するう英国特許第１，５７
６，１６１号明細書に従えば、ハロアシルプロリンのハ
ロゲン原子上、種々の試薬によってメルカプト基に変換
できる。反応を、アニオンＲ−８Ｃ式中、Ｒは水素、Ｃ
１−４アルキル基、フェニル（Ｃ１−４アルキル）、ト
リフェニル−（Ｃ１−２アルキル）又は式Ｒ１−Ｃ−（
式中Ｒ１はＣ１−４アルキル基又はフェニル基を表わす
。）を表わす。〕と共に実施する。

種々のＲ−８アニオンのうちわずかのものけカプトプリ
ルの製造に適している。ここでは、ノ・ロゲン原子の置
換反応中に形成される化合物のイオウ原子を含む置換基
を除去できる。すなわち、保護基と同機である。以下の
Ｒの意味はこの範囲にはいる。すなわち、水素、第三級
ブチル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）及
びＲ１−Ｍ−（式中、Ｒは前記に定義したとおりである
。）である。

Ｒが水素を表わすときの最も簡単な場合の教示は与えら
れていない。

Ｒが第三級ブチル、ベンジル又はトリチルを表わす場合
、使用される試薬は、箇三級ブチルメルカプタン、ベン
ジルメルカプタン又はトリチルメルカプタンであり、こ
れらの総てが危険な、発癌性かつ毒性のある化合物であ
る。ハロゲン原子の置換を遂行するために、プロリンの
カルボキシル基を一時的に保岐しなければならない。そ
のうえこのような反応の収率は、許容できないぐらい低
い。例えば、ケー・ホフマン（Ｋ　、　Ｈｏｆｍａｎｎ
　）氏等は、ベンジルメルカプタンの場合に非常に似た
場合を記述している〔ジャーナル・オブ・アメリカ７−
ケミ力Ａ／　−７サエテイー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、）第７１巻第１２５３頁（１９４９年）〕。すな
わち、〕４−クロロブチル誘導とベンジルメルカプタン
ナトリウム塩とを反応し、６６％の収率でＳ−ベンジル
−４−メルカプトブチル誘導体を得ている。保護基を、
エタノール中のナトリウムで発生した発生期の水素によ
って除去している。従って、総収率は、３４％である。

第三級ブチルメルカプタン及びトリチルメルカプタン共
、立体障害がよシ強いので、これらでは、悪い結果しか
期待できない。一般に、このような保護基は、逆の方法
で分子に導入される。すなわち、存在するメルカプト化
合物をインブチレン若しくは塩化チオニルと反応する〔
ティー・ダブりニー・グリーン（’ｒ　、　Ｗ　、　Ｇ
ｒｅｅｎｅ　）氏のプロテクティプ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ　）第１９３頁。

１９８１年〕。

Ｒが式Ｒ−Ｃ−の基を意味する場合、カブドブリルは非
常に低収率でしか製造できない。英国特−許第１，５７
６，１６１号明細書の実施例に従うと、類似した】−（
２−メルカプトアセチル）プロリンがチオ安息香酸を使
用して、プロリンに対して計算して１５チの低収率で製
造されている。

英国特許第２，０６５，６４３号明細書に、Ｒが水素を
意味する場合について記載されている。すなわち、Ｎ−
（３−ハロー（２Ｓ）−メチルプロピオニル）　−（Ｓ
）−プロリンを硫化水素ナトリウムの水溶液と反応する
。反応生成物を長時間の加熱で形成する。しかし、対応
するジスルフィドも５モルチの素で生成してしまう。こ
の副生成物は、酸の存在下で分離工程中に亜鉛で還元し
なければならない。収率は７１チである。硫化水素ナト
リウムを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した場
合、上記の収率は、６５チに減少する。φ冥土、硫化水
素アンモニウム水溶液で最もよい結果が得られる。しか
し、存在する反応生成物と副生成物とは、カラムクロマ
トグラフィーによりてのみしか分離できない。又、この
ようにすると、９２チめカプトプリル、６％のジスルフ
ィド及び、０．５チの対称スルフィドの混合物が得られ
る。後者の混入副生成物は不可逆的に形成される。すな
わち、カプトプリルに変換できない。更に、この対称ス
ルフィドの溶解性はカプトプリルのそれに近似しておシ
、従って、簡単な調製方法では分離することができない
。上記の事実は、エム・シマザキＣＭ、Ｓｈｉｍａｚａ
ｋｉ）氏等の文献によって確認されている〔ケＡ−ファ
ーム・プｋ　（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ）
第３０巻、第３】２９頁（１９８２年）〕。従って、後
者の方法は、工業規模の製造に適していない。

米国特許第４，３３２，７２５号明細書によれば、チオ
硫酸ナトリウムによシ、ハロゲン原子をメルカプト基に
変換している。この場合、最初にいわゆるプンテ塩が形
成され、これを濃塩酸と共に加熱して、収率７０％でカ
プトプリルを与える。

公開されたドイツ特許出願第３５２６０２３号明細書で
は、Ｎ−（３−ハロー（２Ｓ）−メチルプロピオニル）
　−（Ｓ）−プロリンを水、アルカノール又はアルカノ
ール水溶液中でチオ尿素と６０〜１００℃で反応し、弐
■： （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）の化合物を得て
いる。この化合物を、分離することなく、反応混合物中
でアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩で加水
分解する。

しかし、実際には、この後者の公知方法の再現が不可能
であった。

式ｌの化合物を、式Ｉｌ： （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）のオメガ−ハロ
ーアシルプロリンから［Ａ’的に製造できることが見出
された。式１■のオメガーノ・ローアシルプロリン若し
くはその塩を、双極性非−プロトン有機溶媒（ｏｒｇａ
ｎｉｃ　ｄｉｐｏｌａｒ　ａｐｒｏｔｉｃ　５ｏｌｖ−
ｅｎｔ　）中でチオ尿素と反応し、式ｌＩ：のイソチウ
ｏニウム（ｉｓｏｔｈｉｕｒｏｎｉｕｍ　）化合物又は
そのヒドロハライドを得る。それを場合により分離後、
加水分解し、そして所望みより、式ｌの生成物を塩に転
位するか又は塩から誘導する。

式Ｉの化合物の遊離カルボキシル基ヲ＃、機若しくは有
機塩基との塩に変換できる。本発明の方法において式ｌ
の化合物の塩が得られる場仕、遊離のカルボン酸をそれ
自体公知の方法で誘導することができる。

弐１ｕで、Ｘはハロゲン原子を表わし、好°ましくけ、
臭素原子を表わす。

弐■の化合物又はその塩とチオ尿素との反応はＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ｕメチルアセタミド又
はジメチルスルホキシド等の双極性非プロトン有機溶媒
中でのみ進行する。通常、大気圧下で、２０〜８０℃、
好ましくは、５０〜７０℃で反応を実施する。普通、反
応時間は、１５〜２５時間である。有機塩基のような酸
結合剤（ａｃｉｄ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）　　
を使用する場合、弐〇の化合物も固体として得られる。

酸結合剤の不存在下では、対応のヒドロハライド付加塩
が形成される。所望なら、式ＩＩの化合物を、次の反応
工程、すなわち加水分解の前に分離する。原則として、
式ＩＩの化合物のヒドロハライド 洩り、従って、一般に分離しないで加水分解される。

弐〇のイソチウロニウム化合物又はそのヒドロハライド
付加塩を、大気圧下で、好ましくはヒドラジンのような
塩基の存在下で、０〜３０℃、適切には】０〜１５℃で
加水分解する。式ｌの生成物を、それ自体公知の方法、
例えば抽出や蒸発によって、反応混合物から分離する。

式ＩＩのイソチウロニウム化合物は殆んど定量的に得ら
れ、殆んど定量的にカプトプリルに加水分解される。た
とえ後者の生成物（カプトプリル）を再結晶するとして
も、年収率は８０％を超える。

得られるカプトプリルは、対応ジスルフィドも対称スル
フィドも混入して分らず、従って、少なくとも９９．５
％の純度（ヨウ素滴定によシ決定）である。

本発明の方法を、更に次の非制限的実施例により明らか
にする。

出発化合物：］−（］３ープロモー２Ｓ）−メチル−プ
ロピオニル）−ピロリジン−（２８）−カルボン酸モノ
ハイドレートの製造 ３、３４ｇ（０．０２モル）の３−メロモー２−メチル
プロピオン酸及び４．６０９（０．０２モル）のベンジ
ルピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシレート塩酸塩を、
５０耐の無水塩化メチレンに溶解した。

攪拌して得られた混合物に５ｍｌの無水′萬化メチレン
に溶解した１．９９のトリエチルアミンを、冷却下Ｏ℃
で加え、次いで、２０ｍ／の塩化メチレンに溶解した３
．９２ｇ（０．０１９モル）のＮ　、　Ｎ／−ジシクロ
へキシル−カルボジイミドを同じ温度で加えた。反応混
合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温で更に１２時間
攪拌した。濾過済混合物？２０ｄ（７）９％塩酸、２０
ｔｄ（７）水、２０ｄの５チ炭酸水素ナトリウム水溶液
、次いで２０−の水で抽出した。有機溶液を、強熱処理
済硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。６、４０ｇ（
９５％）のインジル１−（３−７’ロモー２−メチルプ
ロピオニル）−ピロリジン−（２８）−カルボキシレー
トを淡黄色油状物として得た。

Ｔｆｌ．ｃ．　（シリカゲル、ベンゼン／氷酢酸　３：
］）：２スポッ）＊　Ｒｆ−０．４　４及び０．４８１
；１此のジアステレオマーニ対応。

油状物を６０ｍＪの酢酸エチルに溶解し、得られた溶液
に、０．６ｇの１０％のパラジウム／炭素触媒を加えた
。反応混合物を大気圧下で、エステルがｔｌｃで確認し
て存在しなくなるまで水素添加した５濾過により触媒を
除去し、ｒｒＰＴｚエチルで洗浄し、有機溶媒を留去し
、残渣を水で再結晶した。

こうして、２．０　０　９　（４２．５％）の標記の化
合物が得られた。融点：６９〜７２℃ （α）、＝−８８．１’　　（Ｃ＝１　：ｘｌｌ／−ル
）実施例１ １−（３−メルカプト−（２Ｓ）−メチルプロピオニル
）−ピロリジン−（２８）−カルボン酸１０、５６汁（
０．０３７４モル）の１−（３−ズロモ−　（２Ｓ）−
　メチルプロピオニル）−ピロリジン−　ｕＳ）−　カ
ルボンＷ及び３．０　４　９　（０．０４０モル）のチ
オ尿素を、３０Ｍ２のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドに溶
解し、反応混合物を窒素下６０℃で１５〜２０時間攪拌
した。減圧下で有機溶媒を除去し、残渣を５０ｍｌの蒸
留水に溶解した。フラスコを氷水で冷却しながら、窒素
下で６．００１）（０．１２モル）のヒドラジンハイド
レート に加えた。冷却下、反応混合物を３０分間攪拌し、次い
で、室温で更に３０分間攪拌した。］Ｏｆ）ｍ／の５％
硫酸を加え、白色沈殿物を濾過し、水、次いで塩化メチ
レンで洗浄し友。Ｆ液を４ｘ３０ｄの塩化メチレンで抽
出し、抽出’４４溶ｇを会わせ、２Ｘ２０ｄの水で洗浄
し、そして、水相を２×１５ｄの塩化メチレンで抽出し
た。有機相を合わせ、強熱処理済硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。７．５４９　（９９
％）の残留油状物を、２５ｍ／のトリクロロエチレンか
ら結晶化した。このようにして、６．１０ｇ（８０％）
の標記化合物を得た。融点１０４〜１０６℃。

〔α）２５＝−１２９，５°　（Ｃ腸２．エタノール）
実施例２ ｌ−（３−メルカプト−（２Ｓ）−メチルプロピオニル
）−ピロリジン−（２８）−カルボン酸２．６４９　（
０，０１０モル）の１−（３−ブロモー（２Ｓ）−メチ
ルプロピオニル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸
及び０．７６９　（０，０１０モル）のチオ尿素を１０
−のジメチルスルオキシドに溶、解した。溶液を、２４
時間６０〜７０°Ｃで攪拌し、次いで、３０ｄの１０％
水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を更に１時間１
拌した。混合物を冷却下で２０％塩酸でｐＨＨＩ３達す
るまで酸性化し、次いで、４Ｘ２０ｙｄの塩化メチレン
で抽出した。抽出有機溶液を合わせ、強熱処理済硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残留油状物を
トリクロロエチレンから結晶化した。

１．６４ｇ（８１％）の標記化合物を得た。融点＝１０
４〜１０６℃、 〔α］２５＝　−１２９，５°　（Ｃ＝２；エタノール
）実施例３ ｌ−（３−メルカプト−（２Ｓ）−メチルプロピオニル
）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸５．２８Ｌｊ（
０，０２モル）の１−（３−プロモー（２Ｓ）−メチル
プロピオニル）−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸及
び１．６７９　（０，０２２モル）のチオ尿素を１５−
〇Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、混合物ｆ：
２４時間６０℃で攪拌した。

減圧下で、溶媒を留去し、残渣を３０１の蒸留水に溶解
した。氷水で冷却した溶液に、６．０９の５０％ヒドラ
ジンを加え、氷水で冷却しながら１時間反応混合Ｗを攪
拌した。次いで、５０成の５チ硫酸を加え、沈殿物を濾
過し、水及び塩化メチレンで洗浄した。１０１ｉ）の塩
化ナトリウムを水相に加え、水相を４Ｘ３０ｄの塩化メ
チレンで抽出した。有機溶液を合わせ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去
した。残留油状物を、２０ｄのトリクロロエチレンから
結晶化した。３．３３１（８２％）の標記化金物を得た
。融点＝１０４〜１０６℃ ［α］２５＝−１２９，５’　（Ｃ＝２　；エタノール
）実施例４ Ａ、　　１−　（（２８）−メチル−３−イソチウロニ
ウムプロピオニル）−ピロリジン−（２Ｓ）−力ルボキ
シレート ５．６４９（０，０２モル）の１−（３−ブロモ−（２
Ｓ）−メチルプロピオニル）−ピロリジン−（，２Ｓ）
−カルボン酸モノハイトレー）ｔ５０ｉ１Ｄ塩化メチレ
ンに溶解し、得られた溶液を５ｇの強熱処理隣硫酢マグ
ネシウムと共に１時間攪拌した。

乾燥剤を濾過し、１０ｒｔｔｌの塩化メチレンで洗浄し
、有機溶液を合わせ、減圧下で蒸発した。残漬を１５ｍ
１の無水Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミドに溶解し、１．５
２９（０，０２モル）のチオ尿素で処理し、そして、反
応混合物の入ったフラスコ？７０℃の油浴上に保持しな
がら、２４時間、窒素下で攪拌した。混合物を氷水で冷
却し、１５０威のアセトニトリルで希釈した。得られた
混合物に、２０−のアセトニトリル中の２．８ｄ（０，
０２モル）のトリエチルアミンを攪拌しながら、３０〜
４０分かけて訓諭した。更に反応混合物を２時間攪拌し
、形成した沈殿物を濾過し、２０ｄのアセトニトリル中
に懇濁し、濾過し、再度２０ｔｌのアセトニトリル中に
懸濁し、渥過し、乾燥した。４．２９（８１％）の標記
化合物を得た。融点：１８７〜１８９℃〔α］　　＝−
１０７〜−１１１’　　（Ｃ−１；酢酸）Ｔｌｃ、（ピ
リジン、水、氷酢酸の２０：１１：６の混合物６部、酢
酸エチル４部）　：　Ｒｆ＝ｏ、４１　；（ブタノール
、氷酢酸、水の７：１：３の混合物）：Ｒｊ−０，２ Ｂ、１−（３−メルカプト−（２Ｓ）−メチルプロピオ
ニル）−ピロリジン−（２８）−カルボン酸２だｌ（０
，０２モル）の５０チヒドラジンを、窒素下、氷水で冷
却しながら、２５ｒｎｌの水中の２．５９９（０，０１
モル）の１−　（（２８）−メチル−３−イソチウロニ
ウムプロピオニル）−２０リジン−（２Ｓ）−カルボキ
シレートの攪拌済溶液に訓諭した。冷却下、更に３０分
間混合物を攪拌し、次いで冷却浴を取９去り、更に３０
分間攪拌を続けた。

反応混合物を再度】０℃以下に冷却し、２罰の濃塩酸及
び２−の水で処理した。混合物を３０分間攪拌し、次い
で、６〜１０９の塩化ナトリウムを加え、生成物を３Ｘ
２０ｘＪの１化メチレンで抽出した。有機溶液を合わせ
、１５ｓｔの水で洗い、水相ｔ−５ｍＪの塩化メチレン
で抽出した。Ｍ様相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。２．０３９の残留
油状物を、１０ｓｔのトリクロロエチレンから結晶化し
た。生成物をｎ−ヘキサンで洗い、乾燥した。１．６２
９（８０％）の標記化合物ｔ−得た。融点：】ｏ３〜１
０４℃

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式III： ▲数式、化学式、表等があります▼　III （式中、Ｘはハロゲンを表わす。） のオメガ−ハロ−アシルプロリンから式 I ：▲数式、
   化学式、表等があります▼　 I の１−｛３−メルカプト−（２Ｓ）−メチルプロピオニ
   ル｝ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸の製造法であっ
   て、 式IIIのオメガ−ハロ−アシルプロリン又はその塩と、
   双極性非プロトン有機溶媒中でチオ尿素とを反応し、式
   II ▲数式、化学式、表等があります▼　II のイソチウロニウム化合物又はそのヒドロハライドを得
   、場合により、分離後加水分解し、所望なら、式 I の
   生成物を塩に変換するか又は塩から誘導する前記製造法
   。
2. （２）式IIIのオメガ−ハロ−アシルプロリン又はその
   塩を、双極性非プロトン有機溶媒中で、チオ尿素と反応
   し、式IIのイソチウロニウム化合物の対応ヒドロハライ
   ドを得、それを場合により分離後、加水分解し、そして
   所望なら、式 I の生成物を塩に変換するか又は塩から
   誘導する特許請求の範囲第１項記載の方法。
3. （３）式IIIのオメガ−ハロ−アシルプロリン又はその
   塩を、双極性非プロトン有機溶媒中で、チオ尿素と反応
   し、式IIのイソチウロニウム化合物を得、それを分離し
   、次いで、加水分解し、そして所望なら、式 I の生成
   物を塩に変換するか又は塩から誘導する特許請求の範囲
   第１項記載の方法。
4. （４）双極性非プロトン溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
   ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミド又はジメチル
   スルホキシドである特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
   かに記載の方法。
5. （５）チオ尿素との反応を、２０〜８０℃、好ましくは
   、５０〜７０℃で実施する特許請求の範囲第１〜３項の
   いずれかに記載の方法。
6. （６）チオ尿素との反応を、酸結合剤の存在下で実施す
   る特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。
7. （７）イソチウロニウム化合物を、ヒドラジンの存在下
   で加水分解する特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに
   記載の方法。
8. （８）イソチウロニウム化合物を、０〜３０℃、好まし
   くは、１０〜１５℃で加水分解する特許請求の範囲第１
   〜３項又は第６項のいずれかに記載の方法。