DD264614A5 - Verfahren zur herstellung eines temperaturstabilen breitband-antibiotikums - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines temperaturstabilen Breitband-Antibiotikums. Mit dem erfindungsgemaessen Verfahren laesst sich ein Breitband-Antibiotikum herstellen, das stabil ist und das bei Verduennung auf eine injizierbare Konzentration ohne Verwendung von Puffern oder Basen einen p H von ungefaehr 3,5 bis ungefaehr 7 ergibt. Das erfindungsgemaesse Verfahren umfasst das Lyophilisieren oder co-Solvens-Faellen einer waessrigen Loesung von(i) 7-&a-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoximinoacetamido!-3-& (1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl!-3-cephem-4-carboxylat-Zwitterion und(ii)einem Salz oder einer Mischung von zwei oder mehreren Salzen, wobei das Kation ausgewaehlt ist unter Natrium, Lithium, Calcium und Magnesium, und das Anion ausgewaehlt ist unter Chlorid, Bromid und Jodid,wobei das molare Verhaeltnis Zwitterion zu Salz in der Loesung im Bereich von ungefaehr 0,5:1 bis ungefaehr 2:1 liegt. Das erfindungsgemaess erhaeltliche Antibiotikum ist in der Medizin zur Bekaempfung von Infektionen brauchbar.
Description
964 614
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINES TEMPERATURSTABILEN BREITBAND-ANTIBIOTIKUMS
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines temperaturstabilen Breitband-Antibiotikums. Dieses Antibiotikum enthält ein halbsynthetischen Cephalosporin und ist auch bei erhöhter Temperatur stabil. Das Breitand-Antibiotikum ist in der Medizin zur Bekämpfung von Infektionen brauchbar.
Die US-A-4 406 899 offenbart das 7- [α-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat ι der Zwitterionenform und erwähnt entsprechende Säureadditionssalze. Die Druckschrift zeigt ferner, daß die Zwitterionenform eine breitere Spektrumaktivität als Ceftazidim und Cefotaxim besitzt. Die Druckschrift bezieht sich auf das Zwitterion in Form des 7-[(Z)-2"Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] 3- [ (1-rnethy 1-1-pyrrolidinium) -methyl] -3-cephem-4-carboxylats ,
In Kessler et al., "Comparison of a New Cephalosporin, BMY-28142, with Other Broad-Spectrum ß-Lactam Antibiotics", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Band 27, Nr.2, Seiten 207-216, Februar 1985, ist das Sulfatsalz erwähnt.
264 6U
la
Das Zwitterion und seine Säureadditionssalze sind als injizierbare Mittel in wäßriger Lösung bei 240C ungefähr 8 - 16 h lang stabil. Selbst als trockenes Pulver ist das Zwitterion bei Raumtemperatur instabil und verliert bei der Lagerung bei erhöhten Temperaturen (beispielsweise 450C und darüber) während nur 1 Woche 30% oder mehr seiner Aktivität und muß im Hinblick auf adequate Stabilität bei -3O0C gelagert werden. Es kann daher nicht für eine Anwendung unter normalen Kühlbedingungen, d.h. den in Apotheken verfügbaren Bedingungen, als geeignet angesehen werden.
Obgleich die genannten Säureadditionssalze in der trockenen Pulverform eine bessere Temperaturstabilität als das Zwitterion aufweisen, sind sie jedoch für intramuskuläre und intravenöse Anwendung zu sauer und müssen daher mit Basen und/oder Puffermitteln für eine derartige Anwendung bei pH 3,5 - 6,5 formuliert werden.
ZIEL DER ERFINDUNG
'Ziel der Erfindung ist es, ein Breitband-Antibiotikum zu schaffen, das bei Raumtemperatur und auch bei erhöhten Temperaturen stabil ist und das daher auch über einen längeren Zeit-25
raum gelagert werden kann. Außerdem soll das Antibiotikum nach Rekonstitution in einem geeigneten Träger ohne Zusatz von Basen und/oder Puffern einen pH aufweisen, der zur Injektion geeignet ist.
DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines Breitband-Antibiotikums zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Eigenschaften aufweist.
Erfindungsgemaß wurde festgestellt, daß der durch Gefriertrocknung oder co-Solvens-Fällung einer wäßrigen Lösung des Zwitterions, d.h. des 7-[α-(2-Aminothiazol"4-yl)-a-(Z) methoxyiminoacetamido]-3-I(1-methyl-l-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-Zwitterions; und eines Salzes oder einer Mischung von zwei oder mehr Salzen, ausgewählt unter einer bestimmten Gruppe, gebildete amorphe Feststoff die breite antibiotiscne Wirksamkeit des Zwitterions beibehält, jedoch auch in trockener Pulverform eine verbesserte Temperaturstabilität besitzt und bei Verdünnung auf eine injizierbare Konzentration einen pH von ungefähr 3,5 bis ungefähr 7 ergibt, so daß er zur Verwendung für intramuskuläre und intravenöse Injektion geeignet ist, ohne daß man Puffer oder ßasen einsetzen müßte.
Die hier in Betracht kommenden Salze sind solche, bei denen das Kation ausgewählt ist unter Natrium, Lithium, Calcium und Magnesium, und worin das Anion ausgewählt ist unter Chlorid, Bromid und Jodid. Die Salze werden so gewählt, daß man ein amorphes, festes Produkt erhält, welches eine derartige Temperaturstabilität aufweist, daß es bei der Lagerung in trockener Pulverform bei 450C während 2-4 Wochen (1-2 Wochen bei 560C) weniger als ungefähr
15 - 20% seiner Wirksamkeit verliert, bestimmt durch HPLC-Test.
Das molare Verhältnis von Zwitterion zu Salz in der Lösung, die gefriergetrocknet oder co-Solvens-gefalle werden soll, liegt im Bereich von ungefähr 0,5:1 bis ungefähr 2:1.
Zu den erfindungsgemäßen Mitteln gehören die solvatfreie Form sowie die Solvatform.
Ein bevorzüo:es Mittel umfaßt einen amorphen Feststoff, der aus Zwitterion und Natriumchlorid gebildet ist. Eine bevorzugtere Zusammensetzung umfaßt den obigen Feststoff, worin das Zwitterion und das Natriumchlorid in einem 1:1-molaren Verhältnis vorliegen. Ein noch bevorzugteres Mittel umfaßt die oben beschriebene l:l-molare Zusammensetzung, welche durch Gefriertrocknung (Lyophilisierung) einer wäßrigen Lösung des Zwitterions und Natriumchlorid gebildet ist.
Ein weiteres bevorzugtes Mittel umfaßt den aus Zwitterion und Calciumchlorid gebildeten, amorphen Feststoff. Bevorzugtere Mittel umfassen den obigen Feststoff, worin ι das Zwitterion und das Calciumchlorid in einem 1:0,5- oder l:l-molaren Verhältnis vorliegen. Noch bevorzugtere Mittel umfassen die obigen 1:0,5- und l:l-molaren Mittel, gebildet durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung
gO des Zwitter ions und Calciumchlorid.
Andere bevorzugte Mittel umfassen aus Zwitterion und einer Mischung von Natriumchlorid und Calciumchlorid gebildete, amorphe Feststoffe.
Ein besonders bevorzugtes Mittel umfaßt einen amorphen Feststoff, der aus Zwitterion, Calciumchlorid und Natrium-Chlorid gebildet ist, worin das Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid in einem molaren Verhältnis von
(a) 1:0,5:0,5 oder
(b) 1:0,1 - 0,2:0,8 - 1,0
vorliegen. Am bevorzugtesten wird ein derartiger Feststoff durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung von Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid gebildet.
Ein besonders bevorzugtes Mittel umfaßt einen amorphen Feststoff, der vorzugsweise durch Gefriertrocknung aus dem
j5 Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid gebildet ist, worin das Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid in einem molaren Verhältnis von 1:0,2:1 vorliegen. Es scheint, daß dieser Feststoff die beste Kombination in bezug auf Stabilität als Trockenpulver und in wäßriger Lösung und pharmazeutische Verträglichkeit darstellt. Insbesondere weist f.?v.r V'eststoff ausgezeichnete Trockenpulverstabilität bei Raumtemperatur und bei erhöhten Temperaturen auf und besitzt auch medizinisch akzeptable Calciumspiegel für die Anwendung beim Menschen.
Ein anderes besonders bevorzugtes Mittel umfaßt den amorphen
Feststoff, der vorzugsweise durch Gefriertrocknung aus Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid gebildet ist, worin das Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid gQ in einem molaren Verhältnis von 1:0,5:0,5 vorliegen. Es erscheint, als habe dieser Feststoff sowohl in Trockenpulverform als auch in rekonstituierter Form eine ausgezeichnete Stabilität.
Der Begriff "co-Solvens-Fällung" wird hier in dem Sinne
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verstanden, daß man zu einer wäßrigen Lösung des Zwitterions und des Salzes ein Nicht-Lösungsmittel zusetzt, um diese gemeinsam auszufällen.
Der Begriff "Trockenpulver" oder "trockenes Pulver" soll einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5 Gew.-% bezeichnen.
Der bei der Beschreibung der erfindungsgemäßen Mittel verwendete Begriff "temperaturstabil" steht für eine Temperaturstabilität, die derart ist, daß bei 2- bis 4-wöchiger Lagerung in Trockenpulverform bei 450C (1 bis 2 Wochen bei 560C) weniger als ungefähr 15 - 20% Aktivität verloren gehen, bestimmt durch HPLC-Test.
Der Begriff "ohne Anwendung von Puffern oder Basen" bedeutet, daß der Feststoff mit sterilem Wasser und/oder Kochsalzlösung rekonstituiert wird, ohne daß man den vorliegenden pH mit Hilfe einer zur Einstellung des pH' s Substanz weiter einstellen müßte.
Das bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendete Zwitterion weist die folgende Strukturformel auf.
— COKH
O-CB
Das Zwittcrion läßt sich wie in US-A-4 406 899 beschrieben,
hne weiteres herstellen
5
Zu geeigneten Salzen zur Anwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel gehören beispielsweise Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumiodid, Lithiumchlorid, Lithiumjodid, Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumjodid und Magnesiumchlorid.
Das molare Verhältnis von Zwitterion zu Salz liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 1:1 bis ungefähr 2:1, am bevorzugtesten bei ungefähr 1:1.
Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß man geeignete Mittel sowohl aus Mischungen der angegebenen Salze, wie auch aus den einzelnen Salzen per se herstellen kann. Die Stabilitätseigenschaften derartiger Mittel lieqen
%0 zwischen den Stabilitäten der Mittel, welche aus den einzelnen, in der Mischung eingesetzten Salzen gebildet werden, So kann man beispielsweise einen Feststoff aus Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid herstellen. Dieser Feststoff weist Stabilitätseigenschaften auf, die zwischen denen der Zusammensetzungen aus Zwitterion:NaCl und Zwitter-( ion:CaCl2 liegen. Die Verwendung einer Mischung kann vorteilhaft sein, wenn man im wesentlichen die vorteilhaften Stabilitätseigenschaften eines Salzes erhalten will, jedoch aus physiologischen Gründen die Monqe dieses Salzes in der Dosisform verringern will. Zur Herstellung von Mitteln aus zwei oder mehreren Salzen verwendet man einfach die Salze in derartigen Mengen, daß das gesamte molare Verhältnis in dem oben angegebenen Bereich liegt, d.h. das Verhältnis ZwitteiriontSalz beträgt 0,5:1 - 2:1.
Wie zuvor angegeben, wird ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung des Zwitterions und Natriumchlorid in einem l:l-molaren Verhältnis hergestellt. Dieses Mittel weist ein IR auf, das im Vergleich zum Zwitterion keine signifikanten Unterschiede aufweist. Jedoch weist es einen Differential Scanning
Kalorimetrie-Zersetzungspunkt mit exothermem Effekt bei ungefähr 197,40C auf, im Vergleich zu 173,840C für das Zwitterion. Dies deutet darauf hin, daß es eine Verbindung umfaßt, welche von dem Zwitterior verschieden ist.
Es wird angenommen, daß ein Komplex vorliegt, bei dem das Na dac C00~ des Zwitterions neutralisiert und das Cl" durch das N des Zwitterions neutralisiert d.h. eine Verbindung der folgenden Struktur:
N—r C CONH
/J 1J
H2N \
0-CH3
Im Hinblick auf diese theoretische Betrachtung wird die hier tius einer Lösung des Zwitterions und Natriumchlorid in l:l-molarem Verhältnis gebildete Zusammensetzung im folgenden bisweilen als Zwitterion:NaCl 1:1 Komplex bezeichnet, obgleich das Vorliegen eines Komplexes nicht zweifelsfrei erwiesen ist.
Der Zwitterion:NaCl l:l-Komplex ist pharmazeutisch sehr gut verträglich. Er weist eine antibiotische Breitbandspektrumwirksamkeit auf, welche im wesentlichen gleich der des Zwitterions ist. Die Lösungsstabilität ist
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mindestens 24 h Dei 250C (bei einer Konzentration von 250 mg/ml Zwitterion in sterilem Wasser erhält man weniger als 10% Aktivitätsverlust, bestimmt durch HPLC) auf, und im Gegensatz zum Zwitterion besitzt er eine zufriedenstellende Stabilität bei erhöhter Temperatur in Trockenpulverform (ungefähr 10% Verlust bei 4-wöchiger Lagerung bei 450C, bestimmt durch HPLC). Er besitzt eine ausgezeichnete Stabilität in trockener Pulverform bei normalen Kühltemperaturen (bei 40C tritt während 6 Monaten kein Verlust auf). Durchgängig während eines 24-stündigen Zeitraums nach seiner Rekonstitution zu einem injizierbaren Mittel (d.h. nach Rekonstitution auf eine injizierbare Konzentration) weist das injizierbare Mittel einen befriedigenden pH auf, d.h. einen pH, der im Bereich von ungefähr 4,2 bis ungefähr 6,2 liegt, ohne daß man Puffermittel oder Basen verwenden müßte. Das Mittel ist außerdem etwas weniger toxisch als das Zwitterion.
Nachstehend soll die Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel beschrieben werden.
Wie zuvor angegeben, besteht eine Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel darin, daß man unter aseptischen Bedingungen eine wäßrige Lösung des Zwitterions und des Salzes gefriertrocknet. Dies läßt sich beispielsweise dadurch leicht ausführen, indem man das Zwitterion in sterilem Wasser auflöst, so daß eine Konzentration im Bereicn von ungefähr 100 mg/ml bis ungefähr 400 mg/ml vorliegt.
Dann führt man die wäßrige Zwitterionlösung in einen Tank ein, der mit einer Rührvorrichtung versehen ist und rührt. Anschließend gibt man d;is Salz oder die Mischung von Salzen im ausgewählten molaren Verhältnis und unter kontinuierliehern Rühren zu, bis die Auflösung vollständig ist, bei-
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spielsweise während eines Zeitraums von ungefähr 15 min bis ungefähr 1 h. Anschließend filtriert man, beispielsweise unter Verwendung einer sterilisierten Filtervorrichtung, füllt dann die gefilterte Lösung in Vials positioniert diese in Gefriertrocknungsgestellen. Diese werden in eine Gefriertrocknungsvorrichtung eingesetzt. Dann gefriert man während eines Zeitraums von ungefähr 4 h jQ bis ungefähr 16 h bei -3O0C bis -4O0C , legt ein Vakuum im Bereich von 10 - 100 Millitorr an, setzt die Temperatur 15-2Oh bei -10°C bis -2O0C und dann 40-60h bei 20 - 300C fest und kondensiert das Sublimat an einem Kondensator bei beispielsweise -4O0C bis -6O0C.
Wie zuvor angegeben, besteht die andere Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel darin, daß man eine wäßrige Lösung des Zwitterions und des Salzes einer co-Solvens-Fällung unterwirft. Diese läßt sich unter aseptisehen Bedingungen leicht durchführen, beispielsweise indem man eine wäßrige Lösung wie für die Gefriertrocknungsmethode herstellt, jedoch statt gefrierzutrOcknen ein Nicht-Lösungsmittel zumischt, um den Komplex aus Zwitterion und Salz zu fällen,und dann den Niederschlag abtrennt und trocknet. Normalerweise steht es im Belieben, ob man die Lösung des Zwitterions und Salzes zum Nicht-Lösungsmittel zugibt oder ob man das Nicht-Lösungsmittel zur Lösung des Zwitterions und Salzes zugibt. Der Niederschlag läßt sich leicht abtrennen, beispielsweise
QQ durch Filtrieren, wobei man eine sterilisierte Vakuum-Filtervorrichtung verwenden kann. Die Trocknung läßt sich leicht als Hochvakuumtrocknung durchführen, beispielsweise bei 40 - 6O0C. Das Nicht-Lösungsmittel ist vorzugsweise Aceton oder Isopropanol, man kann jedoch irgendein pharma-
gc zeutisch sicheres Nicht-Lösungsmittel für das Zwitterion und das Salz, das nicht mit diesen Komponenten reagiert, einsetzen.
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Die erfindungsgemäßen Mittel werden in injizierbare Mittel überführt, indem man mit sterilem Wasser und/oder Kochsalzr lösung verdünnt, um ein Mittel mit einer Zwitterionaktivität (Bdsiskonzentration) im Bereich von ungefähr 1 mg/ml bis zu ungefähr 400 mg/ml, bestimmt duirch HPLC-Test, vorzugsweise von ungefähr 2,5 mg/ml bis zu ungefähr 250 mg/ml, bestimmt durch HPLC-Test, zu erhalten.Vorzugsweise wird eine Verdünnung auf 250 mg/ml ausgeführt, indem man sterilisiertes Wasser zur Injektion U.S.P. verwendet. Falls eine weitere Verdünnung erforderlich ist, kann man 0,9%ige Natriumchloridinjektionslösung, U.S.P., verwenden. Zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung an erwachsene Menschen reicht normalerweise eine Gesamtdosis von ungefähr 750 bis ungefähr 3 000 mg/Tag in aufgeteilten Dosen aus.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden vorzugsweise in trockener Form unter normalen Kühlbedingungen (beispielsweise bei 40C) versandt und gelagert. Hierbei sollten sie mindestens 1-2 Jahre zu mehr als 90% aktiv bleiben. Unmittelbar vor der Verwendung lassen sie sich ohne weiteres beispielsweise durch eine Krankenschwester oder einen Arzt, durch Rekonstitution in ein injizierbares Mittel überführen.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter erläutert
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Synthese und Untersuchung des Zwitterion;NaCl 1;!-Komplexes 5
Zu einem mit Rührer versehenen Behälter gibt man 800 ml einer wäßrigen Lösung, welche 250 g Zwitterion enthält. Während der Rührer bei mittlerer Geschwindigkeit läuft, gibt man 30/41 g NaCl zu, um ein l:l-molares Verhältnis von ZwitterionsNaCl zu ergeben. Man gibt Injektionswasser U.S.P. in der erforderlichen Menge auf 1 1 zu. Man setzt dann das Rühren der Lösung 15 min und anschließend in 5- bis 10-minütigen Intervallen fort, bis Probeentnahmen zwischen den Rühroperationen keine signifikante Menge an ungelösten Partikeln mehr zeigen. Die erhaltene Lösung wird in ein Druckgefäß aus Stahl überführt und dort unter Verwendung von Stickstoffgasdruck durch eine Sterilisierfiltervorrichtung, welche mit einem Vorfilter und einem sterilisierenden Filter versehen ist, in einen sauberen, sterilisierten Behälter gegeben. Anschließend füllt man 4 ml-Portionen (1 g Zwitterion-Aktivität) aseptisch in 10 cm3 Glasvials. Nach dem Füllen werden die Ampullen lose mit Gefriertrocknungsstopfen verschlossen. Dann setzt man die Ampullen in Gefriertrocknungsgestelle, die in eine Gefriertrocknungsvorrichtung eingesetzt werden. Dort friert man das Produkt 4 h bei -3O0C bis -4O0C. Anschließend stellt man die Kühlfalle der Gefriervorrichtung auf -6O0C ί 30C und schaltet die Gefriereinheit ab. Wenn die Kühlfallentemperatur -5O0C erreicht hat, schaltet man die Vakuumpumpe an. Sobald das Vakuum 0,2 mm erreicht, stellt man die Temperatur des Gestellträgers auf -130C ± 30C ein und hält diese Temperatur 16 - 18 h lang. Dann stellt man die Temperatur des Trägers auf +250C ein und hält eine Temperatur von 250C ± 20C während eines Zeitraums von 48 h.
Anschließend wird die Gefriertrocknungsvorrichtung inakti-
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viert, und man entfernt die Ampullen. Als Produkt erhält man einen amorphen Feststoff, der als ZwitterioniNaCl 1:1-Komplex charakterisiert wird.
Analyse:
Berechnet für C19H24NgO5S2ClNa:
CHNS H2O (KF) Na (SuIfata&ohe) Cl
42,34 4,49 15,59 11,90 keines 4,27 6,58 %
Gefunden (korrigiert für H3O):
CHN S H2O (KF) Na (Sulfatasche) Cl 41,96 4,57 14,73 12,28 1,80 3,15 6,85 %
Mit Hilfe des IR stellt man keine signifikanten Unterschiede zwischen dem erf ir.clungsgemäßen Produkt und dem Zwitterion fest. Die Messung des Differential Scanning Kalorimetrie-Zersetzungspunkts ergibt jedoch einen exothermen Effekt bei 197,40C, was von dem des Zwitterions (173,840C) merklich verschieden ist. Dies gibt an, daß das erfindungcgemäße Produkt eine vom Zwitterion unterschiedliche Verbindung ist.
Im wesentlichen dasselbe Produkt erhält man, indem man 10 - 20 Volumina Isopropanol in den sauberen, sterilisierten Behälter, welcher die wäßrige Lösung des Zwitterions und Natriumchlorids enthält, gibt. Es wird ein Niederschlag gebildet. Man trennt den Niederschlag durch Vakuumfiltrieren ab, wäscht den Niederschlag mit Isopropanol und trocknet im Hochvakuum. Man erhält das Produkt in im wesentlichen reiner Form.
Zur Bestimmung der Breitbandspektrum-Aktivitdt des erfindugnsgemäßen Produkts wurden die minimalen Hemmkonzentra-
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tionen (MHK"s) des erfindungsgemäßen Produkts und des Zwitterions durch die zweifache Serienagar-Lösungsmethode in Mueller-Hintor.-Agar bestimmt. Die erhaltenen Daten sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt (worin die Α-Nummer einen bestimmten Mikroorganismenstanm angibt):
TABELLE I MHK-Werte (mg/ml)
| S. | pneumoniae | Bezeich | Zwitter | Zwitter | |
| S. | pyoger.as | nung | ion | ion: NaCl | |
| S. | faecalis | A Nr. | 1:1 Komplex | ||
| S. | aureus | A9585 | |||
| 1. | S. | aureus/+50% Serum | A9604 | 0,016 | 0,016 |
| 2. | S. | aureus/Pen. Res. | A20688 | 0,008 | 0,008 |
| 3. | S. | aureus/Meth. Res. 280C | A9537 | 16 | 16 |
| 4. | E. | coli | A9537S | 0,5 | 0,5 |
| 5. | E. | coli | A9606 | 1 | 1 |
| 6. | K. | pneumoniae | A20699 | 1 | 1 |
| 7. | K. | pneumoniae | A15119 | >125 | 125 |
| 8. | E. | cloacae | A20341-1 | 0,016 | 0,016 |
| 9. | E. | cloacae | A9664 | 0,016 | 0,03 |
| 10. | P. | mirabilis | A20468 | 0,016 | 0,06 |
| 11. | P. | vulgaris | A9659 | 0,5 | 1 |
| 12. | M. | morganii | A9656 | 0,016 | 0,016 |
| 13. | P. | rettgeri | A9900 | 0,03 | 0,06 |
| 14. | S. | marcescens | A21559 | 0,008 | 0,016 |
| 15. | Ps | . aeruginosa | A15153 | 0,03 | 0,03 |
| 16. | Ps | . aeruginosa/Carb. Res. | A/2424 | 0,008 | 0,016 |
| 17. | A20019 | 0,13 | 0,25 | ||
| 18. | A9843a | 0,03 | 0,03 | ||
| 19. | A21628 | 0,5 | 1 | ||
| 20. | 2 | 2 | |||
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Die obigen Daten zeigen, daß das erfindungsgemäße Produkt, d.h. der Zwitterion:NaCl l:l-Komplex im Vergleich zum Zwitterion eine im wesentlichen äquivalente mikrobiologische Wirksamkeit aufweist. In US-A-4 406 899 wurde gezeigt, daß das Zwitterion im Vergleich zu Ceftazidim und Cefotaxim eine Breitbandspektrum-Aktivität besitzt.
Die Toxizität des Zwitterion:NaCl 1:1-Komplexes wurde durch Verabreichung an Sprague-Dawley-Ratten als einfache intravenöse Bolusinjektion untersucht. Die LDcq für vereinigte Daten aus zwei Studien betrug 796 mg/kg mit 95% Vertrauensgrenzen zwischen 759 und 832 mg/kg. Dies ist zu vergleichen mit einer LD50 von 669 mg/kg mit 95% Vertrauensgrenzen von 618 und 732 mg/kg für das Zwitterion. Die Ansprechkurven waren parallel, jedoch zeigte das Wirksamkeitsverhältnis, daß das erfindungsgemäße Produkt etwas weniger toxisch als als Zwitterion ist.
Die Stabilitäten bei erhöhter Temperatur wurden bestimmt, indem man den Zwitterion:NaCl l:l-Komplex und das Zwitterion in Trockenpulverform lagerte und Wirksamkeitsverluste durch HPLC bestimmte. Die Wirksamkeitsverluste sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt. Die Angabe eines Bereichs bedeutet die Eckwerte einer Mehrzahl von Ansätzen.
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| 1 | TABELLE II | Zeit | % Verlust | Zwitterion:NaCl | |
| 6 | Trockenstabilitäten | Zwitterion | 1:1-Komplex | ||
| 1 | Monat | 0-1% | |||
| Temperatur | 5 | Monate | keiner | ||
| 18 | Monat | 1 - 5% | |||
| 40C | 1 | Wochen | 3,0 | ||
| 5 | Wochen | 6 -· 10% | |||
| 250C | 12 | Monat | 9 - 12,9 | ||
| 4 | Wochen | 6,0 | |||
| 1 | Wochen | 12,6 | |||
| 370C | 2 | Monate | 9 - 18,0 | ||
| 4 | Woche | 5,6 | |||
| 1 | Wochen | 34, :i | 8,3 | ||
| 2 | Wochen | 10,7 | |||
| 450C | 4 | Woche | 71 | 12 | |
| 1 | Wochen | 49,6 | 16 | ||
| 2 | Wochen | 20 | |||
| 560C | 3 | Tag | 12,7 - 23,0 | ||
| Tage | 34,4 | 21,7 | |||
| Tage | 46,2 | 34,0 | |||
| 7O0C | 55,2 | ||||
1000C
1 Tag
100
16
Die Stabilitäten der wäßrigen Lösung des Zwitterion:NaCl 1;1-Komplexes wurden bestimmt, indem man auf verschiedene Konzentrationen rekonstituierte und bei 25°C während der angegebenen Zeiträume lagerte. Die Rekonstitution auf 250 mg/ml (nominal) wurde mit sterilem Wasser zur Injektion, U.S.P. (U.S.Pharmakopöe) durchgeführt. Die weitere Verdünnung erfolgte mit 0,9%iger wäßriger NaCl-Lösung. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III aufgeführt, worin ein Bereich die Eckwerte einer Mehrzahl von Ansätzen angibt.
| TABELLE III | % übrig | PH | |
| Stabilität in wäßriger Lösung | 5,04-5,22 | ||
| Konzentration (mg/ml) | Zeit (Stunden) | 100-102 | 5,03-5,24 |
| 250 | 0 | 100-101 | 5,03-5,24 |
| 3 | 92,7-96,0 | 5,14-5,39 | |
| 6 | 5,0 -5,17 | ||
| 24 | 99,4 | 5,07-5,31 | |
| 50 | 0 | 97-99,4 | 5,06-5,31 |
| 3 | 93,2-94,7 | 5,30-5,60 | |
| 6 | 4,94-5,12 | ||
| 24 | 99,5-100,1 | 5,05-5,34 | |
| 10 | 0 | 99,3-99,4 | 5,11-5,47 |
| 3 | 95,2-97,0 | 5,44-5,78 | |
| 6 | 5,00-5,19 | ||
| 24 | 100,0 | 5,28-5,66 | |
| 2,5 | 0 | 99,6-100,0 | 5,47-5,92 |
| 3 | 96,2-96,8 | 5,87-6,18 | |
| 6 | |||
| 24 |
Die Stabilitätsdaten zeigen eine befriedigende Stabilität der wäßrigen Lösung während mindestens 24 h bei 250C (Raumtemperatur) an. 35
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Synthese und Untersuchung eines Mittels aus Zwitterion und Calciumchlorid
Man löst 4,6 g Zwitterion in 14 ml Wasser zur Injektion, welches 950 mg CaCl2 (1 molares Äquivalent) enthält.
Dann gibt man die erhaltene Lösung durch ein 0,22 um steriles Filter.
Das Filtrat gibt man unter aseptischen Bedingungen unter heftigem Rühren im Verlauf von 5 min zu 400 ml absolutem Ethanol. Es bildet sich ein amorpher Niederschlag. Man schlämmt die Mischung 0,5 h lang auf.
Man trennt die Feststoffe durch Vakuumfiltrieren und wäscht mit 40 ml Ethanol, das zum Filtrat (hier als Filtrat A bezeichnet) zugegeben wird.
Man schlämmt die ethanolfeuchten Feststoffe in 100 ml absolutem Ethanol 0,5 h lang auf. Die erhaltenen amorphen Feststoffe werden durch Vakuumfil'.rieren getrennt, mit 20 ml Ethanol und 50 ml Ether gewaschen und dann 4 h bei 5O0C unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2,2 g Produkt, welches Zwitterion und CaCl- auf einer anaenähert 2:1-molaren Basis enthält.
Analyse für C19H24NgO5S2(Cl2Ca)0 ^i
C H N S Cl Ca als Asche H2O (KF) ber.: 42,56 4,51 15,68 11,96 6,6 3,73 gef.: 38,4 4,85 13,76 8,82 5,44 3,59 7,79
gef. (trockene Basis):
41,65 14,92 9,57 5,9 3,89 35
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19
Man konzentriert das Filtrat A von oben unter Vakuum bei 350C auf 30 ml. Man erhält sehr dichte, würfelartige Mikropartikel, welche keine Doppelbrechung zeigen.
Die dichten Feststoffe werden durch Vakuumfiltrieren abgetrennt, mit 15 ml absolutem Ethanol und anschließend 20 ml Ether gewaschen und wie zuvor beschrieben getrocknet. Man erhält 2,0 g eines amorphen, festen Produkts, das sich einem Zwitterion:CaCl_ auf einer 1,5:1-molaren Basis annähert (Sesqui-Zwitterion) ,
Analyse für (C.gl
C H
ber.: 41,1 4,5
C H
N S Cl Ca als Asche 14,7 10,8 8,33 4,8 %
gef.: 37,35 5,17 12,37 10,24 7,84 % Ethanol: 0,5 Mol
gef.: (H_O-und ethanolfreie Basis):
CH N 40,01 4,88 13,3
S Cl 10,57 8,3
Ca als Asche 4,47
Ca als Asche 4,7
,Ο (KF) 3,24 %
Die ethanollöslichen und -unlöslichen Komplexe zeigen im HPLC und in den UV-Spektren im Vergleich zum Zwitterion keine signifikanten Unterschiede.
Zur Bestimmung der Breitbandspektrum-Aktivität des erfindungs· gemäßen Produkts wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK's) des Zwitterion:CäCl?-Produkts mit einem molaren Verhältnis von 1,5:1 und des Zwitterions durch die zweifache Serienagarverdünnungsmethode in Mueller-Hinton-Agar bestimmt. Die erhaltenen Daten sind in der nachstehenden Tabelle IV aufgeführt, worin die Angabe Birstol A-Nr. einen bestimmten Mikroorganismenstanun bezeichnet:
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MHK-Werte (mg/ml)
| S. | pneumoniae | Bezeich | Zwitter | Zwitter- | |
| S. | pyogenes | nung | ion | ion:CaCl2 | |
| S. | faecalis | Produkt | |||
| S. | aureus | A-Nr. | mit mola | ||
| S. | aureus/+50% Serum | rem Ver | |||
| S. | aureus/Pen. Res. | hältnis | |||
| S. | aureus/Meth. Res. 28°C | A9585 | 1,5:1 | ||
| 1. | E. | coli | A9604 | 0,06 | 0,016 |
| 2. | E. | coli | A20688 | 0,016 | 0,016 |
| 3. | K. | pneumoniae | A9537 | 16 | 16 |
| 4. | K. | pneumoniae | A9537S | 1 | 1 |
| 5. | E. | cloacae | A9606 | 0,5 | 0,5 |
| 6. | E. | cloacae | A20699 | 1 | 1 |
| 7. | P. | mirabilis | A15119 | 125 | 63 |
| 8. | P. | vulgaris | A20341-1 | 0,016 | 0,016 |
| 9. | M. | morganii | A9664 | 0,03 | 0,016 |
| 10. | P. | rettgeri | A20468 | 0,03 | 0,03 |
| 11. | S. | marcescens | A9659 | 1 | 1 |
| 12. | Ps | . aeruginosa | A9656 | 0,016 | 0,016 |
| 13. | Ps | . aeruginosa/Carb. Res. | A9900 | 0,13 | 0,25 |
| 14». | A21559 | 0,008 | 0,008 | ||
| 15. | A15153 | 0,03 | 0,03 | ||
| 16. | A22424 | 0,008 ' | 0,008 | ||
| 17. | A20019 | 0,03 | 0,03 | ||
| 18. | A9843a | 0,03 | 0,016 | ||
| 19. | A21628 | 0,5 | 0,5 | ||
| 20. | 2 | 2 | |||
Die Stabilitäten bei erhöhter Temperatur wurden bestimmt, indem man das Zwitterion:CaCl2-Produkt mit molarem Verhältnis 1,5:1 und das Zwitterion in Pulverform lagerte und die
?64
21
Wirksamkeitsverluste mit Hilfe von HPLC bestimmte. Die Wirksamkeitsverluste sind in der nachstehenden Tabelle V aufger führt. In Tabelle V bedeutet die Angabe eines Bereichs die Eckwerte von mehreren Ansätzen.
| 2 | Zeit | TABELLE V | Produkt | mit molarem | - 0 | |
| 1 | Verhältnis 1,5:1 | - 5,7 | ||||
| 2 | Trockenstabilitäten | 3,5 | ||||
| Temperatur | 4 | Monate | 1 | 0,4 | - 5,3 | |
| 1 | Woche | Ϊ Verlust | 3,2 | - 6,6 | ||
| 2 | Wochen | |||||
| 370C | 4 | Wochen | 0 | |||
| 450C | 1 | Woche | 1,7 | |||
| 2 | Wochen | Zwitterion Zwitterion:CaCl2 | 13,7 | - 6,5 | ||
| 3 | Wochen | - 30,0 | ||||
| 560C | 1 | Tag | ||||
| Tage | 2,2 | |||||
| Tage | 34,1 | 20 | ||||
| 7O0C | Tag | |||||
| 71 | ||||||
| 49,6 | ||||||
| 1000C | ||||||
| 34,4 | ||||||
| 46,2 | ||||||
| 55,2 | ||||||
| 100 | ||||||
22
Untersuchung anderer Mittel 5 Die Stabilitäten bei erhöhter Temperatur wurden bestimmt, indem man Zwitterion:Salz-Produkte mit einem molaren Verhältnis 1:1 und das Zwitterion in Trockenpulverform lagerte und die Wirksamkeitsverluste durch HPLC bestimmte. Die Wirksamkeitsverluste sind in den nachstehenden Tabellen VI und VII dargestellt. In den Tabellen VI und VII bezeichnet die Angabe eines Bereichs die Eckwerte einer Vielzahl von Ansätzen.
23
TrockenstabiIitäten
| Zuge setztes | % Verlust | 1000C | 7O0C | 1 Tag | 2 Tage | 3 Tage | 560C | 1 Woche | 2 Wochen | 4 Wochen |
| keines | 1 Tag | 34,4 | 46,2 | 55,2 | 49,6 | |||||
| (Zwit terion allein) | 100 | |||||||||
| NaBr | 17,1 | 20,0 | 20,2 | |||||||
| NaI | 14,5 | 14,0 | 17,1 | |||||||
| NaHSO4 | 41,5 | |||||||||
| CH3SO3Na | 15,5 | 22,3 | 30,8 | 46,6 | ||||||
| NH2SO3Na | 18,6 | 41,1 | ||||||||
| NH4Cl | 63,0 | 43,4 | 50,3 | |||||||
| LiCl | 8,6 | 0-9,0 | 2,5-10,0 | 17,0 | ||||||
| LiI | 3,2 | 3,1 | 3,1 | |||||||
| MgCl2 | 17-25,0 | 12,2 | ||||||||
| ZnCl2 | 30-45,0 | 14,8 | 18,8 | 20 | ||||||
24
2*4
30 35
Trockenstabilitäten
20 25
| Zugesetztes Salz | % Verlust | 450C | 1 Woche | 2 Wochen | 4 Wochen | 37°C | 1 Monat | I | 2 Monate | 3 Monate | 4 Monate |
| keines (Zwitter ion allein) | 34,1 | 71 | |||||||||
| NaBr | 8,9 | 10,7 | |||||||||
| NaI | 7,9 | 8,4 | |||||||||
| NaHSO4 | 19,9 | ||||||||||
| CH3SO3Na | 12,6 | 21,6 | 28,9 | ||||||||
| NH2SO3Na | 18,1 | 25,5 | |||||||||
| NH4Cl | 9,0 | 196 | 33,5 | 19,6 | |||||||
| LiCl | 0 | 0-4,5 | 6,4 | 1,0 | 4,0 | 3,5 | |||||
| LiI | 0 | ||||||||||
| MgCl2 | 8,3 | ||||||||||
| ZnCl2 | 10,3 | ||||||||||
Produkte mit den folgenden Salzen auf einer l:l-molaren VerhSltnisbasis ergaben prozentuale Verluste von mehr als 15 - 20% bei einer 2- bis 4-wöchigen Lagerung bei 450C und einer 1- bis 2-wöchigen Lagerung bei 560C und fallen daher nicht in den Rahmen der Erfindung: NaF, NaH2PO4, NaHCO3, NaPO2H2, HOCH2CH2SO3Na, KCl, LiF und FeCl3
10
Man stellt verschiedene gefriergetrocknete Mittel her, welche aus dem Zvritterion und Mischungen aus NaCl und CaCl» bestehen. Deren Temperaturstabilitäten wurden wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, bestimmt. Die nachstehende Tabelle VIII zeigt die nach dem HPLC-Test verbleibende Wirksamkeit derartiger Mittel im Vergleich mit Mitteln, welche aus einzelnen Salzen gebildet wurden.
26
Trockenstabilitäten
| - 7O0C | % verbleibende Wirksamkeit | Zwitterion/NaCl 1:1 pH 4,9 | |
| - 700C | Zwitterion pH 5,1 | 85,2 | |
| Zeit/ Temperatur | - 560C | 66 | 76,6 |
| ld | - 560C | 54 | 81,9 |
| 3d | - 560C | 45-58 | 73,9 |
| Iw | - 560C | 39-43 | 67,7 |
| 2w | - 450C | -- | 55,9 |
| 4w | - 45°C | -- | 91,7 |
| 8w | - 450C | 70 | 87,5 |
| Iw | - 450C | 49 | 84,2 |
| 2,w | - 450C | 39 | 76,2 |
| 4w | - 370C | -- | 67,4 |
| 8w | - 370C | — | 90,4 |
| 13w | - 370C | 69 | 85,4 |
| 4w | -- | 80,9 | |
| 8w | — _ | ||
| 13w |
13w - 25°C
93,7
w = Wochen d = Tage
27
| atur | % verbleibende | Wirksamkeit | Zwitterion:CaCl- 1:0,5 PH 4,5 | |
| Z^i t/ Temper | 7O0C | Zwitterion: 1:1 pH 4,9 | CaCl2 | 88,7 |
| ld - | 7O0C | 94,2 | 80,8 | |
| 3d - | 560C | 88,8 | 86,6 | |
| Iw - | 560C | 92,3 | 78,4 | |
| 2w - | 560C | 86,9 | 71,5 | |
| 4w - | 560C | 84,4 | 62,5 | |
| 8w - | 450C | 79,0 | 94,3 | |
| Iw - | 450C | 96,2 | 89,2 | |
| 2w - | 450C | 93,0 | 85,8 | |
| 4w - | 450C | 92,9 | 80,4 | |
| 8w - | 450C | 88,9 | 75,3 | |
| 13w - | 370C | 86,3 | 92,0 | |
| 4w - | 370C | 95,2 | 87,3 | |
| 8w - | 370C | 93,5 | 85,8 | |
| 13w - | 91,1 | |||
13w - 250C
96,4
95,6
w = Wochen d = Tage
28
?64 «14
Formulierungen % verbleibende Wirksamkeit
Zwitterion/CaCl2/NaCl Zwitterion:NaCl:CaCl2
| Zeit/ | 7O0C | 1:0,5:0,5 | 1:0,8:0,2 |
| 7O0C | pH 5,1 | pH 4,9 | |
| Temperatur | 560C | 94,7 | 91,4 |
| Id - | 560C | 88,8 | 82,8 |
| 3d - | 560C | 93,3 | 89,0 |
| Iw - | 560C | 88,5 | 84,0 |
| 2 ν - | 450C | 82,6 | 76,3 |
| 4w - | 450C | ?4,2 | 67,2 |
| 8w - | 450C | 98,1 | 95,8 |
| Iw - | 450C | 95,4 | 93,3 |
| 2w - | 450C | 91,3 | 88,9 |
| 4w - | 370C | 88,6 | 83,3 |
| 8w - | 370C | 85,3 | 79,3 |
| 13w - | 370C | 95,6 | 93,8 |
| 4w - | 92,6 | 90,6 | |
| 8w - | 91,1 | 87,3 | |
| 13w - |
13w - 250C
97,4
96,7
w = Wochen d = Tage
10 •15
26 30
| Zeit/ Temperatur | 70 | 0C |
| ld - | 70 | 0C |
| 3d - | 56 | 0C |
| Iw - | G6 | 0C |
| 2w - | 56 | 0C |
| 4w - | 56 | 0C |
| 8w - | 45 | 0C |
| Iw - | 45 | 0C |
| 2w - | 45 | 0C |
| 4w - | 45 | 0C |
| 8w - | 45 | 0C |
| 13w - | 37 | 0C |
| 4w - | 37 | 0C |
| 8w - | 37 | 0C |
| 13w - |
13w - 250C
Formulierungen % verbleibende Wirksamkeit
Zwitterion;NaCl:CaCl- Zwitterion:NaCl:CaCl.
1:0,8:0,2 pH 4,9
91,0 82,4
88,7 83,2 77,4 68,0
95,4 92,2 38,9 83,7 81,2
94,4 90,9 90,3
97,9
1:1:0,2 pH 4,6
91,6 83,0
89,8 84,9 78,4 69,7
93,7 93,5 89,8 83,4 80,3
94,5 90,6 90,1
97,2
w = Wochen d - Tage
Andere Variationen liegen für den Fachmann auf der Hand. Diese fallen in den Rannten der Erfindung.
35
Claims (8)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung eines temperaturstabilenBreitband-Antibiotikums das bei Verdünnung auf eine injijQ zierbare Konzentration ohne Verwendung von Puffern oder Bösen ?inen pH von ungefähr 3,5 bis ungefähr 7 ergibt,dadurch gekennzeichnet ,daß man 1Γ eine wäßrige Lösung enthaltend:H) 7- (α- (2-Ajninothiazol-4-yl) -a- (Z) -methoximinoacetamido] 3-((1-methyl-l-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-Zwitterion und(ii) ein Salz oder eine Mischung von Salzen, wobei dasKation ausgewählt ist unter Natrium, Lithium, Calcium ♦ und Magnesium, und das Anion ausgewählt ist unterChlorid, Bromid und Jodid, und wobei das molare2g Verhältnis von Zwitterion zu Salz in der Lösung im f Bereich von ungefähr 0,5:1 bis ungefähr 2:1 liegt,unter Bildung eines amorphen Feststoffs oder eines Solvates davon lyophilisiert oder einer co-Soivens-OQ Fällung unterwirft.2. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man als Kation das Natriumion verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daßman als Salz oder in der Salzmischung Natriumchlorid verwendet.jQ 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt einen Differential Scanning Calorimetry-Zersetzungspunkt mit einem Exotherm bei ungefähr 197,4 0C aufweist.,c 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Anion das Chloridanion verwendet.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5,„n dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Zwitterion zu Salz oder Salzmischung ungefähr 1:1 bis 2:1 beträgt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6,_5 dadurch gekennzeichnet, daß das Salz oder die Salzmischung ausgewählt ist unter Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumjodid, Lithiumchlorid, Lithiumiodid, Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumjodid und Magnesiumchlorid.
- 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,dadurch gekennzeichnet, daß man als Salzmischung eine Mischung von Natriumchlorid und Calciumchlorid verwendet,wobei das molare Verhältnis von Zwitterion, Calciumchlorid 35und Natriumchlorid in der Lösung(a) ungefähr 1:0,5:0,5 oder(b) ungefähr 1: 0 , 1··0 , 2 :0 , 8-1, 0
beträgt. - 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid 1:0,5:0,5 beträgt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,daß das molare Verhältnis von Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid 1:0,1 bis 0,2:1,0 beträgt,c 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid 1:0,1-0,2:0,8-0,9 beträgt
- 12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, „Ω daß das molare Verhältnis von Zwitterion, Calciumchlorid und Natriumchlorid 1:0,2:1 beträgt., 13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der amorphe Feststoff
«Ε durch Gefriertrocknen gebildet ist.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF04 | In force in the year 2004 |
Expiry date: 20071211 |