JPS63208522A - 凍結乾燥または沈殿セファロスポリン双性イオンおよび塩結合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は高温安定性半合成セファロスポリン組成物を指
向する。

発明の背景 アプラキ（Ａｂｕｒａｋｉ　）ほかの米国特許第４．４
０６，８９９号は双性イオン形態の７−〔α−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド）−３−〔（１−メチル−１−ピロリ
ジニオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボキシラー
トを開示し、相当する酸付加塩に言及し、双性イオン形
態がセフタジジム（Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｎ＋ｅ　）およ
びセフォタキシム　、（Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）より広
域のスペクトル活性を有することを示している。それは
双性イオンを７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−
３−セフェム−４−カルボキシラートとして示す。

ケスラー（Ｋｅｓｓｌｅｒ　）ほか、「新セファロスポ
リン、ＢＭＹ−２８１４２と他の広域スペクトルβ−ラ
クタム抗生物質との比較」、アンチミクロバイアル・エ
ージェンツ・アンド・ケモセラビ−（Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ　）、２７巻、２号、２０７〜２０）６頁、１
９８５−２、は硫酸塩に言及している。

カブラ：／　（Ｋａｐｌａｎ）ほか、ＵＳＳＮ第７６２
．２３５号（１９８５年８月５日提出）には種々の酸付
加塩が開示されている。

双性イオンおよびその酸付加塩は水溶液中の注射可能組
成物として２４℃で約８〜１６時間安定である。双性イ
オンは乾燥粉末としてでも室温で不安定であり、高温（
例えば４５℃およびそれ以上）において貯蔵すると１週
間でもその活性の３０％またはそれ以上を失ない、適当
な安定性のために−３０で貯蔵しなければならず、従っ
て普通の冷蔵条件、すなわち薬局で利用できる条件、下
の使用に適すると考えることができない。

前記酸付加塩は乾燥粉末形態で双性イオンより良好な温
度安定性を有するけれども、筋肉内および静脈内の使用
に対して酸性でありすぎ、そのような使用には塩基およ
び（または）緩衝剤でｐＨ３，５〜６．５に配合しなけ
ればならない。

発明の概要 双性イオン、すなわち７−〔α−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート双性イオン
、および特定群から選ばれる塩あるいは２種またはそれ
以上の塩の混合物の水溶液の凍結乾燥または助溶媒沈殿
により形成された無定形固体が双性イオンの広域スペク
トル抗生物質活性を保持するがしかし乾燥粉末形態で改
良された温度安定性を有し、また注射可能濃度に希釈す
ると約３．５〜約７のｐＨを与え、従って緩衝剤または
塩基の使用なく筋肉内および静脈内注射に対する使用に
適することが見出された。

ここに用いる塩は、陽イオンがナトリウム、リチウム、
カルシウムおよびマグネシウムからなる群から選ばれ、
陰イオンがクロリド、プロミドおよびヨージドからなる
群から選ばれるものである。

塩はＨＰＬＣ検定により測定して乾燥粉末形態で４５℃
で２〜４週間（５６℃で１〜２週間）の貯蔵でその活性
の約１５〜２０％未満を失なうような温度安定性を有す
る無定形固体生成物を与えるように選ばれる。

凍結乾燥または助溶媒沈殿にかける溶液中の双性イオン
と塩とのモル比は約０．５：１〜約２：１の範囲内にあ
る。

この組成物には溶媒和のない形態および溶媒和形態が含
まれる。

好ましい組成物には双性イオンおよび塩化ナトリウムか
ら形成された無定形固体が含まれる。より好ましい組成
物には双性イオンと塩化ナトリウムとが１＝１のモル比
にある上記固体が含まれる。

なお一層好ましい組成物には双性イオンおよび塩化ナト
リウムの水溶液の凍結乾燥により形成された上記１：１
モル組成物が含まれる。

他の好ましい組成物には双性イオンおよび塩化カルシウ
ムから形成された無定形固体が含まれる。

より好ましい組成物には双性イオンおよび塩化カルシウ
ムが１＝０．５または１；１モル比にある上記固体が含
まれる。なお一層好ましい組成物には双性イオンおよび
塩化カルシウムの水溶液の凍結乾燥により形成された上
記１：０．５およびｌ：１モル組成物が含まれる。

他の組成物には双性イオンおよび塩化ナトリウムと塩化
カルシウムとの混合物から形成された無定形固体が含ま
れる。

最も好ましい組成物には、双性イオン、塩化カルシウム
および塩化ナトリウムが（ａ）１：０．５：０．５また
はＴｏ）１：０．１〜０．２：０．８〜１．０のモル比
にある双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリウ
ムから形成された無定形固体が含まれる。

最も好ましいそのような固体は双性イオン、塩化カルシ
ウムおよび塩化ナトリウムの水溶液の凍結乾燥により形
成される。

最も好ましい組成物には、双性イオン、塩化カルシウム
および塩化ナトリウムが１：０．２：１のモル比にある
双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムから
、好ましくは凍結乾燥により、形成された無定形固体が
含まれる。この固体は乾燥粉末として、および水溶液中
の安定性と薬学的受容性との最良の組合せを有すると思
われる。殊に、それは室温および高温で優れた乾燥粉末
安定性を有し、またヒト用法に対する医学的受容水準の
カルシウムを有する。

他の最も好ましい組成物には、双性イオン、塩化カルシ
ウムおよび塩化ナトリウムが１：０．５：０．５のモル
比にある双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリ
ウムから、好ましくは凍結乾燥により、形成された無定
形固体が含まれる。この固体は乾燥粉末形態でおよび再
形成したときに、ともに優れた安定性を有すると思われ
る。

「助溶媒沈殿」という語は双性イオンおよび塩の水溶液
に非溶媒を添加してこれらを共沈させることを意味する
ためにここに使用される。

「乾燥粉末」という語はここに５重量％未満の含水量を
意味するためにここに使用される。

「温度安定性」という語は本発明の範囲内の組成物の説
明に用いたとき、ＨＰＬＣ検定により測定して約１５〜
２０％未満の活性が乾燥粉末形態で４５℃で２〜４週間
（５６℃で１〜２週間）の貯蔵で失なわれるような温度
安定性を意味する。

「緩衝剤または塩基の使用なく」という語は周囲ｐＨを
さらにｐｔｔ調整物質で調整することなく固体が無菌水
および（または）塩水で再形成されることを意味する。

詳細な説明 この組成物の形成に用いる双性イオンは次の構造式： を有する。この双性イオンはアブラキ（Ａｂｕｒａｋｉ
）ほか、米国特許第４．４０６．８９９号に記載のよう
に容易に製造される。

この組成物の形成に用いる適当な塩には、例えば塩化ナ
トリウム、臭イビナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化
リチウム、ヨウ化リチウム、塩化カルシウム、臭化カル
シウム、ヨウ化カルシウムおよび塩化マグネシウムが含
まれる。

双性イオンと塩とのモル比は好ましくは約１：１〜約２
；１の範囲内にあり、最も好ましくは約１：１である。

１９８５年１２月１８日に親出願第８１０．１．６０号
を提出した後、発明者は示した塩の混合物から、並びに
個々の塩そのものから適当な組成物を形成できることを
見出した。そのような組成物の安定性は混合物中に用い
た個々の塩から形成した組成物の安定性の間にある。従
って、例えば双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナ
トリウムから固体を製造することができ、前記固体は双
性イオン：ＮａＣｌおよび双性イオン：　ＣａＣＩＩ　
ｇの組成物の中間の安定性を有する。混合物の使用は、
塩の好ましい安定性を実質的に得るがしかし生理学的理
由のために投薬形態中の塩の量を低下させようと思えば
有利であることができる。２種またはそれ以上の塩から
の組成物の製造において単に全モル比が前記範囲、すな
わち双性イオン：塩＝０．５：１〜２：１にあるような
量で塩が使用される。

前に示したように、この好ましい組成物の１つは１：１
のモル比における前記双性イオンおよび塩化ナトリウム
の水溶液の凍結乾燥により形成される。この組成物は双
性イオンと有意な差異のないＩＲを有する。しかし、そ
れは双性イオンに対する１７３．８４℃に比べて約１９
７．４℃に発熱を伴なう示差走査熱量測定分解点を有し
、それが双性イオンと異なる化合物を含むことを示す。

実際に存在する理論により拘束されないけれとも、存在
するものが双性イオンのＣＯＯ−を中和するＮａ＋およ
び双性イオンのＮ゛により中和されるＣ１−を有する複
合体、すなわち次の構造： を有する化合物であると理論化される。この理論的考察
にかんがみ、１：１のモル比の双性イオンおよび塩化ナ
トリウムの溶液から形成されたこの組成物は、錯体が明
瞭に証明されなかったけれども、以下にしばしば双性イ
オン：ＮａＣｊ！　１　：　１錯体として示される。

双性イオン：Ｎａ１Ｊ　１　：　１錯体は全く薬学的に
受容できる。それは双性イオンと実質的に等しい広域ス
ペクトル抗生物質活性を有する。２５℃で少くとも２４
時間満足な溶液安定性（無菌水中双性イオンの２．５０
　ｍｇ／ｍ　Ｉｔの濃度でＨＰＬＣにより測定して活性
の喪失が１０％未満である）、並びに双性イオンと異な
り乾燥粉末形態で満足な高温安定性（ＨＰ　Ｌ　Ｃによ
り測定して４５℃で４週間の貯蔵で約１０％の喪失）お
よび乾燥粉末形態で普通の冷蔵温度における異常な安定
性（４℃で６ケ月以上喪失なし）を存する。注射用組成
物を提供するためにそれを再形成した後（すなわち注射
可能濃度に再形成した後）２４時間の全期間注射可能組
成物が満足な、すなわち約４．５〜約６．２の範囲内、
のｐＨを緩衝剤または塩基の使用なく維持し、双性イオ
ンより多少毒性が低い。

次にこの組成物の製造について記載する。

前に示したように、この組成物を製造する１・つの方法
は無菌条件下の双性イオンおよび塩の水溶液の凍結乾燥
による。これは、例えば双性イオンを無口水に溶解して
約１００〜約４００■／ｌｌｌ１の範囲内の濃度を与え
、次いで双性イオンの水溶液をか（はん機を備えたタン
クに入れてかくはんし、次いで塩または塩の混合物を選
んだモル比量に加え、溶解が終るまで例えば約１００〜
約１時間か（はんを続け、次いで例えば無菌濾過装置を
用いて濾過し、次に濾過した溶液をバイアルに充填し、
これを凍結乾燥トレイ中に置き、それを凍結乾燥器に入
れて−３０〜−４０℃で約４〜約１６時間の範囲内の時
間凍結し、次いで１０〜１０（Ｈ！Ｊ）ルの範囲の真空
を与え、温度を−１０〜−２０℃に１５〜２０時間、次
いで２０〜４０℃に４０〜６０時間セットし、昇華物を
凝縮器中に例えば−４０〜−６０℃で凝縮させることに
より容易に行なわれる。

前に示したように、この組成物を製造する他の方法は双
性イオンおよび塩の水溶液の助溶媒沈殿による。これは
無菌条件下に、例えば凍結乾燥法に関して示したように
水溶液を形成し、凍結乾燥の代りに非溶媒を混合して双
性イオン−塩錯体を沈殿させ、沈殿を分離し、乾燥する
ことにより容易に行なわれる。通常、双性イオンおよび
塩の溶液を非溶媒に加えるかまた非溶媒を双性イオンお
よび塩の溶液に加えるかは随意である。沈殿は、例えば
無菌真空濾過装置を用いる濾過により容易に分離される
。乾燥は高真空乾燥により、例えば４０〜６０℃で容易
に行なわれる。非溶媒は、好ましくはアセトンまたはイ
ンプロパツールであるが、しかし双性イオンおよび塩に
対する、これらと反応しない任意の薬学的に安全な非溶
媒であることができる。

この組成物は、無菌水および（または）塩水で希釈して
ＨＰ　Ｌ　Ｃ検定により測定して約１〜約４００ｍｇ／
ｍｆｆ１％好ましくはＨＰＬＣ検定により測定して約２
．５〜約２５０ｍｇ／＋＋１の範囲内の双性イオン活性
基準濃度を有する組成物を与えることにより注射可能組
成物に形成される。好ましくは２５０ｍｇ／ｎ＋１への
希釈は注射用無菌水、ｕ、ｓ、ｐ、、を用い、その後の
希釈が必要であれば、０．９％塩化ナトリウム注射液、
ｕ、ｓ、ｐ、、を用いることにより行なわれる。成人に
対する筋肉内または静脈内投与には、分割量で約７５０
〜約３．０００ｍｇ毎日の全用量が通常十分である。

この組成物は、好ましくは乾燥形態で、通常の冷蔵条件
（例えば４℃）下に輸送および貯蔵され、それによりそ
れは少くとも１〜２年間９０％以上の活性を維持するで
あろう。それらは、例えば看護婦または医師により使用
の直前゛に再形成することにより容易に注射可能組成物
に転化される。

本発明は次の実施例に例示される。

実施例Ｉ 双性イオン：ＮａＣ１１：　１錯体の合成および試験 かくはん機を備えた容器に双性イオン２５０ｇを含む水
溶液的８００ｍｊ２を加えた。かくはん機を中間速度で
運転しながらＮａＣ！！３０．４１ｇを加えて双性イオ
ン：　ＮａＣ１２の１＝１モル比を与えた。

注射用水、ｕ、　ｓ、　ｐ、、を適量、全量１１に加え
た。

次いで溶液のかくはんを１５分間、その後５〜１０分間
隔で、かくはん間福間の試料が有意量の不溶解粒子を示
さなくなるまで続けた。生じた溶液をステンレス調圧力
容器に移し、それから窒素ガス圧を用いて、前濾過器お
よび無菌濾過器を備えた無菌濾過装置に通して透明無菌
容器に入れた。

次いで４ｍ！！部分（双性イオン活性１ｇ）を１０ＣＣ
のガラスバイアル中へ無菌的に充填した。充填後、バイ
アルを凍結乾燥器でゆるく栓をした。次いでバイアルを
凍結乾燥トレイ中に置き、それを凍結乾燥器中へ挿入し
、そこで生成物を−３０〜−４０℃で４時間凍結した。

次いで凍結乾燥器上の凝縮器を一６０±３℃にセットし
、凍結装置のスイッチを切った。凝縮器の温度が一５０
℃に達すると真空ポンプのスイッチを入れた。真空の水
準が２００ミクロンに達すると棚温度を一１３±３℃に
セットし、その温度を１６〜１８時間維持した。次いで
棚温度を＋２５℃にセットし、２５±２℃の温度を４８
時間維持した・。次いで凍結乾燥器を不動化してバイア
ルを取出した。生成物は双性イオン：ＮａＣ１１：　１
錯体と確認される無定形固体であった。

元素分析二計算値（Ｃ１ｑＨ１４Ｎ６０ｙ、Ｓ！ｃ　Ｉ
　Ｎａ）　：χＣ１４２，３４；　Ｘ１１．４．４９；
χＮ、　１５．５９；χＳ、　１１．９０：Ｘ１１．０
（ＫＦ）　、なし；　ＸＮａ（硫酸塩化灰）、　４．２
７．χ０７１，６．５８゜測定値（ｕｇｏに対し補正）
：χＣ，４１，９６；Ｘ１１．４．５７；χＮ、　１４
．７３ｉχｓ、　１２．２８；ＸＨｚＯ（ＫＦ）、　１
．８Ｑ；ＸＮａ（硫酸塩化灰）、　　３．１５；　ＺＣ
＆、　６．８５゜ＩＲによりこの生成物と双性インオと
の間に有意な差異が認められなかった。しかし、元素走
査熱量測定分解点が１９７．４℃に発熱を伴なって測定
され、それは双性イオンのそれ（１７３，８４℃）と著
しく異なり、この生成物が双性イオンと異なる化合物で
あることを示した。

実質的に同様の生成物が、双性イオンおよび塩化ナトリ
ウムの水溶液を含む透明無菌容器に１０〜２０容積のイ
ソパノーを添加して沈殿を形成させ、真空濾過を用いて
沈殿を分離し、沈殿をイソプロパツールで洗浄し、高真
空で乾燥して実質的に乾燥形態で生成物を得ることによ
り得られる。

この生成物の広域スペクトル活性の評価において、この
生成物および双性イオンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
をミューラー・ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏ
ｎ）寒天中の二倍系列寒天希釈法により測定し、データ
は表１に示される（表中、ブリストル（Ｂｒｉｓｔｏｌ
）　Ａ　　ｈｈは微生物の特定系を示す）。

１、　　　Ｓ、ニエーモニエ　　（Ｓ、　ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅ）２．Ｓ、ピオゲネス　　　　（Ｓ　、　ｐｙ
ｏｇｅｎｅｓ）３、Ｓ、フェカリス　　　（Ｓ、　ｆａ
ｅｃａｌｉｓ）４、Ｓ、アウレウス　　　　（Ｓ、　ａ
ｕｒｅｕａ）５、Ｓ、アウレウス　　　　（Ｓ、　ａｕ
ｒｅｕｓ）　／　＋　５６．３．アウレウス　　　（Ｓ
、　ａｕｒｅｕｓ）　／Ｐｅｎ７、Ｓ、アウレウス　　
　（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ）　／Ｍｅｔ８、Ｅ、コリ　　
　　　　　（Ｅ、　ｃｏｌｉ）９、Ｅ、コリ　　　　　
　　（Ｅ、　ｃｏｌｉ）１０、　　　Ｋ、：−ユーモニ
エ　　（Ｋ、　ｐｎｅｕａｏｎｉａｅ）１１、　　　Ｋ
、二ｓ−モニエ　　（Ｋ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）＋
２．　　　Ｅ、クロアカニ　　　　（Ｅ、　Ｃ１ｏａｃ
ａｅ）１３、　　　Ｅ、クロアカニ　　　（Ｅ、　ｃｌ
ｏａｃａｅ）１４、　　　Ｐ、　　ミラビスス　　　　
（Ｐ　、　ｍ１ｒａｂｉ　１ｉｓ）１５、　　　Ｐ、ブ
ルガリス　　　　（Ｐ　、　ｖｕｌｇａｒｉｓ）１６、
　　　Ｍ、モルガニイ　　　　（Ｍ、　ｍｏｒｇａｎｉ
ｉ）１７、　　　Ｐ、　　レットゲリ　　　　（Ｐ　、
　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）１８、　　　Ｓ、マルセフセンス
　（Ｓ、　＠ａｒｃｅｓｃｅｎｓ）１９、　　　Ｐｓ、
エルジノーサ　（Ｐｓ　、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）２
０、　　　Ｐｓ、エルジノーサ　（Ｐｓ　、　ａｅｒｕ
ｇｉｎｏｘａ）ｌ−−１ Ａ９５Ｂ５　　　　　　　．（１１）６　　　　　　　
　．（１１）６Ａ９６０４　　　　　　　．００８　　
　　　　　　．００８Ａ２０６８８　　　　　１６　　
　　　　　　　　１６Ａ９５３７　　　　　　　．５　
　　　　　　　　　．５０％血清　　　　　Ａ９５３７
ｓ　　　　　１　　　　　　　　　　１、耐性　　　　
　　Ａ９６０６　　　　　１　　　　　　　　　１１、
耐性、２８℃、Ａ２０６９９　　　　＞１２５　　　　
　　　１２５Ａ１５１１９　　　　　．（１１）６　　
　　　　　　．（１１）６Ａ２０３４１−１　　　．（
１１）６　　　　　　　　．０３Ａ９６６４　　　　　
　　．（１１）６　　　　　　　　．０６Ａ２０４６８
　　　　　　．５　　　　　　　　　　１Ａ９６５９　
　　　　　　．（１１）６　　　　　　　　．（１１）
６Ａ９６５６　　　　　　．０３　　　　　　　　　．
０６Ａ９９００　　　　　　　．００８　　　　　　　
　．（１１）６Ａ２０）５５９　　　　　．０３　　　
　　　　　　．０３Ａ１５１５３　　　　　　．００Ｂ
　　　　　　　　　、（１１）６Ａ２２４２４　　　　
　．１３　　　　　　　　　．２５Ａ２０（１１）９　
　　　　．０３　　　　　　　　　．０３Ａ９８４３ａ
　　　　　　　、５　　　　　　　　　　１／Ｃａｒｂ
、耐性　　　Ａ２０）６２８　　　　２　　　　　　　
　　２上記データはここに形成された生成物、すなわち
、双性イオン：ＮａＣ１１：　１錯体が双性イオンに比
較して実質的に等しい微生物活性を有すＡごとを示す。

双性イオンはアブラキ（Ａｂｕｒａｋｉ）米国特許第４
．４０６．８９９号にセフタジジムおよ（フタオキシム
に比較される広域スペクトル活有することが示された。

双性イオン：ＮａＣｌ！１　：　１錯体の毒性はスーブ
・ドウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌａｙ）ラットに
１回ポルス注射として投与することにより試験し２研究
の合せたデータに対するＬＤｓ。は７５８３２　ｍｇ／
　ｋｇの９５％信頼限界で７９６ｍｇ／あった。これは
双性イオンに対する６１８〜ｍｇ／ｋｇの９５％信頼限
界の６６９　ｍｇ／　ｋｇのＬと比較される。応答曲線
は平行したがしかし比はこの生成物が双性イオンより多
少毒性かったことを示した。

高温安定性は双性イオン：ＮａＣ１１：　１錯イよび双
性イオンを乾燥粉末形態で貯蔵し、旧よる力価喪失の測
定により測定した。力価試験は表２に示される。範囲の
明細は複数の試験における外側値を示す。

１００℃、　１日　　　１００　　　　９２双性イオン
：ＮａＣ１１：　１錯体の水溶液安定性は種々の濃度に
再形成し、２５℃で、示した時間貯蔵することにより測
定した。２５０ｍｇ／ｍｊ！（公称）に対する再形成は
注射用無菌水、ｕ、ｓ、ｐ、、であった。□その後の希
釈は０．９％水性ＮａＣｊ！であった。データは表３に
示され、範囲は複数の試験における外側値を示す。

表３ 安定性データは２５℃（室温）で少くとも２４時間の満
足な水溶液安定性を示す。

実施例■ 双性イオンおよび塩化カルシウムがらの組成物の合成お
よび試験 双性イオン４．６ｇを、ＣａＣＪｚ　９５０ｍｇ　（１
モル当量）を含む注射用溶液１４ｍｌ中に溶解した。

生じた溶液を０．２２ミクロン無菌濾過器に通した。

濾液を無菌条件下に急速かくはんして５分間にわたり無
水゛エタノール４００ｍＪに加えた。無定形沈殿が形成
された。混合物を０．５時間スラＩＪ　−にした。

固体を真空濾過により分離し、エタノール４０ｍ１で洗
浄し、それを濾液に加えた（濾液Ａとして示す）。

エタノール湿潤固体を無水エタノール１００ＩＩ１１中
に０．５時間スラリーにした。生じた無定形固体を真空
濾過により分離し、エタノール２０ＩＩＩｌ、エーテル
５０＋＋Ｉｌで洗浄し、次いで５０℃で４時間高真空乾
燥すると双性イオンとＣａＣＩｔ　ｇとを約２：１モル
基準で含む生成物２．２ｇが得られた。

元素分析：計算値（Ｃ＋　ｑＨｚａＮｈｏｓｓ＊　（Ｃ
Ｉ　＝Ｃａ）　ｏ、　ｓ）　：χＣ，４２，５６；ＸＨ
，４，５１；χＮ、　１５．６８：χＳ、　１１．９６
；χＣ１，６，６；　ＸＣａ灰として、　３．７３゜測
定値：χＣ，３８，４；ＸＨ，４，８５；　ＸＮ、　１
３．７６；χＳ、　８．８２；　ｘｃｚ、　５．４４：
χＣａ　Ｅとして、　３．５９；χＨｇＯ（ＫＦ）、　
７．７９゜測定値（乾燥量基準）：χＣ，４１，６５，
χＮ、　１４．９２；χＳ、　９．５７゜Ｘｃｌ、ｓ、
９；χＣａ灰として、　３．８９゜上記の濾液Ａを減圧
下に３５℃で３０ＬＬ１１に濃縮した。複屈折を示さな
い非常に密な立方晶様微粒子が得られた。

密画体を真空濾過により分離し、無水エタノール１５ａ
ｎ！で、次いでエーテル２０ａｎ！で洗浄し、前記のよ
うに乾燥すると双性イオンとＣａＣｌ　ｔが１．５：１
モル基準（セスキ双性イオン）に近似する無定形固体生
成物２．０ｇが生じた。

元素分析（Ｃ＋ＪｚＪｈＯｓｈ）　ｔ、　５ｃａｚｃ　
Ｉｔ　ｇ）　：χＣ１４１，１；ＸＨ，４，５：　ＸＮ
、　１４．７；χＳ、　１０．８；　％Ｃ１，８，３３
：ＸＣａ灰としＴ、　４．８　、測定値：χＣ，３７，
３５；　ｚｏ。

５．１７；ＸＮ、　１２．３７．χＳ、　１０．２４：
およびχＣ＃　、　７．８４；χＣａ灰として、　４．
４７：χＨ，０（ＫＰ）、　３．２４：χエタノール、
０．５モル。測定値（Ｈ！０およびエタノール不合基準
）：χＣ，４０，（１１），χ■、　４．８８；ＸＮ、
　１３．３；χＳ。

１０．５７；およびχＣ１８，３：χＣａ灰として、４
．７゜エタノール可溶性および不溶性錯体は双性イオン
と比較したとき、ＨＰＬＣおよびＵＶスペクトルに有意
な差異を示さなかった。

この生成物の広域スペクトル活性を評価するために、こ
の１．５：１モル比双性イオン：　ＣａＣＩｔ　。

生成物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をミュラー・ヒン
トン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）寒天中の二倍系
列寒天希釈法により測定し、データは表４に示され、表
中のブリストル（Ｂｒｉｓｔｏｌ）　Ａ　　Ｎｌｌは微
生物の特定株を示す： 双性イオン：ＣａＣ１ｚ　１．５　：　１モル比生成物
および双性イオンを乾燥粉末形態で貯蔵し、力価喪失を
ＨＰＬＣにより測定することにより高温安定性を測定し
た。力価喪失は表５に示される０表５中、範囲の明細は
複数の試験における外側値を示３７℃、２月　　　　　
３．５ １００　　℃、　　１　　日　　　　　　１００　　　
　　　　　　２０−３０．０実施例■ 他の組成物の試験 双性イオン：塩１ｚ１モル比生成物および双性イオンを
乾燥形態で貯蔵し、ＨＰＬＣにより力価喪失を測定する
ことにより高温安定性を測定した。

力価喪失は表６および７に示される。表６および７中、
範囲の明細は複数の試験における外側値を示す。

次の塩：　ＮａＦ　、、ＮａＨｚＰＯａ　、ＮａＨＣＯ
ｓ、ＮａＰＯｔＨｚ１１ＯＣ１１ｚＣＨｚＳＯ＋Ｎａ　
、　ＫＣＩ　５ＬｉＰおよびＦｅＣｊ！ｓ、を１：１モ
ル比基準で含む生成物は４５℃で２〜４週間、および５
６℃で１〜２週間貯蔵したときに１５〜２０％以上の喪
失パーセントを与え、従って、本発明の範囲内と考えら
れなかった。

実施例■ 基部合物を用いた組成物 双性イオンおよびＮａＣ１とＣａＣｌ　！との混合物か
ら形成した種々の凍結乾燥組成物を調製し、その温度安
定性を実施例Ｉ〜ｍにおけるように測定した。表８はそ
のような組成物のＨＰＬＣ検定後残存する力価を単−塩
から形成した組成物と比較して示す。

表８ 乾燥安定性 １３ｗ−２５℃　　　　　　　　　　　　　　　９３．
７Ｗ＝週 ｄ＝日 １３ｗ−２５℃　　　　　　　　９６．４　　　　　　
　　　９５．６Ｗ＝週 ｄ＝日 １３ｗ−２５℃　　　　　　　９７．４　　　　　　　
　　　　　９６．７Ｗ＝遇 ｄ＝日 １３ｗ−２５℃　　　　　　　９７．９　　　　　　　
　　　　　９７．２他の変形は当業者に明らかであろう
。従って本発明の範囲は特許請求の範囲に示されるもの
とする。

手続補正書く方式） ％式％ ■、事件の表示　　　昭和６２年特許願第２９３８５５
号２・発明ｏ名＊　　　　儂ｉ子享会ｆ値臀森器４°７
１′３、補正をする者 事件との関係　　出願人 名称フリストルーマイアーズ　コムパニー４、代理人

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. （１）注射可能濃度に希釈すると緩衝剤または塩基の使
   用なく約３．５〜約７のｐＨを与える温度安定性広域ス
   ペクトル抗生物質組成物であって、（ａ）（ｉ）７−〔
   α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）
   −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル
   −１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カ
   ルボキシラート双性イオンおよび（ｉｉ）陽イオンがナ
   トリウム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウムか
   らなる群から選ばれ、陰イオンがクロリド、プロミドお
   よびヨージドからなる群から選ばれる塩の水溶液（前記
   溶液中の双性イオンと塩とのモル比は約０．５：１〜約
   ２：１の範囲内にある）の凍結乾燥または助溶媒沈殿に
   より形成された無定形固体、または（ｂ）その溶媒和物
   から実質的になる抗生物質組成物。
2. （２）カチオンがナトリウムである、特許請求の範囲第
   （１）項記載の抗生物質組成物。
3. （３）塩が塩化ナトリウムである、特許請求の範囲第（
   ２）項記載の抗生物質組成物。
4. （４）双性イオンと塩とのモル比が約１：１〜２：１で
   ある、特許請求の範囲第（３）項記載の抗生物質組成物
   。
5. （５）無定形固体が凍結乾燥により形成される、特許請
   求の範囲第（４）項記載の抗生物質組成物。
6. （６）約１９７．４℃に発熱を伴なう示差走査熱量測定
   分解点を有する、特許請求の範囲第（５）項記載の抗生
   物質組成物。
7. （７）陰イオンがクロリドである、特許請求の範囲第（
   １）項記載の抗生物質組成物。
8. （８）双性イオンと塩とのモル比が約１：１〜２：１で
   ある、特許請求の範囲第（１）項記載の抗生物質組成物
   。
9. （９）無定形固体が凍結乾燥により形成される、特許請
   求の範囲第（１）項記載の抗生物質組成物。
10. （１０）塩が塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化
    ナトリウム、塩化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化カル
    シウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウムおよび塩化
    マグネシウムからなる群から選ばれる、特許請求の範囲
    第（８）項記載の抗生物質組成物。
11. （１１）注射可能濃度に希釈する緩衝剤または塩基の使
    用なく約３．５〜約７のｐＨを与える温度安定性広域ス
    ペクトル抗生物質組成物であって、（ａ）（ｉ）７−〔
    α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）
    −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル
    −１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カ
    ルボキシラート双性イオンおよび（ｉｉ）陽イオンがナ
    トリウム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウムか
    らなる群から選ばれ、陰イオンがクロリド、プロミドお
    よびヨージドからなる群から選ばれる２種またはそれ以
    上の塩の混合物の水溶液（前記溶液中の双性イオンと全
    塩とのモル比は約０．５：１〜約２：１の範囲内にある
    ）の凍結乾燥または助溶媒沈殿により形成された無定形
    固体、または（ｂ）その溶媒和物から実質的になる抗生
    物質組成物。
12. （１２）双性イオンと塩とのモル比が１：１〜２：１で
    ある、特許請求の範囲第（１１）項記載の抗生物質組成
    物。
13. （１３）塩の混合物が塩化ナトリウム、臭化ナトリウム
    、ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム、ヨウ化リチウム、
    塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウムお
    よび塩化マグネシウムからなる群から選ばれる、特許請
    求の範囲第（１１）項または第（１２）項記載の抗生物
    質組成物。
14. （１４）無定形固体が凍結乾燥により形成される、特許
    請求の範囲第（１１）項、第（１２）項または第（１３
    ）項記載の抗生物質組成物。
15. （１５）注射可能濃度に希釈する緩衝剤または塩基の使
    用なく約３．５〜約７のｐＨを与える温度安定性広域ス
    ペクトル抗生物質組成物であって、（ａ）（ｉ）７−〔
    α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）
    −メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル
    −１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カ
    ルボキシラート双性イオンおよび（ｉｉ）塩化ナトリウ
    ムおよび塩化カルシウム塩の混合物の水溶液（前記溶液
    中の双性イオン塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムの
    モル比は（ａ）約１：０．５：０．５または（ｂ）約１
    ：０．１〜０．２：０．８〜１．０である）の凍結乾燥
    または助溶媒沈殿により形成された無定形固体から実質
    的になる抗生物質組成物。
16. （１６）双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリ
    ウムのモル比が１：０．５：０．５である、特許請求の
    範囲第（１５）項記載の抗生物質組成物。
17. （１７）双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリ
    ウムのモル比が１：０．１〜０．２：１．０である、特
    許請求の範囲第（１５）項記載の抗生物質組成物。
18. （１８）双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリ
    ウムのモル比が１：０．１〜０．２：０．８〜０．９で
    ある、特許請求の範囲第（１５）項記載の抗生物質組成
    物。
19. （１９）双性イオン、塩化カルシウムおよび塩化ナトリ
    ウムのモル比が１：０．２：１である、特許請求の範囲
    第（１５）項記載の抗生物質組成物。
20. （２０）無定形固体が凍結乾燥により形成される、特許
    請求の範囲第（１５）項、第（１６）項、第（１７）項
    、第（１８）項または第（１９）項記載の抗生物質組成
    物。