DD266568A1 - Verfahren zur herstellung von 3-alkyl- bzw. 3-aryl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl- bzw. 3-Aryl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinen der Formel I. In einer Eintopfreaktion werden aliphatische oder aromatische Amine mit Alkalithiocynat umgesetzt und dazu Anthranilsaeurederivate gegeben. Es entstehen die Verbindungen I, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Chinazolinwirkstoffen darstellen. Das Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.
Description
Ausführungsbeispiel
Allgemeine Vorschrift:
0,025 Mol aliphatlsche oder aromatisches primäres Amin werden in 30ml Ethanol gelöst, 0,025 Mol Natriumthiocynat sowie 25ml konz. Salzsäure hinzugefügt und unter Ruckflußbedingungen 2 Stunden erhitzt. Nach Zugabe von 0,025 Mol Anthranilsäure bzw. Anthranilsäurederivat wird nochmals eine halbe Stunde unter Rückflußbodingungen gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Ethanol abdestilliort und nach Anlegen eines Wasserstrahlpumpenvakuums auf dem Metallbad bis 2O0C unter den Schmelzpunkt der zu erwartenden Verbindung erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in wäßriger bzw. ethanolischer Natronlauge gelöst und durch Zugabe von Salzsäure das Rohprodukt I ausgefällt. Tabelle 1 zeigt einige der auf diese Weise hergestellten Verbindungen
R2 Ausbeute %d. Th.
H 65
P-CH3-C6H4 H 68
m-CHj-CM H 01
0-CH3-C6H4 H 65
P-CI-C6H4 H 61
m-CI-C6H4 H 50
0-CkC8H4 H 58
P-CH3O-C6H4 H 80
C6H6 6,8-Dlbrom 51
C3H7 H 51
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl- bzw. 3 Aryl-^oxo^-thioxo-I^Atetrahydrochinazolinen der Formel I1 in der R1 Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl und R2 = H oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß aliphatlsche oder aromatische Amine ^iit Alkalithiocynat in organischen Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht werden, die entstandene Lösung danach mit Anthranilsäure bzw. Anthranilsäurederivaten erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand im Vakuum bis zu einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes der zu verwartenden Verbindung erhitzt, dcnach in Lauge gelöst und mit Säure gefällt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rückstand nach Abdestillieren des Lösungsmittels, vorzugsweise Ethanol, bis 200C unter den Schmelzpunkt der zu erwartenden Verbindung erhitzt wird.
Anwondungsgeb'et der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl- bzw.
3-Aryl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazollnen, die als Zwischenprodukte für Chlnazolinwirkstoffsynthesen von Bedeutung sind. Das Anwendungsgebiet der Erfindung ist dio pharmazeutische Industrie,
Charakteristik des bekannten Standes dar Technik
Chinnzoline sind als Verbindungen mit vielfältigen biologischen Wirkungen bekannt, so als ZNS-wirksame Substanzen, als Dluretika oder als Antihypertensiva (Johne, S., Progress In Drug Research, Vol. 26 (1982], S. 259-341). Auch 3-Aryl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochlnazollne sind mehrfach beschrieben worden (Pohloudek-Fablni, R„ K. Kottke und F. Friedrich, Pharmazie 24 [1969] 433, ibid. 26 [1971 ], 283; Stajor, G., K.Kottke und R. Pohloudek-Fabini, Pharmazie 28 [1973) 433, Wagner, G. et al., Pharmazie 24 [1969) 613, ibid. 26 [1971 ] 726, Z. Chem. 8 [1968) 377). So liefert z. B. die Thioharnstc ffmethodo, bei der Anthranilsäuredorivate mit Arvlthioharnstoffen in der Schmelze umgesetzt werden, gute Ausbeuten, doch die Herstellung der Thioharnstoffe bereitet oft Schwierigkeiten (eine Syntheseübersicht findet sich bei Kottke, K., Dissertatir η B, Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 1983). Die Bestrebungen, auf immer einfachere Weise zu dem Chlnazolingrun^KÖrper zu gelangen, sind unverkennbar.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, auf günstigere Weise als bisher aus leicht zugänglichen Ausgangsverhindungen zu dem Chinazolingerüst mit Heteroatomen in 2- und
4-Stellung zu gelangen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl- bzw. 3-Aryl-4-oxo-2-thioxo-1,2.3,4-tetrahydrochinazolinen der Formel I, in der R1 Alkyl, substituiertes Alkyl, substituierte J Aryl und R2 =» H oder Halogen , bedeuten, zu entwickeln.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß aliphatische oder aromatische primäre Amine mit Alkalithiocynat zur Reaktion gebracht werden, die entstandene Lösung danach mit Anthranilsäure bzw. Anthranilsäurederivaten erhitzt, das Lösungsmittel — vorzugsweise Ethanol—abdestilliert und der Rückstand im Vakuum bis zu einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes der zu erwartenden Verbindung erhitzt wird. Der Rückstand wird in wäßriger bzw. ethanolischer Lauge gelöst. Daraus werden die Verbindungen I mit Mineralsärren gefällt. Mit Hilfe os erfinderischen Verfahrens gelingt die Herstellung der Chinazoline I überraschenderweise in einem Eintopfverfahren und auf denkbar einfache Weise. Die Grundkörper I sind Ausgangsverbindungen zur Herstellung weiterer Chinazoline, z. B. von 2-aminosubstitulerten Chinazolln-4-onon.
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