DD268247A5 - In der omega-kette modifizierte neue prostaglandin-intermediaere und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Istvan Kaldor
Vilmos Simonidesz
Peter Gyoery
Agnes Szabo
Janos Oeri
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.,Hu
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in der v-Kette modifizierten neuen Prostaglandin-Zwischenprodukten der allgemeinen Formel I, worin R fuer eine gegebenenfalls durch eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette oder fuer Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe und R1 fuer C1-4-Alkylgruppe steht. Beispielsweise wird 2-(R,S)-Hydroxy-2-(2-jodaethyl)-hexan oder 3-(R,S)-Hydroxy-3-methyl-1-heptyltriphenylphosphoniumjodid hergestellt. Formel I

Description

Hierzu 8 Seiten Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in der ω-Kette modifizierten neuen Prostaglandin-Zwischenpi odukten.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es ist bekannt, daß mehrere PGE-Derivate eine starke magensäuresekretionshemmende und cytoprotektive Wirkung zeigen. Solche Verbindungen sind unter anderem das Misoprostol der Formel VIII und das Risoprostyl der Formel IX (Drugs of the Future 2 (12) Seite 817 [1977]; ibid 30 (3} Seite 207 [1985]).
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt in literaturbekannter Weise (Tetrahydron Lett. No49p4217[1975]; US-PS 4132 738) nach dem Reaktionsschema A in einer konjugierten Additionsrekation, die zwischen dem CylopenM-en-alkansäüreester der Formel Xl beziehungsweise dem durch eine Tetrahydropyranylgruppe (THP-Gruppe) geschützten CyclopenM-en-alkanol der Formel XII (siehe Reaktionsschema A) und dem Vinylkuprat-Reagena der Formel XIII abläuft. Die Hersteilung des Vinylkruprat-Reagens der Formel XIII ist aus der Literatur bekannt (J. Med. Chem. 20 (9] Seite 1152 [1977); BE-PS Nr. 827 '.27 und US-PS Nr.4087447) und ist im Reaktionschema B dargestellt.
Gemäß dem Reaktionsschema B wird das mit einer Trirnethylsilyl-Schutzgruppe vereohono 4-MethyM -oktin-4-(RS)-ol der Formel 4, das durch Trimethylsilylierung nach der Grignard-Reaktion mit Propargylmagnesiumbromid aus 2-Hexanon gewonnen werden kann, in stereoselektiven Hydroborier-, Hydroalumlnier- oder Hydrostannier-Heakti inen in die entsprechenden trans-Vinyl-boran-, -alan- oder -stannan-Verbindungen (Formeln 5,6,7 überführt, aus denen mit elementarem Jod das entsprechende trans-Jodalken (Formel 8) gewonnen wird. Aus dem erhaltenen Jode Iken der Formel 8 odor Vi; vlstannan-Verbindung der Formel 7 wird durch Transmothalier-Reaktionen mit n-Bui/lüthium die entsprechende trans-Vinylli'hium-Verbindung dor Formet 9 gewonnen. Aus der Tetrahydrofuran-Löoung der Vinyllithium-Vei bindung der Formel 9 kann man mit einer ätherischen Lösung von mit Hexamethyl-phosphoriger Säure-triamid (HMP) aolvatiertem Kupfer(l)-pentin das Vinylkuprat-Raagens der Formel XIII gewinnon. Die Ausführung dieser Reaktionen erfordert, über ihre Kompliziertheit hinaus, eine sehr hohe Genauigkeit, spezielle Bedingungen und eine extreme Reinheit und absolute Wasserfreiheit dor Reagenzien und Lösungsmittel.
Eine neuere Synthese der Verbindungen der Formeln VIII und IX sowie der Verbindung der Formel XIV kann folgendermaßen durchgeführt werden (Tetrahedron Lett. 23 (10) S. 1067 [1982]):
Man baut die ω-Kette durch Umsetzen der Verbindungen der Formeln XV und XVI mit Phosphoran dar Formel I a in einer transselektiven Witting-Reaktion auf.
Das Phosphoran der Formel (I a) kann nach dem Reaktionsschema C hergestellt ·» jeden, wobei sämtliche Zwischenprodukte der Reaktionsreihe unisolierbare reaktive Stoffe sind, was jegliche Reinigungemöglichkeiten ausschließt. Es ist ersichtlich, daß die bekannten Lösungen hinsichtlich ihrer praktischen Durchführbarkeit erhebliche Nacnteile aufweisen.
Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel I bereitzustellen. Darlegung des Wesens der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, daß wenn man die Oxoverbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für eine gegebenenfalls durch eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte C,.e-Cyloalkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette oder Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe steht und R1 und Ci^-Alkylgruppe bedeutet mit einem Bromessigeäure-Ci-gAlkylester und Zinkmetall umsetzt (Reformatskii-Synthese), sodann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Vl, worin R und R1 die obige Bedeutung haben, mit Metallhydrid umsetzt, sodann die erhaltene Verbindung der aligemeinen Formel V, worin R und R1 die obige Bedeutung haben, mit Tripherylphosphin und Tetrabromkohlenstoff umsetzt, sodann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R und R1 die obige Bedeutung haben mit einer anorganischen Jodverbindung umsetzt, die durch Umsetzen der erhaltenen Jodverbindung der allgemeinen Formel !!I, worin R und R1 die obige Bedeutung haben, mit Tripherylphosphin gewonnenen neuen Phosponiumsalze der allgemeinen Formel Il mit 2 Moläquivalent einer Verbindung vom Lithiumalkyl- oder Lithiumalkylamid-Typ in einem Schritt in Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I überführt werden können.
Eine vorteilhafte Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden in Tetrahydrofuran oder einem anderen in der Reformatskii-Synthese gebräuchlicher: Lösungsmittel mit Zinkmetall oder Bromessigsäureäthylester oder einem anderen C^-Alkylester umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl werden mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Lithium-Aluminiumhydrid (LAH) in Tetrahydrofuran oder einem anderen für Metallhydrid-Reaktionen geeigneten Lösungsmittel reduziert. Die primäre Hydroxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel V wird in einem Tetrabromkohlensto t-Triphenylphosphin-System, in Acetonitril-Lösungsmittei gegen ein Bromatom ausgetauucht, das Bromatom der Verbindungen der allgemeinen Formel IV hingegen wird in acetonischem Medium mit Alkalimetalljodid, vorzugsweise Natriumiodid, gegen ein Jodatom ausgev .iuscht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden unter Rückfluß in Acetonitril, in Gegenwart von 10-15 Moläquivalent Triphenylphosphin in Phosphoriumsalze der allgemeinen Formal il überführt. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der ollgemeinen Formeln Vl, V, IV, III und Il sind stabil, isolierbar und ihre Reinigung ist leicht möglich. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis Vl können durch Destillation oder chromatographische Methoden, die salzartigen Verbindungen der allgemeinen Formel !I durch Chromatographie oder Umkristallisieren gereinigt werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il bis V sind neu.
Ein weiterer unerwarteter Vorteil des erfindungsgemäßen Reaktionsweges besteht darin, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel V außerordentlich selektiv bromiert werden können (fast quantitativ), die tertiäre Hydroxylgruppe bleibt unverändert. Wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit 2 Moläquivalent Verbindungen vom Lithiumalkyl· oder Lithiumalkylamid-Typ in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden. Das dabei als Nebenprodukt entstehende Lithiumiodid erhöht die trans-Selektivität der als folgenden Schritt verwirklichten Wittig-Reaktion zum Beispiel zwischen den Verbindungen der Formel XV oder XVI oder XVII und den Verbindungen der Formel I erheblich (Tetrahedron Lett. 26 [3] S.313 [1985], J. Am. Chem. Soc. 103, S.2823 [1981]; Liebigs Ann. Chem. Band 708 S.1 [1967]).
Ausfuhrungsbolsplet
Die Erfindung wird in den folgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert, ohne daß dabei der Schutzumfang auf diese Beispiele eingeschränkt wird.
Beispiel 1 Herstellung von 3-Methyl-, 3(R,S)-hydroxyhepiansäureäthylester Zu einer Suspension von 17,5g trockenem Zinkpulver in 150ml absolutem Tetrahydrofuran werden innerhalb von 30 Minuten
gleichzeitig 27,5 ml Bromeesigeäureathylester und 35ml 2-Hexanon gegeben (die Reaktion ist exotherm). Danach wird das
Reaktionsgemisch weitere 90 Minuten lang gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 200ml Essigsäure mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Gemisches nicht über 300C ansteigt,
gespalten. Nach der Spaltung werden die beiden enstandenen Phasen getrennt, die wäßrige Phase wird dreimal mit 80ml
Äthylacetat extrahiert. Danach '«Orden die vereinigten organischen Phasen lösungsmittel^! gemacht und fraktioniert. Ausbeute: 35,3g (76%). Siedepunkt: 68-700C (0,26kPa/2mm Hg/)
1H-NMR: (CDCL3, auf TMS) δ = 0,9t (3H); δ - 1-1,5m (11 H); δ = 2,6S (3H); δ « 3,5S (1 H); = 4,2q (2H).
Beispiel 2 Herstellung von (R,S)-2-Hydroxy-2-(2-hydroxyäthyl)-hexan In 50ml absolutem Tetrahydrofuran werden 9g 3-Methyl-,3(R,S)-hydroxyheptansäure-äthylester gelöst, dann werden dem Gemisch vorsichtig, in kleinen Portionen, bei Raumtemperatur 2g Lithiumaluminiumhydrid (LAH) zugeführt. Danach wird die Temperatur des Reaktionsgomisches auf 400C erhöht, wobei die Reaktion chromatographisch verfolgt wird (Laufmittel:
4 Volumenteile Hexan, 1 VoliimenteilÄthylacetat; Schicht: Kieselgtl 6OF (Merck); Entwicklung: 5%ige äthanolische Lösung von
Phosphormolybdän'iäure + Erwärmen [150"C]; Ausgangsstoff: Rf bei 0,4; Produkt, m be· 0,1). Sobald im Reaktionsgemisch
kein Ausgangsstoff mehr nachgewiesen werden kann, wird das Rcaktionsgemisch, sein LAH-Überschuß mit 10ml Äthylacetatzerlegt, dann wird 'Jas Reaktionsgemisch vorsichtig mit 50ml Wasser verdünnt. Danach werden die abgesonderten Lithium- und
Aluminiumsalze herausfiltriert, und die zweiphasige Mutterlauge wird isoliert. Die wäßrige Phase wird dreimal mit 20ml Äthylacetat ausschüttelt, dann werden die vereinigten organischen lösungsmittelfrei gemacht. Das Produkt wird
eäulenchromatographlsch gereinigt.
Ausbeute: 5,7g (82%).
'Η-abgekoppelt 13C-NMR: (CDCL3, auf TMS) cT= 14,1; 23,3; 26,3; 26,5; 41,4; 42,3; 59,4; 73,8 ppm.
Beispiel 3 Herstellung von 2-(R,S)-Hydroxy-2-(2-bromäthyl)-hexan
2,4g 2-(P..S!-Hydroxy-2-(2'-h> JroxyäthyD-hexan werden in 10ml Acetonitril gelöst, dann werden 4,7g Tripheny!phosphin zum
Reaktionsgemiscl) gegeben. Der erhaltenen Suspension werden bei Raumtemperatur 5,1g Tetrabromkohlenstoff zugesetzt, und
die Lösung wird 3 Stunden lang gerührt. Danach wird die Reaktion chromatographisch kontrolliert. (Bedingungen wie in
Beispiel 2 beschrieben, Produkt: Rf bei 0,5). Nach beendeter Reaktion wird das Produkt lösungsmittelfrei gemacht, dann
chromatographisch gereinigt. (Säule: 0 = 2cm, l· Dllhöhe: 20cm, Füllung: Kieselgel 60F284 [Merck]; Eluens: Hexan-Äthylacetat4:1 Volumenanteile, Druck: 2 bar).
Ausbeute: 3,3g (97%)
1H-NMR: (CDCLj/TMS) δ = (ppm 0,9t [3*1; 1,2S (3H]; 1.2-1,5m [7H]; 1,95-2,2m [2H]; 3,4-3,6m [2H]).
Beispiel 4 Herstellung von 2-(R,S)-Hydroxy-2-(2'-jodäthyl)-h«xan
2,1 g 2-(R,S)-Hydroxy-2-(2'-bromäthyl)-hexan werden in 10ml mit Natriumiodid gesättigtem Aceton gelöst. Das
Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gekocht, dann wird das Aceton abdestilliert. Danach wird der Rest mit 15 ml η-Hexan auf
einen Filter gegeben, und die durch den Filter filtrierten Salze werden weitere dreimal mit 10ml η-Hexan gewaschen.
Die vereinigten n-Hexan-Phasen werden danach l^ungsmittelfrei gemacht.
Ausbeute: 2,3g (90%).
1H-NMR: (CDCLj/TMS) δ = (ppm) = 0,92t (3H); 1,17S (3H); 1,2-1,6m (7H); 2,03-2,22m (2H); 3,15-3,3Em (2H)^-abgekoppelt 13C-NMR: (CDCL3ZTMS); δ = (ppm) = -0,55; 14,0; 23,1; 25,0; 25,3; 41,6; 46,8; 74,0.
Beispiel 5 Herstellung von 3-(R,S)-Hydroxy-3-melhyl-1 -heptyl-triphenylphosphoniumjodid Ein Gemisch aus 2g 2-(R,S)-Hydroxy-2-!2-jodäthyl)-hexan, 20g Triphenylphosphin und 20ml Acetonitril wird 8 Stunden lang
gekocht. Nachdem die Reaktionszeit verstrichen ist, wird überprüft, ob die Ausgangs-Jodverbindung verschwunden ist.
(Kontrolle .inter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen; Ausgangs-Jodverbindung: Rf bei 0,5).
Nach Ablauf der Reaktion wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das Triphenylphosphin wird filtriert, auf dem Filter
zweimal mit 20ml Acetonitril gewaschen. Die Mutterlauge und die Acetonitril-Waichlauge werden dann vereinigt undlösungsmittelfrei gemacht. Das Produkt wird chromatographisch vom Triphenylphosphinüberschuß gereinigt: Auf der in
Beispie! 3 beschriebenen Säule und unter den dort beschriebenen Bedingungen wird das Triphenylphosphin mit Äthylacetat,
das Produkt mit einem Aceton-Äthylacetat-uoinisch im Volumenteilverhältnis von 2:1 eluiert Danach wird das Lösungsmitte!
vom Produkt vorsichtig (im Vakuum) abdestilliert, und durch Vermischen mit Hexen bei Raumtemperatur herauskristallisiert.
Ausbeute:3,4g (84%).
Schmelzpunkt: 128-13O0C
1H-NMR: (CDCL3ZTMS); δ (ppm): 0,85t (3H); 1.3S (3H); 1.4-1.9m (8H); 3,4-3,85m (3H); 7,7-8m (15H)^-abgekoppelt 13C: (CDCLj/TMS); δ (ppm): 14,1 (C7); 17,5; 19,6(C2); 23,0(Ce); 26,1; 25,2(CM.lhyi); 33,9; 34,0 (C4); 41,5 (C8); 71,8;72,3(C3); 116,4; 119,8(C1); 130,4; 130,8; 133,3; 133.7:135,1; 135,2 (C.tom„lKh).

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von in der ω-Kette modifizierton Prostaglandin-Zwischonprodukten der allgemeinen Formel (I), worin R für eine gegebenenfalls durch eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkelte oder für eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe steht in R1 eine C^-Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin R und R1 die obige Bedeutung haben, mit einem Bromessigsäure-Ci-g-alkylester "r·^ Zinkmetall umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgomeinen Formel (Vl), worin R und R1 die obige Bedeutung haben, mit einem Metallhydrid umsetzt» sodann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R und R1 die obige Bec'eutung haben, mit Triphenylphosphin und Teirabromkohlenstoff umsetzt, sodann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R und R1 die obige Bedeutung haben, mit einer anorganischen Jodverbindung umsetzt und sodann die durch Umsetzen der erhaltenen Jodverbindung der allgemeinen Formel (III), worin R und R1 die obige Bedeutung haben, mit Triphenylphosphin erhaltenen Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel (II), worin R und R1 die obige Bedeutung haben, mit Verbindungen von Lithiumalkyl- oder Lithiumalkylamid-Typ in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit Bromessigsäure-Äthylester und Zinkmetall in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel umgeaetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallhydrid Lithiurnaluminiumhydrid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Acetonitril, umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganische Jodverbinü'jng Alkalimetalljodide, vorzugsweise Natriumiodid, verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einer C1_e-Alkylgruppe enthaltenden Alkyllithium-Verbindungen oder mit C1-I0-Lithiumdialkylamidenoder-cycloalkyl-alkylamiden in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden.
7. Vorfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
2-(R,S)-Hydroxy-2-(2-hydroxyäthyl)-hexan,
2-(R,S)-Hydroxy-2-(2-bromäthyl)-hexan,
2-(R,S)-Hydroxy-2-(2'-jodäthyl)-hexanoder
3-(R,S)-Hydroxy-3-methyl-1-heptyltriphenyl-phosphoniumjodid herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (V), worin R für eine gegebenenfalls durch eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette oder Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe steht und R1 für C^-Alkylgruppe steht, herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin R für eine gegebenenfalls durch ehe Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte Ci^-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenstoff kette oder eine Cy Mope.ttyl- oder Cvclohexylgruppe steht und R1 eine C^-Alkylgruppe bedeutet, herstellt.
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