DD269785A1 - Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen Aktivitaet stabilisierten und in ihren pharmakologischen Eigenschaften modifizierten Peptidderivaten, vorzugsweise fuer die Gewinnung von parenteral oder enteral anwendbarer Retardformen. Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Praeparaten biologisch aktiver Peptide, vorzugsweise Peptidhormone durch Komplexbildung mit Polyaminosaeuren unterschiedlichen Strukturtypes und unterschiedlicher mittlerer Molmasse beschrieben, das infolge Bindung an die Polyaminosaeure zur verzoegerten Abgabe und Langzeitstabilisierung des Peptidwirkstoffes fuehrt und eine grosse Variationsbreite in den pharmakologischen Eigenschaften sowie Moeglichkeiten fuer eine Dosisverminderung zulaesst.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen Aktivität stabilisierten und in ihren phar.nakologischen Eigenschaften modifizierten Peptidpräparaten, vorzugsweise für die Gewinnung von parenteral oder n'chtparenteral anwendbarer Retardformen für human- und veterinärmedizinische Anwendungen.
Es wti'u'3 ein Verfahren zur Herstellung von aktivitätsstabilisierten und wirkungsmodifizierten Insulinpräparaten beschrieben, die durch Komplexbildung des Hormones mit Polyaminosäuron ausgewählten Strukturtypes und definierter mittlerer Molmasse erhalten werden. Wesentliches Merkmal dieser Patentanmeldung ist es, daß die spezifischen zwischenmolekularen Wechselwirkungen zwischen Insulin als einem speziellen Protechormon und bestimmten, näher charakterisierten Polyaminosäuren für die Komplexbildung ausgenutzt und so Verbesserungen in den pharmakologischen Eigenschaften erreicht werden. Bezüglich allgemeinerer Anwendungsmöglichkeiten dieses Prinzipes und einer Übertragungsmöglichkeit auf andere, chemisch einfacher strukturierte Peptidhormone, wurden dagegen keine detailierten Aussagen gegeben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zu entwickeln, das es ermöglicht, für biologisch aktive Peptide wie z. 8. GnRH, Sub stanz P, Gastrin, Sekretin, Angiotensin, Bradykinin u.a. sowie deren Analoge parenteral oder nichtparenteral applizierbare Abwandlungsformen wie z.B. Retardformen oder aktiv, tätsstabilisierende Formen zu gewinnen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, das die Gewinnung von aktivitätsstabilisierenden oder Verzcgerungsformen relativ einfach strukturierter Peptidhormone(wiez.B. GnRH, Substanz P, Gnstrin, Sekretin, Angiotensin und t radykinin erlaubt, wobei physiologisch unbedenkliche Zusatzstoffe zur Anwendung gelangen und disponible Anwendungsmöglichkeiten des jeweiligen Hormones erreicht werden.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch pelöst, daß als Zusatzstoffe Polyaminosäuren (zukünftig PAS genannt) eines geeigneten Strukturtypes und zweckentsprechender mittlerer Molmasse eingesetzt werden. Wie in den Beispielen näher ausgeführt ist, sind Polyaminosäuren nicht nur untereinander bzw. mit Proteinen,wie z. B. Insulin zur Komplexbildung befähigt, sondern zeigen diese Eigenschaft auch gegenüber wesentlich einfacheren peptidischen Strukturen oben genannten Types. Dieser Effekt war nicht ohne weiteres zu erwarten, da niedrigmolekulare Peptide im Vergleich zu Insulin in weit geringerem Umfang zu zwischenmolekularen Wechselwirkungen befähigt sind.
Auf diese Weise wurden in Abhängigkeit von der chemischen Natur und den funktioneilen Gruppen sowie der mittleren Molmasse der komplexbildender; PAS Präparate erhalten, in denen das betreffende Poptidhormon chemisch variabel sowie unterschiedlich stark fixiert und so bei guter physiologischer Verträglichkeit der kompfexbildenden PAS verzögert abgegeben bzw. eine Dosisverminderung beim Einsatz erreicht wird. Erfindungsgemäß werden Komplexe mit den genannten Eigenschaften dadurch gewonnen, daß beide Komponenten unter Bedingungen gelöst werden, unter denen das Peptidhormon nicht denatuiert, die PAS jedoch teilweise oder ganz konformativ entfaltet wird. Derart wird bei nachfolgender gemeinsamer Ausfällung unter genau definierten P Bdingungen eine stabile Komplex- bzw. Adduktbildung des Peptidwirkstoffes erreicht, die gleichzeitig zu einer erhöhten Langzeitstabilität führt.
Die Abgabegeschwindigkeit des Peptidhormones aus diesen Komplexen wird stark von den physikalisch chemischen Eigenschaften der komplexbildenden PAS, dor Natur des eingesetzten Peptidhormones wie auch den Bildungsbedingungen des
Komplexes bestimmt. Auf diese Weise werden Abgabegeschwindlgkeiten und Retardeffekte bzw. Wirkungen bei verminderter Dosis erzielt, die sich in weiten Grenzen variieren und so den speziellen Anforderungen wie sie bei einer praktischen Anwendung in Medizin und Veterinärmedizin und bei unterschiedlicher Applikationsform gestellt werden, anpasson lassen.
1. Beispiel
1,0g Polyglycin (M = 2000) worden bei 40°C in 85%iger Ameisensäure gelöst und anschließend bei 2O0C 600mg GnRH zugegeben.
Der GnRH-Polyglycin-Komplex wird dann mit 200ml absolutem Ether gefällt, nach dem Abzentrifugieren mehrmals mit absolutem Ether gewaschen und bei 1,3Pa und 200C getrocknet. [αΐδ5=-26,70C (c = 0,5,TFA) GnRH-Güiialt: 29,0% IR-Spektren: NHI 1620cm"1 NH Il 1530cm"1
Die Messung der GnRH-Liberation in vitro ergab eine kontinuierliche GnRH-Freisetzung über 15 Stunden. An 3 Wochen alten infantilen und mit PMSG vorbehandelten Mäusen lieferten die GnRH-Polyglycin-Komplexe eine ovulationsauslösende Wirkung, die im Vergleich zu handelsüblichen GnRH-Präparaten bereits mit der 0,1 fachen Dosis erreicht wurde.
2. Beispiel
Die Komplüxe wurden entsprechend Beispiel 1 aus 1,0g Polyglycin (M = 2000) und 600mg D-Phee-GnRH gewonnen. (a]£5=-10,9oC(x = 0,5/TFA) D-Phe6-GnRH-Gehalt: 38,6% IR-Spektren: NHI 1630cm"1 NH Il 1525cm"1
Die Messung der D-Phee-GnRH-Liberation in vitro ergab eine kontinuierliche Hormonabgabe über 15 Stunden. Die biologische Wirkung der D-Phe'-GnRH-Polyglycin-Komplexe ist analog Beispiel 1 gegenüber dem unkomplexierten Präparat deutlich stabilisiert, wodurch eine Dosisverminderung um den Faktor 10 möglich wird.
3. Beispiel
1,0g Poly-L-Iysin (M = 4000) wurden in 50ml dest. Wasser gelöst, danach 600mg GnRH zugegeben und nach 30min Rühren bei 200C der Komplex gefriergetrocknet. [a)§5 = -25,8°C (c = 0,5/1 N HCI) GnRH-Gehalt: 44,0% IR-Spektren: NHI 1650cm"1 NH Il 1540cm"1 Die Messung der GnRH-Liberation in vitro ergab eine kontinuierliche GnRH-Abgabe über 40 Stunden.
4. Beispiel
1,0g Polyglycin (M = 2000) und 600mg Angiotensin-ll-diacetat wurden wie im Beispiel 1 beschrieben, komplexiert. [a]ä6--3,4°C(c = 0,5/TFA) Angiotensin-Il-Gehalt: 32,4% IR-Spektren: NHI 1620cm"1 NH Il 1525cm"1
Es wurde eine über 20 Stunden andauernde kontinuierliche Angiotensin-Il-Liberation aus dem Komplex in vitro gemessen. Nach i.V. Applikation an Ratten wurde eine gegenüber handelsüblichen Angiotensin-ll-diacetat 5fach längere blutdrucksteigernde Wirkung beobachtet.
5. Beispiel
Die Komplexe wurden aus 0,1g Polyglycin (M = 2000) und 60mg Substanz P nach Beispiel 1 gewonnen. £6
Substanz P-Gehalt: 25,0% IR-Spektren: NHI 1630cm"1 NH Il 1535cm"1 Für die Substanz P wurde eine über 15 Stunden andauernde kc ntinuierliche in vitro Freisetzung beobachtet.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von immobilisierten, aktivitätsstabilisierten und in ihren pharmakologischen Eigenschaften modifizierten Präparaten von biologisch aktiven Pe.otide^wie z.B. GnRH, Substanz P, Gastrin, Sekretin, Angiotensin, Bradykinin u.a. insbesondere parenteral oder nicht parenteral applizierbaren Depotformen, gekennzeichnet dadurch, daß diese Peptide in atoxische, biologisch gut verträgliche Derivate, Komplexe bzw. Addukte mit Polyaminosäuren übergeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Überführung der genannten Peptide in Polyaminosäure-Komplexe durch Ausfällen aus geeigneten organischen oder wäßrigen Lösungsmittelsystemen gegebenenfalls mit anschließender Lyophilisierung erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß speziell Polyaminosäure-GnRH-Komplexe zur Ovulationsauslösung verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Prinzip für einen dosisvermindernden Einsatz der angeführten Peptidwirkstoffe herangezogen wird.
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Cited By (2)
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-
1988
- 1988-02-08 DD DD31271788A patent/DD269785A1/de not_active IP Right Cessation
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| EP1878437A3 (de) * | 1996-12-11 | 2008-11-12 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Pharmazeutische Formulierungen zur anhaltenden Arzneimittelfreisetzung |
| EP2316471A1 (de) * | 1996-12-11 | 2011-05-04 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Pharmazeutische Formulierungen zur kontinuierlichen Arzneimittelabgabe |
| DE19712718A1 (de) * | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
| WO1998042381A1 (de) * | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte komplexe von lhrh-antagonisten und verfahren zu deren herstellung |
| DE19712718C2 (de) * | 1997-03-26 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
| AU747808B2 (en) * | 1997-03-26 | 2002-05-23 | Zentaris Gmbh | Immobilized activity stabilized LHRH antagonist complexes, method for the production thereof |
| CZ300755B6 (cs) * | 1997-03-26 | 2009-08-05 | Zentaris Gmbh | Komplex antagonisty LHRH, zpusob prípravy imobilizovaného peptidového prípravku a lécivo obsahující uvedený komplex |
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