DD281375A5 - Verfahren zur herstellung von brenzkatechin-derivaten - Google Patents

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Reijo J Baeckstroem
Kalevi E Heinola
Erkki J Honkanen
Seppo K Kaakkola
Pekka J Kairisalo
Inge-Britt Y Linden
Pekka T Maennistoe
Erkki A O Nissinen
Pentti Pohto
Aino K Pippuri
Jarmo J Pystynen
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Brenzkatechin-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der R1, R2, R3 und X die im Patentanspruch angegebenen Bedeutungen haben. Die erfindungsgemaesz erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe. Sie inhibieren Brenzkatechin-O-Methyltransferase und eignen sich deshalb zur Behandlung des Parkinson-Syndroms. Formel (I){Medizin; Arzneistoffe; Parkinson-Syndrom; Brenzkatechin-Derivate; COMT-Inhibitoren; Arzneimittel; Bluthochdruck; Herzversagen}

Description

-8- 281375 Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Medizin, insbesondere bei der Behandlung des Parkinson-Syndroms.
Charakteristik des bekannten Standes der Tr-.hnik
Brenzkatechin-O-methyltransferase (COMT) katalysiert die Übertragung der Methylgruppe von S-Adonosyl-L-methionin auf eine Anzahl von Verbindungen mit Brenzkatechin-Siruktur. Dieses Enzym ist wichtig bei der extraneuronalen Inaktivierung von Brenzkatechinaminen und Arzneistoffen mit Brenzkatechin-Struktur. COMT ist eines der wichtigsten Enzyme, die in den Motabilismus von Brenzkatechinaminen eingreifen. Es kommt in den meisten Gew )ben, sowohl in der Peripherie als auch im Zentralnervensystem, vor. Die höchsten Aktivitäten werden in der Leber, im Darm ι <nd in der Niere gefunden. COMT liegt vermutlich in einer löslichen und in einer membrangebundenen Form vor. Der genaue Charakter der beiden Formen ist noch nicht vollständig aufgeklärt.
Beim Parkinson-Syndrom sind die doparninergen Neuronen, insbesondere die Nigrostratialneuronen, geschädigt, was zu einem Dopamin-Mangel in den Basalganglien des Gehirns führt. Dieser Mangel kann durch Levopoda ausgeglichen werden, das sich im Zentralnervensystem unter dem Einfluß von DDC in Dopamin umwandelt.
Derzeit wird eine Behandlung mit Levodopa fast immer durch die Gabe eines peripheren DDC-Inhibitors ergänzt, um eine frühzeitige Dopaminbildung zu verhindern und dadurch einen Anstieg der Levodopa-Konzentration im Gehirn und eine Abnahme der peripheren Nebenwirkungen von Dopamin zu erre!i;hen.
Zusätzlich zu DDC metabolisiert COMT Levodopa und wandelt es in 3-0-wiethyldopa (3-OMD) um. 3-OMD durchdringt die Blut-Gehirn-Schranke über ein aktives Transportsystem ohne weiteres. Allein ist es therapeutisch unwirksam und schädlich, wenn es in Konkurrenz zu Levodopa steht. 3-OMD sammelt sich im Gewobe an, da seine Halbwertszeit (etwa 15 Stunden) im Vergleich zu Levodopa (etwa 1 Stunde) lang ist. Die hohe Aktivität von COMT steht in deutlichem Bezug zur geringen Wirkung von Levodopa, die trotz der Anwesenheit von peripheren DDC-Inhibitoren beobachtet wird.
Zusätzlich zu Monoaminoxidase (MAO) ist COMT ein wichtiges Enzym, das am Amin-Metabolismus teilnimmt. Durch Hemmung des Metabolismus von endogenen Aminen (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) im Gehirn verringern die COMT-Inhibitoren die Zersetzung dieser Verbindungen. Sie können sich deshalb zur Behandlung von Depressionen eignen.
Durch wirksame Inhibierung von peripherem COMT lenken die COMT-Inhibitoren den Weg des Levodopa-Metabolismus in · Richtung auf eine Decarboxylierung, wodurch mehr Dopamin entsteht, was bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herzversagen wichtig ist.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die Verbinclungen der Erfindung besonders wirksame COMT-Inhibitoren darstellen. Sie eröffnen neue, bisher unbekannte Möglichkeiten für die Behandlung des Parkinson-Syndroms. Außerdem eignen sich die Verbindungen der Erfindung auch zur Behandlung von Depressionen unc Herzversagen sowie von Bluthochdruck.
Die neuen COMT-Inhibitoren der Erfindung, die die Entstehung von 3-OMD hemmt n, können die ungünstigen Nebenwirkungen des Langzeitgebrauchs von Levodopa vermindern. Außerdem können die Levjdopa-Dosen vermindert werden. Es wurde gezeigt, daß die Levodopa-Dosis um die Hälfte oder auf ein Drittel der Dosis vermindert werden kann, die ohne COMT-Inhibitor verwendet wird. Da die Dosierung von Levodopa individuell verschieden ist, ist as schwierig, einen absoluten Bereich anzugeben. Es wurde jedoch festgestellt, daß niedrige Dosierungen von 25 bis 50mg pro Tag als Anfangsdosis ausreichen.
Eine erste klinische Studie mit Gallium-n-butylester, einem bekannten COMT-Inhibitor, zeigte, daß diese Verbindung eine günstige Wirkung auf Parkinson-Syndrom-Patienten ausübte. Die Untersuchung wurde jedoch wegen d'jr hohen Toxizität von Gallium-n-butylester abgebrochen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, neue Brenzkatechin-Derivate bereitzustellen, die COMT-Inhibitoren sind und sich deshalb zur Behandlung des Parkinson-Syndroms eignen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von B.-enzkatechin-Derivaten zu schaffen, die sich als Arzneistoffe, insbesondere zur Behandlung des Parkinson-Syndroms eignen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wirksamen Srenzkatechin-Derivaten der allgemeinen Formel I,
Κ2°Λ
(I)
in der R, und H2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Acyl-, gegebenenfalls substituierten Acryl- oder Aroyl-, Niederalkylsulfonyl- oder Alkylcarbamoylrest bedeuten oder zusammengenommen einen Niederalkyliden- oder Cycoalkylidonrest bilden, X einen elektronegativen Substituenten, wie ein Halogenatom, eine Nitro- oder Cyanogruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfonamido-, Trifluormethyl-, Aldehyd(-CHO)- oder Carboxyl(-COOH)-gruppe, darstellt und R3
ein Wasserstoff· oder Halogenatom, substituierten Alkyl-, einen Hydroxyalkyl-, einen gegebenenfalls durch einen Ci-4-Alkoxyrest substituierten Ci^-Alkoxy-C^-alkylrest oder eine C^-Carbon- oder -thiocarbonsäure, einen Heteroaraikylrest, eine gegebenenfalls substituierte Amino-, eine Nitro-, eine Amino-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppo, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfonamid- oder Aldehydgruppe, einen Alkyl- oder Aralkylidencarbonylrest oder eine Carboxylgruppe bedeutet, oder einen der Reste der folgenden Formeln darstellt:
R. R.
,4 ,4
-CH=C-R5 oder -CH2-CH-R /
wobei R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Cyano-, Amino- oder Carboxylgruppe oder einen Acylrest darstellt und R5 ein Wasserstoffatom, eine Amino-Cyano-, oder Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonyl- oder Carboxyalkenylrest, eine Nitrogruppe, einen Heteroaryl-, einen Acyl-, einen gegebenenfalls substituierten Carboxamido-, Carbamoyl-, Aroyl- oder Heteroaroyl-, einen Hydroxyalkyl- oder Carboxyalkylrest oder einen Rest der Formel -COZ bedeutet, in dem Z einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring darstellt, oder R4 und Rt zusammen einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Cycloalkanonring bilden;
-ICO)n(CHjL-COR
wobei η den Wert O oder 1 hat, m einen Wei ϊ von O bis 7 hat und R eine Hydroxylgruppe, einen Alkyl-, Carboxyalkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, einen Alkoxy-, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bedeutet;
-cotr 8
wobei Re und R9 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest darstellen, oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden; oder
-NH-CO-T10
wobei R10 einen substituierten Alkylrest darstellt; und ihrer physiologisch verträglichen Salze.
Der Begriff „Alkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu
20. vorzugsweise i bis 8, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Niederalkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil eines anderen Restes verzweigte oder unverzwoigte Reste mit 1-7, vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Spezielle Beispiele für die Alkyl- und Niederalkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, te' t -Butyl-, Penlyl-,
Hexyl-, Oc .yl-, Decyl-, Dodecyl- und Stearylgruppe sowie die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren aavon.
Die Begriffe „Alkenylrest" und „Alkinylrest" bezeichnen die vorstehend als Alkylreste erläuterten Gruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bzw. mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Die Alkenyl- und
Alkinylreste können bis zu 12, vorzugsweise 1-8, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Begriff „Acylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil oiner anderen Gruppe einen Alkylcarbonyl- oder
Alkenylcarbonylrest, wobei die Alkyl- und Alkenylreste wie vorstehend definiert sind.
Der Begriff „Aroylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen Arylcarbonylrest, wobei der Arylrest monocyclisch oder bicyclisch mit 6-10 Kohlenstoffatomen im Ringteil ist. Spezielle Beispiele für Arylreste sind die Phenyl-und Naphtylgruppe.
Der Begriff „Niederalkylidenrest" bezeichnet eine 2-8, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome enthaltende Kette. In ähnlicher
Weise bezeichnet der Begriff „Cycloalkylidenrest" einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8, insbesondere
5-7 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff „Alkoxyrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen an einen Sauerstoff gebundenen
Alkylrest gemäß vorstehender Definition.
Der Begriff „Cycloalkylr-sst" bezeichnet gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3-8, insbesondere
5-7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Adamantylgrup at.
Der Begriff „Aralkylrest" bezeichnet Alkylreste gemäß vorstehender Definition, die eine Arylsubstituenten tragen. Ein spezielles Beispiel ist die Benzylgruppe.
Der Begriff „Halogenatom" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei Chlor- und Bromatome bevorzugt sind.
Die Begriffe „Heteroaroylrest", „Heteroarylrest" und „Heteroaraikylrest" bezeichnen einen/an einen Aroyl-, Aryl- oder
Araikylrest gemäß vorstehender Definition gebundenen monocycüschen oder cyclischen Rest mit bis zu 3S-, N- und/oder
O-Atomen. Spezielle Beispiele sind die Morpholinyl-, Piperidyl-, Piperidinyl-, Piperaziny!-, Pyridyl-, Pyrollyi-, Chinolyl- und
Chinolinylgruppe.
Innerhalb der Brenzkatechin-Derivate der Erfindung sind folgende Gruppen bevorzugt:
a) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in Jenen die Reste Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Ci_4-Alkylreste, gegebenenfalls mit 1-3 C,_4-Alkylresten substituierte Phenylgruppen, Benzylgri ppen, gegebenenfalls durch eine Ci^-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Ct_4-Acylreste oder gegebenenfalls durch ein oder zwei C|_4-Alky!reste substituierte Benzoylgruppen bedeuten;
b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R, einen C^-Alkylrest, einen Ci-^-Acylrest, eine Benzoylgruppe, eine durch ein oder zwei C,^-Alkylreste, C,_4-Alkoxyreste oder eine gegebenenfalls durch einen C,^-Alkylrest substituierte Cyclohexylgruppe substituierte Benzoylgruppe, eine Pivaloylgruppe oder eine Äthoxycarbonylmethylcarbamoyloxygr uppe darstellt;
c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rj und R2 zusammengenommen einen C,_4-Alkylenrest, insbesondere die Methylengruppe, oder eine Cyclohexylidengruppe bedeutet;
d) Stärker bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rj und R2 beide Wasserstoffatome, Methyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder 2,6-Dimethylbenzoylgruppen bedeuten.
e) Bosonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 beide Wasserstoffatome sind.
f) Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine Nitro-, Chlor-, Cyano-, Trifluormethyl-, Me'.hylsulfonyl- oder Sulfonamidogruppe in 5- oder 6-Stellung (gezählt von R3 in 1-Stellung) bedeutet. Besonders bevorzugt ist X eine 5-Nitrogruppe.
g) Bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R3 eine Nitro-, Chlor-, Cyano-, -CHO, -COOH, Methylsulfonyl-, Sulfonamido, C,_4-Alkyl- oder C^-Dialkylsulfonamidogruppe oder eine C,_,-Hydroxyalky!gruppe
bedeutet; _(-"*^<l
h) bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel i, in denen R3 den Rest "^ NR^
bedeutet, wobei R4 ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkyl-, Cyano- oder C^-Acylrest darstellt und R6 einen Cyano-, Carboxyl-, C,_4-Acyl-, einen gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxyl-, Nitro- oder Carboxygruppen, C^-Alkyl- oder C|_4-Alkoxyreste oder C,_4-Alkylamino- oder C^-Dialkylaminoreste substituierte Benzoylgruppe, einen C^-Hydroxyalkylrest, eine Pyridyl- odar Chinolylgruppe, einen Ct-e-Carboxyalkylrest, einen C^-Alkoxycarbonyl, einen Aminocarbonyl, einen C|_4-Alkyl- oder Ct-4-Dialkylaminocarbonylrest darstellt;
i) bevorzugt sind ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 den Rest-(CH2L-COR bedeutet, wobei m einen Wert von 1-7, bevorzugt 3-5, insbesondere 4 hat und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine C^-Alkyl- oder Ct-4-Dialkylamino- oder eine Adamantylaminogruppe oder einen Rest der Formel -OC,_,8-Alkyl bedeutet;
j) bevorzugt sind schließlich auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 einen Rest der Formel -CONv^pß bedeutet, wobei R8 ein Wasserstoffatom darstellt und Rg einen C^-Alkyl-, einen Adamantyl-,
9 Benzyl- oder Morpholino-C1_<-/-.klylrest bedeutet oder R8 und R9 zusammengenommen eine Piperidino- oder eine 4-Cyclohexylcarbonylpiperidino oder 1-Piperidyipiperidinogruppe bedeuten.
k) Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinenFormel I, in denen R3 eine der Gruppen NO2, CN, CNO, COOH und Cl bedeutet. Insbesondere sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen R3 eine Gruppe der Formel -CH=C«,D4 darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- Cyano- oder Acetylgruppe
5 bedeutet und R6 eine Cyano-, Acetyl-, Benzoyl-, Carboxyl- Hydroxyethyl- oder Trimethoxybenzoylgruppe bedeutet.
Schließlich sind besonders bevorzugt die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rj den Rest -(CH2I4-COR · darstellt, wobei R eine Amino-, Ci-4-Alkylamino-, Ci_«-Dialkylamino- oder Adamantylaminogruppe bedeutet. Zahlreiche Vorbindungen der Erfindung biloen Salze mit Basen (bspw. die Verbindungen, die eine Carboxylgruppe enthalten), oder bilden Säureadditionssalze, wie Hydrochloride oder Hydromesylate (die Verbindungen mit einer Aminofunktion). Die Salze stellen einen Teil der Erfindung dar. Bevorzugt sind die physiologisch verträglichen Salze; andere Salze können jedoch beispielsweise zur Reinigung der Verbindungen oder als Zwischenprodukte nützlich sein. Der Begriff „gegebenenfalls substituiert", oer im Zusammenhang mit verschiedenen Resten verwendet wird, bezeichnet Halogensubstituenten, wie Fluor-, Chlor-, Brom- der Jodatome oder Trifluormethylgruppen, Alkoxy-, Aryl- Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-, Ni.ro-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthio-Substituenten.
Die „gegebenenfalls substituierten" Reste können 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen der genannten Substituenten tragen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der. Verbindungen der allgemeinen Formel I. Diese können beispielsweise durch Kondensation eines Aldehyds der ellgemeinen Formel Il
- CH0
(in
in der R1, R2 und X wie vorstehend definiert sind, in einer basisch oder sauer katalysierten Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III ,
R4
^ (lll)
die eine aktive Methyl- oder Methylengruppe aufweist, und in der R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel la
r2oVqVch=c-r5 (la)
erhalten wird,
in der R4 und R5 wie vorstehend definiert sind. Die Doppelbindung der Verbindungen der allgemeinen Formel I a kann gegebenenfalls zu einer Einfachbindung reduziert werden.
Die Verbindungen der allgemoinen Formel Il stellen zusätzlich zu ihren wertvollen pharmakologischen Eigenschaften neue wertvolle Zwischenprodukte zi;r Herstellung anderer wertvoller Verbindungen der Erfindung dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X eine Cyanogruppe bedeutet, können aus den entsprechende·; Verbindungen, in denen X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom ist, durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Kupfer(l)-cyanid in einem polaren, aproiischen Lösungsmittel, wie Pyridin, N-Methylpyrrolidon oder einem Ν,Ν-Dialkylformamid, bei erhöhter Temperatur (100 bis 200Ό hergestellt werden.
in einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Forme! II, in denen X eine Cyanogruppe in 5-Steilung bedeutet, durch Formylierung von 2,3-Dihydroxybenzonitril mit Hexamethylentetramin hergestellt werdan.
Die Verbindungen der allgemeinen Forr.iel II, in denen X eine 5-Trifluormothylgruppe bedeutet, können ausgehend von 3-Methoxytrifluormethylbenzol der Formel XIV hergestellt werden.
(XIV)
Diese Verbindung wird zunächst mit Butyllithium und dann mit Trimethylborat und anschließend mit Perameisensäure behandelt, wobei dio Verbindung der Formel XV erhalten wird.
CH3O-, %
O)
(XV)
CF3
Diese Verbindung wird mit Hexamethylentetramin in Trifluoressigsäure formylier., wobei die Verbindung der Formel XVI entsteh;,
CH3O> v
HO-V) V CHO
CF3 weiche gewünschtenfalls entmethyliert wird, beispielsweise mit Bortribromid. Dabei entsteht die Verbindung der Formel XVII.
CHO
(XVII)
/ CF3
Verbindungen der Formel II, in denen X eine 5-Methylsulfonylgruppt bedeutet, können aus 2,3-Dimethoxythioanisol der Formel XVIII hergestellt werden.
; C .' (XVlIl)
Diese Verbindung wird zunächst beispielsweisu mit Peroxyessigsäure behandelt, wobei das entsprechende Sulfon der Formel XIX erhalten wird.
CH3O-( G/
^ (XIX)
SO2 CH,
Diese Verbindung wird Jsnn mit Hexamethylentetramin in Trifluoressigsäure formyliert. Es entsteht die ^' jrbindung der Formel XX
Έ-0 , .
(XX)
ι 2 CH3
Diese Verbindung kann gewünschtenfallsentmethyliert (HBr oder BBr3) werden, wobei die Verbindung der Formel XXI erhalten wird.
(XXI)
so2
CH3
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X eine Sulfonamidogruppe bedeutet, können durch Formylierung eines 2,3-Dihydrobenzoy!sulfonamids der allgemeinen Formel XXII (
HO
HO-/ O
/R
SO0N7 2 \,
11
vll
(XXII)
in der R, ι ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der illgemrlnen Formel XXIII erhalten werden.
HO-ZG/- CH0
/ ' /K11 (XXIII)
SO2N/
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel I auch aus einem Keton der allgemeinen Formel IV1
H20
(IV)
in der Ri, R2 und X wie vorstehend definiert sind und R6 ein Wasserstoffatom und einen Alkylrest bedeutet, durch Kondensation mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel V (
OCH
in der R7 ein Wasserstoffalom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminorest darstellt, hergestellt werden. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel I b erhalten,
R.
(Ib)
in der R), R2, X, R4 und R7 wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform können Vorbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 einen substituierten Alkylrest bedeutet, durch Friedel-Craft's-Reaktion aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl,
R2OH O
(Vl)
in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Hierzu wird die Verbindung der allgemeinen Formel Vl in Gegenwart von Aluminiumchlorid entweder m t einem cyclischen Säureanhydrid der allgemeinen Formel VII (
CO
CO
(VIi)
in der m einen Wert von , bis 7 hat, oder alternativ mit einem Dicarbonsäureesterchlorid der allgemeinen Formel VIII Hal-(CO)n-(CH2)m-COR (VIII)
umgesetzt, in der m einen Wert von O bis 7 und η den Wert O oder 1 hat, R wie vorstehend definiert ist und Hai ein Halogenatom bedeutet. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel IX erhalten.
(IX)
in der der aromatische Ring mit dem Rest X substituiert wird, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel Ic erhalten werden,
CO)n(
)m-COR
in der R, R,, R2 und X wie vorstehend definiert sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic kann die Carbonylgruppe in üblicher Weise zu einer Methylengruppe reduziert werden (Clemmensen- oder Wolff-Kischner-Reduktion). Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel I d erhalten.
(Id)
Die Verbindungen der Erfindung, in denen R3 einen substituierten Carhamidorest bedeutet, können durch Umsetzung eines aktivierten Benzoesäure-Derivates der allgemeinen Formel X (
R2°-< O
(X)
in der Ri, R2 und X wie vorstehend definiert sind und Y ein Halogenatom oder einen anderen aktivierten Rest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel Xl
/R8
HN\ (X.)
R9
in der R8 und R9 wie verstehend definiert sind, hergestellt werden. Es entstehen Verbindungen der allgemeinen Foi τι el Ie Β,θ/OVCON (le)
in der R1, R2, X, Rs und R9 wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ra einen acylierten Aminorest bedeutet und die die allgemeine Formel f aufweisen.
R20
in der R1, R2, X und R)o wie vorstehend definiert sind, können durch Umsetzung eines Anilinderivates der allgemeinen Formel XII
(Χίο
in der Rj, R2 und X wie vorstehend definiert sind, mit einem aktivierten Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel XIII hergestellt werdun,
Y-CO-R10 (XIII)
in der Y und R)0 wie vorstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneistoffe. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Die Arzneimittel können die Verbindungen der Formel I als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit anderen Arzneistoffen enthalten.
Insbesondere eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung des Parkinson-Syndroms. Für diese Indikation werden die Verbindungen der Erfindung bevorzugt mit Levodopa verabreicht, und zwar in den gleichen oder in verschiedenen Dosierungsformen. Ferner können periphere Dopa-Decarboxylaso (DDC)-Inhibitoren, wie Carbidopa oder Benseracit, zugesetzt werden. Dies ist aber nicht unbedingt erforderlich.
Die Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen Dosierungsformen zur Verabreichung a jf geeignetem enteralem oder parenteralem Weg gegeben werden. Als Dosierungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Pillen oder Injektionsflüssigkeiten in Betracht, die in üblicher Weise hergestellt werden können. Die Wirkstoffe können mit üblichen, pharmazeutisch verträglichen Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen, wie Gleitmitteln oder Füllstoffer«, verbunden werden.
Brenzkatechin-O-methyltransferase (COMT) katalysiert die Übertragung der Methylgruppe von S-Adenosyl-L-methionin auf eine Anzahl von Verbindungen mit Brenzkatechin-Struktur.
Dieses Enzym ist wichtig bei der extraneuronalen Inaktivierung von Brenzkatechinaminen und Arzneistoifen mit Brsnzkatechin-Struktur. COMT ist eines der wichtigsten Enzyme, die in den Melabolismus von Brenzkatechinaminen eingreifer,. Es kommt in den meisten Geweben, sowohl in der Peripherie als auch im Zantralnervensystem, vor. Die höchsten Aktivitäten werden in der Leber, im Darm und in der Niere gefunden. COMT liegt vermutlich in einer löslichen und in einer membrangebundenen Form vor.
Der genaue Charakter der beiden Formen ist noch nicht vollständig aufgeklärt.
Beim Parkinson-Syndrom sind die dopaminergen Neuronen, insbesondere die Nigrostratialneuronen, geschädigt, was zu einem Dopamin-Mangel in den Basalganglien des Gehirns führt. Dieser Mangel kann durch Levodopa ausgeglichen werden, das sich im Zentralnervensystem unter dem Einfluß von DDC in Dopamin umwandelt.
Derzeit wird eine Behandlung mit Levodopa fast immer durch die Gabe eines peripheren DDC-Inhibitors ergänzt, um eine frühzeitige Dopaminbildung zu verhindern und dadurch einen Anstieg der Levodopa-Konzentration im Gehirn und eine Abnahme der peripheren Nebenwirkungen von Dopamin zu erreichen.
Zusätzlich zu DDC metabolisiert COMT Levodopa und wandelt es in 3-0-Methyldopa (3-OMD) um. 3-OMD durchdringt die Blut-Gehirn-Schranke über ein aktives Transportsystem ohne weiteres. Alleine ist es therpeutisch unwirksam und schädlich, wenn es in Konkurrenz zu Levodopa steht. 3-OMD sammelt sich im Gewebe an, da seine Halbwertszeit (etwa 15 Stunden) im Vergleich zu Levodopa (etwa 1 Stunde) lang ist. Die hohe Aktivität von COMT steht in deutlichem Bezug zur geringen Wirkung von Levodopa, die trotz der Anwesenheit von peripheren DDC-Inhibitoren beobachtet wird.
Zusätzlich zu Monoaminoxidase (MAO) ist COMT ein wichtiges Enzym, das am Amin-Metabolismus teilnimmt. Durch Hemmung des Metabolismus von endogenen Aminen (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) im Gehirn verringern die COMT-Inhibitoren die Zersetzung dieser Verbindungen. Sie können sich deshalb zur Behandlung von Depressionen eignen. Durch wirksame Inhibierung von peripherem COMT lenken die COMT-Inhibitoren den Weg des Levodopa-Metabolismus in Richtung auf eine Decarboxylierung, wodurch mehr Dopamin entsteht, was bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herzversagen wichtig ist.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die Verbindungen der Erfindung besonders wirksame COMT-Inhibitoren darstellen. Sie eröffnen neue, bisher unbekannte Möglichkeiten für die Behandlung des Parkinson-Syndroms. Außerdem eignen sich die Verbindungen der Erfindung auch zur Behandlung von Depressionen und Herzversagen sowie von Bluthochdruck. Die neuen COMT-Inhibitoren der Erfindung, die die Entstehung von 3-OMD hemmen, können die ungünstigen Nebenwirkungen des Langzeitgebrauchs von Levodopa vermindern. Außerdem können die Levodopa-Dosen vermindert werden. Es wurde gezeigt, daß die Levodopa-Dosis um die Hälfte oder auf ein Drittel der Dosis vermindert werden kann, die ohne COMT-Inhibitor verwendet wird. Da die Dosierung von Levodopa individuell verschieden ist, ist es schwierig, einen absoluten Bereich anzugeben. Es wurde jedoch festgestellt, daß niedrige Dosierungen von 25 bis 50 mg pro Tag als Anfangsdosis ausreicht. Eine erste klinische Studie mit Gallium-n-butylester, einem bekannten COMT-Inhibitor, zeigte, daß diese Verbindung eine günstige Wirkung auf Parkinson-Patienten ausübte. Die Untersuchung wurde jedoch wegen der hohen Toxizität von Gallium-nbutylester abgebrochen.
Die COMT-inhibierende Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde nach folgenden Verfahren getestet. Bestimmung der COMT-Aktivität in vitro
Die in vitro-Aktivität von COMT wurde in Enzym-Zubereitungen bestimmt, die aus dem Gehirn und der Leber von weiblichen Han:Wist-Ratten mit einem Gewicht von etwa 10Og gewonnen wurden. Die Ratten wurden durch Kohlendioxid getötet und die Gewebe entfernt und bei -80°C bis zur Bestimmung der Enzym-Aktivität gelagert.
Die Enzym-Zubereitungen wurden durch Homogenisierung des Gewebes in 1OmM Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,4 (1:10 Gewicht g/ml), derO,5mM Dithiotreitaol enthielt, hergestellt. Das Homogenat wurde 20 Minuten bei 15000 χ G zentrifugiert. Der Rückstand wurde 60 Minuten bei 100000 χ G erneut zentrifugiert. Alle Verfahren wurden bei +4 'C durchgeführt. Der Überstand· der letzten Zentrifugierung (100000 x G) wurde zur Bestimmung der Aktivität des löslichen COMT-Enzyms verwendet. Sestimmung von ICn
Zur Bestimmung wurde die COMT-Aktivität bei unterschiedlichen Arzneistoff-Konzentrationen des Reaktionsger.iisches gemessen, das das Enzym-Präparat, 0,4mM Dihydroxybenzoesäure (Substrat), 5mM Magnesiumchlorid, 0,2 mM S-Adenosyl-L-methionin und den COMT-Inhibitor in 0,1 M Phosphatpuffer enthielt und den pH-Wert 7,4 aufwies. Zur Vergleichsprobe wurde kein COMT-Inhibitor zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 370C inkubiert. Danach wurde die Umsetzung durch Zugabe von Perchlorsäure abgebrochen und die gefällten Proteine abzentrifugiert (10 Minuten; 4000 χ G). Die Enzym-Aktivität wurde durch Bestimmung der Konzentration von 3-Methoxy-4-hydroxybenzoesäure, die aus dem Substrat des COMT (Dihydroxybenzoesäure) entsteht, durch HPLC unter Verwendung eines elektrochemischen Detektors gemessen. Die Chromatographie wurde durch Injektion von 20μΙ der Probe in eine Spherisorb ODS-Säule mit den Abmessungen 4,6mm x 150mm (Teilchengröße: 5pm) durchgeführt. Die Umsetzungsprodukte wurden aus der Säule mit 20% Methanol, enthaltend 0,1 M Phosphat, 2OmM Citronensäure, 0,15mM EDTA, pH 3,2, bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 1,5ml/ Minute eluiert. Der elektro-chemische Detektor wurde auf eine Spannung von 0,9 V gegen eine Ag/AgCI-Elektrode eingestellt. Die Konzentration des Reaktionsproduktes, 3-Methoxy-4-hydroxybenzoesäure, wurde mit den Vergleichsproben und den den COMT-Inhibitor enthaltenden Proben verglichen. Der IC50-We(I ist die Konzentration, die eine 50%ige Abnahme der COMT-Aktivität bewirkt.
Wirkung der COMT-Inhibitoren in vivo
Männliche Han:Wist-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250g wurden in dem Experiment verwendet. Die Vergleichsgruppe erhielt 50mg/kg Carbidopa 30 Minuten vor der Gabe von 50mg/kg Levodopa. Die Testgruppe erhielt ebenfalls 53mg/kg Carbidopa 30 Minuten vor der Gabe von Levodopa und COMT-Inhibitor. Die Arzneistoffe wurden oral gegeben. Probenentnahme
Etwa 0,5ml Blut wurde aus der Schwanzarterie entnommen. Die Probe wurde auf Eis koaguliert. Danach wurde die Probe zentrifugiert und das Serum abgetrennt. Das Serum wurdt bei -800C bis zur Bestimmung der Konzentrationen von Levodopa und seines Metaboliten 3-OMD gelagert.
Bestimmung der Konzentrationen von Levodopa und 3-OMD im Serum
Serum (z. B. 100μΙ) wurde mit einem gleichen Volumen 0,4 M Perchlorsäure, 0,1 % Natriumsulfat und 0,01 % EDTA versetzt, das Dihydroxybenzylamin als internen Standard enthielt. Oie Probe wurdo vermischt und auf Eis gehalten. Danach wurden din Proteine abzentrifugiert (10 Minuten; 4000 χ G) und die Konzentrationen von Levodopa und 3-OMD durch HPLC unter Verwendung eines elektrochemischen Detektors bestimmt. Die Verbindungen wurden in einer Ultrasphere ODS-Säule mit den Abmessungen 4,6mm χ 150mm unter Verwendung eines Laufmittels aufgetrennt, das 4% Acetonitril, 0,1 M Phosphatpuffer, 2OmM Citronensäure, 0,15 mM EDTA, 2 mMOctylsulfonsäure und 0,2% Tetrahydropholan enthielt und den pH-Wert 2,8 aufwies. Die Strömungsgeschwindigkeit betrug 2 ml/Minute Der elektrochemische DeteKtor wurde auf +0,8V gegen eine Ag/AgCI-Elektrode eingestellt. Die Konzentrationen der Testverbindungen wurden durch Vergleich der Peak-Höhen mit dem des internen Standards bestimmt. Das Verhältnis wurde zur Beiechnung der Serumkonzentrationen von Levodopa und 3-OMD bei den Vergleichstieren und den mit dem COMT-Inhibitor behandelten Tieren verwendet.
Ergebnisse
Die besten COMT-Inhibitoren der Erfindung zeigten eine mehr als 1000 mal stärkere Wirkung in vitro als die wirkungsstärkste bekannte Verbindung U-0521 (Tabelle I). Auch die oral verabreichten COMT-Inhibitoren zeigten eine deutlich höhere Hemmung der Erzeugung von 3-OMD im Serum als U-0521 (Tabelle II). Die Vergleichsverbindung U-0521 durchdringt außerdem die Blut-Gehirn-Schranke und hemmt die Aktivität der Thyrosin-Hydroxylase, wodurch die Biosynthese von lebenswichtigen Brenzkatechinaminen blockiert wird. Im Gegensatz dazu sind die Verbindungen der Erfindung COMT-spezifisch und durchdringen die Blut-Gehirn-Schranke nicht in nennenswertem Maß
Ergebnisse in vitro
Tabelle 1 Beispiel
Verbindung
COMT-Hemmung im Gehirngewebe
(IC50 (nM))
HH
HH 5-NO
0H
= CH-C-(O)-OCH 0 c0CH3
H H 5-NO0 CH-CH-C
λ Il
HH 5-NO0 CH=C - C-CH
1 : I CH3 0
12
H H
N0
12
H H 5-NO
Il C-CH.
16
18
HH 5~ΝΟ2 CH=C
20
HH 5-NO
CH3 CH2CH2CH2CH2CON-CH2CsCH
20
16 HH 5-NO0 CH=C - CH - CH, 23
2 ι j 3
CH3 OH
0 Il 111 H H 5-N°2 C~H 24
113 H H 5"NO2 cl 25
112 H H 5-NO, CN 30
28 HH 5-NO- CH-CH-Ch0CH-CONH-ij—1^ 27
Z ZZZZ \ '
CH3 26 HH 5-N°2 CH2CH2Ch2CH2CONH-CH^ 33
CH3 3 HH 5~NO2 CH=CH-COOH 37
128 CH3CH2C CH3CH2C 5-NO2 NO2 60
O O
II H
127 CH3-C CH3-C 5-NO2 NO2 75
24 HH 5~ΝΟ2 CH2CH2CH2Ch2COOH 90
109 H H 5~Ν°2 Η 140
0 Il 131 (CH3)3C-C H 5"NO2 N02 220
41 HH 6-NO2 CH2CH2CH2Ch2COOH 380
Beispiel r
R2 X
H H
5-Cl
4Ö0
CH,CO CH-.C0 6-NO0 CO-n V CO
* 2 X/
U-0521 H H 5-H
cocH:
CH.
750 6000
Tabelle Il Verbindung 3-OMD Konzentration 5h
In vivo Ergebnisse Beispiel 110 % des Vergleichs -80
Beispiel 127 1h -76
Beispiel 128 -97 -77
Orale Dosis Beispiel 131 -67 -83
3 mg/kg Beispiel 130 -70 -92
4,3 mg/kg Beispiel 19 -92 -76
4,7 mg/kg Beispiel 111 -98 -65
4,3n.g/kg Beispiel 5 -99 -89
4,1 mg/kg Beispiele -100 -49
30 mg/kg Beispiel 11 -96 -26
30 mg/kg Beispiele -84 -34
30 mg/kg Beispiel 24 -63 -41
30 mg/kg U-0521 -58 -14
30 mg/kg -86
30 mg/kg -34
100 mg/kg
100 mg/kg
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung in vitro (Tabelle 1) mehr als 10OOmal stärker aktiv sind als die Vergleichsverbindung (U-0521). Bei oraler Gabe hemmen die neuen Verbindungen COMT ebenfalls in vivo deutlich besser als die Vergleichsverbindung. Dies zeigt sich als verminderte 3-OMD-Konzentration im Serum (Tabelle II). Die Vergleichsverbindung U-0521 durchdringt außerdem die Blut-Gehirn-Schranke und hemmt unspezifisch dia Thyrosin-Hydrcxylase, die für die Biosynthese von Brenzkatechinaminen ausschlaggebend ist.
Fig. 1 zeigt die 3-OMD-Serumkonzentrationen für die neue Verbindung (z. B. gemäß Beispiel 5) und für eine Vergleichsverbindung, die keinen COMT-Inhibitor enthält. Die Versuchsanordnung ist die gleiche wie bei den vorstehend erläuterten in vivo-Experimenten. Fig. 2 zeigt die Levodopa-Serumkonzentrationen nach den gleichen Behandlungen. Aus diesen Figuren geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung die Bioverfügbarkeit von Levodopa erhöht und den Spiegel des schädlichen Metaboliten 3-OMD absenkt. Die im Serum beobachtete Änderung spiegelt sich in den Konzentrationen von 3-OMD und Levodopa im Gehirn
SpezifizitSt der COMT-inhlbierung
Die Verbindungen der Erfindung sind spezifische COMT-Inhibitoren und I lemmen keine anderen essentiellen Enzyme. Dies zeigt sich in In-vitro-Vorsuchen, die wie vorstehend beschrieben durchgeführt wurden.
Tabelle III 87 COMT TH DBH DDC MAO-A MAO-B
IC60 (nM) 11 3 38,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000
Verbindung 8 5 18,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000
Beispiel 6 6 21,000 > 50,0QO > 50,000 > 50,000 > 50,000
Beispiel 110 12 50,000 >50,0C0 > 50,000 > 50,000 > 50,000
Beispiel 19 12 14.000 > 50,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000
Beispiel 5 16 17,500 > 50,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000
Beispiel 111 20 21,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000
Beispiel 24 50,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000
Beispiel 6000 24,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000 > 50,000
Beispiel
U-0521
TH = Thyrosin-Hydroxylase, DBH = Dopamin-ß-hydroxylase MAO-A ond-B = Monamin-Oxidase-Aund -B.
Die COMT-lnhibitoren der Erfindung sind extrem spezifisch. Sie hemmen COMT wirksam bei niedrigen Konzentrationen, während die Hemmung anderer Enzyme, die am Metabolismus von Brenzkatechinaminen beteiligt sind, 1000- bis lOOOOmal höhere Konzentrationen erfordert. Der Unterschied zwischen der Hemmung von TH und COMT ist bei der Vergleichsverbindung U-0521nur4fach.
ICM stellt die Konzentration dar, die 50% der Enzymaktivität hemmt.
Toxizitat Die COMT-lnhibitoren der Erfindung sind nicht toxisch. Der Wert LD60 für 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-en-1-on (Beispiel 11) beträgt bei oraler Gabe in der Ratte mehr als 2500mg/kg.
Ausführungsbelsplele
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3-Nitro-5-(2-(4-pyridyl)-vinyl]-brenzkatechin Eine Lösung von 2,0g (0,011 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 2,23g (0,024MoI) 4-Picolin in 9,0ml Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann werden etwa 15ml Isopropanol zugegeben und die Lösung auf O0C abgekühlt. Es kristallisiert das Diacetyl-Derivat des gewünschten Produktes. Nach dem Abfiltrieren wird das Produkt in 100ml 0,5 N Salzsäure suspendiert und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,89 g (67%) der Titelverbindung vom F. über 350°C.
Beispiel 2
3-Nitro-5-|2-(4-chinolyl)-vinyl|-brenzkatechin Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 2,0g (0,011 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 3,44g (0,024 Mol) 4-Chinaldin wiederholt. Ausbeute: 1,7g (50%) der Titelverbindung vom F. 250°C (Zers.).
Beispiel 3
4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrozimtsäure Eine Lösung von 1,0g 5-Nitrovanillin und 4,0g Malonsäure in 10ml Pyridin wird 50 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,44g (36%). Das 'H-NMR-Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Beispiel 4
3,4-Dihydroxy-5,ß-dinitrostyrol Eine Lösung von 3,66g (0,02 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 3,66g (0,06 Mol) Nitromethan und 3,31 g Ammoniumacetat in 10 ml wasserfreiem Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,9g (40%) der Titelverbindung vom F. 258 bis 26O0C.
Beispiel5
3,4-Dihydroxy-5-nitro-ü),ü)-dicyanostyrol Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 3,0g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 3,0g Malonodinitril wiederholt. Das Produkt wird aus Methanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,9g (50%) der Titelverbindung vom F.
Beispiel 6
4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-on Eine Lösung von 0,5g 3,4-Dihydroxy5-nitrobenznldehyd in 2,0ml Butanon wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach etwa 15 Stunden Stehen wird Diäthyläther zu der Lösung gegeben und diese filtriert. Das Produkt wird aus Isopropanol kristallisiert.
Ausbeute: 0,2g (30%) der Titelverbindung vom F. 139 bis 141 °C.
Beispiel 7
3-(3,4-Dihydroxy-5-nit'-obenzyliden)-2,4-pentandion Eine Lösung von 1,83g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,00g 2,4-Pentadion in 10ml Tetrahydrofuran wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach etwa 15 Stunden Stehen bei 50C wird das Produkt abfiltriert und mit Äther gewaschen Ausbeute: 1,2g (50%) der Titelverbindung vom F. 175 bis 1780C.
Beispiele
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on Eine Lösung von 0,55g 3,4-Dihydroxy-5-nitrober zaldehyd und 0,36g Acetophenon in 10 ml Methanol wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach etwa 15 Stunden Stehen bei 5°C wird das Produkt abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
Ausbeute: 0,55g (68%) der Titelverbindung vom F. 192 bis 1950C.
Beispiel 9
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-prop-2-en-1-on Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,8g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,5g 4'Methoxyacetophenon in 20ml Tetrahydrofuran wiederholt. Ausbeute: 1,88g (60%) der Titelverbindung vom F. 222 bis 2280C.
Beispiel 10
3-(3,4-Dihydroxy-5-nit»ophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-prop-2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,8g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,8g 3',4'· Dimethoxyacetophenon in 20ml Methanol wiederholt. Ausbeute: 1,7g (50%) der Titelverbindung vom F. 206 bis 208°C.
Beispiel 11
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 0,55g 3,4-Oihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,63g 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon wiederholt. Ausbeute: 0,50 g (44%) der Titelverbindung vom F. 213 bis 216°C.
Beispiel 12
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)-prop-2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,0g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,74g 2'-Hydroxyacetophenon wiederholt. Ausbeute: 0,2g (12%) der Titelverbindung vom F.231 bis 2340C.
Beispiel 13
3-(3,4-Diacetoxy-5-nitrophenyl)-1 -phenylprop-2-en-i -on
Eine Lösung von 1,0 g des in Beispiel 8 erhaltenen Produktes in 5,0 ml Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Produkt filtriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 0,73g (68%) der Titelverbindung vom F. 183
Beispiel 14
3-(3,4-Dibenzcyloxy-5-nitrophenyl)-1 -phenylprop-2-en-1 -on
1,0g des in Beispiel 8 erhaltenen Produktes und 2,0ml Benzoylchlorid werden in 5ml Tetrahydrofuran gelöst. Das
Tetrahydrofuran wird zum Großteil abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
das Gemisch mit Diethylether versetzt und das Produkt filtriert und mit Äthylmethylketon digeriert. Ausbeute: 0,50g (29%) der Titelvorbindung vom F. 206 bis 21O0C.
Beispiel 15
3-(3-Pivaloyloxy-4-hydroxy-5-nitrophenyl)-1-phenyl-prop-2-en-1-on
1,0g des in Beispiel 8 erhaltenen Produktes werden in 5ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 4,7ml Pivaloylchlorid versetzt und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer Säule mit Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Essigsäure-Dioxan (18:1:1) als Laufmittel gereinigt. Das Produkt wird aus Diethylether kristallisiert; F. 148 bis 15O0C.
Beispiel 16
4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-ol
1,8g des in Beispiel 6 erhaltenen Produktes werden in 20ml 1 N Natronlauge gelöst und mit 4,0g Natriumborhydrid in einer geringen Menge Wasser versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an einer Säule mit Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Essigsäure-Dioxan (18:1:1) gereinigt. Das Produkt wird aus Dichlormethan-Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 0,80g (44%) der Titelverbindung vom F. 1-12 bis 1040C.
Beispiel 17
7-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-8-ketononansäure
Das Verfahren von Beispiel 9 wird unter Verwendung von 1,83g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldb!iyd und 1,72g 8-Ketononansäure wiederholt. Ausbeute: 1,85g (55%) der Titelverbindung als gelbes viskoses Öl.
Beispiel 18
4'-Hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophcnon
Eine Lösung von 40 ml Salpetersäure (d - 1,41) und 40 ml Wasser wird nach und nach unter Kühlung (unter 7°C) und Rühren mit 25,0g 4'-Hydroxy-3'-methoxyacetophenon versetzt. Nach 0,5 Stunden Rühren bei O0C wird das Produkt filtriert, zunächst mit verdünnter Salpetersäure (1:1) und dann mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 24,0g (75%). Das 'H-NMR-Spektrum des Produktes stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Beispiel 19
3',4'-Dihydroxy-5'-nitroacetophenon
Eine Lösung von 19,9g des in Beispiel 18 erhaltenen Produktes in 200ml Essigsäure und 200ml 48% Bromwasserstoffsäure wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 500mi einer gesättigten Natriumsulfatlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und diese etwa 15 Stunden bei 5°C stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird mit 200ml Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 10,2g (55%) vom F. 155 bis 1590C.
Beispiel 20
1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-prop-2-en-1-on
Eine Lösung mit einem Gehalt von 0,5g des in Beispiel 19 erhaltenen Produktes und 0,38g 4-Dimethylaminobenzaldehyd in 5ml Methanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wird dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt filtriert und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 0,26g (70%) der Titelverbindung, die sich beim Erhitzen zersetzt.
Beispiel 21
5-(4-Benzyloxv-3-methoxyphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 260g 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd und 200ml Crotonsäureäthylester in 1200ml N-Methylpyrrolidon wird nach und nach unter Rühren und Kühlen auf O0C mit 149,6g Kalium-tert.-butoxid versetzt. Die Lösung wird 0,5 Stunden gerührt und danach mit 200ml 10 N Natronlauge versetzt und weitere 0,5 Stunden bei O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu einem Gemisch aus Salzsäure und Eis gegeben. Das halbfeste Produkt wird abgetrennt und uhne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 22
5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-pentansäure
Das in Beispiel 21 erhaltene Rohprodukt wird in 500 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und mit 22g 10% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator versetzt. Das Gemisch wird bei 600C und Normaldruck hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff (3 Mol) verbraucht ist. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zum Großteil abdestilliert und der Rückstand in 1 Liter Dichiormethan gelöst und mit 2 Liter Wasser gewä <chen. Das Produkt wird mit 1,5 Liter gesättigte Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Nach dem Ansäuren der wäßrigen Phase mit Salzsäure wird das Produkt mit 1 Liter Dichiormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der halbfeste Rückstand (180g) in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 23
5-(4-Hydroxy-3-r.iethoxy-5-nitrophenyl)-pentansäure
Das vorstehende Produkt (180g) wird in 1 Liter Dichiormethan gelöst und nach und nach mit 820ml 1M Lösung von Salpetersäure !n Dichiormethan unter Ruh* „·η und Kühlen (0 bis 50C) versetzt. Die Lösung wird weitere 10 Minuten bei 0°C gerührt und ni.nr, mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vei nindertem Druck abdestilliert und der halbfeste Rückstand als solcher in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 24
5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäure
Das in Beispiel 23 erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 500ml Essigsäure und 500ml 48% Bromwasserstoffsäure gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt und etwa 15 Stunden bei 50C stehengelassen. Das Produkt kristallisiert aus, wird abfiltriert und mit 50% Essigsäure gewaschen. Das* dabei erhaltene Produkt wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 32g (16%) der Titelverbindung vom F. 135 bis
Beispiel 25
1-Benzyl-4-[5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentanoylpiperazinl-hydrochlorid Eine Lösung von 3,0g des in Beispiel 24 erhaltenen Produktes in 18 ml Thionylchlorid wird 10 Minuton unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das entstandene Säurechlorid in 20ml Dichiormethan gelöst. Diese Lösung wird mit 2,1 g 1-Benzylpipe;az:n in 20ml Dichiormethan unter Rühren versetzt und danach weitere 0,5 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther versetzt und die entstandenen Kristalle v/erden abfiltriert. Ausbeute: 3,55g (73%) der Titelverbindung vom F. 65 bis 890C.
Beispiel 26
N-lsopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid
Eine Lösung von 0,5g des in Beispiel 24 erhaltenen Produktes in 2,5ml Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Dn ick abdestilliert und der Rückstand in 25 ml Dichiormethan gelöst. Diese Lösung wird mit 0,47g Isopropylamin versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei 2O0C ger, hrt. Die Dichlormethanphase wird mit 1 N Salzsäure gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Ausbeute: 0,44g (75%! der Titelverbindung vom F. 113 bis 1150C.
Beispiel 27
N-Methyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid
Das Verfahren von Beispiel 26 wird unter Verwendung von 0,5g Methylpropargylamin anstelle von Isopropylamin wiederholt.
Ausbeute: 0,5g (83%) der Titelverbindung vom F. 133 bis 1350C.
Beispiel 28
N-(1-Adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid
Das Verfahren von Beispiel 26 wird unter Verwendung von 1,5g 1-Aminoadamantan anstelle von Isopropylamin wiederholt.
Ausbeute: 0,61g (80%) der Titelverbindung vom F. 157 bis 16O0C.
Beispiel 29
Tetradecyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentanoat
Das Verfahren von Beispiel 26 wird unter Verwendung von 1,26g 1-Tetradecanol anstelle von Isopropylamin wiederholt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 0,44 g (50%) der Titelverbindung vom F. 46 bis 47°C.
Beispiel 30
Tetradecyl-o-O^-diacetoxy-o-nitrophenyD-pentanoat
Eine Lösung von 0,1 g des in Beispiel 29 erhaltenen Produktes in 2 ml Essigsäureanhydrid wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unW vermindertem Druck abdestil'iert und der Rückstand aus Petroläther (Sp.4O0C) kristallisiert. Es wird die Titelverbindunr /om F. 52 bis 540C erhalten.
Beispiel 31
Tetradecyl-5-(4-hydroxy-3-pivaloyloxy-5-nitrophenyl)-p6ntanoat
Das Verfahren von Beispiel 30 vird unter Verwendung von 2 ml Pivaloylchlorid anstelle von Essigsäuroanhydrid wiederholt. Das
Produkt ist ein viskoses Öl.
Beispiel 32
5-(3,4-Dimethoxy-5-chlorphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 10,0g Dimathoxy-5-chloibenzaldehyd und 8,3ml Crotonsäureäthylester in 65ml N-Methylpyrrolidon wird mit 6,7g Kalium-tert.-butoxid unter Rühren versetzt. Die Lösung wird weitere 0,5 Stunden bei 2O0C gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit Ammoniumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und das halbfeste Produkt abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 7,3g (55%).
Beispiel 33
5-(3,5-Dimethoxy-5-chlorpher.yl)-pentansäure
Eine Lösung von 6,2g des in Beispiel 32 erhaltenen Produktes wird in einem Gemisch aus 30ml Essigsäure und 3ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Dann wird Palladium-auf-Aktivkohle (10% Pd) als Katalysator zugegeben und das Gemisch bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach dem Abfiltrieren werden dia Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert. Ausbeute: 3,2g (55%) viskoses Öl.
Beispiel 34
5-(3,4-Dihydroxy-5-chlorphenyl)-pentansäure
Eine Lösung von 3,2g des vorstehenden Produktes in 8ml Essigsäure und 10ml 48% Bromwasserstoffsäure wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumsulfatlösung in Wasser versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Toluol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom
F. 99 bis 10rC erhalten.
Beispiel 35
5-(3,4-Dimethoxy-6-chlorphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 10,0g 3,4-Qimethoxy-6-chlorbenzaldehyd und 8mi Ciotonsäureäthylester in 60ml N-Methyipyrrolidon wird ' unter Rühren mit 6,0g Kalium-tert.-butoxid versetzt. Die Lösung wird weitere 0,5 Stunden bei 2O0C gerührt und dann auf ein Gemisch aus Eis und Salzsäure gegossen. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit 2,5 N Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und das halbfeste Produkt abgetrennt. Ausbeute: 10,8g (81 %).
Beispiel 36
5-(3,4-Dihydroxy-6-ch!orphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 0,54g des in Beispiel 32 erhaltenen Produktes in 6ml Dichlormethan wird mit 6ml 1 M Bortribromid-Dichlormethan-Lösung verse»zt und 24 Stunden bei 2O0C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 2 N Salzsäure versetzt. Das Prod jkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Isopropanol und Wasser ergibt 0,22g (46%) der Titelverbindung vom F. 203 bis 2060C.
Beispiel 37
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitiOphenyl)-1-(4-methylphenyl)-prop-2-en-1-ori
Eine Lösung von 5,49g ;\4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 5,37 g 4'-Methylacetophenon in 50ml Tetrahydrofuran wird mit einer katalytischen Menge gasförmigem Chlorwasserstoff versetzt und 4,5 Stunden unier Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Diäthyläther/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 1,85g (21 %) der Titelver'jindung vom F. 184 bis 1850C.
Beispiel 38
5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-ketopentansäure
Eine Lösung von 36g Veratrol und 30g Glutarsäureanhydrid in 120ml Nitrobenzol wird nach un J nach unter Rühren und Kühlen auf 0cC zu einem Gsmisch von 72g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 240ml Nitrobenzol gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde üei OX und dann 18 Stunden bei 20"C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis und Salzsäure versetzt. Die Nitrohenzolschicht wird abgetrennt und mit Essigsäureäthylester versetzt, wobei das Produkt auskristallisieit. Nach dem Abfiltrieren werden die Kristalle mit Essigsäureäthyleoter gewaschen. Ausbeute: 42,3g (64%).
Beispiel 39
5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pentansäure
Ein Gemisch von 37,6g des in Beispiel 38 erhaltenen Produktes und 64 g Zinkspäne (behandelt mit eine: Lösung von MgCI2), 55 ml Toluol und 22OmI konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Toluolphase abgewannt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol-Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 11,5g (32%).
Beispiel 40
5-(3,4-Dimethoxy-6-nitrophenyl)-pentansäure
15,0g des in Beispiel 39 beschriebenen Produktes werden nach und nach zu 75 ml Salpetersäure (d = 1,41) bei 20cC gegeben. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten gerührt. Dann wird Eiswasser zugegeben und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Diuck eingedampft. Ausbeute: 14,0g (79%) der Titelverbindung.
Betspiel 41
5-(3,4-Dihydroxy-6-nitrophenyl)-p ntansäure
Eine Lösung von 42,0g des in Beispiel 40 erhaltenen Produktes in 100ml Essigsäure und 150ml 48% Bromwasserstoffsäure wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Essigsäureäthylester-Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 7,9g (19%) der Titelverbindung vom F. 111 bis 1140C.
Beispiel 42
3-(3,4-Dimesy loxy-5-nitrophenyl)-1 -phenylprop-2-en-i -on
Eine Lösung von 2,0g des in Beispiel 2 beschriebenen Produktes und 5ml Mesylchloiid in 20ml N-Methylpyrrolidon wird 1,5 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird umer vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 1-Propanol krista':isiert. Ausbeute: 0,14g der Titelverbindung vom F. 181 bis 184°C.
Beispiel 43
N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-nitrobenzamid
Eine Lösung von 0,85 g S^-Diacetoxy-ö-nitrobenzoesäure und 0,32 ml Thionylchlorid und eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid in 10ml Toluol wird 1 Stunde auf 8O0C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 5ml Dichlormethan gelöst und zu einem Gemisch von 0,56g 1 -Aminoadamanten-hydrochlorid und 0,94 ml Triethylamin in 10 ml Dichlormethan gegeben und 15 Minuten bei O0C und dann 15 Minuten bei 2O0C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wassor versetzt und die Dichlormethanphase abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,2g (100%) gelbes viskoses Öl erhalten werden.
Beispiel 44
N-(1-Adamantyl)-3,4 dihydroxy-5-nitrobenzamid
Eine Lösung von 1,2 g des in Beispiel 43 erhaltenen Produktes und eine katalytische Menge Schwefelsäure in 10 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann worden 20ml Wasser zugesetzt und beim Abkühlen 0,85g (89,5%) der Titelverbindung vom F. 207 bis ?08°C auskristallisiert.
Beispiel 45
4-Cyclohexylcarbonyl-1-(3,4-diacetoxy-5-nitrob<3n:!oyl)-piperidin
Das Verhalten von Beispiel 43 wird unter Verwendung von O.E'ig Cyclohexylcarbonylpiperidin und 0,38ml 2,6-Lutidin anstelle von 1-Aminoadamantan-hydrochlorid und Triethylamin wiederholt. Ausbeute: 1,2g (87%) viskoses gelbes Öl.
Bespiel 46
4-Jyclohe>;ylcarbonyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-piperidin
Das Verfahren von Beispiel 44 wird unter Verwendung von 1,2g des in Beispiel 45 erhaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute:
0,5g (50%) der Titelverbindung vom F. 155 bis 1650C.
Beispiel 47
N-BenzylvM-diacetoxy-S-nitrobenzamid
0,75g 3,4-Diacetoxy-5-nitrobenzoesäure werden gemäß Beispiel 43 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird in 5ml Dichlormethan gelöst und zu einer Lösung von 0,27ml Benzylamin und 0,5ml 2,6-Lutidin in 7ml Dichlormethan gegeben. Anbeute: 0,95g (96%) viskoses Öl.
Beispiel 48
N-Benzyl-3,4-dihydroxv-5-nitrobenzamid
Das Verfahren von Be spiel 44 wird unter Verwendung von 0,95g des in. Beispiel 47 erhaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute:
0,5g (68%) der Titelve. bindung vom F. 185 br. 1890C.
Beispiel 49
N-O-AdamantyD-S^-cyclohexylidendioxy-e-nitiobenzamid
2 gS^-Cyclohexylidendio/y-e-nitrobenzoesäure werden gemäß Beispiel 43 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird zu einer Lösung von 1,1g 1-Aminoadamantan und 1,1 ml Triethylamin in 15ml Dichlormethan gegeben. Ausbeute: 2,9g (98%) viskoses Öl.
Beispiel 50
N-(1-Adamantyl)-3,4-&'hydroxy-6-nitrobenzamid
Eine Lösung von 0,5g des in Beispiel 49 erhaltenen Produktes und 0,09ml Methansulfonsäure in 8ml 98% Ameisensäure wird 15 Minuten auf 60 CC erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Ausbeute: 0,35g (88%) der Titelve ^bindung vom F. 250 bis 255CC.
Beispiel 51
N-(4-Morpholinoäthyl)-3,4-cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzamid
2,0g SACyclohexylidendioxy-e-nitrobenzoesäure wird gemäß Beispiel m3 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt.
Dieses wird zu einer Lösung von 0,9 ml 4-(2-Aminoäthyl)-morpholin und 1,1 ml Tfjäthylamin in 15ml Dichlormethan gegeben.
Ausbeute: 2,5g (89%) viskoses Öl.
Beispiel 52
N-(4-Mo,"pholinoäthyl)-3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamid-hydromesylat Das in Beispiel 50 beschriebene Vorfahren wird unter Verwendung von 1,95g des in Beispiel 51 enthaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute; 0,8g (40%) viskoses Öl. Das 'H-NMR-Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Beispiel 53
N-d-AdamantyD-S^-diacetoxy-S-chlorbenzamid 0,7g 3,4-Diacotoxv-5-chlorbenzoesäure werden in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, und das Verfahren von Beispiel 43 wird wiederholt. Ausbeute: 1,0g (95%) viskoses Öl.
Beispiel 54
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-chbrbenzamid Das Produkt von Beispiel 53 wird gemäß Beispiel 44 entacetyliert. Ausbeute: 0,6g (78%) der Titelverbindung vom F. 244 bis
Beispiel 55
N-O-AdamantyD-S^-cyclohexylidendioxy-e-chlorbenzamid 0,8g S^-Cyclohexylidendioxy-e-chlorbenzoesäure werden in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, und Jas Verfahren von Beispiel 43 wird wiederholt. Ausbeute: 1,0g (83%) viskoses Öl.
Beispiel 56
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-chlorbenzamid 1,0g des in Beispiel 55 erhaltenen Produktes werden gemäß Beispiel 50 mit Methansulfonsäure in Ameisensäure behandelt.
Ausbeute: 0,65g (81 %) der Titolverbindung vom F. 22ö bis 230'C.
Beispiel 57
N-li-Adatnantyll-S^-diacetoxy-ö-cyanobenzamid 0,6g SADiacetoxy-E-cyanobenzoesäure werden in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, und das Verfahren von Beispiel 43 wird wiederholt. Ausbeute: 0,75g (88%) viskoses Öl.
Beispiel 58
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-cyanob6nzamid 0,75g des vorstehenden Produktes werden gemäß Beispiel 44 entacetyliert. Ausbeute: 0,5g (89%) der Tittilverbindung vom F.
253 bis 2550C.
Beispiel 59
1-Butyl-3,4-dihydroxy-5-cyanobenzoat Eine Lösung von 0,5g 3,4-Dihydroxy-5-cyanobenzoesäure in 10ml 1-Butanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei O0C gerührt. Dann wird die Lösung 3 Stunden auf 1000C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute: 0,19g (30%) der Titelverbindung vom F. 135 bis 14O0C.
Beispiel 60
u)-(2-Methylpiperidyl)-3,4-dimethoxy-6-cyanopropionanilid Ein Gemisch aus 2,68g co-Chlor-SAdimethoxy-e-cyanopropionanilid, 1,59 2-Methylpiperic in, 1,4g CaO und eine katalytische Menge Kaliumiodid in 15 ml Toluol wird 18 Stunden auf 1000C erhitzt. Die Lösung wird dann filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt und filtriert. Ausbeute: 2,79g (84%) der Titelverbindung vom F. 126 bis 1270C.
Beispiel 61
co-d-AdamantylaminoJ-S^-dimethoxy-e-cyanopropionanilid Ein Gemisch von 3,0g cu-Chlor-S^-dimethoxy-e-cyanopropionaiiilid, 2,3g i-Aminoadamantan-hydrochlorid, 4,6g Kaliumcarbonat und eine kataiytische Menge Kaliumiodid in 15ml Toluol wird unter Rühren 6 Stunden auf 1000C erhitzt. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Produkt filtriert. Ausbeute: 3,4g (74%) der Titelverbindung vom F. 137 bis 14O0C.
Beispiel 62
1-(3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexyl-carbonylpiperidin 0,5g S^-Cyclohexylidendioxy-e-nitrobenzoesäure werden nach Beispiel 43 in das'entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird zu einer Lösung von 0,35g 4-Cyclohexylcarbonylpiperidin und 0,2g Tiiätnylamin in 30ml Dichlormethan gegeben. Ausbeute: 0,7g (85%)derTitelverbindung vom F.
Beispiel 63
1-(3,4-Dihydrcxy-6-nitrobenzy!)-4-cyclohexylcarbonylpiperidin 0,48g des vorstehenden Produktes werden gemäß Beispiel 50 mit Methansulfonsäure in Ameisensäure behandelt. Ausbeute:
0,3g (75%) der Titelverbindung vom F. 240cC.
Beispiel 64
i-ß^-Cyclohexyiidendioxy-e-nitrobenzoylM-U-piperidyDpiperidin Das Verfahren von Beispiel 62 wird unter Verwandung von 0,3g 4-(1-Piperidyl)-piperidin anstelle von 4-Cyclohexylcarbonylpiperidin wiederholt. Ausoeute: 0,57g (74%) der Titelverbindung vom F. 200°C.
Beispiel 65
Cyclohexyl-4-[1-(3,4-cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoyl)-piperidyl]-carbinol Eine Lösung von 0,5g des in Beispiel 62 erhaltenen Produktes und 1,1 ml 1N Natronlauge in 20ml Methanol wird mit 0,1 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur versetzt. Die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Petroläther behandelt. Ausbeute: 0,45g (90%) der Titelverbindung vom F. 155°C.
Beispiel 66
1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-(1-piperidyl)piperidinhydromesylat 0,3g des in Beispiel 64 erhaltenen Produktes werden nach Beispiel 50 mit Methansulfonsäure in Ameisensäure behandelt.
Ausbeute: 0,26g (84%) der Titelverbindung vom F. 2SO0C.
Beispiel 67
1-(3,4-Diacetoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonylpiperidin 0,5g des in Beispiel 63 erhaltenen Produktes werden in 10ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf 40°C erwärmt. Dann wird Eiswasser zugegeben und das Produkt filtriert. Ausbeute: 0,5g (87%) der Titelverbindung vom F. 160 bis 1650C.
Beispiel 68
N-Methyl-Npropargyl-S^-cyclohexylidendioxy-e-nitrobenzamid 0,5g 3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrob3nzoesäure werden in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und zu einer Lösung von 0,12g Methylpropargylamin und 0,18g Triäthylamin in 20ml Dichlormethan gegeben. Ausbeute: 0,3g (50%) der Titelverbindung vom F. 50 bis 550C.
Beispiel 69
i-P^-Dimethoxv-e-nitrobenzoylM-cvclohexylcarbonylpiperidin 10,3g 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzoesäure werden nach Beispiel 43 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird zu einer Lösung von 8,83g 4-Cyclohexylcarbonylpiperidin und 4,58g Triäthylamin in 300ml Dichlormethan gegeben.
Ausbeute: 16,4g (90%) der Titelverbindung vom F. 120 bis 1250C.
Beispial 70 !-(S^-Dihydroxy-e-nitrobenzoylM-cyclohexylcarbonylpiperidin Eine Lösung von 0,81g der vorstehenden Verbindung in 12ml IM Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid wird etwa 15 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wird Wasser zugegeben und das Produkt abfiltriert. Ausbeute: 0,5g (67%) der Titelverbiiidung vom F. 24O0C.
Beispiel 71
Cyclohexyl^-h-ß^-dimethoxy-e-nitrobenzoyO-piperidyll-carbinol 2,03g des in Beispiel 69 erhaltenen Produktes werden mit Natriumborhydrid gemäß Beispiel 65 reduziert. Ausbeute: 1,89g (93%) der Titelverbindung vom F. 145 bis 15O0C.
Beispiel 72
S-O-Äthoxycarbonylmethylcarbamoyloxy^-hydroxy-S-nitrophenyD-i-phenylprop^-en-i-on 1,5g Isocyanatoossigsäureäthyleste: werden zu einer Lösung von 0,54g des in Beispiel 8 erhaltenen Produktes in 10ml Tetrahydrofuran gegeben und die Lösung wird 3 Tage bei 20X gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das Rohprodukt an einer Säule mit Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Dioxan-Essigsäure (8:1:1) als Laufmittel gereinigt. Kristallisation aus Aceton-Petroläther ergibt 0,13 g (17%) der Titelverbindung vom F. 155 bis 158°C.
Beispiel 73
3-(3,4-Methylendioxy-6-nitrophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,95g 6-Nitropiperonal und 2,10g3',4',5'-Trimethoxyacetophenonin 30ml Methanol wiederholt. Ausbeute: 0,88g (24%) der Titelverbindung vom F. 157 bis 1590C.
Beispiel 74
3-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyi)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-en-1-on Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 2,0g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd und 2,1 gm 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon wiederholt. Ausbeute: 2,2g (57%) der Titelverbindung vom F. 123 bis 1250C.
Beispiel 75
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(2-carboxyphenyl)-prop-2-en-1-on Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,83g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,84g 2'-Carboxyacetophenon wiederholt. Ausbeute: 0,36g (11%) der Titelverbindung vom F. 178 bis 1800C.
Beispiel 76
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(4-nitrophenyl)-prop-2-en-1-on Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,83g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,65g 4'-Nitroacetophenon wiederholt. Ausbeute: 1,25g (38%) der Titelveibindung vom F. 255 bis 256°C.
Beispiel 77
3-(3-Methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylphenyl)-1-(3,4,5-irimethoxyphenyl)-prop-2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 2,2g 3-Methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd und 2,1 g
3',4',5'-Trimethoxyacetophenon wiederholt. Ausbeute: 2,6g (61 %) der Titelverbindung vom F. 190 bis 1920C.
Beispiel 78
4-{3,4-Dimethoxy-5-methylsulfonylphenyl)-3-mothyl-but-3-en-2-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 2,44g 3,4-Dimethoxy-5-methylsulfonylbenzaldehyd und 1,0g 2- Butanon wiederholt. Ausbeute: 2,0g (63%) viskoses Öl. Beispiel 79
2,5-Bis-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyiiden)-cyclopentai(on Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 5,0g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 2,0g Cyclopentanon wiederholt. Ausbeute: 4,4g (78%) der Titelverbindung vom F. 3000C (Zers.).
Beispiel 80
1 -Phenyl-3-(3-s».earoyloxy-4-hydroxy-5-nitropheny!)-prop-2-en-1 -on
Eine Lösung von 2,0g des in Beispiel 8 erhaltenen Produktesund 10,0g Stearoylchlorid in 10 ml Dioxan wird 18 Stunden unter Rühren auf 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Petroläther zugesetzt und das Produkt filtriert. Umkristallisation aus Dichlormethan-Petroläther ergibt 0,64g (17%) der Titelverbindung vom F. 112 bis 1180C.
Beispiel 81
2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäureäthylester Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 1,0g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 0,9g Cyanoessigsäureäthylester und 0,15g Ammoniumacetat in 10ml Äthanol wiederholt. Ausbeute: 0,87g (57%) der Titelvarbindung vom F. 205 bis 2100C.
Beispiel 82
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-4-ketopentansäuremethyleste Eine Lösung von 1,83g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,1 g Levolinsäure in 10ml Methanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Das Gemisch wird dann 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach mit Wasser versetzt und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Diäthyläther-Petroiäther kristallisiert. Ausbeute: 0.54g (20%) der Titelverbindung vom F. 142 bis 1500C.
Beispiel 83
3,4-Uihydroxy-5-nitrobenzylmalonitril 1,5g Natriumborhydrid werden zu einer Suspension von 3,7g des in Beispiel 5 erhaltenen Produktes in 10ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wird zwei weitere Stunden gerührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,1 g (30%) der Titelverbindung vom F. 211 bis 2150C.
Beispiel 84
S^-Dihydroxy-ö-nitrobenzylcyanoessigsäureäthylester Das Verfahren von Beispiel 83 wird unter Verwendung von 2,78g des in Beispiel 81 erhaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute:
0,98g (35%) gelbes viskoses Öl.
Beisp!bl85 1-Phenyl-3-(3-methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylphenyl)-prop-2-en-1-on Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,7g 3-Methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylbanzaldehyd und 1,0g Acetophenon wiederholt. Ausbeute: 1,1 g (45%) der Titelverbindung vom F. 166 bis 1680C.
Beispiel 86
1-Phenyl-3-(3,4-dihydroxy-5-trifluormethylphenyl)-prop-2-en-1-on Eine Lösung von 0,32g des in Beispiel 85 erhaltenen Produktes in 10ml Dichlormethan wird mit 3 ml 1 M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml 2 N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Dichlormethan kristallisiert. Ausbeute: 0,07g (23%) der Titelverbindung vom F. 196 bis 2010C.
Beispiel 87
3,4-Dihydroxy-5-sulfonamidobenzaldehyd Eine Lösung von 1,09g 2,3-Dihydroxybenzolsulfonamid und 1,4g Hexamethylentetramin in 20ml Trifluoressigsäure wird
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt filtriert. Ausbeute: 0,78g (35%) der Titelverbindung.
Beispiel 88
2-Methoxy-6-trifluormethylphenol Eine Lösung von 160ml 1,6 M Butyllithium in Hexan, 300ml Tetrahydrofuran und 40ml Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyläthylendiamin wird auf -78°C abgekühlt und mit 43,3g 3-Trifluoromethylanisol unter Rühren und unter Stickstoff versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann erneut auf -780C abgekühlt und mit 35 ml Trimethylborat versetzt. Die Lösung wird auf 20°C erwärmt und mit 50ml konzentrierter Ammoniaklösung versetzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand mit 60ml 98 bis 100% Ameisensäure und dann mit 25ml 35% Wasserstoffperoxid versetzt. Die Lösung wird mit Diäthyläther-Petroläther (1:1) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und das Produkt mit 2,5 N Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und das Produkt in Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird größtenteils unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dann mit Petroläther versetzt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert. Ausbeute: 8,5g (18%) der Titelverbindung vom F. 51 bis 530C.
Beispiel 89
4-Hydroxy-3-methoxy-5-trifluormethylbenzaldehyd Eine Lösung von 1,9g 2-Methoxy-6-trifluormethylphenol und 1,4g Hexamethylentetramin in 20ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 50ml 1N Salzsäure versetzt und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Der größte Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Petroläther versetzt, wobei das Produkt kristallisiert. Ausbeute: 0,7 g (32%) der Titelverbindung vom F. 151 bis 1520C.
Beispiel 90
3,4-Dimethoxy-5-cyanobenzaldehyd Ein Gemisch von 2,5g 3,4-[)imethoxy-5-bromtenzaldehyd und 1,0g Kupfer(l)-cyanid in N-Methylpyrrolidon wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird Wasser zugegeben und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 1,55g (81%) der Titelverbindung vom F. 109 bis 112°C.
Beispiel 91
3,4-Dihydroxy-5-cyanobenzaldehyd Eine Lösung von 0,96g des vorstehenden Produktes in 15ml 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan wird 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. 15 ml 1 N Salzsäure werden zugegeben und die Dichlormsthanphase wird abgetrennt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 0,61 g (75%) der Titelverbindung vom F. 210 bis
Beispiel 92
1,2-Dimethoxy-3-methylsulfonylbenzol Eine Lösung von 3,68g 2,3-Dimethoxythioanisol in 50ml Dichlormethan wird mit 3,6g 3-Chlorperoxybenzoesäure unter Rührer!
versetzt. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 30 ml 1 N Natronlauge zugegeben, üie Dichlormethanphase wird abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 4,51 g (91%) viskoses Öl.
Beispiel 93
3,4-Dimethoxy-5-methylsulfonylbenzaldehyd Das Verfahren von Beispiel 80 wird unter Verwendung von 2,16g 2,3-Dimethoxy-3-methylsulfonylbenzol und 1,4g Hexamethylentetramin wiederholt. Ausbeute: 0,97g (45%) viskoses Öl.
Beispiel 94
3,4-Dihydroxy-5-methylsulfonylbenzaldehyd Eine Lösung von 0,5 g des vorstehenden Produktes und 5 ml 48% Bromwasserstoffsäure in 5 ml Essigsäure wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird Wasser zugegeben und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 0,3g (68%) viskoses Öl.
Beispiel 95
S^-Dihydroxy-ö-cyanobenzaldehyd Eine Lösung von 1,35g 2.3-Dihydroxybenzonitril und 1,4g Hexamethylentetramin in 20ml Trifluoressigsäure wird 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird Wasser zugegeben und das Produkt filtriert. Ausbeute: 0,9g (55%) der Titelverbindung vom F.
211 bis 2150C.
Beispiel 96
3-(3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on Das Verfahren von Beispiel 3 wird unter Verwendung von 2,06g 3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd und 1,20g Acetophenon wiedarholt. Ausbeute: 2,19g (71%) der Titelverbindung vom F. 196 bis 21O0C.
Beispiel 97
3,4-Dihydroxy-5-trifluormethy !benzaldehyd Eine Lösung von 2,2 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-trifluormethylbenzaldehyd in 65ml 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Salzsäure zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 1,4 g (68%) der Titelverbindung vom F. 188 bis 1920C.
Beispiel 98
2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid Eine Lösung von 1,3g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd 0,73g Cyanoacetamid und eine katalytische Menge Piperidinacetat in 40ml wasserfreiem Äthanol wird etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 0,84 g (48%) der Titelverbindung vom F. 296 bis 2980C.
Beispiel 99
N.N-Dimethyl^-cyano-S-ßAdihydroxy-S-nitrophenyO-acrylamid Eine Lösung von 1,83g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 1,2g N.N-Dimethylcyanoacetamid und eine katalytische Menge
Piperidinacetat in 40 ml wasserfreiem Äthanol wird etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ausbeute: 1,1g (40%) der Titelverbindung vom F. 183 bis 1850C.
Beispiel 100
N.N-Diäthyl^-cyano-S-ßAdihydroxy-S-nitrophenyO-acrylamid Das Verfahren von Beispiel 99 wird unter Verwendung von 1,83g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,5g N,N-Diäthylcyanoacetamid wiederholt. Ausbeute: 2,23g (73%) der Titelverbindung vom F. 153 bis 156°C.
Beispiel 101
N-lsopropyl^-cyano-ßAdihydroxy-S-nitrophenyll-acrylamid Das Verfahren von Beispiel 99 wird unter Verwendung von 1,83g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,3g N-Isopropylcyancacetamid wiederholt. Ausbeute: 1,46g (50%) der Titelverbindung vom F. 243 bis 245°C.
Beispiel 102
N'-Methyl-N"-[2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acryll-piperazin Das Verfahren von Beispiel 99 wird unter Verwendung von 1,83g 3,4-Diyhdroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,7g N'-Methyl-N"-cyanoacetylpiperazin wiederholt. Ausbeute: 2,16g (65%) der Titelverbindung vom F. 265°C (Zers.).
Beispiel 103
3-(3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylbenzyliden)-2,4-pentadion Das Verfahren von Beispiel 7 wird unter Verwendung von 2,06g 3,4-Dihydroxy-5-trifluormethyl-benzaldehyd und 1,00g 2,4-Pentadion wiederholt. Ausbeute: 1,39g (45%) der Titelverbindung vom F. 198 bis 2050C.
Beispiel 104
3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol Eine Lösung von 6,0 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser wird mit9,15o 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd nach und nach unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt und dananch mit Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird zur Entfernung von teerartigen Verunreinigungen filtriert und viermal mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakf wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Volumen von etwa 100ml eingeengt. Der entstandene kristalline Feststoff wird abfiltriert. Ausbeute: 6,0g (65%) der Titelverbindung vom F. 1000C (Zers.).
Beispiel 105
3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyl-2-methoxyäthyläther Eine Lösung von 1,0g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohoi in 5,0ml 2-Methoxyäthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Isopropanol digeriert. Ausbeute: 0,4g (30%) der Titelverbindung vom F. 154 bis 1570C.
Beispiel 106
3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylthioessigsäure Eine Lösung von 1,0g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol in 5,0g Thioglykolsäure wird 1,5 Stunden bei 12O0C gerührt. Dann werden 25ml Wasser zugegeben und das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,25g (19%) der Titelverbindung vom F. 91 bis 930C.
Beispiel 107
2-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyl)-pyrrol Eine Lösung von 1,0g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzy!alkohol und 5,0ml Pyrrol in 3,0ml Dioxanwird5 Stunden auf 100°C erhitzt.
Dann wird Wasser zugegeben und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule mit Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Essigsäure-Dioxan (18:1:1) als Lauf mittel gereinigt.
Ausbeute: 0,42g (33%) der Titelverbindung vom F. 115 bis 1180C.
Beispiel 108
2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-propanol Eine Lösung von 0,85g 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäureäthylester (Beispiel 81) in 70 ml wasserfreiem
Äthanol wird nach und nach mit 0,3g Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Ausbeute: 0,55g (75%) gelbe Kristalle der Titelverbindung vom F. 149 bis 1520C.
Beispiel 109
3-Nitrobrenzka techin Eine Lösung von 2,5 g Brenzkatechin in 125 ml Diäthyläther wird mit 1,0 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,52) nach und nach versetzt. Die Lösung wird etwa H Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit siedendem Petroläther (Sp. 60 bis 80°C) behandelt. Das unlösliche 4-Nitrobrenzkatechin wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Nach dem Abkühlen wird das 3-Nitrobrenzkatechin abfiltriert. Ausbeute: 0,85g (24%) der Titelverbindung vom F. 82 bis 850C.
Beispiel 110
3,5-Dinitrobrenzkatechin
Eine Lösung von 50,0g Brenzkatechindiacetat in 250ml Essigsäure wird nach und nach bei 50"C mit 125ml Salpetersäure (d = 1,42) versetzt. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei 5O0C gerührt und dann auf zerstoßenes Eis gegossen. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in 500ml Methanol mit einem Gehalt von 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird der Großteil des Mothanols abdestiliort und der Rückstand mit 100ml Wasser versetzt. Das verbliebene Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Ausbeute: 20,9g (40%) der Titelverbindung vom F. 168 bis 1700C.
Beispiel 111
3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd
Eine Lösung von 8,0g 5-Nitrovanillin und 8,7 kg Essigsäure in 35kg konzentrierte Bromwasserstoffsäure wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 0,6kg Aktivkohle zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 32 kg Wasser unter Rühren versetzt und die Lösung auf -1O0C abgekühlt und weitere 2 Stunden gerührt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 5,66kg (80%) der Titelverbindung vom F. 135 bis 1370C.
Beispiel 112
3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril
Eine Lösung von 0,92g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,49g Hydroxylaminhydrochlorid in 5,0ml Ameisensäure wird
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 50 ml Wasser zugegeben und das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,3g (33%) der Titelverbindung vom F. 175 bis 1780C.
Beispiel 113
4-Chlor-6-nitrobrenzkatechin
Ein Gemisch von 1,0g4-Chlor-3-methoxy-6-nitrophenol und 20ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,6g (65%) der Titelverbindung vom F. 108 bis 111 "C.
Beispiel 114
4,5-Dihydroxyisophthalaldehyd '
Eine Suspension von 1,8g 4-Hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyd in 20ml Dichlormethan wird mit 35ml 1M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf Eis und Wasser gegossen. Das Dichlormethan wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,94g (57%) der Titelverbindung vom F. 192 bis 1950C.
Beispiel 115
S^-Dihydroxy-S-cyanobenzoesäure
Eine Lösung von 2,3g 4-Acetoxy-3-cyano-5-methoxybenzoesäure in 10ml Dichlormethan wird mit 40ml 1 M Lösung von Brotribromid in Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eis und Wasser versetzt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 1,25g (74%) der Titalverbindung vom F. 269 bis 2710C.
Beispiel 116
3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylalanin-hydrobromid
Eine Lösung von 1,2 g4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylalanin-hydrosulfat in 10 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure wird
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand etwa 15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert und mit Bromwasserstoffsäure gewaschen und getrocknet Ausbeute: 0,25g der Titelverbindung vom F. 170°C(Zers.).
Beispiel 117
S.ö-Dicyanobrenzkatechin
Eine Lösung von 0,83g 3,5-Diformylbrenzkatechin und 0,90g Hydroxylaminhydrochlorid in 30ml Ameisensäure wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Ameisensäure wird unter vermindertem Druck abdeotilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol und Wasser kristallisiert. Ausbeute: 0,28g (43%) der Titelverbindung vom F. 3000C (Zers.).
Beispiel 118
N.N-Diäthyl-ö-chlor^.S-dihydroxybenzolsulfonamid
Eine Lösung von 0,7g N.N-Diäthyl-ö-chlor-SAdimethoxybenzolsulfonamid in lOml.Dichlormethan wird mit 9,0ml 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Die Lösung wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden Wasser und Salzsäure zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert.
Ausbeute: 0,3g (47 %) der Titelverbindung vom F. 62 bis 64CC.
Beispiel 119
4-Chlor-6-methylsulfonylbrenzkatechin
Das Verfahren von Beispiel 118 wird unter Verwendung von 4-Chlor-2-methoxy-6-methylsulfonylphenol wiederholt. Ausbeute:
50% der Titel verbindung vom F. 142 bis 1450C.
Beispiel 120
4-Nitro-6-methylsulfonylbrenzkatechin Das Verfahren von Beispiel 118 wird unter Verwendung von 2-Methoxy-4-nitro-6-melhylsulfonylphenol wiederholt. Ausbeute:
21 % der Titel verbindung vom F. 221 bis 2240C.
Beispiel 121
3,4-Dihydroxy-5-methylsulfonylbenzaldehyd Das Verfahren von Beispiel 118 wird unter Verwendung von 4-Hydroxy-3-methoxy-5-methylsulfonylbenzaldehyd wiederholt.
Ausbeute: 17%derTitelverbindungvomF. 189 bis 171"C.
Beispiel 122
N-(3-Hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid Das Verfahren der Beispiele 43 und 44 wird unter Verwendung vein SADiacetoxy-ö-nitrobenzoesäure und 3-Aminopropan-i-ol wiederholt. Ausbeute: 85% der Titelverbindung vom F. 160 bis 163°C.
Beispiel 123
2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäure-neopentylester Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und CyanoessigsäureneoperUylester wiederholt. Ausbeute: 67% der Titelverbindung vom F. 173bis179°C.
Beispiel 124
N-ß-hydroxypropyO^-cyano-S-ßAdihydroxy-ö-nitrophenyD-acrylamid Das Verfahren von Beispiel 99 wird unter Verwendung von N-(3-Hydroxypropyl)-cyanoacetamid und 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd wiederholt. Ausbeute: 52% der Tite"verbindung vorr: F. 223 bis 228°C.
Beispiel 125
2,3-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril Das Verfahren von Beispiel 118 wird unter Verwendung von 2-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzonitril wiederholt.
Ausbeute: 45%.
Beispiel 126
3,5-Dicyanobrenzkatechin Eine Lösung von 2,4-Dicyano-6-methoxyphenol in 20ml Dichlormethan wird mit 20ml 1M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Die Lösung wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden Wasser und Salzsäure zugesetzt und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilüert. Ausbeute: 0,8g (50%) der Titelverbindung vom F. 3000C (Zers.).
Beispiel 127
1 ^-Diacetoxy-S.S-dinitrobenzol Eine katalytisch^ Menge konzentrierter Schwefelsäure wird zu einer Lösung von 2,0g 3,5-Dinitrobrenzkatechin in 15ml Essigsäureanhydrid gegeben und die Lösung Vj Stunde bei 50 bis 6O0C vermischt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und die Lösung bei O0C durchgemischt, wobei das Produkt auskristallisiert. Dieses wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,75g (97%) der Titelverbindung vom F. 115 bis 1170C.
Beispiel 128
1,2-Dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzol Das Vorfahren von Beispiel 127 wird unter Verwendung von Propionsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid wiederholt.
Ausbeute: 2,8g (90%) der Titelverbindung vom F. 72 bis 730C.
Beispiel 129
1,2-Dibutyryloxy-3,5-dinitrobenzol Das Verfahren von Beispiel 127 wird unter Verwendung von Butyrylanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid wiederholt.
Ausbeute: 70% der Titelverbindung vom F.55 bis 60°C.
Beispiel 130
2-Butyryloxy-4,6-dinitrophenol 8,7ml Salpeter säure (d = 1,42) werden unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 2,4g Brenzkatechin-dibutyrat in 25ml Essigsäure gegeben. Die Lösung wird eine weitere halbe Stunde gerührt und dann mit Eiswasser versetzt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 1,85g (53%) der Titelverbindurig vom F. 65 bis 7O0C.
Beispiel 131
2-Pivaloyloxy-4,6-dinitrophenol 6,7ml Salpetersäure (d = 1,42) werden unter Rühren und Kühlen (auf 20 bis 250C) zu einer Lösung gegeben, die 1,94g Brenzkatechin-monopivaloat in 20ml Essigsäure enthält. Die Lösung wird Vz Stunde bei 5O0C gerührt. Dann wird Eiswasser zugegeben und das ProJukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 1,75g (62,5%) der Titelverbindung vom F. 132 bis
Beispiel 132
2-Benzoyloxy-4,6-dinitrophenol Ein Gemisch aus 2,0g 3,5-Dinitrobrenzkatechin in 5ml Benzoylchlorid wird 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Petroläther (Sp. 400C) zugegeben und das Produkt abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 2,5g (82%) der Titelverbindung vom F. 150 bis 1520C.
Beispiel 133
3-(4-hydroxy-5-nitro-3-pivaloyloxybenzyliden)-2,4-pentandion Ein Gemisch aus 2,0g des in Beispiel 7 erhaltenen Produktes in 5ml Pivaloylchlorid wird 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Das überschüssige Pivaloylchlorid wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt.
Das Produkt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 1,41 g (58%) der Titelverbindung vom F. 143 bis 1450C
Beispiel 134
2-(2,6-Dimethylbenzoyloxy)-4,6-dinitrophenol Ein Gemisch aus 2,0g 3,5-Dinitrobenzkatechin in 5ml 2,6-Dimethylbenzoylchlorid wird 20 Stunden auf 1000C erhitzt. Das überschüssige 2,6-Dimethylbenzoylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einer Säule mit Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 1,5 g (45%) gelbes viskoses Öl, das aus Petroläther kristallisiert. F. 163 bis 1650C.
Beispiel 135
2-(2,6-Dimethoxybenzoyloxy)-4,6-dinitrophenol Das Verfahren von Beispiel 134 wird unter Verwendung von 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid wiederholt. Ausbeute: 1,3g (36%) der Titelverbindung vom F. 217 bis 2180C.
Beispiel 136
2-(1-Methylcyclohexylcarbonyloxy)-4,6-dinitrophenol Das Verfahren von Beispiel 134 wird unter Verwendung von 1 -Methylcyclohexylcarbonsäurechlorid wiederholt. Ausbeute: 1,6g (49%) gelbes viskoses Öl.
Beispiel 137
1,2-Bis-(2,6-dimethylbenzoyloxy)-3,5-dinitrobenzol Das Verfahren von Beispiel 134 wird bei einer Temperatur von 134°C wiederholt. Das Produkt wird aus 50%Äthanol kristallisiert.
Ausbeute: 60% der Titelverbindung vom F. 175 bis 173°C.
Beispiel 138
1,2-Bis-(3-äthoxycarbonylpropionyloxy)-3,5-dinitrobenzol Eine Lösung von 1 g 3,5-Dinitrobenzkatechin in 2,5ml bernsteinsäureäthylesterchlorid wird 3 Stunden auf 1000C erhitzt. Das erhaltene Produkt wird in einer Säule mit Kieselgel gereinigt. Es wird die Titelverbindung vom F. 60 bis 630C erhalten.

Claims (36)

  1. in der R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Acyl-, gegebenenfalls substituierten Acryl- oder Aroyl-, Niederalkylsulfonyl- oder Alkylcarbamoylrest bedeuten oder zusammengenommen einen Niederalkyliden- oder Cycloalkylidenrest bilden, X einen elektronegativen Substituenten, wie ein Halogenatom, eine Nitro- oder Cyanogruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfonamido-, Trifluormethyl-, Aldehyd- oder Carboxylgruppe, darstellt und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, substituierten Alkyl-, einen Hydroxyalkyl-, einen gegebenenfalls durch einen C^-Alkoxyrest substituierten C^-Alkoxy-C^-alkylrest oder jine C^-Carbon · oder -thiocarbonsäure, einen Heteroalkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Amino-, eine Ntiro-, eine Amino-, Nitro-, Cyano- oderTrifluormethylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfonamid- oder Aldehydgruppe, einen Alkyl- oder Aralkylidencarbonyirest oder eine Carboxylgruppe bedeutet, oder einen der Reste der folgenden Formeln darstellt:
    I4 I4
    -CH=C-R.. oder -CH0-CH-Rn.
    wobei R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Cyano-, Amino- oder Carboxylgruppe oder einen Acylrest darstellt und R5 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Cyano- oder Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonyl- oder Carboxyalkenylrest, eine Nitrogruppe, einen Heteroaryl-, einen Acyl-, einen gegebenenfalls substituierten Carboxamido-, Carbamoyl-, Aroyl- oder Heteroaroyl-, einen Hydroxyalkyl- oder Carboxyalkylrest oder einen Rest der Formel -COZ bedeutet, in dem Z einen gegebenentalls substituierten heterocyclischen Ring darstellt, oder R4 und R5 zusammen einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Cycloalkanonring bilden;
    -(CO)n(CH2)m-COR ,
    wobei η den Wert O oder 1 hat, m einen Wert von O bis 7 hat und R eine Hydroxylgruppe, einen Alkyl-, Carboxyalkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, einen Alkoxy-, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bedeutet;
    wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest darstellen oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden; oder
    -NH-CO-R10 t
    wobei R10 einen substituierten Alkylrest darstellt, und ihrer physiologisch verträglichen Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man entweder
    (a) eine säure- oder basenkatalysierte Kondensationsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (ID
    in der R1, R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III durchführt,
    CH2-R5
    (IH),
    die eine aktive Methyl- oder Methylengruppe aufweist und in der R4 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel la
    R1O Λ O / CH=C-Rc
    (la)
    erhalten wird, in der die Substituenten wie vorstehend definiert sind, und deren Doppelbindung gegebenenfalls zu einer Einfachbindung reduziert werden kann; oder (b) ein Keton der allgemeinen Formel IV,
    R1O7 R2°-\ O
    (IV)
    in der R1, R2 und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel V,
    OHC
    R-
    (V)
    R-
    in der R7 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminorest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib kondensiert,
    (Ib)
    in der R1, R2, X, R6 und R7 vorstehend definiert sind; oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl,
    R2°<O
    (Vl)
    in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem cyclischen Säureanhydrid der allgemeinen Formel VII,
    (VII)
    in der m einen Wert von 1 bis 7 hat, oder mit einem Dicarbonsäureesterchlorid der allgemeinen Formel VIII,
    Hal-(CO)n-(CH2)mCOR (V|||)
    in der m einen Wert von 0 bis 7 und η den Wert 0 oder 1 hat, R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX umsetzt,
    (CH-) COR
    deren aromatischer Ring mit dem Rest X substituiert wird, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic erhält,
    R1O
    R.0-( O Γ (CO)n(CH-) -COR
    - vX/ n 2 m
    (ic)
    X
    die gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel Id reduziert werden kann
    / (Id)
    oder
    (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel X,
    Ri°7-\
    R2O-(O >—coy
    (X)
    in der R1, R2 und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom oder einen anderen aktivierten Rest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel Xl,
    /R8
    R9
    (Xl)
    in der R8 und R9 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Fomel Ie umsetzt,
    Rl°7—\ /R8
    I R9
    in der R1, R2, X, Rs und R9 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; oder
    (e) ein Anilinderivat der allgemeinen Formel XII,
    R1O-R2 0^ O > NH.,
    XII
    in der R1, R2 und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem aktivierte' Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel XIII,
    Y-CO-R10 (XIII)
    in der Y und R10 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel If umsetzt,
    NH-CO-R10
    in der die Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; oder (f) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
    B2O-(G,y CHO IH)
    in der Rt und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Kupfer-(l)-cyanid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder gegebenenfalls 2,3-Dihydroxybenzonitril mit Hexamethylentetramin formyliert, wobei eine Verbindung der Formel Il erhalten wird, in der X eine Cyanogruppe darstellt; oder
    (g) eine Verbindung der Formel XIV
    CH3O
    W/ (XIV)
    CF3
    nacheinander mit Butyllithium, Trimethylborat und Peroxyameisensäure zu der Verbindung der Formel XV umsetzt,
    3^
    HO -\ O )
    (XV)
    CF3
    die mit Hexamethylentetramin in Fluoressigsäure zur Verbindung der Formel XVI formyliert werden kann,
    CH3O
    HO Hf O V CHO
    CF3
    welche zur Verbindung der Formel XVII entmethyliert werden kann
    HO
    (XVl.)
    oder
    (h) die Verbindung der Formel XVIII
    37
    CH0O-/ ( ·, N 3 \
    (XVIII)
    CH3S
    mit Peroxyessigsäure behandelt, wobei die Sulfonverbindungen der Fr rmel XIX erhalten wird,
    (XIX)
    CH3O-/0)
    /—
    SO0
    CH3
    welche zur Verbindung der Formel XX formyliert wird,
    CH3O
    CHO
    (XX)
    SO0 ι * CH3
    die zu der entsprechenden Hydroxyverbindung der Formel XXI entmethyliert werden kann
    HO-Y O Γ CH0
    /—^ (XXI)
    SO0
    ι 2
    CH3
    oder
    (i) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII,
    HO -> ,
    SO2N.
    in der Rn ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII
    HO
    CH0
    (XXIII)
    formyliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl und VII in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der Formel Ic nach Clemmensen oderWolff-Kischnerzu den Verbindungen der allgemeinen Formel Id reduziert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C^-Alkylreste, gegebenenfalls mit 1-3 C^-Alkylresten substituierte Phenylgruppen, Benzylgruppen, gegebenenfalls durch eine C^-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C^-Acylreste oder gegebenenfalls durch ein oder zwei C^-Alkylreste substituierte Benzoylgruppen bedeuten.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 einen C^-Alkylrest, einen C1-T8-ACyIrOSt, eine Benzoylgruppe, eine durch ein oder zwei C1^-Al ky I reste, C^-Alkoxyreste oder eine gegebenenfalls durch einen C1-^-Alkylrest substituierte Cyclohexylgrupe substituierte Benzoylgruppe, eine Pivaloylgruppe oder eine Äthoxycarbonylmethylcarbamoyloxygruppe darstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammengenommen einen C^-Alkylenrast oder eine Cyclohexylidengruppe bedeuten.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 beide Wasserstoffatome, Methyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder 2,6-Dimethylbenzoylgruppen bedeuten.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 beide Wasserstoffatome sind.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Nitro-, Chlor-, Cyano-, Trifluormethyl-, Methylsulfonyl- oder Sulfonamidogruppe in 5- oder 6-Stellung bedeutet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß X eine 5-Nitrogruppe bedeutet.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R3 eine Nitro-, Chlor-, Cyano-, -CHO, -COOH, Methylsulfonyl, Sulfonamido, C^-Alkyl- oder C^-Dialkylsulfonamidogruppe oder eine Ci_4-Hydroxyalkylgruppe bedeutet.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R3 den Rest
    CH=C
    bedeutet, wobei R4 ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkyl-, Cyano-, oder C^-Acylrest darstellt und R5 einen Cyano-, Carboxyl-, C1^-ACyI-, einen gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxyl-, Nitro- oder Carboxygruppen, C^-Alkyl- oder C^-Alkoxyreste oder C^-Alkylamino- oder C^-Dialkylaminoreste substituierte Benzoylgruppe, einen C^-Hydroxyalkylrest, eine Pyridyl- oder Chinolgruppe, einen C^e-Carboxyalkylrest, einen C1^tAlkoxycarbonyl-, einen Aminocarbonyl-, einen C^-Alkyl- oder C^-Dialkylaminocarbonylrest darstellt.
  13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R3 den Rest-(CH2)m-COR bedeutet, wobei m den Wert von 1-7 hat und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe odereine C^-Alkyl- oder C^-Dialkylamino- oder eine Adamantylaminogruppe oder einen Rest der Formel -OCj_18-Alkyl bedeutet.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R3 einen Rest der Formel
    bedeutet, wobei R8 ein Wasserstoffatom darstellt und R9 einen C^-Alkyl-, 6inen Adamantyl-, Benzyl- oder Morpholino-C^-Alkylrest bedeutet oder R8 und R9 zusammengenommen eine Piperidino- oder eine 4-Cyclohexylcarbonylpiperidino- oder 1-Piperidylpiperidinogruppe bedeuten.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R3eines der Gruppen NO2, CN, CHO1COOH und Cl bedeutet.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 12zurHerstellung von Verbindungen derallgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R3 eine Gruppe der Formel
    -CH=C ^ \
    R5
    darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyano- oder Acetylgruppe bedeutet und R5 eine Cyano-, Acetyl , Benzoyl-, Carboxyl-, Hydroxyethyl- oderTrimethoxybenzoylgruppe bedeutet.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R3 den ReSt-(CH2I4-COR darstellt, wobei R eine Amino-, C^-Alkylamino-, C^-Dialkylamino- oder Adamantylaminogruppe bedeutet.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,4-Dihydroxy-5-nitro-ü),ü)-dicyanostyrol hergestellt wird.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-on hergestellt wird.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-prop-2-en-1 -on hergestellt wird.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-pheny!prop-2-en-1-on hergestellt wird.
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-Methyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid hergestellt wird.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-ol hergestellt wird.
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N(1-Adamantyl)~5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyD-pentansäureamid hergestellt wird.
  25. 25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-lsopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyO-pentan-säureamid hergestellt wird.
  26. 26. Verfahren nach Anspruchs dadurch gekennzeichnet, daß 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrozimtsäure hergestellt wird.
  27. 27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäure hergestellt wird.
  28. 28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2,5-bis-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-cyclopentanon hergestellt wird.
  29. 29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Propionyloxy-6-nitrophenol hergestellt wird.
  30. 30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß i^-Diacetoxy-S.B-dinitrobrenzkatechin hergestellt wird.
  31. 31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3',4'-Dihydroxy-5'-nitroacetophenon hergestellt wird.
  32. 32. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd hergestellt wird.
  33. 33. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril hergestellt wird.
  34. 34. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Chlor-6-nitrobrenzkatechin hergestellt wird.
  35. 35. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,2-Dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzol hergestellt wird.
  36. 36. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Pivaloyloxy-4,6-dinitrophenol hergestellt wird.
    Hierzu 2 Seiten Zeichnungen
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Alkenyl or arylmethylene-substituted beta-diketones their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
US6506378B1 (en) 1998-12-16 2003-01-14 Arch Development Corporation Vesicular monoamine transporter gene therapy in Parkinson's disease
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
EP1802623A1 (de) * 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-typ-1-aktive spiroverbindungen
CA2613631A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Improved dosage forms for movement disorder treatment
KR20080069189A (ko) * 2005-11-01 2008-07-25 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
EA200801243A1 (ru) * 2005-11-01 2008-10-30 Транстек Фарма Фармацевтическое применение замещенных амидов
JP2009530346A (ja) * 2006-03-21 2009-08-27 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体
KR20090014347A (ko) 2006-04-07 2009-02-10 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 활성 화합물
EP2038255A2 (de) * 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmazeutische verwendung substituierter piperidincarbonsäureamide
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
WO2008006702A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (de) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamide als Inhibitoren der 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
AU2007338631A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
EP2129652A2 (de) * 2007-02-23 2009-12-09 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantylbenzamide als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase
EP2125704A1 (de) * 2007-02-23 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantylbenzamide als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase
EP2150526B1 (de) 2007-02-23 2017-09-20 vTv Therapeutics LLC N-adamantylbenzamide als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101885A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008110196A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US20100056600A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-04 Soren Ebdrup 11beta-hsd1 active compounds
CN101677562A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 高点制药有限责任公司 新化合物
ES2393230T3 (es) * 2007-04-24 2012-12-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmacéutico de amidas sustituidas
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
CN105658211A (zh) 2013-10-07 2016-06-08 怡百克制药公司 左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途
WO2018036498A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Entacapone-related compounds to treat macular degeneration
WO2018036501A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Entacapone-related compounds to treat injury

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
US3886285A (en) * 1970-12-07 1975-05-27 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions containing substituted phenyl sulphoxides and sulphones and method of using same
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 National Research Development Corporation Substrates for enzymes
JPS5581832A (en) * 1978-12-13 1980-06-20 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of p-hydroxybenzaldehyde derivatives
FR2486523A1 (fr) * 1980-07-11 1982-01-15 Rhone Poulenc Ind Procede de preparation de polyphenols comportant eventuellement un groupement aldehyde
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES8505914A1 (es) * 1983-05-13 1985-06-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Un procedimiento para la produccion de un derivado de catecol
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
GR871701B (en) * 1986-11-07 1988-03-04 Oreal Method for preparing 5,6 - dihydrixyindol, and its 3 - alkylated derivative and intermediates
EA200201127A1 (ru) 2000-04-24 2003-06-26 Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. Извлечение углеводородов на месте залегания из керогенсодержащей формации

Also Published As

Publication number Publication date
HRP921250A2 (en) 1998-06-30
KR960004771B1 (en) 1996-04-13
ZA878953B (en) 1988-05-24
MX9524A (es) 1993-12-01
GB8712437D0 (en) 1987-07-01
HRP921250B1 (en) 2000-06-30
FI875229A7 (fi) 1988-05-29
FI93350B (fi) 1994-12-15
FI864875A0 (fi) 1986-11-28
LTIP915A (en) 1995-03-27
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