DD144761A5 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven phenethanolaminen - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenethanolaminderivate, die sich zur Gewichtssteuerung bei Säugetieren eignen

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Ein Teil der Grundlagenforschung hat sich in letzter Zeit sehr stark auf das Gebiet der ß-Phenylethylaminderivate konzentriert, von denen manche Catecholamine darstellen. So wurde beispielsweise das in der Natur vorkommende Catecholamin Epinephrin eingehend untersucht. Epinephrin ist ein starkes sympathomimetisches Arzneimittel und ein sehr gutes Cardialstimulans. Der Einsatz von Epinephrin ist wegen seiner unerwünschten Nebeneffekte jedoch beschränkt, zu denen Furchtzustände, Angstgefühle, Tremor, Spannungszustände, klopfende Kopfschmerzen, erhöhter Blutdruck, Schwindelgefühl, Atimingsschwierigkeiten und Palpitation gehören, wobei Epinephrin zudem auch nur über eine kurze Wirkungsdauer verfügt.

Der Einsatz von Arzneimitteln, die mehr als nur eine biologische Wirkung hervorrufen, ist immer mit einer potentiellen Gefahr verbunden. So kömmt es durch Verabreichung der breiten Gruppe an Rezeptoren, die

als ß-Rezeptoren bekannt sind, beispielsweise sowohl zu einer Bronchodilation als auch zu einer Cardialstimulierung, so daß ein Arzneimittel, das auf solche ß-Rezeptoren einwirkt, nicht nur die Bronchodilation beeinflußt,sondern zudem auch beobachtbare Effekte auf das Herz hervorruft. In der Tat sollen bereits einige Patienten an Herzkammerflattern gestorben sein, welches durch übermäßige ß-Stimulierung nach Anwendung bronchodilatorischer Mittel hervorgerufen wurde (siehe Br. Med. J. 1, 563 (1967)).

Die Wirkung von Phenethylaminderivaten auf das Herz ist seit langem bekannt, und es wird hierzu beispielsweise auf US-PS 3 816 516 verwiesen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die R, S-Enantiomeren bestimmter N-Substituierter-3-phenylpropylamine wirksame Mittel zur Gewichtskontroile bei unter Fettsucht leidenden Säugetieren sind, indem sie überschüssiges Adipogewebe entfernen, und daß sich diese Verbindungen weiter auch nur minimal auf das Herz auswirken. Darlegung des Wesens der Erfindung:

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Phenethanolaminen der allgemeinen Formel (I)

•=a OH

V-/

214069

R₁ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

R₂ Methyl oder Ethyl ist,

R, Hydroxy, Cj-C.-Alkanoyloxy, Aminocarbonyl,

Methylaminocarbonyl oder C₁-C_?-Aikoxycarbonyl bedeutet,

C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der

absoluten stereochemischen Konfiguration R

ist und . '

C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der

absoluten stereochemxschen Konfiguratxon

S darstellt, und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der obigen Formel (I), worin R„ Methyl ist.

Weiter werden solche Verbindungen der obigen Formel (I) bevorzugt, worin R^ Wasserstoff bedeutet, R₂ Methyl ist und R₃ für Hydroxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Methylaminocarbonyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R- Wasserstoff ist, R₂ Methyl bedeutet und R_ für Hydroxy oder Aminocarbonyl steht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon.

-4-2140 69

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich zwar allgemein als Phenethylamine bezeichnen, sie werden systematisch jedoch hierin als N-Substituierte-3-phenylpropylamine bezeichnet. Die stereochemische Konfiguration der vorliegenden Verbindungen wird durch die R- und S-Nomenklatur angegeben. Eine erschöpfende Erörterung dieses Nomenklatursystems geht aus Experientia, Bd. XII, Seite 81-124 (1956) hervor. Die stereochemische Konfiguration des durch C markierten Kohlenstoffatoms, ist die R-Kon-

figuration, und diese wird bei der Bezeichnung der erfindungsgemäßen Verbindungen zuerst angegeben. Das durch

C markierte asymmetrische Kohlenstoffatom hat die abso- **

lute stereochemische Konfiguration S. Bei der systematischen Bezeichnung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R₁ Wasserstoff ist, R„ Methyl bedeutet und R-j für Aminocarbonyl steht, gelangt dies entsprechend zum Ausdruck, so daß eine derartige Verbindung als R, S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin bezeichnet wird.

Die erfindungsgemäßen Phenethanolamine lassen sich nach den verschiedensten bekannten Methoden und durch chemisch übliche Verfahren herstellen. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren besteht in einer Umsetzung eines optisch aktiven Styroloxids mit einem optisch aktiven 1-Alkyl-3-phenyIpropylamin.

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Ein mögliches Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Phenethanolamirie der allgemeinen Formel (I) besteht darin, daß man ein Styroloxid der allgemeinen Formel (II)

•Sfc

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Propylamxnderxvat der allgemeinen Fomel (IV)

H N-CH--CH -CH -\ >i?*~~^R,

worin R^ und R^ die oben-angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und, falls man hierzu ein nicht optisch aktives Styroloxid verwendet hat, nämlich kein R-Styroloxid, die erhaltene Verbindung entsprechend auftrennt.

Die optisch aktiven Amine der allgemeinen Formel (IV) sind neue Verbindungen, die ebenfalls zur Erfindung gehören.

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Sie lassen sich herstellen aus entsprechenden Ketonen der allgemeinen Formel

Rs .

durch Umsetzen mit (-)-alpha-Methylbenzylamin in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, unter Bildung des entsprechenden S-N-(alpha-Methylbenzyl)-1-(R₃)-3-(4-(R₃)-phenyl)propylimins. Durch Reduktion dieses Amins mit Raney-Nickel gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel

Rz \ 1 Hl

\__/"^CK~^N~^c"^CHa "\

Das in obiger Weise erhaltene Amin wird dann in ein entsprechendes Salz überführt, beispielsweise durch Umsetzen mit HCl in das entsprechende Hydrochloride und das erhaltene Salz durch wiederholte Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel gereinigt. Das auf diese Weise gewonnene optisch aktive S₇S-N-(alpha-Methylbenzyl)-1-(R₂)-3-(4-(R₃)-phenyl)propylaminiumsalz läßt sich anschließend mit Palladium-auf-Kohle hydrieren, wodurch es unter Abspaltung der alpha-Methylbenzylgruppe zur Bildung des Amins der allgemeinen Formel (IV) in SaIzform kommt. . °

2 1 406

Zur Durchführung des obigen Verfahrens setzt man beispielsweise ein optisch aktives Styroloxid, wie R-o-Fluorstyroloxid, mit einer etwa äquimolaren Menge eines optisch aktiven Phenylpropylamins, wie S-1-Methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl) propylamin, um, wodurch man das entsprechende optisch aktive erfindungsemäße Phenethanolamin erhält, nämlich R, S-N-/2- (2-Fluorphenyl) -2-hydroxyethyl./-1 -methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)propylamin. Kondensationsreaktionen dieser Art lassen sich in nicht reaktionsfähigen polaren organischen Lösungsmitteln durchführen, wie Ethanol, Dioxan, Toluol oder Dimethylformamid, wobei normalerweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 120 ⁰C, vorzugsweise etwa 50 und 110 ⁰C, gearbeitet wird. Unter solchen Bedingungen ist die Kondensation im allgemeinen nach etwa 6 bis 10 Stunden praktisch beendet, wobei sich das als Produkt erhaltene Phenethanolamin durch einfaches Entfernen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch, beispielsweise durch Verdampfen unter verringertem Druck, isolieren läßt. Eine weitere Reinigung des erhaltenen Produkts läßt sich gewünschtenfalls durch übliche Methoden erreichen, beispielsweise durch Chromatographie, Kristallisation oder Salzbildung.

Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phenethanolamine bestehen in einer Umsetzung eines optisch aktiven Mandelsäurederivats mit einem Phenylpropylamin unter Bildung eines Amids und in einer anschließenden Reduktion der Amidcarbonylgruppe unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung. Dieses Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R_ für Hydroxy oder AIkoxycarbonyl steht, es wird jedoch nicht zur Bildung von Verbindungen bevorzugt, bei denen R_. eine Araidgruppe bedeutet, da im letzten Fall ein Produktgemisch entstehen kann.

-β-

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Dieses weitere Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Phenethanolaminen der allgemeinen Formel (I) besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

OH 0 , π

.-R

(III),

worin R₁ und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^ ebenfalls die oben bereits genannte Bedeutung besitzt oder zusätzlich für Benzyl steht, reduziert, und, falls sich hierbei Verbindungen ergeben, bei denen R Benzyl bedeutet, diese Verbindungen durch Hydrogenolyse der Benzylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt, worin R₃ für Hydroxyl steht und im Falle einer hierbei erfolgenden Bildung von Verbindungen, bei denen das Kohlenstoffatom -CHOH- nicht aufgetrennt ist, diese Verbindungen zur Abtrennung des R-Enantiomers entsprechend auftrennt.

Die Umsetzung des Mandelsäurederivats mit dem Phenylpropylamin wird am besten unter Einsatz von Kupplungsmitteln, wie sie bei der Synthese von Peptiden üblich sind, durchgeführt. Zu solchen herkömmlichen Kupplungsmitteln gehören Carbodiimide, wie N,N"-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, sowie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ). Dicyclohexylcarbodiimid wird im allgemeinen als Kupplungsreagenz bevorzugt. Zur Beschleunigung der Reaktion läßt sich gewünschtenfalls auch substituiertes öder nichtsubstituier-

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tes 1-Hydroxybenzotriazol einsetzen. Das allgemeine Verfahren zur Herstellung von Peptiden unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol wird im einzelnen in Chem. Ber. 103, 788 - 798 (1970) besehrieben. Gemäß diesem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phenethanolamine kann man entweder R-2-Phenyl-2-hydroxyessigsäure oder R-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyessigsäure mit einer etwa äquimolaren Menge eines optisch aktiven S-1-Alkyl-3-phenylpropylamins in Gegenwart einer prakatisch äquivalenten Menge von entweder Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Hydroxybenzotriazol umsetzen. Die Kupplungsreaktion wird am besten in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril oder Dichlormethan. Normalerweise wird hierzu bei verhältnismäßig niedriger Temperatur gearbeitet, beispielsweise bei Temperaturen von·unter etwa 50 ⁰C, im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 0 ⁰C und etwa 10 ⁰C. Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb von etwa 2 bis 20 Stunden praktisch beendet. Die Anwendung längerer Reaktionszeiten schadet dem gewünschten Produkt jedoch anscheinend nicht, so daß gewünschtenfalls auch unter längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden kann.

Durch Kupplung einer Säure und eines Amins in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Bildung eines Amids wird das Decylohexylcarbodiimid in Dicyclohexy!harnstoff überführt. Diese Verbindung ist charakteristischerweise in organischen Lösungsmitteln ziemlich unlöslich, so daß sie sich durch einfaches Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch abtrennen läßt. Nach erfolgter Abtrennung des Dicyclohexylharnstoffs aus dem Reaktionsgemisch kann das

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als Produkt gewünschte Amid durch Entfernung des für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittels isoliert werden, indem man beispielsweise das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Durch Lösen des hierdurch gebildeten Produkts in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, und anschliessendes Waschen der erhaltenen Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat läßt sich eventuell noch vorhandenes 1-Hydroxybenzotriazol entfernen. Das hierdurch erhaltene Amid kann gewünschtenfalls dann durch übliche Methoden, wie durch Kristallisation oder Chromatographie, noch weiter gereinigt werden.

Im Anschluß an obige Maßnahmen wird das erhaltene Amid durch Reduktion in die entsprechenden erfindungsgemäßen N-Phenylpropylphenethanolamine überführt. Diese Reduktion läßt sich durch irgendein hierzu geeignetes übliches Reduktionsverfahren erreichen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel. Ein bevorzugtes Verfahren zur Durchführung dieser Reduktion besteht in einer Umsetzung des jeweiligen Amids mit Diboran. Hiernach läßt sich beispielsweise ein Amid, wie R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-oxoethyl/-1 -ethyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylamin, mit Diboran reduzieren, wodurch man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gelangt. Das Diboran wird bei einer solchen Reduktion gegenüber dem Amid am besten in überschüssiger Menge eingesetzt, beispielsweise in einem Überschuß von etwa 1 bis 4 Mol. Die Reduktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Benzol, Dichlormethan, Toluol oder Dioxan.. Reduktionsreaktionen dieser Art sind gewöhnlich innerhalb von etwa 2 bis 20 Stunden beendet, wenn man bei Temperaturen zwischen etwa 0 ⁰C und etwa 100 ⁰C arbeitet. Ein im Reaktionsgemisch nach

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erfolgter Reduktion des Amids eventuell noch vorhandener Überschuß an Diboran- und Borankomplex läßt sich zersetzen, indem man das Reaktionsgemisch mit einem Aiko- , hol, wie Methanol oder Ethanol, und einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, versetzt. Das hierbei anfallende reduzierte Produkt läßt sich durch einfaches Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen, isolieren. Das Produkt, nämlich ein Phenethanolamin der obengenannten allgemeinen Formel (I), besteht im allgemeinen aus einem Feststoff, der sich durch Umkristallisation und/oder Chromatographie weiter reinigen läßt. Wahlweise kann das hierdurch erhaltene Amin auch in ein Säureadditionssalz überführt werden, wie dies später noch näher beschrieben wird.

Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phenethanolamine der allgemeinen Formel (I) lassen sich selbstverständlich auch unter Einsatz von Ausgangsmaterialien durchführen, die am Kohlenstoffatom C nicht aufgetrennt sind, wodurch Gemische aus *

Diastereomeren von SjN-Phenylpropylphenethanolaminen entstehen. Die Auftrennung der so gebildeten Diastereomeren läßt sich erforderlichenfalls in üblicher Weise erreichen. Das optische R-Isomer des Phenethanolanteils von Verbindungen der obigen Formel (nämlich von Verbindungen mit C ) ist für eine entsprechende biologische Wirksamkeit zwar erforderlich, wobei .es jedoch keinen wesentlichen Nachteil darstellt, wenn dieses R-Isomer im Gemisch mit dem entsprechenden S-Isomer (nämlich am

C.) vorliegt, da das S-Isomer über praktisch keine **

Wirksamkeit verfügt und bei den erforderlichen therapeutischen Dosen in biologischen Systemen keine unerwünschten Nebeneffekte hervorruft. Die Erfindung umfaßt

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jedoch selbstverständlich nur solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen das durch C markierte

Asymmetriezentrum die absolute stereochemische Konfiguration S hat, da die optischen R-Isomeren (am Asymmetriezentrum C ) starke inotrope Mittel sind, die sich nicht

** ohne gleichzeitige starke Beeinflussung des Herzens zur. Behandlung von Gelbsucht einsetzen lassen.

Nicht aufgetrennte Phenethanolamine (am C) können gege-

benenfalls dann besonders gut verwendet werden, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verbesserung der Fleischqualität von Nutztieren, wie Rindern, Schweinen oder Schafen, verwenden möchte, um hierdurch überschüssiges Adipogewebe zu entfernen oder dessen Bildung zu verhindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich dabei insbesondere zur Verbesserung der Fleischqualität von Schweinen und somit von Tieren, die zu einem Fettansatz neigen. Zu diesem Zweck verabreicht man den jeweiligen Tieren das Verbindungsgemisch vorzugsweise in einer Menge von etwa 5 bis 250 mg/kg/Tag, und zwar gewöhnlich zusammen mit dem Futter.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Phenethanolamine besteht in einer Umsetzung eines entsprechenden Phenethanolamins mit einem Aldehyd oder einem Keton unter Bildung der entsprechenden Schiff-Base und einer nachfolgenden Reduktion dieser Schiff-Base. Dieses Verfahren geht aus dem folgenden Reaktionsschema I hervor. ' '

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Reaktionsschema I

V-CH-CH₀NH.,

^{0H R} ₂

ι ι²

>-CH-CH N=C-CH CH

Reduktion

·( ,»-CHCH NHCHCH CH -·'

>-R

Bei der obigen Reaktion sollten im allgemeinen optisch aktive R-Phenethanolamine verwendet werden. Zu diesem Zweck kondensiert man beispielsweise eine Verbindung, wie R-2-Phenyl-2-hydroxyethylamin_/ mit einer äquimolaren Menge eines Ketons, wie Methyl-2-(4-ethoxycarbonylphenyl)ethylketon. Eine solche Kondensation eines Phenethanolamins und eines Phenethylketons läßt sich in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, im allgemeinen in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, erreichen. Als Produkt fällt bei dieser Kondensation ein Imin an, nämlich eine Schiff-Base,

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deren Reduktion ein entsprechendes^erfindungsgemäßes Phenethanolamin ergibt. Diese Reduktion wird am besten mittels Wasserstoff oder eines Metallhydrids, wie Natriumcyanoborhydrid, durchgeführt. Die Reduktion des Imins

ergibt ein Gemisch der optischen Isomeren am C , das

sich in üblicher Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, auftrennen läßt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phenethanolamine besteht in einer Umsetzung einer hydroxygeschützten 2-Phenyl-2-hydroxyessigsäure als Acylierungsmittel mit einem optisch aktiven 1-Alkyl-3-phenylpropylamin unter Bildung eines entsprechenden Amids, aus dem man durch anschließende Reduktion der dran vorhandenen Amidcarbonylgruppe zu einem erfindungsgemäßen Phenethanolamin gelangt. Dieses Verfahren läuft nach folgendem Raktionsschema II ab:

-15-2 14069

Reaktxonsschema II

OM 0

.-CH-C

OM 0 R CH—CMHCHCH

-R

Reduktion

•χ .»-CH-CH iMHCHCH CH ->.

V * ² - - ²

j' Hydrolyse

_{2 β} >-CH-CH NHCHCH CH -*'

Z' * ** ^{2 s} Λ

>-R

Darin haben die Substituenten R., R_ und R^ die in obigen Formeln bereits angegebenen Bedeutungen, während X für eine leicht abspaltbare Gruppe steht" und M eine leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bei den Hydroxyschutzgruppen handelt es sich gewöhnlich um Acylreste, wie Acetyl, Chloracetyl oder Dichlpracetyl, oder um

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etherbildende Gruppen, wie Trimethylsilyl. Beispiele für derartige leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppen werden im einzelnen in Protective Groups in Organic Chemistry/ J. F. W. McOmie, Ed-, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 3, beschrieben. Beim Substituenten X handelt es sich, wie oben bereits angegeben, um eine leicht entfernbare Gruppe, und hierzu gehören Halogengruppen, wie Chlor oder Brom, sowie Acyloxygruppen, wie Acetoxy oder Dichloracetoxy. Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Phenethanolamins unter Anwendung einer hydroxygeschützten Mandelsäure als Acylierungsmittel setzt man beispielsweise eine Verbindung, wie R-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyessigsäure, mit Dichloracetylchlorid um, wodurch man R-2-(2-Fluorphenyl)-2-dichloracetoxyessigsäure erhält. Die anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, führt zum entsprechenden Säurechlorid, nämlich zu R-^-2- (2-Fluorphenyl) -2-dichloracetoxyacetylchlorid. Durch Umsetzen dieses Säurechlorids mit einem Phenylpropylamin, wie S-1-Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin, gelangt man zum entsprechenden Amid, nämlich im vorliegenden Fall zu R,S,-N-/2-(2-fluorphenyl) -2-dichloroacetoxy-1-oxoethy]_l/-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin. Das so erhaltene Amid wird dann, beispielsweise durch Umsetzen mit Diboran, reduziert, und die daran vorhandene Hydroxyschutzgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse, entfernt, wodurch man zu einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (I) gelangt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Phenethanolamine der allgemeinen Formel (I) besteht in einer Umsetzung eines Phenacylhalogenids mit einem optisch aktiven S-i-Alkyl-3-phenylpropylamin. Zu diesem

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Zweck setzt man beispielsweise ein Phenacylhälogenid, wie 2-Fluorphenacylbromid, mit einer etwa äquimolaren Menge eines Amins, wie S-1-Methyl-3-(4-Hydroxyphenyl)-propylämin, um. Solche Alkylierungen werden normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, sowie in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat oder Triethylamin, durchgeführt., Die Umsetzung ist bei einem Arbeiten bei einer Temperatur von etwa 50 ⁰C gewöhnlich innerhalb von etwa 6 Stunden beendet und führt zu einem Ketonzwischenprodukt, beispielsweise zu S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-oxoethyl/-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylämin. Das hierdurch entstandene Keton läßt sich als freie Aminbase oder als Säureadditionssalz isolieren. Durch Reduktion eines solchen Ketons, beispielsweise durch Umsetzen mit Natriumborhydrid, gelangt man zu einem erfindungsemäßen Phenethanolamin der allgemeinen Formel (I), und zwar im allgemeinen zu einem Gemisch aus optischen Isomeren am C.

Ein solches Gemisch aus R, S- und S,S-Isomeren läßt sich durch übliche Methoden in seine optischen Isomeren auftrennen und gewünschtenfalls auch direkt verwenden, da das S,S-Isomer über praktisch keine biologische Aktivität verfügt.

Diejenigen erfindungsgemäßen Phenethanolamine der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), bei denen R., Hydroxyl bedeutet, nämlich die erfindungsgemäßen Phenethanolamine, die eine phenolische Hydroxylgruppe enthalten,- lassen sich ohne weiteres acylieren, wodurch man zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gelangt, bei denen R-, für C₁-C^-Al:känoyloxy steht. Unter C..-C .-Alkanoyloxy wird dabei Formyloxy, Acetoxy, Propionoxy, Butyroxy oder Iscbutyroxy verstanden. Die Acylierung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer phenolischen Hydroxylgruppe

wird am besten durchgeführt, indem man die jeweilige Hydroxylverbindung mit einem Acylierungsmittel, wie einem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehalogenid, beispielsweise dem Säurechlorid oder Säurebromid, umsetzt. Als Acylierungsmittel wird hierzu gewöhnlich Essigsäureanhydrid, Propionylchlorid, Isobutyrylbromid oder Ameisensäure-Essigsäure-Anhydrid verwendet.

Gewünschtenfalls möchte man die Hydroxyl- und Aminogruppen des Phenethanolaminanteils der erfindungsgemäßen Verbindungen bereits vor einer Acylierung der freien phenolischen Hydroxylgruppe schützen, um so irgendwelche unerwünschten Nebenreaktionen auszuschließen. Zu diesem Zweck setzt man eine erfindungsgemäße Verbindung, wie R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl/-1-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl) propylamin, mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, sowie in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, um, wodurch ein cyclisches Oxathiazol entsteht. Auf diese Weise ergibt sich ein wirksamer Schutz sowohl der Hydroxylgruppe als auch der Aminogruppe am Phenethanolanteil des Moleküls. Die oben erwähnte Verbindung wird durch eine derartige Reaktion in R, S-N-/1 -Ethyl-3- (4-hydroxyphenyl) propy_l/-5- (2-fluorphenyl)-1-OXO-4,5-dihydro-1,2,3-oxathiazol überführt. Diese Verbindung läßt sich dann an ihrer freien phenolischen Hydroxylfunktion acylieren, ohne daß die Gefahr einer Beeinträchtigung anderer Stellen des Moleküls besteht. So kann man hierzu beispielsweise R,S-N-^I-Ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propyl/-5-(2-fluorophenyl)-1-OXO-4,5-dihydro-T, 2,3-oxathiazol mit einem Acylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, und in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 50 und 100°C umsetzen, wodurch es unter Acylierung der pheholischen Hydroxylgruppe zur Bildung von R,S-N-/1-Ethyl-3-(4-acetoxyphenyl)propyl/-5-(2-fluorphenyl)-1-oxo-4,5-dihydro-1,2,3-oxathiazol'kommt. Das erhaltene Oxathiazol wird

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dann zur Entfernung der Schutzgruppen mit einer Säure, beispielsweise einer verdünnten Mineralsäure, behandelt, wodurch das gewünschte Phenethanolamin entsteht. Zu diesem Zweck kann man das oben erwähnte Oxathiazol beispielsweise mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure bei etwa 30 ⁰C behandeln, wodurch man das R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl/-1-ethyl-3-(4-acetoxypheny 1) propylamin als Säureadditonssalz erhält, durch dessen nachfolgende Behandlung mit einer Base, wie Natriumcarbonat, man zum freien Amin der allgemeinen Formel (I) gelangt.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), bei denen R₃ für Aminocarbonyl steht, können entweder direkt durch Umsetzen des jeweiligen Phenylpropylamins mit einem Styroloxid hergestellt werden, oder sie lassen sich wahlweise auch aus solchen Verbindungen bilden, bei denen R₃ für C.-C₂-Alkoxycarbonyl, nämlich Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, steht. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise R-Mandelsäure mit S-1-Methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin kuppeln, wodurch man nach entsprechender Reduktion der Amidcarbonylgruppe zum entsprechenden optisch aktiven Amin gelangt, nämlich zum R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin. Durch Umsetzen dieses Amins mit Hydrazin über eine Zeitdauer von etwa 2 bis 40 Stunden bei etwa 50 bis 100 ⁰C läßt sich die daran vorhandene Alkoxycarbonylgruppe in eine Hydrazinocarbonylgruppe überführen. Durch anschließende Hydrierung der so erhaltenen Verbindung gelangt man zum entsprechenden Aminoearbonylderivat. Die hierzu erforderliche Hydrierung wird unter Einsatz herkömmlicher Katalysatoren, wie Raney-Nickel, durchgeführt.

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Diejenigen erfindungsgemäßen Phenethanolamine der allgemeinen Formel (I), bei denen R₃ Methylaminocarbony1 bedeutet, werden vorzugsweise durch Umsetzung eines Styroloxids mit einem 3-(4-Methylaminocarbonylphenyl)propylamin hergestellt. Das hierzu als Ausgangsmaterial erforderliche Phenylpropylamin kann durch einfache Umsetzung von Methylamin mit dem entsprechenden Benzoylchloridderivat gebildet werden. Durch Umsetzen von S-1-Ethyl-3-(4-chlorocarbonylphenyl)propylaminiumchlorid mit Methylamin erhält man beispielsweise S-1-Ethyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)-propylamin. Durch Umsetzung dieser letztgenannten Verbindung mit einem Styroloxid gelangt man zu einem erfindungsgemäßen Phenethanolamin der allgemeinen Formel (T).

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Amine, die somit basisch sind. Diese Verbindungen können daher ohne weiteres durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren in entsprechende Säureadditionssalze überführt werden. Zur Erfindung gehören daher neben den freien Aminen auch noch entsprechende pharmazeutisch unbedenkliche Salze der N-Phenylpropylphenethanolamine der obigen allgemeinen Formel (I). Die zur Bildung solcher Salze jeweils verwendeten besonderen Säuren sind nicht kritisch, und es gehören daher hierzu Salze, die sich durch Umsetzen eines entsprechenden Amins mit den verschiedensten herkömmlichen Säuren bilden lassen, wie mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure., Buttersäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Metiiansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die durch Umsetzen eines erfindungsgemäßen Amins mit einer Säure, beispielsweise einer oben erwähnten

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Säure, erhaltenen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze stellen gewöhnlich hochkristalline Feststoffe dar, die sich hierdurch zwangsläufig für entsprechende einfache Reinigungsverfahren durch Umkristallisation aus herkömmlichen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, eignen. Darüberhinaus lassen sich derartige Salze auch in einfacher Weise zu bequem verabreichbaren Formulierungen verarbeiten, insbesondere zu oral verabreichbaren pharmazeutischen Formulierungen, welche dann zur Behandlung von Fettsucht entsprechend eingesetzt werden können. Gewünschtenfalls können derartige Säureadditionssalze auch ohne weiteres in die entsprechenden freien Aminbasen überführt werden, indem man sie mit einer geeigneten basischen Verbindung umsetzt, beispielsweise mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Triethylamin oder Natriumbicarbonat.

Beispiele für erfindungsgemäße Phenethanolamine sind u.a. fölende Verbindungen:

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-i-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin,

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyi-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin,

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-i-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl )propylamin, ' -

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-i-ethyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin,

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3^(4-methylaminocarbonylpheny1)propylamin,

-22- 2140

R,S-N"(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-i-methyl-3-(4-acetoxy phenyl)propylamin,

R,S~N-/2- (2-Fluorphenyl) ^-

(4-ethoxycarbonylpheny1)propylamin,

R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-^-hydroxyethyl/-"! -ethyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin, .

R-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)propylamin,

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-i-methyl-3-(4-isobutyroxyphenyl)propylamin,

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-ethyl-3-(4-methylaminocarbony !phenyl ) propy lamin ,

R-N-/2- (2-Fluorphenyl) -2-hydroxyethy]₁/-3- (4-ethoxycarbonylphenyl) propylami-n,

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-ethoxy- . carbonylpheny1)propylamin,

R-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-aminocarbonylpheny1) propylamin,

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methy1-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminium-chlorid,

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-methylaminocarbony !phenyl ) propylaminium-broirtid,

2140Af

R,S-N<- (2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-i-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminium-acetat,

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminium-butyrat,

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbony!phenyl)propylaminium-succinat. ·

Bei Fettsucht handelt es sich um eine sehr ernste Krankheit, mit der man sich in der heutigen Zeit sehr stark beschäftigt, zumal es bis heute hiergegen keine wirklich wirksamen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Eine eingehende Biskussion über ernährungsbedingte Krankheiten und Obesität wird von Albrink in Textbook of Medicine, 12. Auflage, 1969, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa., Seiten 1164 - 1174, und von Salans in Current Therapy, 1977, W. B. Saunders Company, Seiten 455 - 460 gegeben. Die erfindungsgemäßen Phenethanolaiaine zeichnen sich nun vor allem durch ihre Fähigkeit aus, daß sie nach ihrer Verabreichung an erwachsene und unter Fettsucht leidende Tiere zu einer tatsächlichen Gewichtsverringerung führen. Eine solche Gewichtsverringerung läßt sich erreichen, ohne daß hierzu gleichzeitig auch der tägliche Futterverbrauch erniedrigt werden muß. Werden die erfindxmgsgemäßen Phenethanolamine unreifen und unter Fettsucht leidenden Tieren verabfolgt, dann kommt es hierdurch im Vergleich zu entsprechenden jungen und unter Fettsucht leidenden Tieren, die mit keinem derartigen Wirkstoff behandelt werden, zu einer starken Erniedrigung des Ausmaßes der Gewichtszunahme. .

> 24 -

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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Phenethanolamine als Mittel gegen Obesität konnte anhand einer Reihe biologischer Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Hunden gezeigt werden. Eine der wesentlichen Wirkungen der vorliegenden Verbindungen auf ein biologisches System scheint die Mobilisierung von Fettsäuren aus Adipogewebeablagerungen zu sein. Bei einem Versuch zur Demontration einer solchen Mobilisation verabreicht man einen erfindungsgemäßen Wirkstoff an insgesamt 8 normal fette Charles-River-Ratten mit einem Gewicht von jeweils etwa 180 bis 200 g. Unmittelbar vor der Verabreichung des Wirkstoffs entnimmt man jeder Ratte eine Blutprobe, die als Kontrolle für jedes der 8 Tiere dient. Im Anschluß daran verabreicht man jeder Ratte den jeweiligen Wirkstoff subkutan in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht. In Zeitabständen von 30, 60, 90 und 120 Minuten nach erfolgter Wirkstoffgäbe entnimmt man jedem Tier eine Blutprobe und ermittelt den Gehalt an freier Fettsäure im Serum einer jeden Blutprobe. Die unter Verwendung von zwei erfindungsgemäßen Phenethanolaminen bei dieser Untersuchung erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgende Tabelle I hervor. Die Versuchsergebnisse zeigen die starke Erhöhung des Gehalts an freien Fettsäuren im Serum, zu der es durch Verabreichung eines erfindungsgemäßen Phenethanolamins kommt. .

Tabelle I

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxy) 1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl )propylamin

mittlerer prozentualer Anstieg der freien Fettsäuren im Serum nach Wirkstoffgäbe

425

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin 350

2f40 69

Bei einem weiteren Versuch zur Belegung der tatsächlichen Gewichtserniedrigung durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Phenethanolamine führt man entsprechende Unter-, suchungen anhand von genetisch unter Fettsucht leidenden lebenden gelben Mäusen, durch. Zu Beginn der Untersuchungen sind alle Tiere 6,5 Monate alt. Die Tiere werden während vfiter gesamten Versuche mit Purina-Laborfutter sowie mit Wasser ad libitum gefüttert. Man wählt fünf unter Fettsucht leidende Tiere willkürlich aus und gibt ihnen subkutan zweimal täglich 10 mg/kg R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-"l-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin. Weitere fünf Tiere erhalten lediglich Placebo. Am ersten Tag der Untersuchung ermittelt man vor der ersten Injektion das Anfangsgewicht eines jeden Tiers. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. Die Versuchsdaten sind als mittleres Körpergewicht der Tiere in Gramm für die Kontrollgruppe sowie für die mit Wirkstoff behandelte Tiergruppe angegeben. Das mittlere Körpergewicht in Gramm geht dabei jeweils aus Spalte I für die jeweils genannte Anzahl von Tagen hervor. In Spalte II ist unter der jeweils angegebenen Anzahl an Tagen der mittlere Futterverbrauch in Gramm für die Kontrollgruppe sowie für die Versuchsgruppe angegeben. Die in Tabelle II angeführten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Phenethanolamine bei reifen und unter Fettsucht leidenden Tieren zu einer tatsächlichen Verringerung des Körpergewichts führen, ohne daß sie gleichzeitig auch eine Erniedrigung des Futterverbrauchs bewirken. .

Tabelle II

Tag 1 Tag 10 Tag 20 Tag 30 Tag 40 Tag 50 I II I II I II I . II I II I II

Kontrollgruppe, die

Placebo erhält 50 3,2 50 4,8 51 5,1 50 5,0 50 4,0 51 4,0

Testgruppe, die '

Wirkstoff erhält 48 3,0 43 4,8 40 5,0 37 5,0 36,5 4,4 37 4,5

- 27 - ' V

2140 69

Ähnliche Untersuchungen werden auch unter Verwendung genetisch unter Fettsucht leidender Zucker-Ratten durchgeführt. Auch hier ergibt eine Verabreichung von erfindungsgemäßen Phenethanolaminen an erwachsene und unter Fettsucht leidende Ratten (6 Monate alt oder älter) wiederum eine starke Gewichtsverringerung, ohne daß sich hierdurch der tägliche Futterverbrauch erniedrigt. Verabfolgt man unreifen und unter Fettsucht leidenden Ratten mit einem Alter von 2 bis 5 Monaten entsprechende erfindungsgemäße Phenethanolamine, dann führt dies zu einer Verhinderung einer gleichen übermäßigen Gewichtszunahme wie bei jungen und unter Fettsucht leidenden Ratten, die nicht mit einem erfindungsgemäßen Wirkstoff behandelt werden. Aus der folgenden Tabelle III gehen die bei einer derartigen Untersuchung unter Verabreichung von R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin in einer Dosis von 10 mg/kg zweimal täglich an entsprechende Versuchstiere erhaltenen Ergebnisse hervor. Alle Tiere haben nach Belieben freien Zugang zu Futter und Wasser. Der Futterverbrauch von mit erfindungsgemäßem Wirkstoff behandelten Tieren unterscheidet sich dabei nicht wesentlich von dem Futterverbrauch der Kontrolltiere, die lediglich Placebo erhalten. Jedes in der folgenden Tabelle III angegebene Körpergewicht stellt ein mittleres Gewicht von insgesamt 5 Tieren aus jeder Versuchsklasse dar.

Tabelle III

Tag 1 Tag 20 Tag Körpergewicht Körpergewicht Körpergewicht

Unreife Zucker-Kontrolle

in g

. 490

m g

in g

500

525

Tag 60 Tag 80 Körpergewicht Körpergewicht

m g

in g

550

570

Unreife Zucker-Ratten, die Wirkstoff erhalten

475

480

482 478

485

Reife Zucker-Kontrollen

629

631

630 625

629

Reife Zucker-Ratten, die Wirkstoff erhalten

632

625

595 575

560

- 29 -

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur Verringerung der Fettsucht wird weiter auch durch eine derartige Wirkung bei unter Fettsucht leidenden Hunden belegt. Für diese Untersuchungen werden Pin-Oak-Beagles mit einem Alter von 4 bis 9 Jahren und einem Gewicht von 15,4 bis 29,0 kg verwendet. Die Hunde erhalten über eine Zeitdauer von 6 Monaten vor Beginn der eigentlichen Untersuchungen zur Stabilisierung ihrer Fettsucht ein Eucanuba-Futter mit einem Fettgehalt von 16 %. Bei einer derartigen Untersuchung injiziert man den Hunden subkutan R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminium-chlorid in einer Dosis von 3,2 mg/kg zweimal täglich. Zur Bestimmung des Wirkstoffeinflusses auf das Körpergewicht der Hunde wird ihr Gewicht in Kilogramm ermittelt. Es läßt sich keine Abnahme im Futterverbrauch beobachten. Die Ergebnisse einer fünf Wochen langen Behandlung gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor.

Tabelle

IV

Hund 1 Hund 2 Hund 3 Hund 4

Gewicht in kg Gewicht in kg Gewichtsverlust Prozentualer

Tag 1 Tag 35 in kg Gewichtsverlust

17,2	15,8	1,4	Ott	OJ ι
29,2	25,5	3,7	12,5 %
18,7	16,5	2,2	12 %
16,2	15,0	1,2	7,5 %

- 31 -.

2 I 4069

Bei einer ähnlichen Untersuchung werdem reife und unter Fettsucht leidende Beagle-Hunde verwendet, die man ad libitum mit einem üblichen Hundefutter füttert und denen man oral R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyDpropylaminium-chlorid in einer Dosis von T5 mg/kg zweimal täglich über eine Zeitdauer von 27 Tagen verabreicht. Zur Ermittlung des Einflusses des Wirkstoffes auf das Körpergewicht bestimmt man das Körpergewicht in kg und den Körperumfang in cm. Zwei Hunde werden als Kontrolltiere ausgewählt und erhalten Futter sowie Wasser ad libitum, jedoch keinen Wirkstoff. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle V hervor. Die Versuchsergebnisse zeigen, daß sich die Kontrolltiere in dem Gewicht und ihrem Körperumfang nicht wesentlich verändern. Im Gegensatz dazu verringert sich bei den mit Wirkstoff behandelten und unter Fettsucht leidenden Tieren während der 27 tägigen Behandlungsdauer das Gewicht um 1,8 bis 2,9 kg, wobei der Körperumfang während der gleichen Versuchszeit bei diesen unter Fettsucht leidenden Hunden um bis zu etwa 5 cm abnimmt.

Tabelle V

Tag 1 Tag 7 Tag 14 Tag 21 Tag 27

Ge- Körper- Ge- Körper- Ge- Körper- Ge- Körper- Ge- Körper

•wicht umfang wicht umfang wicht umfang wicht umfang' wicht umfang

kg cm kg cm kg cm kg cm kg cm

Kontrolltier 16,7 61 16,2 '62 16,9 62 16,2 63,5 16,4 63,5 ,

Kontrolltier 16,3 63,5 16,4 61,5 16,5 61 16,5 61 16,5 63,5 '

Testtier 20,4 70 20,5 70 19,5 70 18,1 70 17,5 65 ^

Testtier 17,7 66 16,9 66 16,7 65 15,9 66 15,9 63,5 C

Testtier 20,7 66 20,0 66 19,7 65 19,8 63,5 18,6 63,5' *®

- 33 -

- 34 -

2140

Wie bereits erwähnt, ist die einmalige physiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Phenethänolamine, nämlich ihre starke Wirksamkeit gegen Fettsucht, mit ihrem physiologisch tolerierbaren Ausmaß einer cardiovaskulären Wirksamkeit gekoppelt. Diese einzigartige spezielle Wirksamkeit wird erreicht durch Auswahl der jeweils entsprechenden Stereochemie an beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)/ nämlich durch Auswahl der R,S-Isomeren.

Die besondere physiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen R,S-Isomeren im Vergleich zu den entsprechenden R, R-Isoraeren (welche starke inotrope Mittel sind) wird ebenfalls durch Untersuchungen an Hunden belegt. Zu diesem Zweck werden die jeweils zu untersuchenden Verbindungen intravenös Hunden verabreicht, denen Cardiovaskuläsübertrager zur Messung des Derivats des linken Ventrikulardrucks, das den Index der Herzkontraktionsfähigkeit darstellt, implantiert sind. Die einzelnen Hunde erhalten eine solche Wirkstoffdosis, die eine 25-prozentige Erhöhung der Kontraktionskraft hervorruft- Die zur Bildung einer solchen Erhöhung der Kontraktionskraft erforderliche Dosis geht aus der folgenden Tabelle VI als ED„₅ in mcg/kg hervor. Die Versuchsergebnisse zeigen, daß für eine 25-prozentige Erhöhung der Kontraktionskraft eine nur sehr geringe Menge eines erfindungsgemäßen inotrop wirksamen R,R-Isomers erforderlich ist, während man zur Erzielung des gleichen Effekts vom entsprechenden R,S-Isomer eine wesentlich höhere Dosis braucht.

214069

Tabelle VI

Kontraktionskraft Verabreichte Verbindung ^ED25 ^m

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxy-

ethyl)-i-methyl-3-(4-hydroxy-

phenyl)propylamin 100,0

R,R-N-(2-Phenyl-2-hydroxy-

ethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxy-

phenyl)propylamin 2,5

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxy-

ethyl)-1-methyl-3-(4-amino-

carbony!phenyl)propylamin 100,0

R,R-N-(2-Phenyl-2-hydroxy-

ethyl)-1-methyl-3-(4-amino-

carbony!phenyl)propylamin 3,0

Wegen der überraschend niedrigen inotropen Aktivität der vorliegenden Verbindungen lassen sich diese den jeweiligen Tieren in Dosen verabreichen,, die so groß sind, daß

2140

es zu einer Freisetzung freier Fettsäuren aus Adipoablagerungen kommt, ohne daß sich hierdurch die Pumpkraft des Herzens wesentlich erhöht. Dieses einmalige biologische Spektrum macht die erfindungsgemaßen Verbindungen zur Steuerung des Gewichts von unter Fettsucht leidenden Tieren besonders geeignet. Unter einer Steuerung des Gewichts von unter Fettsucht leidenden Tieren wird hierbei die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen verstanden, bei ihrer Verabreichung an reife und unter Fettsucht leidende Tiere eine tatsächliche Gewichtsverringerung zu bewirken, wobei sich die vorliegenden Verbindungen natürlich auch für eine Verringerung einer übermäßigen Gewichtszunahme einsetzen lassen, wenn man sie an unreife und unter Fettsucht leidende Tiere verabreicht. Unter den Angaben reif sowie unreif werden vorliegend die allgemein üblichen Definitionen des Alters- und Wachstumsmusters verstanden. Obesität ist ein allgemein geläufiger Begriff.

Die zur Behandlung von Obesität jeweils wirksame Dosis einer erfindungsgemaßen Verbindung ist natürlich abhängig vom jeweiligen Wirkstoff sowie der Stärke des zu behandelnden Zustands. Normalerweise werden die vorliegenden Phenethanolamine in Dosen von etwa 1,0 bis 25 mg/kg Körpergewicht des Tieres verabreicht. Vorzugsweise erfolgt die Verabfolgung dieser Verbindungen oral in Dosen von etwa 1 bis 5 mg/kg, und zwar im allgemeinen ein- bis viermal täglich in einzelnen Dosen. Gewünschtenfalls läßt sich das Arzneimittel auch oral in Form von Tabletten oder Kapseln oder wahlweise auch in einer den Wirkstoff verzögert freigebenden Form verabfolgen. Eine Behandlung eines reifen und unter Obesität leidenden Tieres mit einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) ergibt, wie bereits erwähnt, eine tatsächliche Erniedrigung des Gewichts, ohne daß hierzu auch die tägliche Futteraufnahme herabgesetzt werden muß. Das Arzneimittel läßt sich täglich, gewünschtenfalls in steigenden Dosen, solange

2140 69

verabfolgen, bis es zu der gewünschten Gewichtserniedrigung gekommen ist. Die vorliegenden Phenethano!amine können auch unreifen und unter Fettsucht leidenden Tieren verabreicht werden, um auf diese Weise die Gewichtszunahme herabzusetzen, ohne daß gleichzeitig auch die tägliche Futteraufnahme verringert werden muß. Sobald die unreifen und unter Fettsucht leidenden Tiere einmal ihre Reife erreicht haben, läßt sich durch entsprechende Behandlung mit den vorliegenden Wirkstoffen ihr Gewicht solange erniedrigen, bis sie ein praktisch normales Gewicht haben.

Die erfindungsgemäßen Phenethanolamine können in üblicher Weise zu entsprechend einfach verabreichbaren Formulierungen verarbeitet werden. Vorzugsweise werden die vorliegenden Verbindungen zu oral verabreichbaren Formulierungen verarbeitet. Pharmazeutische Formulierungen, die sich zur Gewichtskontrolle bei unter Obesie leidenden Tieren eignen, gehören ebenfalls zur Erfindung.

Pharmazeutische Formulierungen dieser Art können ein oder mehr erfindungsgemäße Phenethanolamine als Wirkstoff, gewünschtenfalls in Kombination mit einem entsprechenden inaktiven Isomer hiervon, sowie zusammen mit irgendeinem herkömmlichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Zu Beispielen für solche herkömmliche Träger oder Verdünnungsmittel gehören Gelatine, Stärke, Dextrose, Saccharose, Lactose, Cellulosederivate, Stearate, Polyvinylpyrrolidin, Glycerin, Ethyllactat, Sorbit oder Mannit. Eine entsprechende geeignete pharmazeutische Zusammensetzung kann darüberhinaus auch irgendwelche herkömmlichen Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Antioxidantien oder geschmackkorrigierende Mittel enthalten. Zu Beispielen für derartige Zusätze gehören Ascorbinsäure, Sorbinsäure und verschiedene. Ester von p-Hydroxybenzoesäure.

Typische pharmazeutische Zubereitungen, die sich zur Behandlung von Fettsucht verwenden lassen, enthalten allgemein etwa 1 bis 50 Gewichtsprozent eines erfindungsgemäßen Phenethanolamins als Wirkstoff. Der Rest einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung besteht aus geeigneten Trägern und Verdünnungsmittel.

Entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens ein erfindungsgemäßes Phenethanolamin enthalten, können zu Tabletten geformt, in leere Gelatinekapseln abgefüllt oder zu Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen lassen sich den jeweils zu behandelnden und unter Fettsucht leidenden Tieren auf die verschiedenste Weise verabreichen, beispielsweise oral oder parenteral. Eine bevorzugte Formulierung besteht beispielsweise aus etwa 500 mg N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylaminiumchlorid im Gemisch mit irgendeinem geeigneten Träger, die in Form einer Tablette oral unter Obesie leidenden Menschen in einer Menge von 1 bis etwa 4 Tabletten pro Tag verabreicht wird, wodurch sich eine wirksame Gewichtskontrolle erzielen

läßt.

Ausfuhr^ungsbeispiele:

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter beschrieben. Die einzelnen Herstellungen zeigen, wie die erfindungsgemäß benötigten Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, während aus den einzelnen Beispielen die Herstellung erfindungsgemäßer Endprodukte der allgemeinen Formel (I) und deren Verwendung bei pharmazeutischen Formulierungen hervorgeht.

2140

Herstellung 1

R-Styroloxid .. .

Eine kalte Lösung von 300 g R-Mandelsäure in 2000 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren über eine Zeitdauer von 2 Stunden tropfenweise mit 3000 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe 12 Stunden bei 25 ° gerührt und dann in einem Eis-Wasser-Bad auf 0 ⁰C gekühlt. Die kalte Lösung wird über eine Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise mit 600 ml Methanol versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden rührt. Durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter verringertem Druck gelangt man zu 260 g Produkt in Form eines Feststoffs. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Diethylether erhält man R-2-Phenyl-2-hydroxyethanol.

Eine Lösung von 256,7 g R-2-Phenyl-2-hydroxyethanol in 1000 ml Toluol, die 50 ml Pyridin enthält, wird unter Rühren bei 0 ⁰C tropfenweise über eine Zeitdauer von 2 Stunden mit 372,1 g p-Toluolsulfonylchlorid in 400 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei 0 ⁰C gerührt und dann zur Entfernung des ausgefallenen Pyridinhydrochlorids filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man ein öl als Produkt erhält. Das öl wird in frischem Toluol gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure sowie mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck und anschließendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Produkts aus Diethylether und Hexan gelangt man zu 435 g R-2-Phenyl-2-hydroxy-1-p-toluolsulfonyloxyethan. Das Produkt wird in 1000 ml Dimethylsulfoxid ge-

-40- 2140

löst, das 418 ml 5-normales Natriumhydroxid enthält. Die alkalische Lösung wird 12 Stunden bei 0 ⁰C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 50 % Diethylether und Pentan extrahiert, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man nach entsprechender Destillation zu 165 g R-Styroloxid, das unter einem Druck von 0,6 Torr bei 55 bis 56 ⁰C siedet. /alpha/_D= -23,7 ° (Chloroform).

Herstellung 2 . R-ortho-Fluorstyroloxid

103 g dl-o-Fluormandelsäure werden durch Umsetzen mit d(+)-. alpha-Methylbenzylamin unter Bildung des entsprechenden Salzes und Umkristallisieren dieses Salzes aus Ethanol und Ethylacetat in das entsprechende optisch aktive alpha-Methylbenzylaminium-2-(2-fluorphenyl-2-hydroxy)acetat überführt, welches bei 155 bis 157 ⁰C schmilzt, /alpha/^ = -43,1° (MeOH). Das so gebildete Salz überführt man dann durch Hydrolyse in die entsprechende freie Säure, wodurch man zu R-ortho-Fluormandelsäure gelangt, die bei 88 bis 90 ⁰C schmilzt, /alpha = -138 °. (MeOH). Die Säure wird anschliessend nach dem bei der Herstellung 1 beschriebenen Verfahren in R-ortho-Fluorstyroloxid überführt, das unter einem Druck von 3 Torr bei 58 bis 61 ⁰C siedet, /alpha/_D = -32,7 °

(Chloroform).

-4,-214

Herstellung 3 S-i-Methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin

Aus 280 g einer 50-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl entfernt man das öl durch mehrmaliges Waschen mit Hexan. Das Hexan wird durch 1,51 Dimethylformamid ersetzt und das Gemisch unter Rühren sowie Kühlen in einem Eis-Bad langsam mit 95O g Ethylacetacetat versetzt. Nach Reaktion des Natriumhydrids wird eine Lösung von 314 g alpha-Brom-p-tolusäure in 500 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Eis-Bad wird entfernt und das Reaktionsgemisch weitere 18 Stunden bei 25 ⁰C gerührt, worauf man es in mit 3-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Wasser gießt und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser sowie mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels sowie des Überschusses an Ethylacetoacetat gelangt man zu 500 g eines Öls.

Das obige rohe öl wird mit 1,1 1 Eisessig, 140 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 750 ml Wasser vereinigt, worauf man das Ganze 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann entfernt man das Lösungsmittel unter verringertem Druck und löst den anfallenden Rückstand in einem Gemisch aus Ether sowie Xylol, worauf man die erhaltene Lösung mit Wasser wäscht. Der nach Entfernen des Lösungsmittels angefallene Feststoff wird zweimal aus einem Gemisch aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, wodurch man zu 111 g 4-(4-Carboxyphenyl)-2-butanon gelangt; Schmelzpunkt 120,5 bis 123 ⁰C.

Analyse für C₁₁H₁₃O₃:

berechnet: C 68,74; H 6,29; gefunden: C 68,99; H 6,10.

2 1 40ό

Ein Gemisch aus 9,50 g 4-(4-Carboxyphenyl)-2-butanon, 100 ml Benzol, 15,7 g Oxalylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 50 ⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 18 Stunden bei 25 ⁰C gerührt und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Der hierbei anfallende Rückstand wird in 50 ml Dioxan gelöst und die Lösung unter Rühren langsam mit 300 ml kaltem (0 ⁰C) konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird 75 Minuten gerührt und dann mit 1 1 Wasser verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus einem Gemisch aus Methanol sowie Ether umkristallisiert, wodurch man zu 4,1 g 4-(4-Aminocarbonylphenyl)-2-butanon gelangt, das bei 144 bis 146 ⁰C schmilzt. Durch zweimaliges Umkristallisieren dieses Materials aus einem Gemisch aus Methanol und Ether gelangt man zu einer analytischen Probe, die bei 149 bis 150 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₁H₁₃NO₃:

berechnet: C 69,09; H 6,95; N 7,32; gefunden: C 68,98; H 7,10; N 6,99.

Eine Lösung von 45,7 g 4-(4-Aminocarbonylphenyl)-2-butanon in 400 mg Toluol, die 29,0 g (-)-alpha-Methylbenzylamin und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure enthält, wird unter Entfernung von Wasser über eine Dean-Stark-Falle 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringerten Druck entfernt, wodurch man zu-S-N-(alpha-Methylbenzyl)-i-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylimin gelangt. Das so erhaltene Imin wird in 625 ml Methanol unter Verwendung von 15 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert, wodurch man ein Gemisch.aus optischen Isomeren von N-(alpha-Methylbenzyl)-i-rnethyl-3-(4-aminocarbonylphenyDpropylamin erhält. Durch anschließendes Um-

setzen dieses Amins mit Chlorwasserstoff gelangt man zum entsprechenden Säureadditionssalz in Form eines Feststoffes. Das Gemisch wird durch wiederholte Umkristallisation des Salzes aus Methanol sowie Acetonitril gereinigt, wodurch man 23,6 g optisch aktives S,S-N-(alpha-Methylbenzyl-)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylaminium-chlorid erhält; Schmelzpunkt 256 bis 258 ⁰C. /alpha./_D = -80,1° (MeOH).

Eine Lösung von 16,3 g des obigen Salzes in 480 ml Ethanol, die 3,0 g 5-prozentiges Palladium-auf-Kohle enthält, wird 22 Stunden bei 50 ⁰C unter einem Wasserstoffdruck von 4,1 bar hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringerten Druck eingedampft, wodurch man ein festes Produkt erhält. Der Feststoff wird dreimal aus Ethanol sowie Ethylacetat umkristallisiert wodurch man zu 9,4 g S-1-Methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl) propylamxniumchlorid gelangt; Schmelzpunkt 237 bis 240 °C. /alpha/_D = -8,2 (MeOH).

Analyse für C₁₁H₁₇ClN₂O:

berechnet: C 57,76; H 7,49; N 12,15; gefunden: C 57,65; H 7,57; N 12,10.

Herstellung 4 S-i-Methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)propylamin

Man hydrolysiert optisch- aktives S₇S-N-(alpha-Methylbenzyl) 1 ^-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl) propylamin durch Umsetzen mit 10-prozentiger wäßriger Chlorwasserstoffsäure,

2 1 4 O

wodurch man zu optisch aktivem S,S-N-(alpha-Methylbenzyl)-1-methyl-3-(4-hydroxycarbonylphenyi)propylaminiumchlorid gelangt; Schmelzpunkt 234 bis 237 ⁰C. Die auf diese Weise erhaltene Säure wird dann mit Oxalylchlorid in, Benzol umgesetzt, wodurch man das entsprechende optisch aktive Säurechlorid erhält. Dieses Säurechlorid wird in Dioxan gelöst und die Lösung gibt man dann tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Methylamin in 50 ml Dioxan. Pas Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Das wäßrige Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Nach entsprechender chromatographischer Reinigung des dabei erhaltenen Materials über Silicagel gelangt man zu optisch aktivem S,S-N-(alpha-Methylbenzyl)-1-methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)propylamin. Die Hydrierung dieses Produkts nach dem bei der Herstellung 3 beschriebenen Verfahren führt zu einer Debenzylierung unter Bildung von S-1-Methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl )propylaminiumchlorid. /alpha/ = -6°; /alpha/₃₆₅ = -42,3° (MeOH).

Herstellung 5 S-1-Methyl-3-(4-aminocarbony!phenyl)propylamin

Man versetzt 213 g (S) -(-)-alpha-Methylbenzylamin in 1 1 Benzol mit 290 g 4-(4-Hydroxyphenyl)-2-butanon und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das während der Reaktion gebildete Wasser wird azeotrop entfernt. Nach Abtrennen der theoretischen Wassermenge wird das Benzol unter verringertem Druck abgezogen, worauf man den angefallenen Rückstand in

_ 2Ί 4.049

Methanol löst und die Lösung in Gegenwart von Raney-Nickel bei umgebungstemperatur über eine Zeitdauer von 16 Stunden hydriert. Sodann wird der Katalysator abfiltriert, worauf man das Methanol sowie eventuell noch vorhandenes nichtumgesetztes alpha-Methylbenzylamin unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und aus einem Gemisch aus Ethanol und Aceton umkristallisiert. Durch anschließendes mehrmaliges Umkristallisieren des dabei erhaltenen Materials aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril gelangt man zu 263 g S,S-N-(alpha-Methylbenzyl)-i-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin-hydrochlorid; Schmelzpunkt 180 bis 182 ⁰C. /alpha^ = -72,2; Z^alP^h£/₃₆₅ = -257,5° (MeOH).

Ein Gemisch aus 258 g des obigen Hydrochlorids, 26 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohle und 1700 ml Ethanol wird 8,5 Stunden bei 60 °C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in heißem Ethanol gelöst und die Lösung dann mit Ether versetzt. Durch anschließendes Filtrieren gelangt man zu 149 g kristalliner Titelverbindung, die bei 198 bis 202 °C schmilzt. /alpha/_D = -8,5, /alpha/₃₆₅ = -23,5 ° (MeOH).

Beispiel 1

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-i-methyl-3-(4-methylaminocarbony !phenyl) propylamin '

Eine Lösung von 3,6 g S-1-Methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)propylamin in 50 ml Ethanol wird unter Rückflußsieden über eine Zeitdauer von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g R-Styroloxid in 20 ml Ethanol versetzt. Nach beendeter Zugabe des Styroloxids wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es auf 25 °C abkühlt und 12 Stunden bei dieser

2 1 40 6

Temperatur rührt. Durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu einem öl, dessen Kristallisation aus Diethylether zu 3,5 g festem Produkt führt. Der Feststoff wird aus Ethylacetat sowie Diethylether umkristallisiert, wodurch man 1,7 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)propylamin erhält; Schmelzpunkt 158 bis 160 ⁰C.

Das in obiger Weise erhaltene Amin wird zur Überführung in sein Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff in Diethylether umgesetzt, wodurch man nach entsprechender Umkristallisation aus Methanol sowie Ethylacetat zu 1,2 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-i-methyl-3-(4-methylaminocarbonylphenyl)-propylaminium-chlorid gelangt; Schmelzpunkt 179 bis 182 ⁰C.

Analyse für

berechnet: C 66,19; H 7,50; N 7,72; gefunden: C. 66,40; H 7,82; N 7,49.

B e i s pi el 2

R, S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl) propylamin

Eine Lösung von 7,16 g (S)-1-Ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin in 50 ml N,N-Dimethy1formamid (DMF) wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre sowie unter Rühren in einem Guß mit einer Lösung von 6,08 g R-Mandelsäure und 5,41 g 1-Hydroxybenzotriazol in 15 ml DMF versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man hierauf über eine Zeitdauer von 30 Minuten unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 8,24 g Dicyclohexylcarbodiimid in 1O ml DMF. Das Reaktionsgemisch wird weitere

21 40

2 Stunden bei 5 ⁰C gerührt, worauf man es 12 Stunden bei O ⁰C stehen läßt. Der aus der Lösung ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels vom Filtrat durch Verdampfen unter verringertem Druck gelangt man zu einem festen Rückstand. Der Rückstand wird durch Waschen mit Natriumcarbonat und anschließendes Umkristallsieren aus Acetonitril gereinigt, wodurch man 7,31 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxy-1-oxoethyl)-1-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin erhält; Schmelzpunkt 116 bis 118,5 ⁰C. /alpha/_D = -61° (MeOH).

Analyse für· C₁₉H₂₃NO₃:

berechnet: C 72,82; H 7,40; N 4,47; gefunden: C 72,73; H 7,22; H 4,77.

Eine Lösung von 6,17 g des in obiger Weise erhaltenen Amids in 70 ml Tetrahydrofuran (THF) wird über eine Zeitdauer von 1 Stunde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 60 ml 1 molarem Diboran in THF gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre 48 Stunden bei 24 ⁰C gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch zur Zersetzung von nichtumgesetztem Diboran mit überschüssigem Methanol. Anschließend entfernt man die Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch durch Verdampfen unter verringertem Druck, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines Öls erhält. Das entstandene öl wird in Ethylalkohol sowie Diethylether gelöst, und durch die so erhaltene Lösung leitet man dann zur Bildung des Chlorwasserstoffsäureadditionssalzes überschüssiges Chlorwasserstoff gas. Das hierbei aus der Lösung ausfallende Salz wird abfiltriert. Das entstandene feste Produkt wird mehrmals aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 171 mg

214©

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl) propylaminium-chlorid gelangt; Schmelzpunkt 148 bis 1.51 ⁰C. /alpha/_D = -25 ° (MeOH).

Analyse für C₁₉H₂₆ClNO₂:

berechnet: C 67,94; H 7,80; N 4,17; gefunden: C 67,97; H 7,27; N 5,45.

Beispiel 3

R,S-N-/2- (2-Fluorphenyl) ^-hydroxyethyiy-l-methyl-S- (4- hydroxyphenyl) propylamin

Eine Lösung von 15,05 g S-i-Methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylamin in 50 ml DMF wird unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad sowie unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Guß mit einer Lösung von 10,O g R-2-(2-Fluorphenyl-2-hydroxy)essigsäure und 7,97 g 1-Hydroxybenzotriazol in 50 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf bei 5 ⁰C gerührt, wobei man über eine Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von 12,15 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml DMF zugibt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend eine weitere Stunde bei 5 ⁰C gerührt, worauf man es 12 Stunden bei 9 ⁰C stehen läßt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das FiI-trat wird mit Ethylacetat verdünnt, worauf man das Ganze mit Natriumcarbonat wäscht und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringerten Druck eindampft. Auf diese Weise gelangt man zu 23,0 g R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-oxoethy_l/-1-methyl-3-(4-benzyioxyphenyl) propylamin in Form eines Öls.

Eine Lösung von 15,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml Diethylether wird unter Rühren über eine Zeitdauer von einer

2140

Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 23,0 g des in obiger Weise erhaltenen Amids in 1OO ml THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann weitere 12 Stunden bei 24 ⁰C gerührt. Zur Zersetzung des niehtumgesetzen Lithiumaluminiumhydrids wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 16 ml Wasser, dann mit 12 ml 20-prozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung und anschließend mit 56 ml Wasser versetzt. Nach entsprechendem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch durch Verdampfen unter verringertem Druck gelangt man zu R,S-N-/2-(2-Fluorpheny1-2-hydroxyethy1/-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl )propylamin. Der entstandene Rückstand wird in Ethylalkohol sowie Diethylether gelöst, worauf man durch die erhaltene Lösung überschüssiges Chlorwasserstoffgas leitet. Der angefallene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus Ethylalkohol sowie Diethylether umkristallisiert, wodurch man zu 10,0 g R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl/-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylaminium-chlorid gelangt; Schmelzpunkt 162 bis 163 ⁰C.

Analyse für C₂₅H₂₉ClFNO₂:

berechnet: C 69,84; H 6,80; N 3,26; gefunden: C 70,04; H 6,95; N 3~, 41.

Eine Lösung von 10,0 g des in obiger Weise erhaltenen Salzes in 190 ml Ethylalkohol, die 2,0 g 5-prozentiges Palladiumauf-Kohle enthält, wird auf 50 ⁰C erhitzt und unter Rühren 2 Stunden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre von 3,5 bar hydriert. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man nach zweimaliger Umkristallisation aus Ethanol sowie Ether zu 6,9 g R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl/-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminium-chlorid gelangt; Schmelzpunkt 180 bis 183 ⁰C. /alpha/_D = -40,6 ° (MeOH).

214069

Analyse für C₁₈H₂₃₂

berechnet: C 63,62; H 6,82; Cl 10,43; F 5,54; N 4,12; gefunden: C 63,44; H 6,81; Cl 10,63; F 5,38; N 4,27.

Beispiel 4

R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyiy-i-ethyl-3-(4-hydroxy- ____. ' phenyl) propy lamin

Eine Lösung von 11,62 g S-i-Ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propy1-amin in 50 ml DMF wird unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad sowie unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre in einem Guß mit einer Lösung von 11,0 g R-2-(2-Fluorphenyl-2-hydroxy)-essigsäure in 20 ml DMF versetzt, die 8,78 g 1-Hydroxybenzotriazol enthält. Das Reaktionsgemisch wird bei 5 ⁰C gerührt und dabei über eine Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 13,39 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml DMF versetzt. Nach beendeter Zugabe der Dicyclohexylcarbodiimidlösung wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei 5 ⁰C gerührt und dann 72 Stunden bei 0 ⁰C stehengelassen. Der aus der Lösung ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem öl gelangt. Das öl wird in 200 ml Ethylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung sowie mit Wasser gewaschen. Sodann wird die Lösung getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-oxoethyl/-1-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl) propylamin in Form eines Feststoffes gelangt; Schmelzpunkt 114 bis 118 ⁰C.

214069

Eine Lösung von 13,0 g des oben angegebenen Amidderivats in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) wird über eine Zeitdauer von 1 Stunde unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 105 ml 1-molarem Diboran in THF gegeben. Nach beendeter Zugabe des Amidderivats wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 24 ⁰C gerührt, worauf man es auf 0 ⁰C abkühlt und 12 Stunden stehen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, wobei man zur Zersetzung von im Reaktionsgemisch noch vorhandenem nichtumgesetztem Diboran überschüssiges Methanol zugibt. Durch anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl/-1-ethyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin in Form eines Öls. Das entstandene öl wird in Ethanol gelöst und die Lösung mit Diethylether versetzt, der überschüssiges Chlorwasserstoffgas enthält. Das hierdurch aus der Lösung ausfallende Hydrochlorid des obigen Amins wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Ethanol sowie Diethylether gelangt man zu R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)^-hydroxyethyiy-i-ethyl-S-(4-hydroxyphenyl)propylaminiumchlorid; Schmelzpunkt 121 bis 124 ⁰C. /alpha/.- = -27,3° (MeOH).

Analyse für C. QH₂

berechnet: C 64,49; H 7,12; Cl 10,02;

F 5,37; N 3,96;

gefunden: C 64,58; H 6,91; Cl 10,16;

F 5,47; N 4,11.

Beispiel 5

R, S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methy1-3-(4-hydroxyphenyl) propylamin

Eine Lösung von 122,0 g S-i-Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin in 300 ml DMF wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 5 °C gekühlt und unter Rühren in einem Guß mit einer Lösung von 112,6 g R-Mandelsäure und 1OO,O g 1-Hydroxybenzotrxazol in 300 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter weiterem Rühren bei 5 ⁰C über eine Zeitdauer von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 156,0 g Dicyclohexylcarbodiimid in 500 ml DMF versetzt. Nach beendeter Zugabe des Dicyclohexylcarbodiimids wird das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten gerührt und dann 12 Stunden bei 0 ⁰C stehengelassen. Sodann wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Im Anschluß daran entfernt man das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck, wodurch man zu einem öligen Rückstand gelangt. Der Rückstand wird in 1000 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit wäßrigem Natriumcarbonat sowie mit Wasser gewaschen. Nach entsprechendem Trocknen der Lösung wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wodurch man 205,8 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxy-1-oxoethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin erhält. Das entstandene Amid wird aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert. Es schmilzt dann bei 219 bis 223 ⁰C. _alpha/_D = -54,1° (MeOH).

2140 69

Analyse für C₁₈H₂₁₃

berechnet: C 72,22; H 7,07; N 4,68; gefunden: C 71,98; H 6,79; N 4,89.

Eine Lösung von 168,2 g des obigen Amids und 170 ml Triethylamin in 3000 ml Benzol sowie 700 ml THF wird unter Rühren bei 24 ⁰C tropfenweise mit 143 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten gerührt und anschließend zur Entfernung des ausgefallenen Triethylaminhydrochlorids filtriert. Das FiI-trat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man zu einem öligen Rückstand gelangt. Das öl wird in 1000 ml THF gelöst und die Lösung unter Rühren bei 24 ⁰C in Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 1300 ml 1-molarem Diboran in THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit überschüssigem Methanol versetzt, um hierdurch nichtumgesetztes Diboran zu zersetzen und den Trimethylsilylester zu hydrolysieren. Durch anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu einem öl. Das öl wird in Diethylether gelöst, der Chlorwasserstoff enthält, und das hierdurch entstandene Salz wird abfiltriert. Nach entsprechendem Umkristallisieren aus Ethanol sowie Diethylether gelangt man zu 131,0 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminium-chlorid; Schmelzpunkt 149 bis 150,5 ⁰C. /alpha/_D = -51,7 ° (MeOH).

21406

B e i s ρ i e 1 6

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphe-

Eine Lösung von 10,4 g S-i-Methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamin in 150 ml DMF wird unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre mit 6,35 g R-Mandelsäure und 5,63 g 1-Hydroxybenzotriazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eis-Methanol-Bad auf -5 ⁰C gekühlt und unter Rühren über eine Zeitdauer von 1O Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 9,03 g Dicyclohexylcarbodiimid in 70 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5 ⁰C gerührt und dann 12 Stunden bei 0 ⁰C stehengelassen. Sodann wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man ein öl erhält. Das öl wird in 400 ml Benzol gelöst, worauf man die Lösung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung, mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäurelösung sowie mit Wasser wäscht. Nach entsprechendem Trocknen des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu 13,6 g R,S-N-(2~Phenyl-2-hydroxy-1-oxoethyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylamin in Form eines kristallinen Feststoffs gelangt; Schmelzpunkt 102 bis 104,5 ⁰C. /alpha/^ = -48,98

— —— JJ

(MeOH).

Analyse für	C	77	27NO3	•	H	6	,99;	N	3,	60;
berechnet:	C	76	,09;	H	7	,03;	N	3,	65.
gefunden:		,87;

-55- 2 140 6t

Eine Lösung von 110 ml 1-molarem Diboran in THF wird mit weiteren 100 ml THF verdünnt. Die Lösung wird in einem Ei s-Aceton-Bad gekühlt und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre über eine Zeitdauer von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 12,3 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxy-1-oxoethyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylamin in 75 ml THF versetzt. Das Reaktionsgeroisch wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und weitere 12 Stunden gerührt. Zur Zersetzung von nichtumgesetztem Diboran wird das Reaktionsgemisch anschließend mit überschüssigem Methanol versetzt. Durch nachfolgendes Einengen des Reaktionsgemisches durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu einem öligen Rückstand. Das öl wird in 100 ml Methanol sowie 100 ml Diethylether gelöst. In die Lösung wird unter Rühren Chlorwasserstoff eingeleitet, wodurch ein Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Der kristalline Feststoff wird in Ethylacetat suspendiert, worauf man die Suspension mit Natriumcarbonat und Wasser wäscht. Nach entsprechendem Trocknen der Ethylacetatlösung wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu R/S-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylamin gelangt; Schmelzpunkt 113 bis 115,5 ⁰C. /alpha/' = -17,5 ° (MeOH).

Analyse für C₂₅H₂₉NO₂i

berechnet: C 79,96; H 7,78; N 3,73; gefunden: C 79,74; H 7,82; N 3,43.

2140έ

Eine Lösung von 5,9 g des in obiger Weise erhaltenen Amins in 50 ml Methanol wird unter Rühren bei 24 ⁰C in einem Guß mit einer Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoffgas in Diethylether versetzt. Der sich sofort bildende Niederschlag wird abfiltriert und aus Acetonitril sowie Diethylether umkristallisiert, wodurch man zu 6,39 g Aminhydrochlorid gelangt; Schmelzpunkt 158,0 bis 160,5 ⁰C /j^ ?= -36,1 ° (MeOH).

Analyse für C₂₅H₃₀₂

berechnet: C 72,89; H 7,34; N 33,40; gefunden: C 72,91; H 7,34; N 3,27.

Eine Lösung von 10,6 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylaminium-chlorid in 140 ml Methanol wird unter Rühren portionsweise mit 1,0 g einer 5-prozentigen Suspension von Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren 4 Stunden bei einer Temperatur von 60 ⁰C und einem Wasserstoffdruck von 3,5 bar hydriert. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das erhaltene Filtrat durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 10,6 g eines pinkfarbenen Schaums gelangt. Der Schaum wird in 600 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren über eine Zeitdauer von 10 Minuten portionsweise mit einer Lösung von 35 g Natriumcarbonat in 300 ml Wasser versetzt. Das aus der wäßrigen alkalischn Lösung ausgefallene Produkt wird abfiltriert. Durch zweimaliges Umkristallisieren dieses festen Produkts aus 450 ml heißem Ethylacetat gelangt man zu 6,63 g R₇S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-i-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamin; Schmelzpunkt 169,5 bis 173 ⁰C. a/^. = -24,5 ° (MeOH).

~ JLJ - .

2 t

Analyse für C₁₃H₂₃₂

berechnet: C 75,76; H 8,12; N 4,91; gefunden: . C 75,99; H 8,11; N 4,68.

Beispiel 7

R,S-N-(2~Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)

' ' ' ' ' ' ' ' " propylämihiüm-chlörid

Eine Lösung von 6,63 g des freien Amins von Beispiel 6 in 200 ml Methanol wird unter Rühren in einem Guß mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringerten Druck entfernt, wodurch man zu einem weißen Feststoff gelangt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Aceton sowie Diethylether umkristallisiert, wodurch man R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminiumchlorid erhält; Schmelzpunkt 150 bis 159 ⁰C. /alpha/ = -47,0° (MeOH).

Anlayse für C₁₈H₂₄₂

berechnet: C 67,17; H 7,52; N 4,35; Cl 11,02; gefunden: C 66,97; H 7,29; N 4,50; Cl 11,32.

214

Beispiel 8

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-acetoxyphe- nyl) propylamin

Eine Lösung von 6,03 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin in 350 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Benzol wird unter Rühren bei Raumtempraturin einem Guß mit 9,05 g Triethylamin versetzt. Anchließend versetzt man das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren tropfenweise über eine Zeitdauer von 8 Minuten mit 4,97 g Thionylchlorid, in 100 ml Benzol. Sodann gibt man zum Reaktionsgemisch weitere 3,62 g Triethylamin in 50 ml Benzol und rührt das Ganze anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reäktionsgemisch wird mehrmals mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch nachfolgendes Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu 8,1 g R,S-N-/l-Methyl-3- (4-hydroxyphenyl)propy_l/-5-phenyl-1-oxo-4,5-dihydro-1,2,3-oxathiazol in Form eines orangen Öls.

Eine Lösung von 3,6 g des obigen Öls in 20 ml Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur zuerst mit 1,5 ml Pyridin und anschließend mit 1,15 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 12 Stunden stehengelassen. Sodann gießt man das Reaktionsgemisch in 50 ml Xylol und entfernt die Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck, wodurch man zu ei- · η em öl gelangt. Das öl wird über 25 g Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt/ wozu man als Eluiermittel

-59- 2 t 40 69

Benzol sowie 8O % Benzol in Ethylacetat verwendet. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu 2,41 g eines Öls gelangt. Eine Lösung von 2,41 g dieses Öls in 50 ml Ethylalkohol, die 4,5 ml 3-normale Chlorwasserstoff säure enthält, wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 50 ml Xylol gegossen und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 2,17 g eines Feststoffs. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Ethylacetat erhält man 1,77 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-acetoxyphenyl >propylaminium-chlorid; Schmelzpunkt 160 bis 161 ⁰C. /alpha/ = -44° (MeOH).

Analyse für C₂₀H₂₆ClNO₃:

berechnet: C 66,02; H 7,20; N 3,85; Cl 9,74; gefunden: C 65,92; H 7,31; N 3,86; Cl 9,78.

Beispiel 9

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-isobutyroxyphenyl)propylamin

Eine Lösung von 4,5 g R,S-N-/1-Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propyiy-5-phenyl-1-oxo-4,5-dihydro-1,2,3-oxathiazol in 40 ml Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur in einem Guß mit 4,0 ml Pyridin und 2,85 g Isobuttersäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter weiterem Rühren 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Xylol verdünnt, worauf man die Lösungsmittel unter verringertem

214G

Druck verdampft und so zu 4,36 g eines Öls gelangt. Das öl wird in 8 ml 3-normaler Chlorwasserstoffsäure gelöst und das erhaltene Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 50 ml Xylol gegossen und unter verrringertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 4,34 g eines festen Rückstands gelangt. Der Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 3,75 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-isobutyroxyphenyl)propylaminiumchlorid erhält; Schmelzpunkt 158,5 bis 160 ⁰C

/alpha/_D = -41,6 ° (MeOH).

Analyse für C₂₂H₃₀ClNO₃:

berechnet: C 67,42; H 7,72; N 3,57; Cl 9,05; gefunden: C 67,61; H 8,01; N 3,74; Cl 9,16.

Beispiel 10

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-methoxy-' carbonylphenyl) propylamin

Man verestert Methyl-2-(4-hydroxycarbonylphenyl)ethylketon durch Umsetzen mit Methylalkohol und Chlorwasserstoff säure, wodurch man Methyl-2-(4-methoxycarbonylphenyUethylketon erhält. Das Keton wird dann mit optisch aktivem S-alpha-Methylbenzylamin kondensiert und das hierbei erhaltene Imin durch Reduktion in N-(alpha-Methylbenzyl)-1-methy1-3-(4-methoxycarbony!phenyl)propylamin überführt. Im Anschluß daran überführt man dieses Amin in sein Hydrochlorid und unterzieht dieses Hydrochlorid einer fraktionierten Kristallisation, wodurch man zu optisch aktivem S,S-N-(alpha-Methylbenzyl)-1—methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylaminiumchlorid gelangt; Schmelzpunkt 198 bis 205 °C. /alpha/_D = -81,2° (MeOH).

2140 69

Das aufgetrennte und geschützte alpha-Methylbenzylaminiumchlorid wird sodann zur Entfernung der alpha-Methylbenzylschutzgruppe in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert, wodurch man optisch aktives S-1-Methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyDpropylaminiumchlorid erhält; Schmelzpunkt 165 bis 172 ⁰C. /alpha/_D = 6,7° (MeOH). '

Eine Lösung von S-1-Methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-propylaminium-chlorid in Ethylacetat wird mit wäßrigem Natriumcarbonat umgesetzt, wodurch man 4,8 g S-1-Methyl-3-(4-iaethoxycarbonylphenyDpropylamin erhält. Das optisch aktive freie Amin wird in einer Lösung von 150 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, die 3,52 g R-Mandelsäure und 3,4 g 1-Hydroxybenzotriazol enthält. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über eine Zeitdauer von 20 Minuten tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 4,78 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml DMF versetzt. Nach beendeter Zugabe des Dicyclohexylcarbodiimids wird das Reaktionsgemisch auf etwa 10 ⁰C gekühlt und 12 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Sodann wird der aus der Reaktionslösung ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem öl gelangt. Das öl wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit wäßrigem Natriumcarbonat sowie mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu einem öl, dessen Kristallisation aus Diethylether und Hexan zu 6,27 g R,S-N-^-Phenyl^-hydroxy-i-oxoethyl) -1-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-propylamin führt; Schmelzpunkt 99 bis 101 ⁰C. /alpha/_= -59,2° (MeOH).

Analyse für C₂₀H₂₃₄

berechnet: C 70,36; H 6,79; N 4,10; gefunden: C 70,57; H 6,85; N 4,21.

Die obigen Umsetzungen werden zur Bildung weiterer Mengen an Amid mehrmals wiederholt. Eine Lösung von 26,2 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxy-1-oxoethyl)-1-methyl-3—(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren portionsweise über eine Zeitdauer von einer Stunde mit 400 ml einer 1,02-normalen Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 26 Stunden bei 25 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf durch Zusatz von 250 ml Methanol verdünnt. Sodann wird das Lösungsittel unter verringertem Druck verdampft, wodurch man zu einem rohen öl gelangt. Das öl wird in 50 ml frischem Methanol gelöst und die Lösung mit 100 ml Diethylether, welches mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, verdünnt, wodurch das Hydrochlorid des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffes entsteht. Der Feststoff wird aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert, wodurch man zu 15,60 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylaminium-chlorid gelangt; Schmelzpunkt 141 bis 155 ⁰C. Das erhaltene Salz wird dann in die freie Aminbase überführt, die aus Ethylacetat kristallisiert wird; Schmelzpunkt 125 bis 128 ⁰C. Die freie Base wird anschließend in das Hydrochlorid überführt, dessen Kristallisation aus Acetonitril und Ethylether zum geschwünschten Produkt führt, das bei 149 bis 154 ⁰C schmilzt. /alpha/_n = -48,8° (MeOH).

-es- 21406

Analyse für C₂₀H₂₆₃

berechnet: C 66,02; H 7,20; N 3,85; gefunden: C 65,91; H 6,96; N 3,78.

Beispiel 11

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin

Eine Lösung von 1,21 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin in 60 ml Ethylalkohol, die 20 ml wasserfreies Hydrazin enthält, wird unter Rühren 28 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird'dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem Produkt gelangt, dessen Kristallisation aus Isopropanol zu 940 mg R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-T-methyl-3-(4-hydrazincarbony lphenyl) propylamin führt; Schmelzpunkt 134 bis 142 ⁰C. /alpha/_D = -27,9° (MeOH).

Analyse für C₁₉H₂₅N₃O₃:

berechnet: C 69,70; H 7,70; N 12,83; gefunden: C 69,72; H 7,44; N 12,97.

Eine Lösung von 720 mg R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydrazinocarbonylphenyl)propylamin in 100 ml Ethanol, die 8 g Raney-Nickel' enthält, wird in einer Brown-Hydrierapparatur unter Verwendung von 4g Natriumborhydrid als Wasserstoffquelle hydriert. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 25 ⁰C gerührt und

-64 - 2 14 O

dann durch eine Filterhilfe (Hyflo Supercell) filtriert. Das Filtrat wird dann unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man zu einem Feststoff gelangt. Der feste Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, das 25 ml 3-normale Chlorwasserstoffsäure enthält. Die wäßrige saure Lösung wird mit Ethylacetat gewaschen und dann durch allmähliche Zugabe von Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die wäßrige alkalische Lösung wird mehrmals mit frischen Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter verringertem Druck gelangt man zu einem weißen Feststoff von R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamxn. Der Feststoff wird in Methanol gelöst und die Lösung mit 30 ml Diethylether verdünnt, die mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Der hierbei anfallende Feststoff wird abfiltriert, wodurch man zu 72,6 mg R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbony!phenyl)propylaminium-chlorid gelangt; Schmelzpunkt 229 bis 230 ⁰C. /alpha/ = -51,6° (MeOH).

Analyse für C₁₉H₃ ClN₂O₂:

berechnet: C 65,41; H 7,22; N 8,03; Cl 10,16; gefunden: C 65,29; H 7,14; N 8,24; Cl 10,04.

2t4069

Beispiel 12

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylaminium-chlorid

Eine Lösung von 109,6 g S-1-Methyl-3-(4-aminocarbonylphenyDpropylamin in 600 ml Ethanol und 200 ml Methanol wird unter Rückflußsieden tropfenweise über eine Zeitdauer von 1 Stunde mit 68,4 g R-Styroloxid in 100 ml Ethanol versetzt. Nach beendeter Zugabe des Styroloxids wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden auf RückfIußtemperatur erhitzt, worauf man es auf Raumtemperatur abkühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eindampft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 200 ml Diethylether verdünnt und filtriert. Der erhaltene Niederschlag wird mit Wasser behandelt, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man zu 72,6 g des freien Amins in Form eines Feststoffes gelangt. Das entstandene Amin wird dann durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff in Diethylether in sein Hydrochlorid überführt, wodurch man 64,0 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylaminiumchlorid erhält; Schmelzpunkt 229 bis 231 ⁰C. /alpha/_D = -52,1° (MeOH).

Analyse für C₁₉H₂₅ClN₂O₂:

berechnet: C 65,41; H 7,22; N 8,03; gefunden: C 65', 17; H 7,10; N 8,03.

-66 - 2 1 40

Beispiel 13

R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphe-' nyl) propylamin _ ;

Ein Gemisch aus 100 g R-Mandelsäure und 244 ml Dichloracetylchlorid wird unter Rühren 3 Stunden auf 60 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu einem gelben öl gelangt. Das öl wird in 200 ml Thionylchlorid gelöst und das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf man das überschüssige Thionylchlorid durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Das hierbei anfallende Produkt wird anschließend destillativ gereinigt, wodurch man zu 180,9 g R-(2-Phenyl-2-dichloroacetoxy)acetylchlorid gelangt. Dieses Produkt siedet unter einem Druck von 0,08 Torr bei unter 12,5 ⁰C. /älpha/_n = -191° (Toluol).

Eine Lösung von 4,3 g S-1-Methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamin in 70 ml Dichlormethan wird in einem Guß unter Rühren zu einer Suspension von 5,5 g Natriumbicarbonat und 5,02 g R-(2-Phenyl-2-dichloracetoxy)acetylchlorid in 100 ml Dichloromethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem festen Rückstand gelangt. Der Rückstand wird aus 75 ml Diethylether umkristallisiert, wodurch man 6,70 g R, S-N- ^-Phenyl^-dichloracetoxy-ioxoethyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylamin erhält; Schmelzpunkt 110 bis 111,5°C. /alpha/„= -41/7° (MeOH)

214 0 09

Analyse für C₂₇H₂₇Cl₂₄

berechnet: C 64,80; H 5,44; N 2,80; Cl 14,17; gefunden: C 64,66; H 5,61; N 2,94; Cl 14,42.

Eine Lösung von 6,70 g des in obiger Weise erhaltenen Amids in 130 ml Tetrahydrofuran, die 50 ml 1-normales Diboran in Tetrahydrofuran enthält, wird unter Rühren 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 60 ⁰C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 2 ml Wasser und 35 ml 3-normaler Chlorwasserstoff säure zersetzt. Das hierbei anfallende wäßrige saure Gemisch wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, erneut auf etwa 40 ⁰C abgekühlt und dann durch Zusatz von 100 ml 5-normalem Natriumhydroxid basisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man die organische Schicht abtrennt und die wäßrige alkalische Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit, wodurch man zu 5,1 g eines festen Rückstands gelangt. Der Feststoff wird in 100 ml heißem Ethanol gelöst und die Lösung durch Zugabe einer Dxethyletherlösung von Chlorwasserstoff angesäuert. Das hierbei ausfallende kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4,4O g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-i-methyl-3-(4-benzyloxyphenyl)-propylaminium-chlorid erhält; Schmelzpunkt 160 bis 162,5 ⁰C. /alpha/_D = -37,8° (MeOH).

214©6f

Analyse für C₂₅H₃₀₂

berechnet: C 72,89; H 7,34; N 3,40; Cl 8,61; gefunden: C 73,02; H 7,58; N 3,64; Cl 8,96.

4,28 g des in obiger Weise erhaltenen Aminsalzes werden in Gegenwart von 500 mg 5-prozentigem Palladium-auf-Kohle in Methanol 3 Stunden bei 4O ⁰C zur Abspaltung der Benzylschutzgruppe hydrolysiert, wodurch man nach entsprechender Reinigung durch Umkristallisation aus Aceton und Diethylether zu 2,79 g R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminium-chlorid gelangt; Schmelzpunkt 153 bis 154 ⁰C. /alpha/_D = -49,9° (MeOH).

Analyse für C₁₈H₂₄₂

berechnet: C 67,17; H 7,52; N 4,35; Cl 11,02; gefunden: C 67,08; H 7,33; N 4,51; Cl 11,37.

Beispiel 14

• Herstellung von 250 mg Tabletten

R, S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)-propylaminium-chlorid 250 mg

Lactose 200 mg

Maisstärke 300 mg

Maisstärkepaste 50 mg

Calciumstearat 5 mg

Dicalciumphosphat . 45 mg

_₆₉:-

Wirkstoff, Maisstärke, Lactose und Dicalciumphosphat werden gleichzeitig miteinander vermischt. Sodann stellt man die Maisstärkepaste in Form einer 10-prozentigen wäßrigen Lösung her und mischt sie ebenfalls gleichförmig in das obige Gemisch ein. Anschließend versetzt man das Gemisch mit dem Calciumstearat und verpreßt das Ganze zu Tabletten- Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten können unter Fettsucht leidenden Patienten in Mengen von 1 bis etwa 4 Tabletten täglich oder dem jeweiligen Bedarf entsprechend verabreicht werden.

Beispiel 15

Herstellung von Suppositorien

R, S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-

methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propyl-

aminium-chlorid 500 mg

Theobromaöl 1500 mg

Die obigen Bestandteile v/erden bei einer Temperatur von etwa 60 ⁰C gleichförmig miteinander vermischt, worauf man sie in einer verjüngt ausgestalteten Form abkühlen läßt. Jedes der hierdurch erzeugten Suppositorien wiegt etwa 2 g und kann reifen unter Fettsucht leidenden Patienten täglich ein- bis zweimal zur Gewichtsverringerung und unter Fettsucht leidenden unreifen Patienten zur Steuerung einer Gewichtszunahme verabfolgt werden.

B e i s ρ i e 1 16

Herstellung einer oral verabreichbaren Suspension

R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethy.l/-1 -methyl-3- (4-hydroxyphenyl) propylaminiuiti

acetat , 5000 mg

Sorbitlösung (70 % N.F.) 40 mg

Natriumbenzoat . 150 mg

Lactose 10 mg

Kirscharoma 50 mg

Destilliertes Wasser q.s. ad 100 ml

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und darin wird das R,S-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl/-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminiumacetat gelöst. Sodann gibt man Lactose, Natriumbenzoat und Aroma zu und löst diese Stoffe ebenfalls darin. Im Anschluß daran stellt man das Volumen der Lösung durch · Zusatz von destilliertem Wasser auf 100 ml ein. Jeder Milliliter des so gebildeten Sirups enthält 50 mg Wirkstoff. Einem reifen und unter Fettsucht leidenden Säugetier verabreicht man täglich etwa 5 bis 20 ml eines solchen Sirups, wodurch sich eine wirksame Gewichtsverringerung erzielen läßt.

Claims (5)

1. AU - 71 -

   2 1 406

   1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Phenethanolamine der allgemeinen Formel (I)

   /-\ T > /=V

   worxn

   R₁ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

   R_ Methyl oder Ethyl ist,

   R₃ Hydroxy, C.-C.-Alkanoyloxy, Aminocarbonyl,

   Methylamxnocarbonyl oder C₁-C„-Alkoxycarbonyl bedeutet,

   C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der

   absoluten stereochemischen Konfiguration R

   ist und

   C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der

   absoluten stereochemxschen Konfxguratxon

   S darstellt,
   und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon,

   AU - 72 — β

   dadurch gekennz e lehnet , daß man (a) ein Styroloxid der allgemeinen Formel (II)

   worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Propylaminderivat der allgemeinen Formel (IV)

   worin R„ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder

   (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

   ' ·=β OH 0 R₂ · '·=·

   ./ \__CH-C-NH-CH-CH_e-CH₂-o^ ^ y~% (HD

   worin R^ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R₃ ebenfalls die oben bereits genannte Bedeutung besitzt oder zusätzlich für Benzyl steht, reduziert, und, falls sich hierbei Verbindungen ergeben, bei denen R^ Benzyl bedeutet, diese Verbindungen durch Hydrogenolyse der Benzylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt, worin R₃ für Hydroxyl steht, oder

   (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Λ )°^^HmT^HCH\ /

   φ 1» Mi

   worin R₁, R_ und R-, die oben angegebenen Bedeutungen haben und M für eine leicht abspaltbare Hydroxylschutzgruppe steht, hydrolysiert, und

   (d) ein eventuell erhaltenes Phenethanolamxn der allgemeinen Formel (I), bei dem es sich um ein Gemisch aus R,S- und S,S-Enantiomeren handelt, gegebenenfalls unter Bildung von lediglich dem R,S-Enantiomer auftrennt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1,dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff ist.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet ₇ daß R₂ Methyl ist.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin herstellt.
5. 5. Verfahren nach Punkt 1 , da durch gekennzeichnet, daß man R,S-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin herstellt.