DD281377A5

DD281377A5 - Verfahren zur herstellung von isoprophylharnstoffen

Info

Publication number: DD281377A5
Application number: DD31087587A
Authority: DD
Inventors: Helmut Wehlan; Dagmar Heinze; Peter Henklein; Beate Gerlach
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1987-12-21
Filing date: 1987-12-21
Publication date: 1990-08-08

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isopropylharnstoffe aus Ameisensaeurederivaten und Isopropylaminen. Die aus Chlorameisensaeureester und Isopropylaminen hergestellten Carbaminsaeureester N-(Isopropylaminocarbonyloxy)- und * werden zu dem unsymmetrischen Diisopropyl-, dem Triisopropyl- und dem Tetraisopropylharnstoff umgesetzt. Die neuen Verbindungen weisen blutdrucksenkende Wirkung auf. Das Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.{Isopropylharnstoffe; Ameisensaeurederivate; Isopropylamine; Carbaminsaeureester; * * N,N-Diisopropylharnstoff; * * Antihypertensiva; Pharmazie}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isopropylharnstoffe, insbesondere Diisopropylharnstoffe und Zwischenprodukte zu ihrer Gewinnun Diese Verbindungen weisen blutdrucksenkende Eigenschaften auf. Das Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Unter den Isopropylharnstoffen ist neben dem Monoalkylharnstoff (DD-WP 210 541) der symmetrische Ν,Ν'-Diisopropylharnstoff mehrfach beschrieben worden, so in den DE-PS 2411009,2844962 (analog SU-PS 1060105, EP-PS 10256) und 2756409. Auch alkylierte Harnstoffe, die am C-Atom isopropylverzweigt sind (DE-PS 2749520) und Phenylharnstoffe, die am aromatischen Ring Isopropylgruppen tragen, so der N,N-Dimethyl-N'-2,6-diisopropylphenylharnstoff (DE-PS 2742158), sind bekannt. Die Herstellung alkylsubstituierter Harnstoffderivate wird auch in den DE-PS 3228821 und DD-WP 202 538 beschrieben. Zur Herstellung der Carbaminsäureester, die als Zwischenprodukte der Isopropylharnstoffsynthese auftreten können, wird als Chlorameisensäureester vor allem das N-fChlorcarbonyloxyl-ö-norbornen^.S-dicarboximid (CI-CO-ONB) verwendet

(Henklein, P., et al.. Synthesis 1987,166f.; DD-WP 219481, DD-WP 234418).

Alkylierte Harnstoffderivate, darunter auch C-substituierte Isopropylverbindungen, eignen sich gem. DE-PS 2749520 in pharmazeutischen Zusammensetzungen als Substanzen zur Behandlung pathologischer Zustände, zur Überwindung von Angstzuständen und von Aggressivität.

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, der pharmazeutischen Industrie und der medizinischen Praxis neue Isopropylharnstoffe mit guten pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu Stellen-Darlegung das Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Isopropylharnstoffe zu entwickeln. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß bifunktionelle Ameisensäurederivate mit Isopropylamin, Diisopropylamin oder Ammoniak umgesetzt werden. Geeignete Ameisensäurederivate sind Phosgen, Perchlorameisensäuremethylester, Cyanate, Isocyanate, Urethane, Chlorameisensäureester oder Carbaminsäureester. So entslohen durch Umsetzung von Chlorameisensäureestern mit Isopropyl- oder Diisopropylamin die entsprechenden Carbaminsäureester- bei Verwendung des N-(Chlorcarbonyloxy)-5-norbornen-2,3-dicarboximids (CI-CO-ONB) beispielsweise die neuen Carbaminsäureester N-(lsopropylamino-carbonyloxy)-5-norbornen-2,3-dicarboximid I bzw. N-lDiisopropylaminocarbonyloxyl-ö-norbornen^.S-dicarboximid Il - und daraus wahlweise duich Umsetzung mit Ammoniak, Isopropylamin oder Diisopropylamin als neue Verbindungen der unsymmetrische Ν,Ν-Diisopropylharnstoff III, der N₁N,N'-Triisoprcpylharnstoff IV oder N,N,N',N'-Tetraisopropylharnstoff V.

Gl-CO-ONB + H₂N-CH(CH₃)₂-^

CH(CH₃)₂ Cl-CO-ONB + HN -> ((CH₃)₂CH)₂N-C0-01iB II

H₊MH > ((CH₃J₂CH)₂N-CO-NH₂ III

³ -HONE

+ HN(CH(CHo)₉)O > i, OHo ^ο^η-Μη-υυ-JJi^ χν

^J - HONB Nh(CH₃)₂

HN(CH(CHo)₉)o > ^N-OO-N^ ^ _ν

^J ^ ^ά - HONB / \ ^ν

'"" )₂GH ^XCH(CH.₃)₂

Die Verbindung V entsteht auch durch Umsetzung von Phosgen oder Perchlorameisensäuremethylester mit Diisopropylamin, die Verbindung III auch aus Kaliumcynat und Diisopropylamin, die Verbindung IV auch durch Umsetzung von Il mit Isopropylamin.

Die Umsetzungen zu den neuen Carbaminsäureestern und zu den neuen Harnstoffen werden in inerten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrahydrofuran vorgenommen, wobei die Herstellung der Carbaminsäureester in Gegenwart tertiärer Amine erfolgt.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß sich unter den neuen Harnstoffen und den neuen Zwischenprodukten Verbindungen befinden die gute blutdrucksenkende Eigenschaften aufweisen. Durch Vermischen der neuen Verbindungen mit in der Arzneimittelherstellung üblichen Trägerstoffen lassen sich die gewünschten pharmazeutischen Zubereitungen herstellen.

Ausführungsbeispiele

N-lDilsopropylaminocarbonyloxyl-B-norbornen^S-dicarbGxImld

4,82 (0,02Mol) N-iChlorcarbonyloxyl-ö-norbornen^S-dicarboximid (CI-CO-ONB) werden in 30ml Methylenchlorid gelöst, mit 2,22 ml Trimethylamin (0,02MoI) versetzt und auf -20⁰C gekühlt. In diese Lösung werden 2,4ml Diisopropylamin in 20ml Methylenchlorid innerhalb von 30 Minuten getropft. Man rührt die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 50°C, fügt 50ml Wasser hinzu, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Lösungen mit Wasser, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 91 % d. Th.

C₁₆H₂₂N₂O₄ (306,37), Schmp. 147-149⁰C.

Cber. 62,73, gef. 63,09

H 7,24, 7,26

N 9,14, 9,33

MS(M'): 306 Ν,Ν..Ν',Ν'-Tetraisopropylharnstoff

a) 5,6 ml (0,04 Mol) Diisopropylamin in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) werden gekühlt (Trockeneis in Ethanol), mit 1 ml Pyridin und dann mit 0,6ml (0,005MoI) Diphosgen in 20ml THF innerhalb von 10 Minuten versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel i. Vak., versetzt den Rückstand mit 30ml 1 η Salzsäure, extrahiert dreimal mit Essigester, trocknet die organische Phase über Mg SO₄ und engt i.Vak. ein. Man erhält ein farbloses Öl.

Ausbeute: 88% d. Th

C₁₃H₂₈N₂O (223,37) MS(M'): 228

b) 3,06g (0,01 Mol) N-(Diisopropylaminocarbonyloxy)-5-norbornen-2,3-dicarboximid werden in 30ml THF gelöst und mit 1,012g (1,415ml) Diisopropylamin versetzt. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückflußbedingungen, entfernt das Lösungsmittel i.Vak,, versetzt mit 50ml Wasser, extrahiert zweimal mit Essigester, trocknet die organische Phaso und engt i.Vak. ein. Man erhält ein farbloses Öl.

Ausbeute: 85% d. Th

C₁₃H₂₈N₂O (228,37) MS(M'): 228.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung neuer Isopropylharnstoffe aus Ameisensäurederivaten und Aminen, dadurch gekannzeichnet, daß Phosgen, Perchlorameisensäuremethylester, Cyanate, Isocyanate, Urethane, Chlorameisensäureester oder Carbaminsäureester mit Isopropylaminen oder mit Ammoniak umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß N-(Chlorcarbonyloxy)-5-norbornen-2,3-dic «-boximid mitIsopropylamin zu N 'IsopropylaminocarbonyloxyJ-S-norbomen^.a-dicarboximid I ii.J I mitDiisopropylarninzu Ν,Ν,Ν'-Triisopropylharnstoff IV umgesetzt wird.

'·>. ^ilf rfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-tChlorcarbonyloxyJ-B-norbornen^.S-dicarboximid mit Diisopropylamin zu N-tDiisopropylaminocarbonyloxyJ-B-norbornen^S-dicarboximid Il und Il mit Ammoniak zu dem unsymmetrischen Ν,Ν-Diisopropylharnstoff III umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Carbaminsäureester Il mit Diisopropylamin zu Ν,Ν,Ν'-Tetraisopropylharnstoff V umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Phosgen bzw. Perchlorameisensäuremethylester mit Diisopropylamin zu dem Harnstoff V umgesetzt werden.