DD281804A5

DD281804A5 - Verfahren zur herstellung von hydroxamsaeurearylderivaten und verfahren zur verzoegerung des alterns von geschnittenen aber gepflueckten pflanzen

Info

Publication number: DD281804A5
Application number: DD31794088A
Authority: DD
Inventors: John A Salmon; William P Jackson
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited,Gb
Priority date: 1987-07-15
Filing date: 1988-07-14
Publication date: 1990-08-22
Also published as: CS274432B2; CS508488A2; SU1709904A3; ZA885103B; GB8716640D0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsaeurearylderivaten und ein Verfahren zur Verzoegerung des Alterns von geschnittenen oder gepflueckten Pflanzen. Hydroxamsaeurearylderivate haben die Formel, worin q 1, k 0 und p 1 ist; Ar ein Phenyl ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist; L 0 ist; Ar 1,3- oder 1,4-Phenylen ist; Y (E)ChCh ist; V Wasserstoff oder C1-4 Alkyl ist; W C1-4 Alkyl und Q ein Anteil der Formel ist, worin m 1, R1 Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder C1-4 Alkyl ist. Formeln{Herstellung; Verfahren; Hydroxamsaeurearylderivate; Verzoegerung; Altern; Pflanzen}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäurearylderivaten und ein Verfahren zur Verzögerung des Alterns von geschnittenen oder gepflückten Pflanzen sowie zur Regulierung von Pflanzenwachstum.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Eine in der EP-PS55418 definierte Gruppe von Mitteln wird dort als Doppelhemmer der Lipoxygenase- und Cyclooxygenase-Enzyme des Arachidonsäure-Stoffwechsels von Säugetieren beschrieben, die nachweislich entzündungshemmende und ähnliche Wirkungen haben. Zu anderen Verbindungen, die als Lipoxygenase- und/oder Cyclo-oxygenasehemmer beschrieben worden sind, gehören gewisse Naphthyloxyderivate wiezum Beispiel im US-Patent3,740,437 oder inProc. Ann. Symp. Inst. BasicMed. Sei., Royal College of Surgeons of England, Oktober 1982, Seiten 263-274 beschrieben. Zu den in letzterer Veröffentlichung beschriebenen Verbindungen gehört die unter dem Namen IMafazatrom bekannte Verbindung. Die EP-PA86301895 beschreibt eine Gruppe von Verbindungen, bei denen es sich um lipoxygenase- und/oder cyclooxygenasehemmende Enzyme handelt. Wir haben jetzt herausgefunden, daß innerhalb der in der europäischen Anmeldung beschriebenen Sorte von Verbindungen eine Untergruppe von Verbindungen existiert, deren außergewöhnliche Wirkung in bezug auf die Hemmung von Lipoxygenase und/oder Cyclo-oxygenase sie besonders nützlich für bestimmte medizinische und nichtmedizinische Anwendungen macht

Gemäß der europäischen Anmeldung wird eine Verbindung der Formel I

AHL-ArV(X)_k-(Y)p-Q

bereitgestellt, worin k, ρ und q unabhängig 0 oder 1 sein können, vorausgesetzt, daß ρ ebenfalls 1 ist, wenn k 1 ist. Ar steht für entweder:

(i) Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Pyridyl, von denen jedes wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten ersetzt werden kann, die unabhängig aus C|_«—Alkyl (welches durch eines oder mehrere Halogenatome ersetzt werden kann), C,_4-Alkoxy, Halo, Nitro, Amino, Carboxy, Ci_»-Alcoxycarbonyl und Hydroxy ausgewählt werden, oder

(ii) Phenyl, das wahlweise durch einen oder mehr unabhängig aus Phenyl (das wahlweise durch einen oder mehrereSubstituenten, die unabhängig aus den in (i) genannten wahlweisen Substituenten ausgewählt werden) und den in (i) wahlweise genannten Substituenten ersetzt werden kann:

L ist -(CH₂),-, worin r 1-4, -Ο-, -CH₂O-, -CH₂S-, -OCH₂-, -CONH-, -NHCO-, -CO- oder -CH₂NH - ist; Ar' ist Phenylen, Thienylen oder Pyridylen, von denen jedes durch einen ο der mehrere unabhängig aus denen in (i) definierten

ausgewählten wahlweisen Substituenten von Ar ersetzt werden kann;

X ist Sauerstoff, Schwefel oder Carbonyl, vorausgesetzt, mindestens ein Atom trennt die Carbonylgruppe von jeglicher Carbonylgruppe in Q wie unten definiert: Y ist Ct-10-Alkylen oder C2-i_O-Alkenylen und Q ist ein Anteil ausgewählt aus Gruppen mit der Formel

in der entweder m oder nO und der andere 1 ist,

und wenn η 1 und mO ist, werden R¹ und R² unabhängig aus Wasserstoff und C^-Alkyl ausgewählt mit der Möglichkeit, dt -auch C^-Cycloalkyl sein kann,

oder wenn η O und m 1 ist, wird R¹ unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C^-Alkyl, Gruppen wie für Ar oben definiert und

Gruppen der Formel -COR³, in denen R³ ausgewählt wird aus C|_*-Alkyl (wahlweise substituiert durch eine Carboxy- oder C,_4-Alcoxycarbonylgruppe) und Gruppen der Formel -N(R⁴IR⁵, in denen R⁴ Wasserstoff oder C_t_cAlkyl ist und R^s Wasserstoff, C|-4-Alkyl oder Phenyl darstellt, das durch einen oder mehr aus denen in der Definition (i) von Ar definierten wahlweisen Substituenten ersetzen werden kann, und R² aus Wasserstoff, Ct_«-Alkyl, Amino, Ci-«-Alkylamino, Di-C^-Alkylamino, C₅.?- Cycloalkylamino, C^-Cycloalkyl (C,_4-Alkyl) Amino, Anilin, N-C^AIkylanilin und Gruppen wie für Ar oben definiert ausgewählt

oder Q ist ein zyklischer Anteil, der ausgewählt wird aus i-Hydroxy-I.S-dihydroimidazol-a-on und Gruppen der Formel

-ΡΟΗ

worin Z eine C₂.₅-Alkylenkette darstellt, in der eines der Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom ersetzt werden kann;und deren Salze;unter gewissen in der Anmeldung genannten Vorbehalten.

Die Europäische Anmeldung nimmt Bezug auf einen bestimmten Stand der Technik, der in Verbindung mit dem beanspruchten Gegenstand steht, nämlich:

a) Patente:

EP0161939A

GB1226344 GB1427114GB1278739 GB1437783GB1315830 GB1444492GB1382996 GB2947234A

US3600437 US3972934US3821289 US3978116

JP57035543 JP57062239b)Literaturhhweise:

Tetrahedron, 1970,26 (23) 5653-5664 Eur.J.Med.Chem.Chimica.Thorapeutica, 197510 (2), 125-128 Eur.J.Med.Chem.Chemica.Therapeutica, 1979,13 (2) 211-213 J.Chem.Eng.Data, 1985,30,237-239 Chem. Biol. Hycroxamic Acias (Proc. Int. Symp.), 1981,51-62 Arzneim. Forsch., 1978,28 (11), 2087-2092 Ziel der Erfindung

Es wurde jetzt herausgefunden, daß es innerhalb der in der EP-PA86301895 beschriebenen Klasse von Verbindungen eine Untergruppe von Verbindungen und Salzen gibt, die vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften haben in bezug auf die Hemmung von Lipoxygenase und/oder Cyclo-oxygenase, besonders im Hinblick auf ihre überraschend lang anhaltende Wirkung. Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung Gemäß der Erfindung wird daher eine Verbindung der Formel Il

"Ar-(L-Ar') -(X)_k-(Y) -C-Q

hergestellt, worin N

q1,k0undp1 ist;

Ar Phenyl, das wahlweise durch einen oder mehrere unabhängig aus Ci-4-Alkyl (welches durch ein oder mehr Halogenatome

substituiert sein kann) ausgewählten Substituenten und Halogen substituiert sein kann;L-O-ist;

Ar' 1,3- oder 1 APhenylen ist;

Y (E)-CH=CH-ist,

V Wasserstoff oder Ci_vAlkyI ist; W C,-4-Alkyl und

Q ein Anteil der Formel

.(CO)_1nR²

ist, worin m 1, R¹ Wasserstoff und R² Wasserstoff oder Ci^-Alkyl ist.

Fernor werden Salze davon hergestellt. Verbindungen der Formel (II), worin V = W ist, können in einer der beiden enantiomeren Formen ([R] oder [S]) oder als Gemisch

der beiden Formen in beliebigem Verhältnis vorkommen. Wenn die absoluten Chiralitäten der enantiomeren Formen nichtbekannt sind, können beide nach ihrer optischen Rotation als entweder die linksdrehende oder die rechtsdrehende Formidentifiziert werden. Die Erfindung beinhaltet sämtliche Verbindungen der Formel (II), worin V =£ W ist, sowohl in derlinksdrehenden als auch in der rechtsdrehenden Form oder als Gemisch davon in beliebigem Verhältnis. Darüber hinausbeinhaltet die Erfindung Bio»orläufer oder „Pro-Drugs" aus den erfindungsgemäßen Verbindungen, das heißt, Verbindungen,die in vivo zu Verbindungen der Formel (II) oder in ihre physiologischen akzeptablen Salze umgewandelt werden.

Unter weiteren Gesichtspunkten der Erfindung werden Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II)

aufgezeigt, sowie deren Anwendung in der Medizin und anderen Gebieten.

Für die Anwendung in der Medizin handelt es sich bei den Salzen der Verbindungen der Formel (II) um solche Salze, die

physiologisch akzeptabel sind. Zum Umfang der Erfindung gehören jedoch auch physiologisch nichtakzeptable Salze, dieentweder für den nichtmedizinischsn Gebrauch wie im folgenden näher beschrieben bestimmtsind oder als Zwischenstoffe beider Herstellung von Verbindungen der Formel (II) und ihrer physiologisch akzeptablen Salze dienen sollen.

Zu den bevorzugten Verbindungen der Erfindung mit außergewöhnlich guten pharmakologischen Eigenschaften gehören:

(E)-N-O-Methyl-S-ß-phenoxyphenyOprop^-enyUacethydroxamsäure, Fp 90-91⁰C;(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-methylphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure, Fp90-92°C;(E)-N-(I-Methyl-3-(3-(4-t-butylphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure, Fp 92-94⁰C; (E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-chlorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure, Fp 86-87⁰C;(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-brophenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure, Fp 93-95⁰C;(E)-I .-(1 -Methyl-3-(3-(3-trifluormethylphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure, Fp 83-85°C;(E)-N-(I-Methyl-3-(3-(3,5 dichlorphenoxylphenyDprop^-enyDacethydroxamsäure, Fp 93-95⁰C;(E)-f !-(1-Methyl-3-(3-(4-fiuorphenoxy)pheoyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure, Fp 81-83⁰C und(E)-i M1 -Methyl-3-(3-(2,4-difluorphenoxy)phenyl)p Op-2-enyl)acethydroxamsäure, Fp 79-81⁰Centweder in ihrer (+) odor (-) enantiomeren Form oder als Gemisch davon in beliebigem Verhältnisund physiologisch akzeptable Salze davon.

Die linksdrehenden Enantiomere der bevorzugten Verbindungen werden in der Medizin wegen ihrer lang anhaltenden Wirkung

besonders gern verwendet.

Zu den Säureadditionssalzen gemäß der Erfindung gehören Azetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulphonat, Bisulphat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Kampfersulphonat, Cyclopentanproprionat, Digluconat, Dodecylsulphat, Äthansulphonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulphat, Heptanoate, Hexanoat, Hydrochloric), Hydrobromid, Hydroiodid,

2-Hydroxyäthansulphonat, La et at, Maleat, Methansulphonat, 2-Naphthalensulphonat, Nikotinat, Oxalat, Palmonat, Pectinat,

Persulphat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undeconoat. Zu den Basesalzen gemäß der Erfindung gehören Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie die von Natrium und Kalium, Alkalierdmetallsalze wie die von Kalzium und Magnesium, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylamin und N-methyl-D- Glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin und Lysin. Quartäre Ammoniumsalze gemäß der Erfindung können hergestellt werden, wenn eine Gruppe vorhanden ist, die Stickstoff

enthält, zum Beispiel durch Reaktion mit niedrigen Alkylhaliden wie Methyl-, Äthyl·, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und•iodiden, mit Di&lkylsulphaten, mit Langkettenhaliden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und•iodiden und mit Aralkylhaliden wie Benzyl- und Phenethylbromiden.

Unter Berücksichtigung der hier gemachten Einschränkungen erhält man durch die Erfindung auch sämtliche Verbindungen der Formel (I), oder alle deren Salze, die physiologisch azeptabel sind, zur Verwendung als Hemmer der Lipoxygenase- und/oder Cyclo-oxygenase-Enzyme des Arachidonsäurestoffwechsels von Säugetieren; ferner Methoden, solche(s) Enzym(e) einem Säugetier in einer Menge einer solchen Verbindung oder eines Salzes zu verabreichen, daß Lipoxygenad bzw. Cyclo-oxygenase

gehemmt werden, und die Verwendung einer solchen Verbindung oder eines solchen Salzes bei der Herstellung von Mitteln, die

Lipoxygenase bzw. Cyclo-oxygenase hemmen. Darüber hinaus - und ebenfalls unter Berücksichtigung der hier gemachten Einschränkungen - stellt die Erfindung auch

sämtliche Verbindungen der Formel (1) oder deren physiologisch akzeptable Salze bereit zum Gebrauch als medizinisches

Therapeutikum oder Prophylaktikum, außerdem Methoden medizinischer therapeutischer und/oder prophylaktischer Behandlung durch Verabreichung einer medizinisch therapeutischen bzw. prophylaktischen Menge einer solchen Verbindung

oder eines solchen Salzes an ein Säugetier und die Verwendung einer solchen Verbindung oder eines solchen Salzes bei der

Herstellung medizinisch therapeutischer bzw. prophylaktischer Mittel. Die Arten medizinischer Behandlung und Prophylaxe wie oben angesprochen werden in den folgenden Absätzen beispielhaft

dargestellt; sie sollten jedoch nicht so ausgelegt werden, daß sie den Umfang dieser Aspekte der Erfindung in irgendeiner Weisebeschränken.

Dank ihrer lipoxygenasehemmenden Eigenschaften finden diese Verbindungen und Salze Anwendung in der Behandlung

und/oder Prophylaxe sämtlicher Störungen, wo ein Lipoxygenasehemmer indiziert ist, besonders spasmogene und allergische

Erkrankungen sowie Tumoren. Dank ihrer cyclo-oxygenasehemmenden Eigenschaften finden diese Verbindungen und Salze Anwendung in der Behandlung

und/oder Prophylaxe sämtlicher Erkrankungen, wo ein Cyclo-oxygenasehemmer indiziert ist, besonders Fieber und Schmerzen.

Dank Ihrer zugleich lipoxygenase- und cyclo-oxygenase-hemmenden Eigenschaften finden diese Verbindungen und Salze Anwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe sämtlicher Störungen, wo ein Doppelhemmer indiziert ist, der zugleich Lipoxygenase und Cyclo-oxygenase hemmt, besonders sämtliche Störungen, bei denen eine Ansammlung oder Entzündung

von Thrombozyten im Spiel ist. Im Falle von Entzündung sind die Verbindungen und Salze der Erfindung besonders geeignet fürdie Behandlung und Prophylaxe der Störungen, die mit dem Eindringen von Leukozyten in entzündetes Gewebezusammenhängen.

Bei der Entscheidung, ob ein Lipoxygenase-, Cyclo-oxygenase- oder ein Lipoxygenase/Cyclo-oxygenase-Doppelhemmer

indiziert ist, müssen natürlich unter anderem die fragliche Störung und ihre Schwere in Betracht gezogen werden, und die

Entscheidung liegt schlußendlich beim behandelnden Arzt. Zu den oben erwähnten spasmogenen Störungen gehören solche, die glattes Muskelgewebe betreffen, besonders die Abschnürung glatten Muskelgewebes in Luftwegen wie bei angeborenem Asthma (einschließlich angeborenem oder

idiopathischem Bronchialasthma und Herzasthma), Bronchitis und Zusammenschnürung der arteriellen glatten Muskeln wie bei

Herzkranzgefäßspasmus (einschließlich dem, der mit MyokardinfarzierunQ in Verbindung gebracht wird, die zu Herzkammerversagen führen kann oder auch nicht, mit dem Ergebnis, daß Herzasthma auftritt) und Gehirnkrämpfe oder

„Schlaganfair. Andere Beispiele beinhalten Darmerkrankungen die durch abnorme Muskelkontraktionen wie die„Reizdarmsyndrom", „Krampfdarm" und „Colitis mucosa" genannten Störungen hervorgerufen werden.

Beispiele für die oben erwähnten allergischen Störungen sind extrinsisches Asthma (bei dem man feststellen wird, daß die Verbindungen und Salze der Erfindung als Antiasthmamittel besonders wirksam sind), allergische Hauterkrankungen, die völlig

oder teilweise allergischer Natur sind, wie zum Beispiel Ekzeme, allergische Darmerkrankungen (einschließlich

Zöliakalerkrankungen), allergische Augenerkrankungen wie Heuschnupfen (der zusätzlich oder alternativ den oberen Atemtrakt

befallen kann) sowie allergische Bindehautentzündung.

Beispiele für die oben erwähnten Tumore sind sowohl gutartige als auch bösartige Hautgeschwülste. Zu den Beispielen für die oben erwähnten Fieber- und Schmerzstörungen gehören durch Infektionen hervorgerufenes Fieber, Trauma und Verletzungen, bösartige Krankheiten und Krankheiten, die das Immunsystem betreffen (einschließlich Anto- Immunkrankheiten). Zu den oben erwähnten Beispielen mit Ansammlung von Thrombozyten gehören solche, die aus einer Thrombose entstehen,

einschließlich „Schlaganfällen", die ganz oder teilweise thrombotischen Ursprungs sind, Herzkranzgefäßthrombose,

Venenentzündung und Venenthrombose (wobei die beiden letzten Störungen möglicherweise auch mit Entzündungen

zusammenhängen können).

Zu den Beispielen der obenerwähnten Störungen durch Entzündungen gehören Entzündungen von Lunge, Gelenken, A'igen, Darm, Haut und Herz. Zu den entzündlichen Lungenerkrankungen, die behandelt werden und/oder denen man vorbeugen kann, gehören Asthma und Bronchitis (vide supra) und zystische Fibröse (die zusätzlich oder alternativ den Darm oder andere(s) Gewebe befallen kann. Zu den entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, die behandelt werden und/oder denen man vorbeugen kann, gehören

rheumaähnliche Arthritis, rheumaähnliche Wirbelentzündung, gichtige Arthritis und andere arthritische Störungen.

Zu den entzündlichen Augenerkrankungen, die behandelt werden und/oder denen man vorbeugen kann, gehören Uveitis

(einschließlich Iritis) und Bindehautentzündung (vide supra).

Zu den entzündlichen Darmerkrankungen, die behandelt werden und/oder denen man vorbeugen kann, gehören die Crohnsche Krankheit, ulzerierende Kolitis und distale Proktitis. Zu den entzündlichen Hauterkrankungen, die behandelt werden und/oder denen man vorbeugen kann, gehören Zellwucherungen wie Schuppenflechte und Ekzeme (vide supra) und Dermatitis (ob allergischen Ursprungs oder nicht). Zu den entzündlichen Herzerkrankungen, die behandelt werden und/oder denen man vorbeugen kann, gehören Schädigungen

durch Koronarinfarkt.

Zu den anderen entzündlichen Erkrankungen, die behandelt werden und/oder denen man vorbeugen kann, gehören Gewcuebrand bei chronischen Endzündungen und Gewebeabstoßung nach Transplantationen. Ferner glaubt man, daß Verbindungen der Formel (II) und ihrer physiologisch akzeptablen Salze wirksam sind bei der Prophylaxe

und/oder Behandlung von (i) Bakterien- und Pilzinfektionen und (N) bei Dysmenorrhoe. Diese Anwendungen stellen weitere

Aspekte der Erfindung dar. Aus der Literatur ist bekannt, daß einige Verbindungen, die Cyclo-oxygenase- und/oder Lipoxygenasehemmer sind, die Verrottung abgeschnittener Pflanzenteile verzögern können. Man glaubt daher, daß Verbindungen der Formel (I!) und ihre Salze

dank ihrer 3nzymhemmenden Wirkung a jch nützlich bei der Steuerung von Wachstums- und Verrottungsprozessen bei Pflanzensind. Deshalb liefert die Erfindung auch \ erbindungen der Formel (II) und ihrer Salze zur Verwendung bei Methoden, bei Pflanzendurch die Anwendung einer wirksamen Mengo einer Verbindung der Formel (II) oder eines deren Salze das Wachstum bei

Pflanzen zu regulieren oder deren Altern zu verzögern. Der Begriff „Altern" bezieht sich auf einen Prozeß, wonach pflanzliche Stoffe verrotten, besonders nachdem man sie gepflückt,

geschnitten oder auf andere Weise aus ihrem normalem Wachstumsumfeld entfernt hat. Zu solchen pflanzlichen Stoffengehören Bäume, Büscho, Blumen, Gemüse und andere gewachsene Nahrungsmittel.

Die obige Methode ist besonders geeignet für Blumen, die für Dekorations- oder Ausstellungszwecke gedacht sind, z. B. Nelken, Chrysanthemen, Tausendschönchen, Begonien usw. Zu diesen gehören winterharte ein- und zweijährige Pflanzen, zum Beispiel

solche, die aus Zwiebeln wachsen (wie Dahlien) oder aus Samen (wie Ringelblumen). Die Methode ist außerdem besondersgeeignet für die Verwendung bei Zierbüschen oder -bäumen, zum Beispiel solche wie Christbäume, die nach dem Fällenausgestellt werden.

Verbindungen der Formel (II) und ihre Salze können auch dafür verwendet werden, gepflücktes Obst zu konservieren. Bei der Anwendung in der Medizin wird die zu einer therapeutischen Wirkung erforderliche Menge der Verbindung der Formel (II)

oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon (von jetzt an „aktiver Wirkstoff" genannt) natürlich abhängig von derjeweiligen Verbindung, der Art der Verabreichung, dem behandelten Säugetier und der jeweiligen behandelten Erkrankungschwanken. Eine angemessene Dosis einer Verbindung der Formel (II) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon für ein

Säugetier, das unter einer der oben beschriebenen Krankheiten leidet oder leiden könnte, ist 0,1 Mg-500mg Basis pro Kilogramm Körpergewicht. Bei systemischer Verabreichung liegt die Dosis üblicherweise zwischen 0,5 und 500mg Basis pro Kilogramm Körpergewicht, und die bevorzugte Dosis ist 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht, zum Beispiel 5 bis 25 mg/kg, verabreicht zwei- oder

dreimal täglich. Bei lokaler Anwendung, z. B. auf der Haut oder am Auge, liegt die angemessene Dosis im Bereich von0,1 ng-100pg Basis pro Kilogramm, typischerweise bei 0,1 Mg/kg.

Bei oraler Verabreichung für die Behandlung oder Prophylaxe von Konstriktionen der glatten Muskeln der Luftwege oder

allgemeinen Asthmas oder Bronchitis, die durch verschiedene Gründe verursacht worden sein können, kann eine angemessene

Dosis einer Verbindung der Formel (II) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon den im vorangegangenen Absatz

genannten Mengen entsprechen, aber bevorzugt werden 1 mg bis 10 mg Basis pro Kilogramm Körpergewicht, und die ammeisten bevorzugte Dosierung liegt bei 1 mg bis 5 my/kg Körpergewicht, z.B. zwischen 1 und 2 mg/kg. Bei pulmonaler

Verabreichung für letztere Indikationen liegt die typische Dosis im Bereich zwischen 2\ig bis 100 mg/kg, zum Beispiel zwischen

20 μg bis 0,5 mg, besonders zwischen 0,1 bis 0,5 mg/kg.

Obwohl es möglich ist, den aktiven Wirkstoff allein zu verabreichen, ist es vorzuziehen, ihn in Form eines pharmazeutischen Präparats zu verabreichen, zu dem eine Verbindung der Formel Il oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und ein

physiologisch akzeptabler Träger dafür gehören. Solche Präparate stellen ein weiteres Merkmal dieser Erfindung dar. Imallgemeinen umfaßt der aktive Wirkstoff gewichtsmäßig zwischen 0,1 % und 99,9% des Präparates. Typischerweise enthalten

Einheitsdosen eines Präparates gemäß der Erfindung zwischen 0,1 mg bis 1 g des aktiven Wirkstoffs. Für die lokale Anwendung

beträgt der aktive Wirkstoff vorzugsweise gewichtsmäßig 1 % bis 2% der Präparates, aber der aktive Wirkstoff kann bis zu 10%w/w ausmachen. Präparate, die für die Verabreichung durch die Nase oder die Wangen geeignet sind (wie die im folgendenbeschriebenen Präparate, die ein sich selbst antreibendes Pulver abgeben), enthdlten typischerweise 0,1 bis 20% w/w, zum

Beispiel 2% w/w, aktiven Wirkstoff. Die Präparate dieser Erfindung enthalten sowohl für Zwecke der Veterinärmedizin als auch der Humanmedizin einen aktiven Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff und bedarfsweise andere Wirkstoffe. Der Trägerstoff

muß akzeptabel sein im Sinne, daß er mit den anderen Wirkstoffen des Präparats kompatibel und für den Empfänger nichtschädlich ist.

Zu den Präparaten gemäß der Erfindung gehören Erscheinungsformen, die geeignet sind für die orale, pulmonale,

ophthaimische, rektale, parenteral (subkutan, intramuskulär und intravenös), intra-artikuläre, lokale, nasale und bukkale

Verabreichung. Die Präparate gemäß der Erfindung können angemessen in einer Einheitsdosierungsform angeboten werden und lassen sich

durch die in der Pharmazie bekannten Methoden herstellen. Bei allen diesen Methoden wird der aktiv» Wirkstoff mit einem

Trögerstoff zusammengebracht, der aus einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen besteht. Im allgemeinen werden die Präparate dadurch hergestellt, daß man den aktiven Wirkstoff einheitlich und eng in Verbindung mit einem flüssigen Trägerstoff

oder einem fein getrennten festen Trägerstoff oder mit beiden brinot und, wenn gewünscht, dem Produkt dann die erforderlicheForm gibt.

Präparate gemäß der Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können in getrennten Einheiten wie Kapseln, Oblatenkapseln, Tabletten oder Pastillen angeboten werden, von denen jede eine vorbestimr v?e Menge des aktiven Wirkstoffs

enthält; ferner in Form von Pulver oder Granulat; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wässerigen oder nichtwässerigen Flüssigkeit oder in Form einer Öl-in-Wassei- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Der aktive Wirkstoff kann auch in Formeiner großen Pille, einer Latwerge oder einer Paste angeboten werden.

Eine Tablette läßt sich dadurch herstellen, daß man den aktiven Wirkstoff komprimiert oder formt, wahlweise mit einem oder

mehreren zusätzlichen Wirkstoffen. Komprimierte Tabletten werden dadurch hergestellt, daß der aktive Wirkstoff in freifließender Form wie Pulver oder Granulat durch Zusammenpressen in einer geeigneten Maschine komprimiert wird,bedarfsweise gemischt mit einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem neutralen Verdünnungsmittel und/oder einemoberflächenaktiven oder dispergierenden Mittel. Geformte Tabletten entstehen dadurch, daß man in einer entsprechenden

Maschine eine Mischung des pulverisierten aktiven Wirkstoffes und eines mit einem neutralen Verdünnungsmittel

angefeuchteten geeigneten Trägerstoffs formt.

Präparate für die rektale Verabreichung können die Form von Zäpfchen, die aus dem aktiven Wirkstoff und einem Trägerstoff wie Kakaobutter bestehon, oder von Klistieren annehmen. Präparate, die für die parenterale Verabreichung bestimmt sind, bestehen typischerweise aus einer sterilen wässerigen Formel

des aktiven Wirkstoffes, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.

Präparate, die für die intra-artikuläre Verabreichung bestimmt sind, können eine sterile wässigere Form des aktiven Wirkstoffs

annehmen, welcher mikrokristalliner Form sein kann, z. B. eine wässerige mikrokristalline Suspension. Liposomale

Zusammensetzungen und biologisch abbaubare polymere Systeme können ebenfalls verwendet werden, um den aktiven Wirkstoff für die intra-artikuläre und die ophthaimische Verabreichung aufzubereiten. Zu den Präparaten, die für die lokale Anwendung bestimmt sind, gehören flüssige und halb-flüssige Mittel wie Einreibemittel, Lotionen und Anwendungen; Öl-in-Wasser- und Wasser-in-ÖI- Emulsionen wie Cremes, Salben und Pasten, sowie Lösungen

und Suspensionen wie Tropfen. Für die ophthaimische Verabreichung kann der aktive Wirkstoff in Form von wässerigen

Augentropfen angeboten werden,z.B. als 0,1-bis 1,0%ige Lösung. Zu den Präparaten, die für die Verabreichung durch die Nase oder die Wangenhöhle geeignet sind, gehören Pulver und sich

selbst antreibende Spritzpräparate wie Sprühdosen und Atomiseure. Bei der Dispergierung haben die Präparate vorzugsweiseeine Partikelgröße im Bereich von 0,1 bis 200pm.

Ein besonders vorteilhaftes Präparat dieser Erfindung für den Gebrauch bei der Prophylaxe und Behandlung von der Konstriktion

glatter Muskeln der Luftwege aus beliebigen Gründen, zum Beispiel Asthma oder Bronchitis, ist eines, das für die pulmonale

Verabreichung durch die Wangenhöhle geeignet ist. Vorzugsweise ist das Präparat so angelegt, daß die Partikel einen Durchmesser vonO,5 bis 7pm haben, am.besten zwischen 1 und 6\im, deren aktiver Wirkstoff direkt in die Lungen eines Patienten

gelangt. Solche Präparate werden in Form von trockenen Pulvern für die Verabreichung mittels eines Pulverinhalationsgerätesoder eines sich selbst antreibenden Pulverabgabebehälters, zum Beispiel einer sich selbst antreibenden Sprühdose mit dem

Präparat in einem versiegelten Behälter angeboten. Vorzugsweise bestehen die Pulver aus Partikeln mit aktivem Wirkstoff, von

denen mindestens 98% nach Gewicht einen Durchmesser haben, der größer als 0,5um ist und mindestens 95% zahlenmäßigeinen Durchmesser von weniger als 7 pm haben. Es ist am besten, wenn mindestens 95Gew.-% der Partikel einen Durchmesserhaben, der größer als 1 pm ist, und mindestens 90% zahlenmäßig einen Durchmesser von weniger als 6\im haben.

Präparate dieser Erfindung in Form von trockenem Pulver enthalten vorzugsweise ein festes Feinpulverstreckmittel wie Zucker

und werden vorzugsweise in einer perforierbaren Kapsel wie zum Beispiel Gelatine angeboten.

Sich selbst antreibende Präparate gemäß dieser Erfindung können entweder pulverabgebende Präparate sein oder Präparate, die den aktiven Wirkstoff in Form von Tröpfchen einer Lösung oder Suspension abgeben. Sich selbst antreibende pulverabgebende Präparate enthalten typischerweise ein flüssiges Treibmittel, das einen Siedepunkt von weniger als 18⁰C bei atmosphärischem Druck hat. Im allgemeinen macht das Treibmittel zwischen 50 und 99,9 % w/w der Zusammensetzung aus, und der aktive Wirkstoff zwischen 0,1 und 20% w/w, zum Beispiel ungefähr 2% w/w. Der Trägerstoff solcher Präparate kann auch noch andere Bestandteile enthalten, zum Beispiel ein flüssiges nicht-ionisches oder festes anionisches oberflächenaktives Mittel oder ein festes Streckmittel (vorzugsweise mit einer Partikelgröße, die der des aktiven Wirkstoffes entspricht) oder beide. Das oberflächenaktive Mittel macht im allgemeinen zwischen 0,01 und 20% w/w des Präparates aus, vorzugsweise allerdings weniger als 1 % w/w.

Sich selbst antreibende Präparate gemäß der Erfindung, in denen der aktive Wirkstoff in Lösung vorkommt, bestehen typischerweise aus einem aktiven Wirkstoff, einem Treibmittel, Co-Lösungsmittel(n) und am besten einem antioxidierend wirkenden Stabilisator. Das Co-Lösungsmittel mach im allgemeinen 5 bis 40% w/w der Zusammensetzung aus, vorzugsweise allerdings weniger als 20% w/w.

Präparate gemäß dieser Erfindung können auch in Form einer wahlweise sterilen wässerigen oder einer dünnflüssigen alkoholischen Lösung des aktiven Wirkstoffes dargereicht werden zur Verwendung in einem Zerstäuber oder Atomiseur, in denen ein beschleunigter Luftstrom dazu dient, einen feinen Nebel aus Tröpfchen der Lösung herzustellen. Solche Präparate enthalten typischerweise einen Geschmacksstoff wie Saccarinnatrium und ein flüchtiges Öl. Ein Puffermittel und ein oberflächenaktives Mittel können ebenfalls in einem solchen Präparat vorhanden sein, das außerdem ein Konservierungsmittel wie Methylhydroxybenzoat enthalten kann.

Zu anderen Präparaten gemäß der Erfindung, die für die Verabreichung durch die Nase geeignet sind, gehört ein grobes Pulver mit einer Partikelgröße von 20 bis 500 pm. Dieses wird ebenso verabreicht wie Schnupftabak, d. h. durch rasche Inhalation durch den Nasengang aus einem Behälter mit dem Pulver, der nahe an die Hase gehalten wird.

Zusätzlich zu den oben erwähnten Bestandteilen können die Präparate gemäß der Erfindung einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten wie z. B. Streckmittel, Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxydationsmittel, z.B. Methylhydroxybenzoat), Emulgatoren u.a. Jedes andere Therapeutikum kann einen oder mehrere antibiotische (z. B. antibakterielle), pilztötende oder antivirale Mittel enthalten oder ein Antihistamin (besonders ein peripheral wirkendes Antihistamin). Gemäß eines anderen Aspekts der Erfindung müssen bei Vorhandensein solch anderer Mittel die Verbindung der Formel (II) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon und die anderen Mittel nicht unbedingt als pharnazeutische Zusammensetzung wie oben erwähnt vorhanden sein, sondern können auch in einer Kombination oder einer engen Beimischung auftreten, d. h. ein pharmazeutisch akzeptabler Trägerstoff muß nicht vorhanden sein.

Die Kombination mit Antihistaminen wird besonders für die Anwendung als Antiasthmatikum bevorzugt. Solche Antihistamine können aus jeder Verbindung ausgewählt werden, wie sie in den europäischer Patentanmeldungen Nr. 8599 59 A und 117302 A beschrieben sind. Die Mengen und Dosierungen für solche Antihistamine körnen aus beiden zitierten Patenten entnommon werden. Besonders bevorzugt werden die Antihistamine (E)-3-(6-(3-pyrrolidin-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl-(2-pyridyl)acrylsäure und (E)-3-(6-(3-pyrrolidin-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl-(2-pyridyl)propionsäure. Ein weiteres bevorzugtes Antihistamin ist (E)-1 -(4-methylphenyl)-1 -(2-pyridyl)-3-pyrrolidinprop-1 -en, sonst auch als Triprolidin bekannt.

Um das Altern geschnittener oder gepflückter Pflanzenteile zu verzögern oder um das Wachstum von Pflanzen zu steuern, werden die Verbindungen der Formel (II) und ihre Salze bevorzugt in einer geeigneten Präparation dargereicht, die wahlweise einen oder mehrere Stoffe enthalten kann, die die Frische der Pflanzen verbessern. Zu solchen Zusammensetzungen gehören Lösungen und Suspensionen der Verbindungen in einem geeigneten Medium, wie z. B. einem wässerigen Medium. Die Präparationen der Erfindung können angewandt werden, indem man einen Teil (z. B. das abgeschnittene Ende) oder die ganze abgeschnittene oder gepflückte Pflanze in die Präparation steckt, die Pflanze vor oder nach dem Abschneiden oder Pflücken mit der Präparation einsprüht oder die Präparation vor oder nach dem Abschneiden oder Pflücken auf die Wurzelstruktur aufbringt. Die Präparation kann also auf die Wurzelstruktur angewandt werden, solange die Pflanze noch in der Erde ist, indem man die Präparation auf dem Boden um die Pflanze herum verteilt, von wo sie dann durch Regenwasser oder Bewässern weiterbefordert wird. Wenn man die Verbindungen gemäß der Erfindungen in einer wässerigen Lösung verwendet, können sie in einer Konzentration von 1 μΜ bis 1M, zum Beispiel zwischen ΙΟΟμιη bis 10OmM dargereicht werden. Eine typische Konzentration beträgt etwa 1 mM.

Die Verbindungen der Formel (II) und ihre Salze können (unter Beachtung der hier genannten Beschränkungen) durch jedes der folgenden Verfahren hergestellt werden, die einen weiteren Aspekt der Erfindung darstellen: a) Man läßt eine Verbindung der Formel (III)

R⁹N(OZ¹JH Ι»»

wie hier bereits definiert ist, und Z¹ ein Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe ist) mit einem acylierenden Mittel reagieren und, wenn Z¹ eine Schutzgruppe ist, setzt man das Produkt solchen Bedingungen aus und/oder läßt es mit einem oder mehreren Reagenzien reagieren, bis die Schutzgruppe entfernt ist; b) man läßt eine Verbindung der Formel (IV)

R⁶NHOH (^|v)

mit einer Verbindung der Formel (V)

R⁷-R° (V)

reagieren, wobei R^e-(CO)_mR² ist wie hier bereits definiert, R⁷ eine Gruppe der Formel

Ar-(L-Ar' ) -(XL-(Y) -C

q κ. ρ

W i

wie hier bereits definiert ist und Re eine geeignete abgehende Gruppe ist; c) man behandelt eine Verbindung der Formel (Vl)

V OR³

Ar-L-Ar'-Y-C-N.

' V 2

OR*

(VI)

worin Ar, L, Ar', Y, V, W und R² win hier be'eits definiert sind und R³ eine hydrolytisch spaltbare Gruppe ist wie Alkoyl oder Aroyl, z. B. Benzoyl, mit einer geebneten Base, z. B. Kaliumkarbonat oder d) man nimmt eine teilweise Reduktion einer Verbindung der Formel (VII)

V OH

Ar-L-Ar'-CeC-C-N: (VII)

I \ ο W XOR

worin Ar, L, Ar', V, W und R² wie hier bereits definiert sind, vor, z. B. durch quantitative Hydrierung über einem geeigneten Katalysator wie Lindlar. Katalytische Hydrierung wird besonders bevorzugt, um die stereospezifische Reduktion der Dreifachbindung zu bewirken, mit der man die gewünschte (E)-Form der Y-Gruppe erhält; und konvertiert die so erhaltene Verbindung der Formel (II) wahlweise in ein entsprechendes Salz. Bei dem wahlweisen Verfahren (a) können Verbindungen der Formel (III), worin Z¹ Wasserstoff ist, durch Oximierung des entsprechenden Ketons unter Verwendung von beispielsweise Hydroxylamin in einem geeigneten polaren Lösungsmittel wie z.B. Methanol hergestellt werden. Das Keton kann man entweder im Handel erwerben oder durch eine Reaktion des entsprechenden Aldehyds mit beispielsweise aqu. NaOH/Azeton oder Dimethyl Acetylmethylphosphat und anhy. K₂CO₃ in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF erhalten.

Wenn das wahlweise Verfahren (*·.; ungewandt wird, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten (unabhängig davon, ob Z¹ in der Verbindung [III] Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist), ist das acylierende Mittel typischerweise ein geeignetes Anhydrid oder eine aktivierte Säure wie eir Säurehalid, z. B. Acetylchlorid.

Wo die Gruppe Z¹ in der Verbindung der Formel (III) eine Schutzgruppe ist, kann diese z. B. aus Acetyl, Benzyl, O-Benzyl, Trityl, Tetrahydropyranyl, O-Tetrahydropyranyl, O-t-Butyl und Benzoyl ausgewählt werden. Die Schutzgruppe kann durch Behandlung mit Säure oder Base oder durch Hydrierung mit dem Fachmann Mkannten Methoden entfernt werden. Im allgemeinen findet man geeignete Schutzgruppen und Methoden zu ihrer Entfernung in T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Schutzgruppen in der Organischen Synthese), Wiley, New York, 1981. Zu besonderen Beispielen für die Entfernung solcher abgehender Gruppen gehören die Entfernung der O-Benzylgruppe durch Hydrogenolyse über 5% Palladium-Holzkohle bei Raumtemperatur der Entfernung der O-Tetrahydropyranylgruppe durch Pyridinium-para-toluensulphat in rückfließendem Methanol.

In dem wahlweisen Verfahren (b) können Verbindungen der Formel (iV) durch die Reduktion von Verbindungen der Formel (III), worin Z¹ Wasserstoff ist, hergestellt werden unter Verwendung von beispielsweise Natriumcyanborhydrid entweder in wasserfreier Essigsäure oder in Gegenwart von Oxalsäure in einem geeigneten polaren Lösungsmi¹ ,el wie Muthanoi. Alternativ können Verbindungen der Formel (IV) durch Säurehydrolyse der entsprechenden -N(BOC)OoOC-Verbindung hergestellt werden, die man wiederum dadurch erhält, daß man den geeigneten Alkohol (A) mit HN(BOC)OBOC in Gegenwart von Triphenylphosphin/DEAD behandelt oder eine Verbindung der Formel (XIV) (vide Infra), worin V und W wie definiert sind und R² und R³ beide t-Butoxy-Gruppen sind mit einer Verbindung der Formol (XV) (vide infra), worin Ar, Ar', L und T wie definiert sind, reagieren läßt. Die Verbindung der Formel (XIV) kann man durch Behandlung des entsprechenden Alkohols (B) mit HN(BOC)OBOC in Gegenwart von Triphenylphosphin/DEAD oder durch teilweise Reduktion des entsprechenden Alkyns erhalten. Das Alkyn bekommt man durch Behandlung des entsprechenden Alkohols (C) mit HN(BOC)-OBOC in Gegenwart von Triphenylphosphin/DEAD. Dio Alkohole A, B und C kann man entweder kaufen oder durch Reduktion der geeigneten Ketone unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in Methanol herstellen.

Wenn das wahlweise Verfahren (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) angewandt wird, kann die Verbindung der Formel (IV) in Form eines ihrer Salze verwendet werden, und die Verbindung der Formel (V) ist ein typisches geeignetes Anhydrid oder eine aktivierte Säure wie ein Säurehalid, zum Beispiel Acetylchlorid. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt, und da, wo die Verbindung der Formel (V) in Form von Salz auftritt, in Gegenwart einer Base wie einem geeigneten Amin, so daß die freie Hydroxylaminverbindung in situ freigesetzt wird.

Bei dem wahlweisen Verfahren (c) kann man die Verbindungen der Formel V! durch teilweise Reduzierung des entsprechenden Alkyns herstellen, z. B. durch quantitative Hydrierung über einem geeigneten Katalysator wie Lindlar. Katalytische Hydrierung wird besonders bevorzugt, um eine stereospezifische Reduktion der Dreifachbindung zu erreichen und die gewünschte (E)-Form der Y-Gruppe zu erhalten.

-10- 281804 Die geeigneten Alkyne erhält man durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII)

Ϊ /^or3

HCC-C-N _(V|||J

W ^N

W worin Z, V, W, R² und R³ wie bereits definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IX)

Ar-L-Ar'-T (IX)

worin Ar, L und Ar' wie hier bereits definiert sind und T eine geeignete abgehende Gruppe ist wie Brom oder Jod, typischerweise in Gegenwart von bls-Triphenylphosphoniumpalladiumdichlorid und einer geeigneten Base wie Triäthyiamin, gefolgt von einer Behandlung mit Kupfer(l)-Jodid

Verbindungen der Formel (VIII) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (X)

(X) hergestellt werden, worin V, W und R³ wie bereits definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (Xl)

R²COT (Xl)

worin R² wie bereits definiert ist und T eine geeignete abgehende Gruppe wie Chor, typischerweise in Gegenwart einergeeigneten Base, zum Beispiel Pyridin.

Verbindungen der Formel (X) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XII)

V I HCeC-C-NH₂ (XII)

U hergestellt werden, worin V und W wie hier bereits definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII)

R³OT (XIII)

worin R³ wie hier bereits definiert ist und T eine geeignete abgehende Gruppe, z. B. -OR³.

Die Verbindungen der Formeln (IX), (Xl) ι -nd (XIII) können käuflich erworben oder durch in der chemischen Literatur

beschriebene Verfahren hergestellt werden.

Alternativ können Verbindungen der Formel (Vl) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XIV)

V .0R³

I /

H₀C-CK-C-N^ (XIV)

¹ ^! \ 2

W ^XCOR

worin V, W, R² und R³ wie hier bereits definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XV)

Ar-L-Ar'-T IXV)

worin Ar, Ar' und L wie hier bereits definiert sind und T eine geeignete abgehende Gruppe wie Brom ist, typischerweise bei einererhöhten Temperatur in Gegenwart von Pd(OAc)₂, tri-o-Tolylphosphin und einer geeigneten Base, z. B. Tiiäthylamin, hergestelltwerden.

Verbindungen der Formel (XIV) können durch teilweise Reduktion des entsprechenden Alkyns hergestellt werden, z. B. durch

quantitative Hydrierung über einem geeigneten Katalysator wie Lindlar. Die geeigneten Alkyne und Verbindungen der

Formel (XV) sind im Handel erhältlich oder können durch In der Literatur beschriebene Methoden hergestellt werden. Bei dem wahlweisen Verfahren (d) können Verbindungen der Formel (VII) durch Hydrolyse eines entsprechenden Alkyls oder Esters unter Verwendung von beispielsweise einer geeigneten Base wie anhy. K₃CO₃ in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol hergestellt werden. Die geeigneten Ester können dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der vorstehend beschriebenen Formeln (VIII)

und (IX) reagieren läßt.

Die einzelnen Enantiomere einer Verbindung der Formel (II), worin V^W, ann man durci eine Trennung der Komponenten der

optisch inaktiven Mischung erhalten, z. B. durch eine chirale Chromatographiesäule, du: oh Herstellung und Trennung geeigneter

Diastereoisomere oder durch chirale Synthese jeder Enantiomers. Chirale Synthesen von Verbindungen der Formel (II), worin V =£ W ist, könnt η bequem durch das Verfahren (b) durchgeführt

werden, in dem die darin verwendete Verbindung der Formel (lV) aus der entsprechenden chiralen -N(BOC)OBOC-Verbindungabgeleitet wird. Die chirale -N(BOC)OBOC-Verbindung kann man dadurch erhalten, daß man den geeigneten chiralen

Alkohol (A) in Gegenwart von Triphenylphosphin/DEAD mit HN(BOC)OBOC behandelt oder die entsprechende chirale Verbindung der Formel (XIV), worin V und W wie definiert sind und R² und R³ beide t-Butoxygruppen, mit einer Verbindung der

Formel (XV), worin Ar, Ar', L und T wie definiert sind, reagieren läßt. Die chirale Verbindung der Formel (XIV) erhält man durch Behandlung des geeigneten chiralen Alkohols (B) mit HN(BOC)OBOC in G ;a 3 η wart von Tripheriylphosphin/DEAD oder durch teilweise Reduktion des entsprechenden chiralen Alkyns. Das chirale Alkyr, erhält man durch die Behandlung des entsprechenden chiralen Alkohols (C) mit HN(BOC)OBOC in Gegenwart von Triphenylphospnin/DEAD. Die geeigneten chiralen Alkohole A, B und C sind im Handel erhältlich oder können mittels geeigneter chirale; Reduktionsmittel (JASC 109,7925 (1987], aus den entsprechenden Ketonen hergestellt werden. Alternativ kennen dia achii aien Alkohole abgeleitet und selektiv zu den gewünschten Enantiomeren (JCS Chem. Comm. 598 [1988]) hydrolysiert werden. Die chirale-N(BOC)OBOC-Verbindung kann zu der entsprechenden chiralen Verbindung der Formel (IV) umgewandelt werden, z. B. durch Säurehydrolyse. Die chirale Verbindung der Formel (IV) wird dann durch das Verfahren (b) in das chirale Produkt der Formel (II) umgewandelt. Die bedarfsweise Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) in ein entsprechendes Salz kann bequem durch die Reaktion mit einer geeigneten organischen oder mineralischen Säure oder mit einer Base durchgeführt werden. Zum besseren Verständnis der Erfindung folgen zur Verdeutlichung einige Beispiele. In den Beispielen und an anderen Stellen der Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

AIBN	Azoisobutyromtril
-BOC	t-Butoxycarbonyl
DCC	I.S-Dicyclohexylcarbodiirnid
DEAD	Diäthylazodicarboxylat
DMAP	4-Dimethylaminopyridin
NBS	N-Bromsuccinimid
TDA-1 die alle ve	Tris(3,6-dioxaheptyl)amin, in der Aldrich Chemical Compar
Ausführungsbeispiele

Synthetisches Beispiel 1 Herstellung von (EJ-N-d-methyl-S-O-phenoxyphenyDproD-a-enyDacethydroxamsaure

(a) (E)-1-(3-Phenoxyphenyl)buten-3-on

6,7%w/vaqu. NaOH (12 ml) wurde einer Lösung von 3-Phenoxybenzaldehyd (40g, Aldrich) in Azeton (200ml) beigegeben. Die Mischung wurde eine halbe Stunde lang gerührt und dann in 2 M aqu. HCI gegossen und mit Äther/pet. Äther (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem aqu. NaCI gewaschen, üb„r MgSO₄ getrocknet und die flüchtigen Bestandteile abgetrieben, um das Produkt Aldol zu erhalten. Dieses wurde dann in Toiuen (100ml) aufgenommen, p-Toluensulphosäure (1 g) wurde zugefügt, und die Mischung wurde auf eimin Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Dsnn wurde die Mischung abgekühlt, mit gesättigtem aqu. NaHCOa und gesättigtem aqu. NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und die flüchtigen Bestandteile abgetrieben, um das gewünschte Produkt zu erhalten (39,0g).

(b) (E)-1-(3-Phenoxyphenyl)buten-3-on Oxim

Das Produkt aus Stufe (a) (10,0g) und Kydroxylaminhydrochlorid (7g) wurden in Methanol aufgenommen (50ml), Pyridin (15ml) wurde hinzugefügt und die Mischung eine Stunde lang gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus der Mischung abgetrieben, die Mischung wurde in Äther erneut aufgelöst, mit 2 N aqu. HCI und gesättigtem aqu. NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet.Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile abgetrieben und man erhielt das gewünschte Produkt (10,2g).

(c) (EJ-N-d-Methyl-S-lphenoxyphenyDprop^-enyllacethydroxamsäure

Das Produkt aus Schritt (b) (7,0g) wurde in wasserfreier Essigsäure (50ml) aufgenommen, Natriumcyanborhydrid (2g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Dann wurde ein weiterer Anteil Natriumcyanborhydrid (0,75g) hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur weitere zwei Stunden gerührt. Anschließend wurde Essigsäureanhydrid (10ml) hinzugefügt und die Mischung eine Dreiviertelstunde lang gerührt. Danach wurden die flüchtigen Bestandtt Ie aus dem Ge.nisch abgetrieben und der Rückstand in Ät.,er erneut aufgelöst, mit Wasser, gesättigtem aqu. NaHCO₃ und gesättigtem NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile abgetrieben, und man erhielt das Ν,Ν-Diacetylderivat. Dieses wurde in Methanol (60ml) aufgenommen, anhy. Kaliumkarbonat (3g) wurde hinzugefügt und die Mischung eine halbe Stunde lang gerührt. Dann wurde Wasser beigegeben, gefolgt von w/v aqu. NaOH (10ml). Die Mischung wurde mit Äther gewaschen, in 2 M HCI gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem aqu. NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und die flüchtigen Bestandteile abgetrieben. Dann wurde der Rückstand aus Äther/pet. Äther (1:1) rekristallisert, um das gewünschte Produkt (2,1 g), mp 90-91⁰C zu erhalten, (d) Bedarfsweise enantiomerische Trennung von (+!-(El-N-ti-M&thyl-S-IS-phenoxvphenyOprop^-enyOacethydroxamsäure Für die Trennung wurde eine mit einem 254 rim UV Detektor ausgerüstete chirale HPLC-Säule Typ Chiracel OB (Daicel Chemical Industries Ltd.) verwendet, in der die mobile Phase Methanol/Wasser/Essigsäure (65:35:0,1) mit Oxalsäure bei einer Konzentration von 0,5mM war. Eine 1 mg/ml Lösung des Produkts aus Stufe (c) wurde in der mobilen Phasenmischung hergestellt und 5μΙ Aliquot in die Säule injiziert. Die beiden Enantiomere wurden mit Stehzeiten von 36 Minuten (Isomer I, linksdrehend) und 43 Minuten (Isomer II, rechtsdrehend) getrennt.

Synthetisches Beispiel 2 Herstellung von (+MEl-N-d-Methyl-S-O-phenoxyphenyUprop^-enyUacethydroxamsäure und (-)-(E)-N-(1-Methyl-3-(3-

phenoxyphenyl)prop-2-enyl)acethydroxams£ure

(a) (E)-1-(3Phenoxyphenyl)buten-3-on

durch die Methode des synthetischen Beispiels 1, Stufe (a).

(b) (+MEJ-1 (3-Phenoxyphenyl)buM-en-3-ol

Das Produkt aus Stufe (a) (11,9g) wurde in Methanol (100ml) aufgenommen und auf -78⁰C gekühlt. Natriu.nborhydrid wurde hinzugefügt und die Mischung drei Stunden lang gerührt. Dann wurde ein weiterer Anteil von NaBH₄ (2g) beigegeben und die Mischung weitere fünf Stunden gerührt. Anschließend ließ man sie sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nachdem man sie QL τ Nacht stehenlassen hatte, wurden die flüchtigen Bestandteile abgetrieben und der Rückstand zwischen Äther und Wasser

(150ml von jede, ι) aufgeteilt. Dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit gesättigtem aqu. NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und die flüchtigen Bestandteile abgetrieben, um das gewünschte Produkt (12,01 g) zu erhalten.

(c) (+ME) ¹-(3-P;vJnoxyphenyl)but-1-en-3-yl Chloracetat

Das Produkt aus Stuf-, i'o) (12,01 g) und Chloressigsäure (5g) wurden in Methylenchlorid aufgenommen, DC3 (15g) wurde hinzugefügt und die Mischung fünf Minuten lang gerührt. Dann wurde DMAP (0,5g) beigegeben, was die Mischung zum Sieden brachte. Anschließend v-arde die Mischung eine Stunde lang gerührt. Dann wurde Äther (200ml) hinzugefügt, die Mischung gefiltert und das Fi;rat nit gesättigtem aqu. NaHCO₃,2M aqu. HCI und gesättigtem aqu. NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet uno ü.o liichtigen Bestandteile abgetrieben. Der Rückstand wurde in Äther/pet. Äther (1:1,100ml) aufgenommen, gefiltert, und die flüchtigen Bestandteile abgetrieben, um das gewünschte Produkt zu erhalten (15,7g).

(d) (+)-(E)-1-(3-Phenoxyphenyl)but-1-en-3-ol und (-)-(E)-H3-Phenoxyphenyl)but-1-en-3-ol

Das Produkt aus der Stufe (c) (9,5 g) wurde in 0,1 M aqu. Phosphatpuffer (250 ml, pH 7) unter N₂ aufgenommen, und Lipase (150 mg, Flukb Cat. Nr. 62312) wurde hinzugefügt. Während die Reaktion ablief, wurde 1M aqu. NaOH von einer Autobürette hinzugefügt, um den pH bei 7 zu halten (14,5ml, beigegeben über einen Zeitraum von 27 Stunden). Nach 27 Stunden wurde Methylenchlorid (250ml) hinzugefügt, die Mischung wurde über MgSO₄ getrocknet und die flüchtigen Bestandteile abgetrieben, dann wurde der Rückstand untet Verwendung von Äther durch eine Silikagelsäule eluiert. Das Eluat wurde durch TLC überwacht, und ähnliche Bruchteile wurden kombiniert und die flüchtigen Bestandteile daraus abgeschieden, um (+)-(E)-1-(3-phenoxyphenyl)but-1-en-3-ol (3,7 g, (a)²8 + 8,47° (c.2,72, EtOH) und chirales (E)-1-(3-phenoxyphenyl)but-1-en-3-yl Chloracetat (3,7g) zu ergeben. Diese Verbindung wurde in Methanol (50ml) aufgenommen, anhy. Kaliumkarbonat wurde hinzugefügt und die Mischung für eine halbe Stunde gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus der Mischung abgetrieben, der Rückstand zwischen Wasser und Äther aufgeteilt und die organische Phase getrennt und mit gesättigtem aqu. NaCI gewaschen. Nach Abtretung der flüchtigen Bestandteile ergab sich (-)-(E)-1-(3-penoxyphe'iyl)but-1-en-3-ol (2,7g, [a]²8-11,0" (c.2,92, EtOH]).

(e) Chirales N.O-blstt-ButoxycarbonyD-N-d-methyl-S-O-phenoxyphenyllprop^-en-i-ylJhydroxylamln

(-)-(E)-1-3(-Phenoxyphenyl)but-1-en-3-ol aus Stufe (d) (2,6g), N,O-bis(t-Butoxycarbonyl)hydroxylamin (2,65g) und Triphenylphosphin (4,25g) wurden in Toluen (30ml) aufgenommen und unter N₂ auf -78⁰C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von DEAD (2,9g) in Toluen (10ml) hinzugefügt, und man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. 40/60 pet. Äther (60ml) wurde hinzugefügt und bewirkte den Ausfall von Ph₃P=O als dunkle, gummiartige Masse. Die Mutterflüssigkeit wurde abgefüllt, die flüchtigen Bestandteile abgetrieben, und man erhielt ein bräunlich-oranges Öl, das unter Verwendung von Methylenchlorid durch eine Silikagelsäule eluiert wurde. Aus dem Eluat ließ man die flüchtigen Bestandteile entweichen, und es entstand ein hellgelbes Öl. Dieses wurde unter Verwendung von Äther/Methylenchlorid/40-60 pet. Äther (1:1:8) durch eine zweite Silikagelsäule aluiert, dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus dem Eluat abgetrieben, und man erhielt das gewünschte Produkt als farbloses Öl, das unter hohem Vakuum getrocknet wurde. Ertrag 1,97g.

(f) (+MEJ-N-ii-methyl-S-lS-phenoxyphenylJprop^-enyD-acethyldroxamsäure (Isomer II)

Das Produkt aus Stufe (e) (1,97g) wurde in Methylenchlorid (12ml) aufgenommen und Trifluoressigsäure unter N₂ hinzugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden die flüchtigen Bestandteile abgetrieben, und man erhielt das Hydroxylamin als zähflüssiges bräunlich-rotes Öl, das in Methylenchlorid aufgenommen wurde.

dine Lösung von Pyridin (5ml) in Methylenchlor'd (10 ml) wurde unter N₂ auf -1O⁰C gekühlt und Acetylchlorid (2ml) wurde über zwei Minuten hinzugegeben. Dann wurde die Löuung aus bräunlich-rotem Öl hinzugegeben und die Mischung eine Stunde lang bei 0°C gerührt. Anschließend wurde sie in eine 20% w/v aqu. Lösung aus Zitronensäure (100ml) gegossen und mit Äther (3 χ 100r il) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigtem aqu. NaHCO₃ (50ml) und mit Wasser (2 χ 500ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nacii Abtreibung der flüchtigen Bestandteile ergab sich sin hellgelber Gummi. Dieser wurde in Methanol (25ml) aufgenommen, dazu wurde anhy. Kaliumkarbonat (1,19g) hinzugefügt, ind die Mischung wurde eine halbe Stande lang gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus der Mischung abgetrieben, der Rückstand zwischen Äther (100ml) und Wasser (100ml) aufgeteilt, und die organische Phase getrennt und mit 1M aqu. NaOH (100ml) extrahiert. Die basische Lösung wurde mit überschüssiger Zitronensäure angesäuert und mit Äther (2 χ 100ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, die flüchtigen Bestandteile wurden abgetrieben, und es entstand ein bräunlicher Gummi. Dieser wurde mit EtOAc/40-ΰΟ pet. Äther (1:2) pulverisiert, um eine teilweise Kristallisierung zu ^:nduzieren. Der daraus entstehende Feststoff wurde abgefiltert, aus EtOAc/40-60 pet. Äther (1:2) rekristallisiert und unter Vakuum getrocknet. Es ei gab sich e!n heller, cremefarbener Feststoff (0,17g), mp 83-85⁰C, (a)²8 +1,3° (im wesentlichen racemisches Material).

Aus dem Filtrat aus der ι rsprünglichen Kristallisation wurden die flüchtigen Bestandteile abgetrieben, der Rückstand wurde unter Verwendung von Äther durch eine Silikägelsäule eluiert, und aus dem Eluat wurden die flüchtigen Bestandteile abgetrieben. Es ergab sich ein hellgelber Gummi, der unter hohem Vakuum getrocknet wurde. Ertrag 0,32 g, (α)™ +94,8" (c. 1,00, EtOH). Die Analyse des Produktes durch chiralen HPLC mit der Methode des synthetischen Beispiels 1, Stufe (d), ergab einen enantiomeren Überschuß von 90% (Isomer iklsomer 1,95:5).

In Stufen, die den vorstehend beschriebenen Stufen (e) und (f) analog sind, wurde das (+)-(E)-1-phenoxyphenyl)but-1-en-3-ol aus Stufe (d) in (-MEJ-N-d-methyl-S-O-phenoxyphenyOprop^-enyOacethydroxamsäure (Isomer I) verwandelt. (a)²8 -98,7°, enantiomerer Überschuß 96% (Isomer hlsomer II, 98:2)

Synthetisches Beispiel 3 Herstellung von (EJ-N-li-methyl'S-tS-^-chlorphenoxyJ-phenyOprop^-enyOacethydroxamsfiure

(a) (E)-1-(3-(4-Chlorphenoxy)phenyl)buten-3-on

10N aqu. NaOH (2 ml) wurde einer Lösung von 3-(4-Chlorphenoxy)benzaldehyd (23,3 g, Aldrich) in Aceton (150ml) beigefügt und kräftig gerührt. Nach einigen Minuten Rühren stieg die Temperatur auf 32"C an. Die Mischung wurde fünf Minuten stehengelassen und dann in 2 M aqu. HCI (60ml) gegossen und mitÄther/pet. Äther (1:1,200ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigtem aqu. NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Nach Abtreibung der flüchtigen Bestandteile erhielt man das Produkt Aldol. Dieses wurde in Toluen (300ml) aufgenommen, dazu wurde p-Toluensulfonsäure (1 g) hinzugefügt und die Mischung eine Stunde lang erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit gesättigtem aqu. NaHCO₃ und gesättigtem aqu. NaCI gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wurden die flüchtigen Bestandteile abgetrieben. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Methylenchlorid/40-60 pet. Äther (1:1, gefolgt von 3:1) durch eine Scheibengelsäule eluiert, dann trieb man die flüchtigen Bestandteile aus dem Eluat ab und erhielt das gewünschte Produkt 19g).

(b) (E)-1-(3-(4-Chlorphenoxy)phenyl)buten-3-on Oxim

Das Produkt aus der Stufe (a) (19g) und Hydroxylaminhydrochlorid wurden in rv ethanol (100ml) aufgenommen, Pyridin (20ml) wurde hinzugefügt und die Mischung eine Stunde lang gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus der Mischung abgetrieben, in Äther (200ml) wieder aufgelöst, mit 2 N aqu. HCI und gesättigtem aqu. NaCI gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abtreiben der flüchtigen Bestandteile erhielt man das gewünschte Produkt (20,3g).

(c) (E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-chlorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamseure

Das Produkt aus Stufe (b) wurde in wasserfreier Essigsäure (100ml) aufgenommen, dazu wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden Natriumcyanborhydrid (22g) in Portionen unter N₂ hinzugegeben, und die Mischung wurde weitere 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde eine weitere Portion Natriumcyanborhydrid (2g) beigegeben und die Mischung nochmals eine halbe Stunde gerührt. Anschließend wurde essigsaures Anhydrid (25ml) hinzugefügt und die Mischung eine Stunde lang gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus der Mischung abgetrieben und der Rückstand nochmals inÄther (300ml) aufgelöst, mit Wasser (2 x 250ml), gesättigtem aqu. NaHCO₃ und gesättigtem aqu. NaCI gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abtreiben der flüchtigen Bestandteile erhielt man das Ν,Ν-Diacetylderivat. Dieses wurde in Methan 3l (100ml) aufgenommen, anhy. Kaliumkarbonat (10 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung eine halbe Stunde lang gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus der Mischung abgetrieben, der Rückstand in 2M aqu. NaOH (250) aufgenommen und in Äther (2 x 250ml) gewaschen. Die basische Lösung wurde in Eis gekühlt, ihr pH-Wert wurde unter Verwendung von cone. HCI auf 3,0 eingestellt und dann mit Äther (400 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem aqu. NaCI gewaschen und über MgSO₄ getrocknet.

Nach Abtreiben der flüchtigen Bestandteile erhielt man das gewünschte Produkt (13g), welches aus Äther/<IO-6Opet. Äther rekristallisiert wurde. Ertrag 7,4g, mp 8&-87⁰.

Synthetisches Beispiel 4 Herstellung von (E)-N-(1-methyl-3-(3-(4-fluoiphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure

(a) 3-(4-fluorphenoxy)toluen

Natriumhydrid (1,80g) wurde in 3-Bromtoluen (51,3g, Aldrich) suspendiert, und übereinen Zeitraum von einer Viertelstunde wurde 4-Fluorphenol (8,40g, Aldrich) hinzugefügt. Dann wurde die Mischung bei 45X erhitzt, bis die Aufwallung aufhörte (Vi Stunde). Nach dem Abkühlen wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten bei weiterem Abkühlen Kupferchlorid (3,7Eg) hinzugefügt, gefolgt von TDA-1 (12g). Dann wurde die Mischung 24 Stunden lang bei N₂ auf 18O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 2 M aqu. HCI (100ml) behandelt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2M aqu. HCI (2x 100ml), 2Maqu. NaOH und Wasser (2x 100ml) gewaschen, dann mit Holzkohle behandelt, durch Hyf Io gefiltert, und die flüchtigen Bestandteile wurden daraus abgetrieben. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck destilliert, und man erhielt das gewünschte Produkt, bp 130-135°C/10mmHg.

(b) 1 -Dlbromomethyl-3-(4-f luorphenoxyjbenzol

Eine Mischung des Produktes aus Stufe (a) (9,0g) und NBS (17,45g) in Karbontetrachlorid (100) wurde in Gegenwart einer UV-Lampe drei Stunden lang einem Rückfluß ausgesetzt. Die Mischung wurde bei Beginn des Rückflusses, eine Dreiviertelstunde danach und 1,5 Stunden danach mit AlBN (50mg) behandelt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, weiteres NBS (2,44g) und AIBN (50mg) hinzugefügt und die Mischung für weitere 1,5 Stunden erhitzt und bestrahlt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und gefiltert und der Rückstand mit CCI₄ gewaschen. Das Filtrat und der gewaschene Anteil wurden kombiniert, die flüchtigen Bestandteile daraus abgetrieben, und man erhielt ein orange-bräunliches Öl, das unter hohem Vakuum getrocknet wurde und das gewünschte Produkt ergab (17,97 g).

(c) 3-(4-Huorphenoxy)benzaldehyd

Eine Lösung des Produktes von Stufe (b) (16,04g) in einer Mischung aus Äthanol (100ml) und Wasser (25ml) wurde mit ausgefälltem Kalziumkarbonat (13,37g) und der 20 Stunden lang einem Rückfluß ausgesetzten Mischung behandelt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung gefiltert, die flüchtigen Bestandteile aus dem Filtrat abgetrieben, und der Rückstand wurde in 2 M aqu. HCI (100ml) aufgenommen und mit Äther (200ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (100ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Abtreiben der flüchtigen Bestandteile entstand ein hellgelbes Öl, das unter verringertem Druck destilliert wurde und das gewünschte Produkt ergab (8,90g) bp 100-130°C/0,2mmHg.

(d) (E)-1 -(3-(4-Fluorphenoxy)phenyl)buten-3-on

Eine Mischung aus dem Produkt aus Stufe (c) (8,9g), Dimethylacetylphosphonat (6,84g), anhy. Kaliumkarbonat (11,37g) und trocKenes THF (100ml) wurden unter N₂ bei 50-55⁰C 20 Stunden lang erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und gefiltert, der Rückstand mit THF gewaschen und das Filtrat und der gewaschene Teil kombiniert. Daraus wurden die flüchtigen Bestandteile abgetrieben, und man erhielt ein hellorangefarbenes Öl. Dieses wurde unter Verwendung von Äther/40-60 pet. Äther (1:2) durch eine Silikatgelsäule eluiert. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus dem Eluat abgetrieben und das Eluat unter hohem Vakuum getrocknet. Dabei erhielt man das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben, zähflüssigen Öls (5,59g).

(e) (E)-(3-(4-Fluorphenoxy)phenyl)buten-3-on OxIm

Das Produkt aus Stufe (d) (5,59g) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,28g) wurden in Methanol (75ml) aufgenommen, über einen Zeitraum von einer halben Stunde wurde Pyridin (5,28ml) hinzugefügt und die Mischung eine weitere Dreiviertelstunde gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus der Mischung abgetrieben, sie wurde in Äther wieder aufgelöst, mit 2M aqu. HCI (2x 100ml) und Wasser (200ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Dann wurden erneut die fluch'igen Bestandteile abgetrieben, die Mischung wurde unter hohem Vakuum getrocknet, und man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben, zähflüssigen Öls, das beim Stehen zum Teil kristallisierte (5,97g).

(f) (E)-N-(I-(3-(4-fluorphenoxy)phenyl)but-1-an-3-y· j hydroxylamin

Das Produkt aus Stufe (e) (5,92g) und anhy. Oxalsäure (9,83g) wurden in Methanol (50ml) aufgenommen. Natriumcyanborhydrid (2,74g) wurde unter N₂ über einen Zeitraum von einer Stunde hinzugefügt und die Mischung für weitere 3,5 Stunden gerührt. Danach wurde nochmals Natriumcyanborhydrid (1,37g) hinzugefügt und die Mischung 18 Stunden lang gerührt. Noch mehr Natriumcyanborhydrid (1,37g) wurde hinzugefügt und die Mischung weitere drei Stunden lang gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus der Mischung abgetrieben und der Rückstand mit 10% • w/vaqu. NaHCO₃ behandelt und mit Äther (3x 150ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit 10% w/v aqu. NaIiCO₃ und Wasser (2x 100ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile daraus abgetrieben. Die Mischung wurde unter hohem Vakuum getrocknet, und man erhielt das gewünschte Produkt (5,83g).

(g) (E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-fluorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acothydroxamsäure

Das Produkt aus Stufe (f) (5,83g) und Pyridin (3,71 g) wurden in Dichlormethan (75ml) aufgenommen, Acetylchlorid wurde über einen Zeitraum von fünf Minuten hinzugefügt, und die Mischung zwei Stunden lang gerührt. Dann wurde die Mischung mit Äther (150ml) verdünnt, mit 2 M aqu. HCI (3x 100 ml), gesättigtem aqu. NaHCO₃ (2x 200 ml) und Wasser (200ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Abtreiben der flüchtigen Bestandteile ergab sich das N,N-Diacetylderivat in Form eines hellgelben Öls. Dieses wurde in Methanol (75ml) aufgenommen, anhy. Kaliumkarbonat (5,91 g) wurdo hinzugefügt und das Gemisch eine halbe Stunde lang gerührt. Dann wurde das Gemisch filtriert, die flüchtigen Bestandteile aus dem Filtrat abgetrieben, und man erhielt ein bräunliches Öl. Dieses wurde in Äther (200 ml) aufgenommen, mit Wasser gewachen und mit 2M aqu. NaOH (100ml) extrahiert. Der wässerige gewaschene Teil und die Extrakte wurden kombiniert und mit Äther (3x 100ml) gesäuert. Dann wurden die Extrakte mit Wasser (150ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgetrieben, und man erhielt ein hellgelbes Öl. Ließ man diases bei 0°C in Gegenwart von 40-60 pet. Äther/Äthylacetat über Nacht stehen, kristallisierte es. Die Kristalle wurden abgefiltert, mit 40-60 pet. Äther/ Äthylacetat gewaschen, aus Äther/40-60 pet. Äther rekristallisiert und an der Luft getrocknet. Ertrag 3,30g, mp 81-83⁰C.

Synthetisches Beispiel 5 Herstellung von N-(1,1-D!methyl-3-(3-(4-chlorphenoxy)phenyl)prop-2-envl)aoethydroxamsäure

(a) N-d/l-DlmethylpropargyO-O-benzoylacethydroxamsaure

1,1-Dlmethylpropargylamin (19g, 10% Wasser, Aldrich) wurde in Benzol (100ml) aufgelöst und über anhy. MgSO₄ getrocknet. Benzoylperoxid (32,2g, 25% Wasser) wurde in Methylenchlorid (400 ml) aufgelöst, über anhyd. MgSO₄ getrocknet, und die flüchtigen Bestandteile wurden daraus abgetrieben.

Dann wurde die Benzollösung des Amins auf den Benzoylperoxidrückstand gefiltert und die Mischung vier Stunden lang bei 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde 40-60 pet. Äther (200 ml) hinzugefügt, die Mischung wurde gefiltert, und die flüchtigen Bestandteile wurden aus dem Filtrat abgetrieben. Der Rückstand wurde in 5% Äther/40-60 pet. Äther aufgenommen und noch einmal gefiltert. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus dem Filtrat abgetrieben, und man erhielt das N-benzoylierte Derivat (17,0g). Dieses wurde in Methylenchlorid (100ml) und Pyridin (50ml) aufgelöst, und Acetylchlorid (10ml) und DMAP (1 g) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde vier Stunden lang einem Rückfluß ausgesetzt, dann mit Äther (200ml) verdünnt, mit 2M aqu. HCI, gesättigtem aqu. NaHCO₃ und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, und die flüchtigen Bestandteile daraus wurden abgetrieben. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 2%igem Äther/Methylenchlorid durch eine Silikagelsäule eluiert. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus dem Eluat abgetrieben und dieses zum Erhalt des gewünschten Produktes mit 40-60 pet. Äther pulverisiert. Ertrag 8,0a. mp 74-75⁰C.

(b) N-IU-Dimethylallyll-O-benzoylacethydroxamsiure

N-d.i-DimethylpropargyO-O-benzoylacethydroxamsäure (5g) wurde in Methanol aufgenommen, Lindlar Katalysator (250 mg) hinzugefügt und die Mischung unter Wasserstoff gerührt, bis die Aufnahme aufhörte. Zum Erhalt des gewünschten Produkts wurden die flüchtigen Bestandteile aus der Mischung abgetrieben.

(c) N-1,1-Dimethyl-3-(3-(4-chlorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure

Eine Mischung des Produkts aus Stufe (a) (2,5g), Pd(OAc)₂ (170mg), tri-o-Tolylphosphin (0,45g), Triethylamin (10ml) und 3-(4-Chlorphenoxy)brombenzol wurde über einen Zeitraum von 19,5 Stunden bei 14O⁰C erhitzt. Nach dom Abkühlen wurde die Mischung mit 2 M aqu. HCI (150ml) gewaschen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem aqu. NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, und die flüchtigen Bestandteile wurden abgetrieben. Der Rückstand wurde in Methanol (50ml) aufgenommen, anhy. Kaliumkarbonat (1 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde Vi Stunde lang gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile aus der Mischung abgetrieben, der Rückstand wurde zwischen Äther (150ml) und Wasser (150ml) aufgeteilt und die organische Phase abgetrennt, mit gesättigtem NaCI gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile abgetrieben. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Äther durch eine Silikagelsäule eluiert, die flüchtigen Bestandteile wurden aus dem Eluat abgetrieben, und man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls (0,7 g).

Beispiele für pharmazeutische Präparate

Die folgenden Beispiele dienen nur dazu, geeignete Präparationen dieser Erfindung aufzuzeigen und sollten keinesfalls als Eingrenzung der Erfindung verstanden werden. Der „aktive Wirkstoff" in den Präparaten kann erfindungsgemäß jede Verbindung oder ein physiologisch akzeptables Salz davon sein.

Beispiel A: Tablette Pro Tablette

Aktiver Wirkstoff 5,0 mg

Laktose · 82,0 mg

Stärke 10,0 mg

Povidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Der aktive Wirkstoff, Laktose und Stärke werden vermischt. Dann werden die Pulver unter Verwendung einer Povidonlösung in gereinigtem Wasser granulisiert. Das Granulat wird getrocknet, das Magnesiumstearat hinzugefügt und das Ganze in Tablettenform gepreßt (100mg pro Tablette).

Beispiel B: Salbe

Aktiver Wirkstoff 1,0 g

Weißes Weichparaffin bis zu 100,0 g

Der aktive Wirkstoff wird in einer kleinen Menge des Arzneistoffträgers dispergiert und nach und nach in die Gesamtmenge eingearbeitet, bis ein glattes, homogenes Produkt entsteht. Anschließend wird es in Quetschtuben gefüllt.

Beispiel C: Creme für örtliche Anwendung

AktiverWirkstoff 1,0g

Polawax GP 200 20,0 g

Wasserfreies Lanolin 2,0 g

Weißes Bienenwachs 2,5 g

Methylhydroxybenzoat 0,1 g

DestilliertesWasserbiszu 100,0 g

Polawax, Bienenwachs und Lanolin werden zusammen bei 60°C erhitzt und eine Lösung von Methylhydroxybenzoate hinzugefügt. Die Mischung wird durch Rühren mit hoher Geschwindigkeit homogenisiert. Dann läßt man die Temperatur auf 5O⁰C absinken, fügt den aktiven Wirkstoff hinzu und dispergiert ihn. Bei langsamem Rühren abkühlen lassen.

Beispiel D: Lotion für örtliche Anwendung

AktiverWirkstoff 1,0g

Sorbitanmonolaurat 0,6 g

Polysorbat20 0,6 g

Cetostearylalkohol 1,2 g

Glyzerin 5,0 g

Methylhydroxybenzoat 0,2 g

Gereinigtes Wasser B.P. bis zu 100,0 ml

Das Methylhydroxybenzoat und Glyzerin wurden bei 75⁰C in 70 ml des Wassers aufgelöst. Das Sorbitanmonolaurat, Polysorbat 20 undCetostearylalkohol wurden bei 75⁰C miteinander verschmolzen und der wässerigen Lösung beigefügt. Die daraus resultierende Emulsion wurde homogenisiert. Dann ließ man sie sich bei ununterbrochenem Rühren abkühlen und fügte den aktiven Wirkstoff als Suspension im verbleibenden Wasser hinzu. Das Ganze wurde gerührt, bis es homogen war.

Beispiel E: Augentropfen

AktiverWirkstoff 0,5 g

Methylhydroxybenzoat 0,01 g

Propylhydroxybenzoat 0,04 g

Gereinigtes Wasser B.P. bis zu 100,0 ml

Die Methyl- und Propylhydroxybenzoate wurden bei 75°C in 70 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Die dabei entstehende Lösung ließ man abkühlen. Dann wurde der aktive Wirkstoff hinzugefügt und man füllte die Lösung mit gereinigtem Wasser auf 100ml auf. Die Lösung wurde durch Filtern durch einen Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 pm sterilisiert und aseptisch in geeignete sterile Behälter gefüllt.

Beispiel F: Injektionslösung

AktiverWirkstoff 10,0 mg

Wasser für Injektionen B.P. bis zu 1,0 ml

Deraktive Wirkstoff wurde in der Hälfte des Wassers für Injektionen aufgelöst, dann auf das erforderliche Volumen aufgefüllt und durch Filtern sterilisiert. Die so entstandene Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen auf Ampullen verteilt.

Pulmonale Präparate

Bei den unten angeführten Beispielen G und H kann der „aktive Wirkstoff" jede Verbindung der Formel (I) sein oder eines deren physiologisch akzeptablen Salze, z.B. die Verbindungen der synthetischen Beispiele 1 bis

Beispiel G: Pulverkapseln zum Inhalieren

AktiverWirkstoff 4 mg

Laktose (3Ο-90μπι Pulver) 46,0 mg

die Pulver wurden vermischt, bis sie homogen waren und dann in harte Gelatinkapseln geeigneter Größe abgefüllt (50mg pro Kapsel).

Beispiel H: Inhalationsspray

AktiverWirkstoff

(0,5-7,0 μίη Pulver) 200 mg

Sorbitantrioleat 100 mg

Saccharinnatrium

(0,5-7,0 pm Pulver) 5 mg

Menthol 2 mg

Trichlorfluormethan 4,2 g

Dichlordifluormethanbiszu 10,0 ml

Sorbitantrioleat und Menthol wurden in Trichlofluormethan aufgelöst. Das Saccharinnatrium und der aktive Wirkstoff wurden in dem Gemisch dispergiert, welches dann in eine geeignete Sprühdose abgefüllt wurde. Anschließend wurde das Dichlorfluormethan durch das Ventilsystem injiziert. Bei dieser Zusammensetzung enthält jede 100 μΙ Dosis 2 mg aktiven Wirkstoff.

Biologische Beispiele

Die folgenden Daten werden genannt, um auf die verbesserte Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung gegenüber dem Stand der Technik hinzuweisen, besonders der analogen Verbindung (E)-N-(3-(3-phenoxyphenyl)prop-2-enyDacethydroxaminsäure der früheren Europäischen Anmeldung, worin das an den Stickstoff grenzende Methylencarbon nicht substituiert ist.

Der folgende Abschnitt A zeigt die Aufnahme von Verbindungen gemäß dieser Erfindung und ihre Verweilzeiten im Plasma.

Abschnitt B zeigt die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung bei der Hemmung der stimulierten Synthese von LTB₄ ex vivo, und Abschnitt C behandelt ihre In vitro Aktivität als Hemmer von 5-LO und CO (N.B. LTB₄ (Leucotrien B₄) und TXB₂ (Thromboxan B₂) sind Produkte, die aus 5-Lipoxygenase bzw. Cyclo-oxygenase abgeleitet werden).

A. Maximale Plasmakonzentration nach-Verabreichung von 10mg/kg PO an Kaninchen und die für das Absinken der Plasmakonzentration auf 50 % des nach Verabreichung erzielten Wertes benötigte Zeit (E)-N-(1-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 0,46Mg/ml (10,7h)

(E)-N-(Methyl-2-(3-(4-methylphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 0,07 μg/ml (4,3 h)

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-t-butylphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 0,16Mg/ml(>24h)

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-chlorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 0,93pg/ml(>24h)

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-bromphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 0,71 Mg/ml {> 24 h)

(El-N-d-Methyl-S-O-O-trifluormethyllphenyDprop^-enyDacethydroxamsäure 0,84 μρ/ηιΙ(> 24 h)

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(3,5-dichlorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl-acethydroxamsäure 1,90 Mg/ml (> 24 h)

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-fluorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 1,07 μς/πι! (11,3h)

B. Zelt für stimulierte LTB₄-Synthese ex vivo bis zum Rückgang auf 50% des ursprünglichen Wertes nach Verabreichung von 10mg/kg PO an Kaninchen (E)-N-(1-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-methylphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure «50%

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-t-butylphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 2,4 h

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-chlorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure >24h

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-bromphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure >24h

(EI-N-d-MethyD-S-O-O-trifluormethylphenoxylphenyDprop^-enyDacethydroxamsäure · >24h

(El-N-d-Methyl-S-ß-O.ö-dichlorphenoxylphenyDprop^-enyl-acethydroxamsäure >24h (E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-(fluorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure24,0 h (E)-N-(1-Methyl-3-(3-!2,'!-difluorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure

C. In-vitro-Hemmung von 5-Lipoxvgenase (5-LO) und Cyclo-oxygenase (CO)

Blut normaler Freiwilliger, die kein Aspirin einnehmen, wurde zentrifugiert, um die Leukozyten von den roten Zellen und den Thrombozyten zu trennen. Die Leukozyten wurden homogenisiert und 5μΜ Arachidonsäure hinzugefügt. Dann folgte eine fünfminütige Inkubation bei 37⁰C. Die Reaktion wurde durch Sieden gestoppt und Radioimmununtersuchungen auf LTB₄ und TXB₂ durchgeführt. Die Ergebnisse wurden als ICu (μΜ) Aktivität g 3gen jedes Enzym berechnet. (E)-N-(1-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl)acethydroxams£ure 5-lO-Aktivität(MM) 0,08

CO-Aktivität(pM) 1,00

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-methylphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 5-L0-Aktivität(MM) 0,20

CO-Aktivität(MM)

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-t-butylphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 5-L0-Aktivität^M) 0,50

CO-Aktivität(MM)

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-chlorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 5-L0-Aktivität(pM) 0,08

CO-Aktivität(MM) >1,00

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-bromphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 5-LO-Aktivität(MM) 0,01

CO-AktivitätlpM) 0,18

(El-N-d-Methyl-S-O-O-trifluormethyDphenyDprop^-enyDacethydroxamsäure 5-LO-Aktivität(MM) 0,11

CO-Aktivität(MM) >1,00

(EJ-N-d-Methyl-S-O-O.ö-dichlorphenoxyJphenyDprop^-enyl-acethydroxamsäure 5-LO-Aktivität(pM) 0,40

CO-Aktivität(MM)

(E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-fluorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure 5-LO-Aktivität(MM) 0,30

CO-Aktivität(MM)

Diese Zahlen für 5-LO und CO-Hemmung sehen vorteilhaft im Vergleich mit denen für (E)-N-(3-(3-phenoxyphenyl)prop-2-enyljacethydroxamsäure, dia analoge Verbindung der früheren Europäischen Anmeldung, worin das an den Stickstoff angrenzende Methylcarbon nicht substituiert ist. Diese Verbindung stellt den engsten bekannten Stand der Technik zu dieser Erfindung dar. Die unsubstituierte Verbindung des früheren Standes der Technik hat im Vergleich mit denen in Abschnitt C beschriebenen Untersuchungen eine 5-LO-Aktivität von 0,06μΜ und eine CO-Aktivität von 1 ,ΟμΜ.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäurearylderivaten der Formel (II)

Ar-(I-Ar«)_q-(X)_k-(Y)_p-o-

inderq1,k0undp1 Ist;

Ar Phenyl ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus C^-Alkyl (welches durch eines öder mehrere Halogenatome substituiert sein kann) und Halogen ausgewählt ist;

L-O-ist;

Ar' 1,3- oder 1,4-Phenylen ist;

Y(E)-CH=CH-ist;

V Wasserstoff oder C₁^-Alkyl ist;

WC^-Alkylund

Q ein Anteil der Formel

OR¹

ist, worin m 1, R¹ Wasserstoff und R² Wasserstoff oder C^-Alkyl ist und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel III

R⁹N(OZ¹JH (III)

(worin R⁹ eine Gruppe der Formel

Ar-(L-Ar¹) -(X) -(Y) -_C-q κ ρ

wie hier bereits definiert und Z¹ Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe ist) mit einem Acylierungsmittel reagieren läßt und, wenn Z¹ eine Schutzgruppe ist, das Produkt solchen Bedingungen aussetzt und/oder es mit einem oder mehreren Reagenzien reagieren läßt, die geeignet sind, die Entfernung der Schutzgruppe zu bewirken; (b) eine Verbindung der Formel (IV)

R⁶NHOH (IV)

reagieren läßt mit einer Verbindung der Formel (V)

R⁷-R⁸

worin R⁶-(CO)_mR² wie hier bereits definiert, R⁷ eine Gruppe der hier bereits definierten Formel

Ar-(L-Ar' ) -( X ),,-( Y) -C- wie oben definiert q -κ ρ

W
und R⁸ eine geeignete abspaltende Gruppe ist;

(c) eine Verbindung der Formel (Vl)

Ar-L-Ar '-Y-C-N^ (Vl)

worin Ar, L, Ar', Y, V, W und R² wie bereits definiert sind und R³ eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe ist, mit einer geeigneten Base behandelt oder
(d) eine Verbindung der Formel (VII)

y oh

Ar-L-Ar. -O-C-A-H _(V|()

W TiOR^

worin Ar, L, Ar', V, W und R² wie hier bereits definiert sind, teilweise reduziert und die so gebildete Verbindung der Formel (II) gegebenenfalls in ein Salz davon umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß Z¹ in der Verbindung der Formel (III) Wasserstoff bedeutet und die Verbindung durch Oximierung des entsprechenden Ketons hergestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 (a) oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel ein geeignetes Anhydrid oder eine aktivierte Säure ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, daß dio Verbindung der Formel (IV) durch Reduktion des entsprechenden Oxims hergestellt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 (b) oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) in Form eines ihrer Salze verwendet wird, die Verbindung der Formel (V) ein geeignetes Anhydrid oder eine aktivierte Säure ist, und die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (Vl) durch teilweise Reduktion des entsprechenden Alkyns hergestellt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 (b) oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß R³ in der Verbindung der Formel (Vl) Alkoyl oder Aroyl ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1 (d), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (VII) durch Hydrolyse eines entsprechenden Alkyl- oder Arylesters hergestellt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1 (d) oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die teilweise Reduktion des Alkyns durch quantitative Hydrierung über einem geeigneten Katalysator durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis9, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), in der

q1,k0undp1 ist;

Ar ein Phenyl ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig aus Methyl, Trifluormethyl, Brom, Chlor und Fluor ausgewählte Substituenten substituiert ist; L-O-ist;

Ar'1,3-Phenylenist;

Y (E)-CH=CH-ist;

V Wasserstoff ist;
W Methyl und

Q ein Anteil der in Anspruch 1 aufgeführten Formel ist, worin m 1, R¹ Wasserstoff und R² Methyl ist; und Salze davon.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-N-(1-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure; (E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-methylphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure; (EJ-N-ji-Methyl-S-is^-t-butylphenoxyJphenyDprop^-enyDacethydroxamsäure; (E)-N-(1-Methyl-3-(3-(4-chlorphenoxy)phenyl)prop-2-enyl)acethydroxamsäure; (EJ-N-ii-Methyl-S-is-^-bromphenoxyJphenyDprop^-enyDacethydroxamsäure; (Ei-N-ji-Methyl-S-is-is-trifluormethylphenoxyJphenyDprop^-enyDacethydroxamsäure; (EJ-N-ji-Methyl-S-is-jS^-dichlorphenoxyJphenyDprop^-enyDacethydroxamsäure;

(EJ-N-ii-Methyl-S-O-l^fluorphenoxyJphenyDprop^-enyDacGthydroxamsäureund (EJ-N-O-Methyl-S-is^AdifluorphenoxyJphenyOprop^-enyOacethydroxamsäure; in ihren (+) oder (-) enantiomeren Formen oder deren Gemischen in allen Verhältnissen und ihren Salzen herstellt.

12. Verfahren zur Verzögerung des Alterns von geschnittenen oder gepflückten Pflanzen oder zur Regulierung von Pflanzenwachstum, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Pflanze vor oder nach dem Abschneiden oder Pflücken eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (II) oder ein Salz hiervon aufbringt.