DD144762A5

DD144762A5 - Verfahren zur herstellung von phenethanolaminen

Info

Publication number: DD144762A5
Application number: DD79214070A
Authority: DD
Inventors: Jack Mills; Klaus K Schmiegel; Walter N Shaw
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1979-07-03
Publication date: 1980-11-05
Also published as: RO77728A; BE877394A; EP0007204B1; GB2028802A; CH643529A5; GB2101582B; AT367025B; ES490214A0; GB2028802B; JPS559097A; IL57671A0; IL57672A0; GB2101582A; RO83051B; ES490215A0; DK160936B; ES8104189A1; CS209815B2; DK160936C; IE791228L

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenetanolaminderivate, die sich zur Gewichtssteuerung bei Säugetieren eignen, und zwar unter minimaler Beeinflussung der Herztätigkeit. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren besteht in der Umsetzung eines geeigneten Styroloxides mit einem geeigneten Propylamin, beispielsweise von R-ortho-Fluorstyroloxid mit 3-(4-MethylaminocarbonyIphenyl)propylamin, umgesetzt, um R-N-I 2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethylJ -3-{4-methylaminocarbonylphenyl) propylamin zu erhalten.

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenethanolaminen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenethanolaminderivate, die sich zur Gewichtssteuerung bei Säugetieren eignen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Ein Teil der Grundlagenforschung hat sich in letzter Zeit sehr stark auf das Gebiet der ß-Phenylethylaminderivate konzentriert, von denen manche Catecholamine darstellen. So wurde beispielsweise das in der Natur vorkommende Catecholamin Epinephrin eingehend untersucht. Epinephrin ist ein starkes sympathomimetisches Arzneimittel und ein sehr gutes Cardialstimulans. Der Einsatz von Epinephrin ist wegen seiner unerwünschten Nebeneffekte jedoch beschränkt, zu denen Furchtzustände, Angstgefühle, Tremor, Spannungszustände, klopfende Kopfschmerzen, erhöhter Blutdruck, Schwindelgefühl, Atmungsschwierigkeiten und Palpitation gehören, wobei Epinephrin zudem auch nur über eine kurze Wirkungsdauer verfügt.

Der Einsatz von Arzneimitteln, die mehr als nur eine biologische Wirkung hervorrufen, kann sehr gefährlich sein. So kommt es durch Verabreichung der breiten Gruppe an

Rezeptoren, die als ß-Rezeptoren bekannt sind, beispielsweise sowohl zu einer Bronchodilation als auch zu einer Cardialstimulierung, so daß ein Arzneimittel, das auf solche ß-Rezeptoren einwirkt, nicht nur die Bronchodilation beeinflussen würde, sondern zudem auch beobachtbare Effekte auf das Herz hervorrufen könnte. In der Tat sollen bereits einige Patienten an Herzkammerflattern gestorben sein, welches durch übermäßige ß-Stimulierung nach Anwendung bronchodilatorischer Mittel hervorgerufen wurde (siehe Br; Med. J. 1, 563 (1967)) .'"

Die Wirkung von Phenethylaminderivaten auf das Herz ist seit langem bekannt, und es wird hierzu beispielsweise auf US-PS 3 816 516 verwiesen, in der beschrieben wird, daß bestimmte i-Phenyl-2-alkylaminoalkanolderivate, welche zu den vorliegenden Verbindungen ähnlich sind, über Eigenschaften als ß-Agonisten verfügen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich durch Behandlung mit bestimmten para-substituierten N-Phenylpropylphenethanolaminen bei Säugetieren eine Abnahme an Adipogewebe oder die Bildung von solchem Gewebe verhindern läßt, wobei sich diese bei einer solchen Verbindungsart bisher unerwartete Wirksamkeit unter nur minimaler Beeinflussung der Herztätigkeit erreichen läßt

Darlegung des We sens dar Erfindung: ^:

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Phenethanolaminen der allgemeinen Formel

QH

R₁ Wasserstoff oder Fluor bedeutet und

R~ für Aminocarbohyl, Methylaminocarbonyl oder C₁-C₂-Alkoxycarbonyl steht,

und von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen hiervon.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden zwar allgemein als Phenethanolamine bezeichnet, sie werden vorliegend jedoch systematisch als N-Substutuierte-3-phenylpropylamine benannt. So wird beispielsweise eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel, bei der R₁ und R„ jeweils Wasserstoff bedeuten und R-. für Aminocarbonyl steht, vorliegend als N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin bezeichnet.

Das bei diesen Verbindungen vorhandene asymmetrische Kohlenstoffatom, nämlich das durch "C" markierte Kohlenstoffatom

in obiger allgemeiner Formel., hat vorzugsweise die stereochemische Konfiguration R, wie dies aus Experientia Band XII, Seite 81 - 124 (1956) hervorgeht.

Die vorliegenden Verbindungen können nach einer Reihe bekannter Methoden unter Anwendung üblicher chemischer Maßnahmen hergestellt werden. Ein bevorzugte Herstellungsverfahren hierfür besteht in einer Umsetzung eines Styroloxids (vorzugsweise eines optisch aktiven Styroloxids) mit einem 3-Phenylpropylamin.

Dieses mögliche Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Phenethanolamine der angegebenen allgemeinen Formel (I) besteht darin, daß man ein Styroloxid der aligemeinen Formel (II)

(ID y

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat/ mit einem Propylaminderivat der allgemeinen Formel

H N-CH -CH -CH —·_χ \—R a a . a -ζ ^ J> ₃

worin R_ die obengenannte Bedeutung besitzt, umsetzt, und, falls man für diese Umsetzung kein optisch aktives Styroloxid, nämlich kein R-Styroioxid, verwendet hat und ein optisch aktives Produkt haben möchte, die hierbei jeweils erhaltene Verbindung in üblicher Weise auftrennt.

Zur Durchführung dieses Verfahrens setzt man beispielsweise ein Styroloxid, wie R-ortho-Fluorstyroloxid, mit einer etwa äquimolaren Menge eines Phenylpropylamins, wie 3-(4-MethylaminocarbonylphenyDpropylamin, um, wodurch man zum entsprechenden erfindungsgemäßen Phenethanolamin gelangt, beispielsweise zum R-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl/-3-(4-methylaminocarbony!phenyl)propylamin. Die Hierzu erforderliche Kondensationsreaktion wird normalerweise in einem nichtreak"tionsfähigen polaren organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Dioxan, Toluol oder Dimethylformamid,'und bei Temperaturen von gewöhnlich etwa 20 bis 120 ⁰C, vorzugsweise etwa 50 bis 110 ⁰G, durchgeführt. Unter solchen Bedingungen ist die Kondensation im allgemeinen nach etwa 6 bis 10 Stunden praktisch beendet, wobei sich dann das .als Produkt er-

haltene Phenethanolamin durch einfaches Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen unter verringertem Druck, isolieren läßt. Das so erhaltene Produkt kann gewünschtenfalls durch übliche Methoden weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographie, Kristallisation oder Salzbildung.

Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in einer Umsetzung eines Mandelsäurederivats mit einem Phenylpropylamin unter Bildung des entsprechenden kondensierten Amids und nachfolgender Reduktion der daran vorhandenen Amidcarbonylgruppe unter Erzeugung einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I). Dieses Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R-. einen Alkoxycarbonylsubstituenten bedeutet.

Die Erfindung ist daher weiter auf ein Verfahren zur Herstellung von Phenethanolaminen der allgemeinen Formel (I) gerichtet, das darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

OH 0

.—CH-C-NH-CH -CH -CH^—v >-R_ (IH),

worin R₁ und R.. die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und, falls man hierzu als Mandelsäurederivat nicht das R-Enantiomer verwendet und ein optisch aktives Endprodukt bilden möchte, die hierbei jeweils erhaltene Verbindung in üblicher Weise auftrennt.

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Die Umsetzung des Mandelsäurederivate mit dem Phenylpropylamin wird am besten unter Einsatz von Kupplungsmitteln, wie sie bei der Synthese von Peptiden üblich sind, durchgeführt. Zu solchen herkömmlichen Kupplungsmitteln gehören. Carbodiimide, wie N,N^f-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N,N¹-Diisopropylcarbodiimid, sowie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ). Dicyclohexylcarbodiimid wird im allgemeinen als Kupplungsreagenz ber vorzugt. Zur Beschleunigung der Reaktion läßt sich gewünschtenfalls auch substituiertes oder niclitsubstituiertes 1-Hydroxybenzotriazol einsetzen. Das allgemeine Verfahren zur Herstellung von Peptiden unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol wird im einzelnen in Chem. Ber. 103, 788 - 798 (197O) beschrieben. So kann man hierzu beispielsweise entweder 2-Pheny1-2-hydroxyessigsäure oder 2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyessigsäure mit einer etwa äquimolaren Menge eines 3-Phenylpropylamins in Gegenwart einer praktisch äqmimolaren Menge von sowohl Dicyclohexylcarbodiimid als auch 1-Hydroxybenzotriazol umsetzen. Die Kupplungsreaktion wird am besten in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril oder Dichlormethan. Normalerweise wird hierzu bei verhältnismäßig niedriger Temperatur gearbeitet, beispielsweise bei Temperaturen von unter etwa 50⁰Ci, im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 0 ⁰C "und etwa 10 ⁰C. Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb von etwa 2 bis 20 Stunden praktisch beendet. Die Anwendung längerer Reaktionszeiten schadet dem gewünschten Prodiüct jedoch anscheinend nicht, so daß gewünschtenfalls auch unter längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden kann.

Durch Kupplung einer Säure und eines Amins in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Bildung eines Amids

wird das Decylohexylcarbodiimid in Dicyclohexylharnstoff überführt. Diese Verbindung ist charakteristischerweise in organischen Lösungsmitteln ziemlich unlöslich, so daß sie sich durch einfaches Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch abtrennen läßt. Nach erfolgter Abtrennung des Dicyclohexylharnstoff s aus dem Reaktionsgemisch kann das als Produkt gewünschte Amid durch Entfernung des für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittels isoliert werden, indem man beispielsweise das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Durch Lösen des hierdurch gebildeten Produkts in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, und anschliessendes Waschen der erhaltenen Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat läßt sich eventuell noch vorhandenes 1-Hydroxybenzotriazol entfernen. Das hierdurch erhaltene Amid kann gewünschtenfalls dann durch übliche Methoden, wie durch Kristallisation oder Chromatographie, noch weiter gereinigt werden.

Im Anschluß an obige Maßnahmen wird das erhaltene Amid durch Reduktion in die entsprechenden erfindungsgemäßen N-Phenylpropylphenethanolamine überführt. Diese Reduktion läßt sich durch irgendein hierzu geeignetes übliches Reduktionsverfahren erreichen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel. Ein bevorzugtes Verfahren zur Durchführung dieser Reduktion besteht in einer Umsetzung des jeweiligen Amids mit Diboran. Das Diboran wird bei einer solchen Reduktion gegenüber dem Amid am besten in überschüssiger Menge,eingesetzt, beispielsweise in einem Überschuß von etwa 1 bis 4 Mol. Die Reduktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie' Tetrahydrofuran, Diethylether, Benzol, Dichlormethan, Toluol oder Dioxan. Reduktionsreaktionisn dieser Art sind gewöhnlich innerhalb von etwa 2 bis 20 Stunden beendet, wenn man bei Temperaturen zwischen etwa 0 ⁰C und etwa 100 °C arbeitet. Ein im Reaktionsgemisch nach .

erfolgter Reduktion des Amids eventuell noch vorhandener Überschuß an Diboran- und Borankomplex läßt sich zersetzen, indem man das Reaktionsgemisch mit einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, und einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, versetzt. Das hierbei anfallende reduzierte Produkt.läßt sich durch einfaches Entfernen des Lösungsmitteis, beispielsweise durch Verdampfen, isolieren. Das Produkt, nämlich ein Phenethanolamin der obengenannten allgemeinen Formel (I), besteht im allgemeinen aus einem Feststoff, der sich durch Umkristallisation und/oder Chromatographie weiter reinigen läßt. Wahlweise kann das hierdurch erhaltene Min auch in ein Säureadditionssalz überführt werden, wie dies später noch näher beschrieben wird.

Werden die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Phenethanolaminen der allgemeinen Formel (I) unter Einsatz nichtaufgetrennter Ausgangsmaterialien durchgeführt, dann fallen hierbei ,racemische Gemische von N-Phenylpropylphenethanolaminen an, die sich erforderlichenfalls durch an sich bekannte'Methoden in ihre Diastereomeren auftrennen lassen. Da jedoch das S-Isomer praktisch inaktiv ist und gleichzeitig bei den therapeutisch wirksamen Dosen keine störenden Nebeneffekte aufweist, wird das Racemat zweckmäßigerweise ohne entsprechende Auftrennung direkt eingesetzt. Für die biologische Wirksamkeit ist jedoch praktisch das R-Isomer verantwortlich.

Von der Erfindung kann bei .einem Verfahren zur Verbesserung der Qualität von Fleisch bei Zuchttieren Gebrauch gemacht werden, wie Schweinen, Schafen oder Rindern, indem man solchen Tieren ein erfindungsgemäßes Phenethanolamin der allgemeinen Formel (I) verabreicht. Die hierdurch erzielbare Verbesserung der Fleischqualität kann auf zwei verschiedenen Wegen erfolgen, nämlich einmal in einem Abbau von bereits vorhandenem Adipogewebe und zum. anderen Mal

in einer Verhinderung der Bildung von Adipogewebe überhaupt. Die erfxndungsgemäßen Phenethanolamine der allgemeinen Formel (I) werden den entsprechenden Tieren normalerweise zusammen mit dem Futter verabreicht. Zur Erfindung gehört aber auch ein Tierfutter, das ein erfindungsgemäßes Pheriethanolamin der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon enthält.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Phenethanolamine besteht in einer Umsetzung eines entsprechenden Phenethanolamins mit einem Aldehyd oder einem Keton unter Bildung der entsprechenden Schiff-Base und einer nachfolgenden Reduktion dieser Schiff-Base. Dieses Verfahren geht aus dem folgenden Reaktionsschema I hervor.

Reaktionsschema I

«=· ^0H

χ °

«-CH-CH N=CH-CH CH -< V-R

² *² Sy

. Reduktion

- ίο - 2 ί

Die Kondensation des Phenethanolamins und des Phenethylaldehyds läßt sich in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, im allgemeinen in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, erreichen. Als Produkt fällt bei dieser Kondensation ein Amin, nämlich eine Schiff-Base, an, deren Reduktion ein entsprechendes erfindungsgemäßes Phenethanolamin ergibt. Diese Reduktion wird am besten mittels Wasserstoff oder eines Metallhydrids, wie Natriumcyanoborhydrid, durchgeführt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phenethanolamine besteht in einer Umsetzung einer hydroxygeschützten 2-Phenyl-2-hydroxyessigsäure als Acylierungsmittel mit einem 3-Phenylpropylamin unter Bildung eines entsprechenden Amids, aus dem man durch anschließende Reduktion der daran vorhandenen Amidcarbonylgruppe zu einem erfindungsgemäßen Phenethanolamin gelangt. Dieses Verfahren läuft nach folgendem Reaktionsschema II ab:

Reaktxonsschema II

^0M

!•-CH—C-X + H ^ N-CH _r CH₀CH ,-·\·-

OM 0

β. ..e-CH—CNHCH CH CH -·(

\ / ^{a ε 2} \

«-R

'Reduktion

CH CH -

Hydrolyse

>-ch-ch nhch ch ch -·

/ a . a a a

In obigen Formeln haben R. und R₃ die bereits genannten Bedeutungen, während

X für eine leicht abspaltbare Gruppe steht und

M eine ebenfalls leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Bei den Hydroxyschutzgruppen handelt es sich gewöhnlich um Acylreste, wie Acetyl, Chloracetyl oder Dichloracetyl, sowie um etherbildende Gruppen, wie Trimethylsilyl. Beispiele für derartige leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppen werden im einzelnen von E. Haslam in Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 3, beschrieben. Beim Substituenten X handelt es sich, wie oben bereits angegeben, um eine leicht entfernbare Gruppe, und hierzu gehören Halogengruppen, wie Chlor oder Brom, sowie Acyloxygruppen, wie Acetoxy oder Dichloracetoxy. Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Phenethanolamins unter Anwendung einer hydroxygeschützten Mandelsäure als Acylierungsmittel setzt man z.B. eine Verbindung wie R-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyessigsäure mit Dichloracetylchlorid um, wodurch man R-2-(2-Fluorphenyl)-2-dichloracetoxyessigsäure erhält. Die anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, führt zum entsprechenden Säurechlorid, nämlich zu R-2-(2-Fluorphenyl)-2-dichloracetoxyacetylchlorid. Durch Umsetzung dieses Säurechlorids mit einem Phenylpropylamin gelangt man zum entsprechenden Amid. Das so erhaltene Amid wird dann, beispielsweise durch Umsetzen mit Diboran, reduziert und die daran vorhandene Hydroxyschutzgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse, entfernt, wodurch man zu einer optisch aktiven Verbindung der obigen Formel gelangt.

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Ein anderes Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Phenethanolamine besteht in einer Umsetzung eines Phenacylhalogenids mit einem 3-Phenylpropylamin. Zu diesen Zweck setzt man beispielsweise ein Phenacylhalogenid, wie 2-Fluorphenacylbromid, mit einer etwa äquimolaren Menge eines Amins, wie 3-(4-Hydroxyphenyl)propylamin, um. Solche Alkylierungen werden normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, sowie in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat oder Triethylamin, durchgeführt. Die Umsetzung ist bei einem Arbeiten bei einer Temperatur von etwa 50 ⁰C gewöhnlich innerhalb von etwa 6 Stunden beendet und führt zu einem Ketonzwischenprodukt, beispielsweise zu N-/2- (2-Fluorphenyl) -2-oxoethy3₁/-3- (4-hydroxyphenyl)propylamin. Das hierdurch entstandene Keton läßt sich als freie Aminbase oder als Säureadditionssalz isolieren. Durch Reduktion eines solchen Ketons, beispielsweise durch Umsetzen mit Natriumborhydrid, gelangt man zu einem erfindungsgemäßen Phenethanolamin, und zwar im allgemeinen zu einem Gemisch aus optischen Isomeren am C. Ein solches

Gemisch läßt sich durch übliche Methoden in seine optischen Isomeren auftrennen oder gewünschtenfalls auch direkt verwenden, da daß S-Isomer über praktisch keine biologische Aktivität verfügt.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), bei denen R^ für Aminocarbonyl steht, können entweder direkt durch Umsetzen'des jeweiligen Phenylpropylamins mit einem Styroloxid hergestellt werden, oder ,sie lassen sich wahlweise auch aus solchen Verbindungen bilden, bei denen R₃ für Cj-C^-Alkoxycarbonyl, nämlich Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, steht. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise R-Mandelsäure mit 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)propylamin kuppeln, wodurch man nach entsprechender Redaktion der Araidcarbonylgruppe zum entsprechenden optisch aktiven Amin gelangt, nämlich zum R-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-methoxycarbony!phenyl)propylamin. Durch Umsetzen

dieses Amins mit Hydrazin über eine Zeitdauer von etwa 2 bis 40 Stunden bei etwa 5O bis 100 ⁰C läßt sich die daran vorhandene Alkoxycarbonylgruppe in eine Hydrazinocarbonylgruppe überführen. Durch anschließende Hydrierung der so erhaltenen Verbindung gelangt man zum entsprechenden Aminocarbonylderivat. Die hierzu erforderliche Hydrierung wird unter Einsatz herkömmlicher Katalysatoren, wie Raney-Nickel, durchgeführt.

Diejenigen erfindungsgemäßen Phenethanolamine der allgemeinen Formel (I) , bei denen R-. Methylaminocarbony 1 bedeutet, werden vorzugsweise durch Umsetzung eines Styroloxids mit einem 3-(4-Methylaminocarbonylphenyl)propylamim hergestellt. Das hierzu als Ausgangsmaterial erforderliche Phenylpropylamin kann durch einfache Umsetzung von Methylamin mit dem entsprechenden Benzoylchloridderivat gebildet werden. Durch Umsetzen von 3-(4-ChlorcarbonylphenyDpropylaminiumchlorid mit Methylamin erhält man beispielsweise 3-(4-Methylaminocarbonylphenyl)propylamin. Durch Umsetzung dieser letztgenannten Verbindung mit einem Styroloxid gelangt man zu einem erfindungsgemäßen Phenethanolamin der allgemeinen Formel (I).

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Amine, die somit basisch sind. Diese Verbindungen können daher ohne weiteres durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren in entsprechende Säureadditionssalze überführt werden. Zur Erfindung gehören daher neben den freien Aminen auch noch entsprechende pharmazeutisch unbedenkliche Salze der N-Phenylpropylphenethanolamine der obigen allgemeinen Formel (T). Die zur Bildung solcher Salze jeweils verwendeten besonderen Säuren sind nicht kritisch, und es gehören daher hierzu Salze, die sich durch Umsetzen eines

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entsprechenden Amins mit den verschiedensten herkömmlichen Säuren bilden lassen, wie mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die durch Umsetzen eines erfindungsgemäßen Amins mit einer Säure, beispielsweise einer oben erwähnten Säure, erhaltenen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze stellen gewöhnlich hochkristalline Feststoffe dar, die sich hierdurch zwangsläufig für entsprechende einfache Reinigungsverfahren durch ümkristallisation aus herkömmlichen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, eignen. Darüberhinaus lassen sich derartige Salze auch in einfacher Weise zu bequem verabreichbaren Formulierungen verarbeiten, insbesondere zu oral verabreichbaren pharmazeutischen Formulierungen, welche dann zur Behandlung von Fettsucht entsprechend eingesetzt werden können. Gewünschtenfälls können derartige Säureadditionssalze auch ohne weiteres in die entsprechenden freien Aminbasen überführt werden, indem man sie mit einer geeigneten basischen Verbindung umsetzt, beispielsweise mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Triethylamin oder Natriumbicarbonat.

Bei Fettsucht handelt es sich um eine sehr ernste Krankheit, mit der man sich in der heutigen Zeit sehr stark beschäftigt, zumal es bis heute hiergegen keine wirklich wirksamen .Behandlungsmöglichkeiten gibt. Eine eingehende Diskussion über ernährungsbedingte Krankheiten und Obesität wird von Albrink in Textbook of Medicine, 12. Auflage, 1969, W. B. · Saunders Company, Philadelphia, Pa., Seiten 1164 - 1174 und von Salans in Current Therapy, 1977, W. B. Saunders Company, Seiten 455 - 460 gegeben. Die erfindungsgemäßen Phenethanolamine zeichnen sich nun vor allem durch ihre Fähigkeit aus, daß sie nach ihrer Verabreichung an erwachsene und unter Fett-

sucht leidende Tiere zu einer tatsächlichen Gewichtsverringerung führen. Eine solche Gewichtsverringerung läßt sich erreichen, ohne daß hierzu gleichzeitig auch der tägliche Futterverbrauch erniedrigt werden muß. Werden die erfindungsgemäßen Phenethanolaxnine unreifen und unter Fettsucht leidenden Tieren verabfolgt, dann kommt es hierdurch im Vergleich zu entsprechenden jungen und unter Fettsucht leidenden Tieren, die mit keinem derartigen Wirkstoff behandelt werden, zu einer starken Erniedrigung des Ausmaßes der Gewichtszunahme.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Phenethanolamine als Mittel gegen Obesität konnte anhand einer Reihe biologischer Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Hunden gezeigt werden. Eine der wesentlichen Wirkungen der vorliegenden Verbindungen auf ein biologisches System scheint die Mobilisierung von Fettsäuren aus Adipogewebeablagerungen zu sein.

Darüberhinaus führen die erfindungsgemäßen Phenethanolamine auch zu einer tatsächlichen Erniedrigung des Körpergewichts bei reifen und unter Fettsucht leidenden Tieren, ohne daß sie eine geringere Aufnahme an Futter verursachen und somit ohne appetitunterdrückende Wirkung.

Der einmalige physiologische Effekt der erfindungsgemäßen . Phenethanolamine besteht, wie bereits erwähnt, in ihrer starken Wirksamkeit gegen Obesität und ihrem physiologisch tolerierbaren Ausmaß an cardovasculärer Aktivität. Diese einmalige und unerwartete Auftrennung der biologischen Wirksamkeit wird durch Auswahl eines geeigneten chemischen Substitutionsmusters bei den erfindungsgemäßen Phenethanolaminen erreicht.

Wegen der überraschend niedrigen inotropen Aktivität der vorliegenden Verbindungen lassen sich diese den jeweiligen Tieren in Dosen verabreichen, die so groß sind, daß

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es zu einer Freisetzung freier Fettsäuren aus Adipoablagerungen kommt, ohne daß sich hierdurch die Pumpkraft des Herzens wesentlich erhöht. Dieses einmalige biologische Spektrum macht die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Steuerung des Gewichts von unter Fettsucht leidenden Tieren besonders geeignet. Unter einer Steuerung des Gewichts von unter Fettsucht leidenden Tieren wird hierbei die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen verstanden, bei ihrer Verabreichung an reife und unter Fettsucht leidende Tiere eine tatsächliche Gewichtsverringerung zu bewirken, wobei sich die vorliegenden Verbindungen natürlich auch für eine Veränderung einer übermäßigen Gewichtszunahme einsetzen lassen, wenn man sie an unreife und unter Fettsucht leidende Tiere verabreicht. Unter den Angaben reif sowie unreif werden vorliegend die allgemein üblichen Definitionen des Alters- und Wachstumsmusters verstanden. Obesität ist ein allgemein geläufiger Begriff.

Die zur Behandlung von Obesität jeweils wirksame Dosis . einer erfindungsgemäßen Verbindung ist natürlich abhängig vom jeweiligen Wirkstoff sowie der Stärke des zu behandelnden Zustands. Normalerweise werden die vorliegenden Phenethanolamine in Dosen von etwa 1,0 bis 25 rag/kg Körpergewicht des Tieres verabreicht. Vorzugsweise erfolgt die Verabfolgung dieser Verbindungen oral in Dosen von etwa 1 bis 5 mg/kg, und zwar im allgemeinen ein- bis viermal täglich in einzelnen Dosen. Gewünschtenfalls läßt sich das Arzneimittel auch oral in Form von Tabletten oder Kapseln oder wahlweise auch in einer den Wirkstoff verzögert freigebenden Form verabfolgen. Eine Behandlung eines reifen und unter Obesität leidenden Tieres mit einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) ergibt, wie bereits erwähnt, eine tatsächliche.Erniedrigung des Gewichts, ohne daß hierzu auch die tägliche Futteraufnahme herabgesetzt werden muß. Das Arzneimittel läßt sich täglich, gewünschtenfalls in steigenden Dosen, solange

verabfolgen, bis es zu der gewünschten Gewichtserniedrigung gekommen ist. Die vorliegenden Phenethanolamine können auch unreifen und unter Fettsucht leidenden Tieren verabreicht · werden, um auf diese Weise die Gewichtszunahme herabzusetzen, ohne daß gleichzeitig auch die tägliche Futteraufnahme verringert werden muß. Sobald die unreifen und unter Fettsucht leidenden Tiere einmal ihre Reife erreicht haben, läßt sich durch entsprechende Behandlung mit den vorliegenden Wirkstoffen ihr Gewicht solange erniedrigen, bis sie ein praktisch normales Gewicht haben.

Die erfindungsgemäßen Phenethanolamine können in üblicher Weise zu entsprechend einfach verabreichbaren Formulierungen verarbeitet werden. Vorzugsweise werden die vorliegenden Verbindungen zu oral verabreichbaren Formulierungen verarbeitet. Pharmazeutische Formulierungen, die sich zur Gewichtskontrolle bei unter Obesie leidenden Tieren eignen, gehören ebenfalls zur Erfindung.

Pharmazeutische Formulierungen dieser Art können ein oder mehr erfindungsgemäße Phenethanolamine als Wirkstoff, gewünschtenfalls in Kombination mit einem entsprechenden inaktiven Isomer hiervon, sowie zusammen mit irgendeinem herkömmlichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Zu Beispielen für solche herkömmliche Träger oder Verdünnungsmittel gehören Gelatine, Stärke,.Dextrose, Saccharose, Lactose, Cellulosederivate, Stearate, Polyvinylpyrrolidin, Glycerin, Ethyllactat, Sorbit oder Mannit. Eine entsprechende geeignete pharmazeutische Zusammensetzung kann darüberhinaus auch irgendwelche herkömmlichen Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Antioxidantien oder geschmackkorrigierende Mittel enthalten. Zu Beispielen für derartige Zusätze gehören Ascorbinsäure, Sorbinsäure und verschiedene Ester von p-Hydroxybenzoesäure.

Typische pharmazeutische Zubereitungen, die sich zur Behandlung von Fettsucht verwenden lassen, enthalten allgemein etwa 1 bis 50 Gewichtsprozent eines erfindungsgemäßen Phenethanolamins als Wirkstoff. Der Rest einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung besteht aus geeigneten Trägern und Verdünnungsmittel.

Entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens ein erfindungsgemäßes Phenethanolamin enthalten, können zu Tabletten geformt, in leere Gelatinekapseln abgefüllt oder zu Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen lassen sich den jeweils zu behandelnden und unter Fettsucht leidenden Tieren auf die verschiedenste Weise verabreichen, beispielsweise oral oder parenteral. Eine bevorzugte Formulierung besteht beispielsweise aus etwa 500 mg N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylaminiumchlorid im Gemisch mit irgendeinem geeigneten Träger, die in Form einer Tablette oral unter Obesie leidenden Menschen in einer Menge von 1 bis etwa 4 Tabletten pro Tag verabreicht wird, wodurch sich eine wirksame Gewichtskontrolle erzielen läßt.

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter beschrieben. Die einzelnen Herstellungen zeigen, wie die erfindungsgemäß benötigten Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, während aus den einzelnen Beispielen die Herstellung erfindungsgemäßer Endprodukte der allgemeinen Formel (I) und deren Verwendung bei pharmazeutischen Formulierungen hervorgeht.

Herstellung 1 R-Styroloxid

Eine kalte Lösung von 300 g R-Mandelsäure in 2000 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren über eine Zeitdauer von 2 Stunden tropfenweise mit 3000 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe 12 Stunden bei 25 ° gerührt und dann in einem Eis-Wasser-Bad auf 0 ⁰C gekühlt. Die kalte Lösung wird über eine Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise mit 600 ml Methanol versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden rührt. Durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter verringertem Druck gelangt man zu 26O g Produkt in Form eines Feststoffs. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Diethylether erhält man R-2-Phenyl-2-hydroxyethanol.

Eine Lösung von 256,7 g R-2-Phenyl-2~hydroxyethanol in 1000 ml Toluol, die 50 ml Pyridin enthält, wird unter Rühren bei 0 ⁰C tropfenweise über eine Zeitdauer von 2 Stunden mit 372,1 g p-Toluolsulfonylchlorid in 400 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei 0 ⁰C gerührt und dann zur Entfernung des ausgefallenen Pyridinhydrochlorids filtriert. Das FiItrat wird unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man ein öl als Produkt erhält. Das Öl wird in frischem Toluol gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure sowie mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck und anschließendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Produkts aus Diethylether und Hexan gelangt man zu 435 g R-2-Phenyl-2-hydroxy-1-p-toluolsulfonyloxyethan. Das Produkt wird in 1000 ml Dimethylsulfoxid ge-

löst, das 418 ml 5-normales Natriumhydroxid enthält. Die alkalische Lösung wird 12 Stunden bei O ⁰C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 50 % Diethylether und Pentan extrahiert, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man nach entsprechender Destillation zu 165 g R-Styroloxid, das unter einem Druck von 0,6 Torr bei 55 bis 56 ⁰C siedet, /j^= -23,7 ° (Chloroform).

Herstellung 2 R-ortho-Fluorstyroloxid

103 g dl-o-Fluormandelsäure werden durch Umsetzen mit d(+)-alpha-Methylbenzylamin unter Bildung des entsprechenden Salzes und Umkristallisieren dieses Salzes aus Ethanol und Ethylacetat in das entsprechende optisch aktive alpha-Methylbenzylaminium-2-(2-fluorphenyl-2-hydroxy)acetat überführt, welches bei 155 bis 157 ⁰C schmilzt, /alpha/ = -43,1° (MeOH). Das so gebildete Salz überführt man dann durch Hydrolyse in die entsprechende freie Säure, wodurch man zu R-ortho-Fluormandelsäure gelangt, die bei 88 bis 90 ⁰C schmilzt, /alpha = -138 ° (MeOH). Die Säure wird anschliessend nach dem bei der Herstellung 1 beschriebenen Verfahren in R-ortho-Fluorstyrolcxid überführt,' das unter einem Druck von 3 Torr bei 58 bis 61 ⁰C siedet, /alpha/_D = -32,7 ° (Chloroform).

Die obigen optisch aktiven Ausgangsmaterialien lassen sich zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwenden. . .

Herstellung 3 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)propylamin

Durch mehrmaliges Waschen mit Toluol unter Stickstoffatmosphäre entfernt man aus 55 g einer 50-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl das öl. Anschließend überdeckt man das erhaltene Natriuruhydrid mit 500 ml Dimethylformamid und 500 ml Toluol. Das Gemisch wird hierauf unter Rühren in einem Eis-Bad gekühlt. Anschließend versetzt man das Ganze langsam mit 339 g Ethylcyanoacetat, wobei man die Temperatur auf 25 ⁰C hält. Nach beendeter Zugabe gibt man langsam eine Lösung von Methyl-alpha-bromtoluol in 500 ml Toluol zu. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, auf ein Gemisch aus Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden in Wasser gewaschen und zur Entfernung des Lösungsmittels sowie des Überschusses an Ethylcyanoacetat unter verringertem Druck eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 218 g Ethyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-2-cyanopropionat in Form eines Öls.

Ein Gemisch aus 26,1 g dieses Cyanodiesters, 75 ml Dimethylsulfoxid, 6,4 g Natriumchlorid und 5,4 g Wasser wird solange auf 150 ⁰C erhitzt, bis kein Kohlendioxid mehr entweicht. Das Gemisch wird dann zur Trockne abgestreift, worauf man den erhaltenen Rückstand mit Wasser verdünnt und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch abschliessendes Destillieren des dabei anfallenden Rückstands gelangt man zu 6,4 g eines Öls, das bei einem Druck von 0,05 mm bei 100 bis 120 °C siedet und das beim Stehen fest wird.

- 214.07

Analyse für C₁₁H₁₁₂

berechnet: C 69,83; H 5,86; N 7.40; gefunden: C 69,57; H 5,69; N 7,62.

Das erhaltene verfestigte Destillat wird dann in 90 ml Methanol hydriert, welches 3,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure und 1 g Platinoxid enthält. Im Anschluß daran wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Durch Umkristallisieren des so gewonnenen Feststoffes aus Methanol gelangt man zu 7,4 g 3-(4-Methoxycarbonylphenyl) propylamxniumchlorid, welches bei 163 bis 168 ⁰C schmilzt.

Das in obiger Weise erhaltene Hydrochlorid wird mit Natriumhydroxid behandelt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung als freie Base erhält, welche sofort für das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren eingesetzt wird.

Beispiel 1

dl-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-methoxycarbonylphenyl) propylamin

Eine Lösung von 7,0 g 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)propylamin in 75 ml Ethanol, die 4,8 g dl-Styroloxid enthält, wird unter Rühren 7 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu einem festen Rückstand. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, wodurch man 1,7 g dl-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin erhält, das bei 109 bis 112 ⁰C schmilzt. Dieses Amin wird hierauf durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff in Methanol in das ent-

sprechende Hydrochlorid überführt, und auf diese Weise gelangt man zu 1,3 g dl-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylaminiurachlorid, das bei 179 bis 181 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₉H₂₄NO₃Cl:

berechnet: C 65,23; H 6/91; N 4,00; gefunden: C 65,49; H 6,79; N 3,97.

Das in obiger Weise erhaltene Gemisch der optischen Isomeren läßt sich direkt als Gemisch weiterverwenden, da das S-Isomer praktisch keine biologische Aktivität aufweist. Gewünschtenfalls kann man das racemische Gemisch jedoch auch in üblicher Weise auftrennen.

Beispiel 2

dl-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-aminocarbonylphenyl) propylamin

Eine Lösung von 3,4 g dl-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylamin in 200 ml Ethanol, die 50 ml Hydrazin enthält, wird unter Rühren 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man zu 3,0 g dl-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-hydrazincarbonylphenyl)propylamin gelangt, das bei 143 bis 145 ⁰C schmilzt.

Analyse für ^c-|q^H23^N3°2^:

berechnet: C 68,98; H 7,4O; N 13,41; gefunden: C 69,25; H 7,45; N 13,55.

Eine Lösung von 3,0 g dl-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl~ 3-(4-hydrazincarbonylphenyl)propylamin in 500 ml Ethanol wird bei 25 ⁰C über eine Zeitdauer von 72 Stunden unter Wasserstoff in einer Brown-Hydriervorrichtung sowie in Gegenwart von 4 Teelöffeln Raney-Nickel gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit weiterem Katalysator und rührt das Ganze 12 Stunden weiter. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem festen Rückstand gelangt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, worauf man die erhaltene Lösung mit verdünntem Ammoniumhydroxid sowie mit Wasser wäscht und schließlich trocknet. Durch anschliessende Verdampfung des.Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu einem Feststoff, der nach Umkristallisieren aus Methanol zu 600 mg dl-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin führt, das bei 138 bis 140 ⁰G schmilzt. Zur Überführung in das Hydrochlorid wird das erhaltene Amin mit Chlorwasserstoff in Methanol umgesetzt, wodurch man zu 600 mg dl-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-aminocarbonylpheny1)propylaminiumchlorid gelangt, wenn es bei 230 bis 232 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₈H₂₃N₂O₂Cl:

berechnet: C 63,57; H 6,92; N 8,37; gefunden: C 64,63; H 6,55; N 8,51.

Wie in Beispiel 1 beschrieben kann das hierdurch erhaltene racemische Gemisch entweder direkt verwendet oder auch durch übliche Methoden in seine Einzelkomponenten aufgetrennt werden.

Beispiel 3 Zubereitung für 250 mg Tabletten

N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl) 3-(4-amxnocarbonylphenyl)-propylaminiumchlorid

Lactose

Maisstärke Maisstärkepaste Calciumstearat Dicalciumphosphat

Wirkstoff, Maisstärke, Lactose und Dicalciumphosphat werden gleichförmig miteinander vermischt. Sodann stellt man die Maisstärkepaste in Form einer 10-prozentigen wäßrigen Lösung her und mischt sie ebenfalls gleichförmig in das obige Gemisch ein. Anschließend versetzt man das Gemisch mit dem Calciumstearat und verpreßt das Ganze zu Tabletten. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten können unter Fettsucht leidenden Patienten in Mengen von 1 bis etwa 4 Tabletten täglich oder dem jeweiligen Bedarf entsprechend verabreicht werden.

250	mg
200	mg
300	mg
50	mg
5	mg
45	mg

Beispiel 4 Zubereitung für' Suppositorien

N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-

3-(4-methoxycarbonyl)- ·

propylaminiumchlorid 500 rag

Theobromaöl 1500 mg

Die obigen Bestandteile werden bei einer Temperatur von etwa 60 ⁰C gleichförmig miteinander vermischt, worauf man sie in einer verjüngt ausgestalteten Form abkühlen läßt. Jedes der hierdurch erzeugten Suppositorien wiegt etwa 2 g und kann reifen unter Fettsucht leidenden Patienten täglich 1 bis 2 mal zur Gewichtsverringerung oder unter Fettsucht leidenden unreifen Patienten zur Steuerung einer Gewichtszunahme verabfolgt werden.

Bei s ρ i e 1 5

Zubereitung für orale Suspensionen

N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxethyl/-3-(4-methoxycarbony!phenyl)-propylaminiumacetat . 5000 mg

Sorbitlösung (70 % N.F.) 40 mg

Natriümbenzoat 150 mg

Lactose 10 mg

Kirschwasser 5O rag

Destilliertes Wasser q.s.ad 100 mg

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und darin wird das N-/2- (2-Fluorphenyl) -2-hydroxyethyl^/-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propylaminiumacetat gelöst. Sodann gibt man Lactose, Natriumbenzoat und Aroma zu und löst diese Stoffe ebenfalls darin. Im Anschluß daran stellt man das Volumen der Lösung durch Zusatz von destilliertem Wasser auf 1OO ml ein. Jeder ml des so gebildeten Sirups enthält 50 mg Wirkstoff. Einem reifen und unter Fettsucht leidenden Säugetier verabreicht man täglich etwa 5 bis 20 ml eines solchen Sirups, wodurch sich eine wirksame Gewichtsverringerung erzielen läßt.

Beispiele 6 und 7

Die erfindungsgemäßen Phenethanolamine eignen sich, wie bereits oben erwähnt, besonders zur Verbesserung der Fleischqualität von Schweinen, und zu diesem Zweck lassen sich beispielsweise folgende Schweinewachstumsfutter und Schweineendfutter verwenden:

1407

Schweinewachsturnsfutter Bestandteile kg/Tonne

Gemahlener gelber Mais 1464

Entwässertes Luzernemehl, 17 % 50

Sojabohnenölmehl, mit Lösungsmittel

extrahiert und enthülst, 50 % . 246

Fleischschnipsel, 55 % . ' .50

Fischmehl mit löslichen Bestandteilen 50

Getrocknete lösliche Destillationsrückstände (Mais) 50

Tierfett 40

Calciumcarbonat 14

Dicalciumphosphat, Futtersorte 10

Salz (NaCl) 10

Spurenmxneralvorgemisch 2

Schwexnevitaminvorgemisch 10

Methionihhydroxyanalog, 90 % . _4

Total 2000

Schweineendfutter Bestandteile Prozent kg/Tonne

Gemahlener gelber Mais 78,25 1565

Entwässertes Luzernemehl, .17 % 2,50 50

Sojabohnenölmehl, mit Lösungsmittel

extrahiert und enthülst, 50 % 10,50 210

Fleischschnipsel, 55 % 2,50 50

Getrocknete lösliche Destillationsrückstände (Mais)

Tierfett

Dicalciumphosphat, Futtersorte Calciumcarbonat

Salz (NaCl)

Spurenmineralvorgemisch Schweinevitaminvorgemisch

Total 100,00 2000

2,50	50
2,00	40
O, 50	10
0,40	8
O, 50	10
0,10	2
0,25	5

.- 31

Die erfindungsgemäßen Phenethanolamine werden den obigen Futtermitteln in solcher Menge zugesetzt, daß die Schweine eine Wirkstoffmenge von 5 bis 250 mg/kg Futter erhalten.

Claims

Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Phenethanolaminen der allgemeinen Formel (I)

λ. >—CHCH NHCH -CH CH —</ \-R . (I) ,

R₁ Wasserstoff oder Fluor bedeutet und

R^ für Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder C₁-Cp-Alkoxycarbonyl steht,

und von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein Styroloxid der allgemeinen Formel (II)

/^^* ^(ΙΙί

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Propylaminderiyat der allgemeinen Formel

worin R₃ obige Bedeutung besitzt, umsetzt, (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

\—CH-C-NH-CH — CH^-CH,.-· «κ S~~\ ^{(III) ;}

\—.f

worin R₁ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert,

(c) ein Imin der allgemeinen Formel

OH _r _a

² S. /

worin R^ und R-. die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, oder

(d) von einer hydroxylgeschützten Verbindung der allgemeinen Formel

CM . _w=—₈

y^9ss=ss*\ ι '/ X

worin R und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben und M für eine leicht entfernbare Hydroxyschutzgruppe steht, die Schutzgruppe abspaltet und

(e) gewünschtenfalls zur Bildung des R-Isomers, falls es sich beim Produkt der obigen Umsetzungen (a), (b), (c) oder (d) um ein Racemat handelt, ein solches Racemat in bekannter Weise auftrennt.
2. Verfahren nach Punkt 1 , dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herstellt, bei der C die absolute

stereochemische Konfiguration R hat.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch

gekennzeichnet ,, daß R₁ Wasserstoff bedeu-
4. Verfahren nach Punkt 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Aminocarbonyi steht.
5. Verfahren nach Punkt 1,2 oder 3,dadurch gekennzeichnet , daß R- für Methoxycarbonyl steht.
6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyi)-3-(4-methoxycarbony!phenyl)propylamin herstellt.
7. Verfahren nach Punkt 1 , dadurch gekennzeichnet , daß man N-(2--Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin herstellt.