DD282010A5 - Verfahren zur herstellung neuer n-substituierter benzamide - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer n-substituierter benzamide Download PDFInfo
- Publication number
- DD282010A5 DD282010A5 DD88318585A DD31858588A DD282010A5 DD 282010 A5 DD282010 A5 DD 282010A5 DD 88318585 A DD88318585 A DD 88318585A DD 31858588 A DD31858588 A DD 31858588A DD 282010 A5 DD282010 A5 DD 282010A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compounds
- formula
- amino
- Prior art date
Links
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- -1 N-substituted benzamides Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 10
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical class C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 10
- FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 9
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229950004681 zacopride Drugs 0.000 description 8
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- UQIJPZCWYHZHBY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C2C3CCN(CC3)C2)=C1OCC1CC1 UQIJPZCWYHZHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAKXLUKGDDPPIT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 CAKXLUKGDDPPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000219161 Theobroma Species 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- XWUDUXQCNBBGQM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-5-chlorobenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(N)=O XWUDUXQCNBBGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXAQRGMXXCSGBK-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)C)=CC(O)=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 XXAQRGMXXCSGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOHYJNHSYAYAN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-(2-methoxyethoxy)benzoic acid Chemical compound COCCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O AAOHYJNHSYAYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPBRQIQIHTCRI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(OCC2CC2)=C1C(O)=O KLPBRQIQIHTCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007087 Apium graveolens Species 0.000 description 1
- 235000015849 Apium graveolens Dulce Group Nutrition 0.000 description 1
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DBQMQBCSKXTCIJ-UHFFFAOYSA-N Pancopride Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C=1C=C(Cl)C(N)=CC=1OCC1CC1 DBQMQBCSKXTCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000275475 Praia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter Benzamide der allgemeinen Formel * worin die Substituenten R1, R2, R3 und R4 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben sowie pharmakologisch geeignete Salze von Saeuren, quarternaere Ammoniumsalze und N-Oxide davon. Es werden verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, darunter Bildung der Amidbindung, Veretherung des 2-Hydroxyderivates, Einfuehrung der R5CH2-Gruppe am N-unsubstituierten Azabicyclooctan oder -nonan oder, bei den 4-Aminoverbindungen, Hydrolyse eines 4-Acylamino-Derivates. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen werden als antienetisch wirkende Arzneimittel mit verringerten, unerwuenschten Nebenwirkungen verwendet. Formel (I){Benzamide, N-substituiert; Herstellungsvarianten, mehrere; Arzneimittel, antiemetisch wirkend; Nebenwirkungen, gering}
Description
mit einem Halogenid der Formel Z(CH2)JV1
worin R1, R2, R3, R4 und m wie oben definiert sind und Z Chlor, Brom oder !cd darstellt, umgesetzt wird, oder 4. worin R1 H bedeutet, daß die entsprechende 4-Acylaminogruppe deacyliert wird und gegebenenfalls, wenn die Verbindung I in Form einer freien Base hergestellt wird, die freie Base durch an sich bekannte Verfahren in eine pharmakologisch geeignete Additionsverbindung mit Säuren (Salz) oder ein quarternäres Ammoniumsalz cdere ein N-Oxid umgesetzt wird sowie gegebenenfalls die Verbindung der Formel I oder ein pharmakologisch geeignetes Salz durch Addition einer Säure oder ein quarternäres Ammoniumsalz oder ein N-Oxid davon zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermittel rezeptiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe bedeutet, R4 eine C3_e-Cycloalkylgruppe, eine C1^-AIkOXy-, Trifluormethyl-, Tetrahydrofuryl-I^-Dioxolanyl- oder Phenoxygruppe bedeutet und R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 Wasserstoff bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß R2 Chlor ist.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß R3 eine Gruppe der Formel I! ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß R3 eine Gruppe dor Formel III ist, in der η gleich 2 ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß R5 Wasserstoff bedeutet.
8. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß R4 eine Cyclopropylgruppe ist und m gleich 1 bedeutet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß R4 eine Methoxygruppe darstellt und m gleich 2 ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß R4 eine • Tetrahydrofuryl- oder 1,3-Dioxolanylgruppe darstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-(1-Azabicyclo(2.2.2]oct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy^-amino-B-chlor-benzamid hergestellt wird.
12. Verfahrennach Anspruch 1, gekannzeichnet dadurch, daß N-(1-Azabicycio[2.2.2]oct-3-yl)-2-(2-methoxyethoxy)-4-arnino-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer N-substituiertcr Benzamide, die in der pharmazeutischen Industrie zu Arzneimitteln verarbeitet werden und als antiemetisches Mittel bei der Behandlung einer großen Anzahl von Erkrankungen des Gastromtestinalsystems mit somatischer, psychosomatischer und iatrogener Ursache eingesetzt werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es wurde gezeigt, daß N-substituierte Benzamide eine Reihe von pharmakologischen Eigenschaften aufweisen, von denen die meisten mit ihrer Fähigkeit in Verbindung stehen, den zentralen oder peripheren Wirkungen des Dopamins entgegenzuwirken und/oder die Freisetzung von Acetylchloin auf die Muscarin-Rezeptoren im glatten Muskel des Gastrointestinalsystems zu
erleichtern. Das führte zu ihrem erfolgreichen klinischen Einsatz als antiemetisches Mittel und bei der Behandlung einer großen Anzahl von Erkrankungen des Gastrointestinalsystems mit somatischer, psychosomatischer und iatrogener Ursache. In der Europäischen Patentanmeldung 099789A1 wird eine Reihe neuer Benzamide beschrieben, von denen N-O-Azabicyclo(2.2.2) oct-3-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid (INN, Zacopride) die größte Bedeutung als potentielles antiemetisches Mittel erreichte. Im Gegensatz zu anderen bekannten antiemetischen Mitteln, z.B. Motoclopramide, N-[2-(Diethylamino)ethyll-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid, weisen die Verbindungen des oben zitierten Patentes keine Antidopamin-Wirkungen auf, die mit extrapyramidalen Symptomen verbunden sind, und Nebenwirkungen, die mit Hyperprolactinemie in Verbindung stehen. Die Benzamide der oben genannten Europäischen Patentanmeldung weisen jedoch ein Spektrum an antiemetischer Wirkung auf. das begrenzter ist als das des Metoclopramides, da sie in T6sts wie dem durch CuSO4 induzierten Erbrechen bei Hunden nicht wirksam sind.
Ziel der Erfindung
Durch die Einführung neuer Gruppen in die 2-Stollung des Bertzamid-Ringes worden neue N-substituierte Benzamide bereitgestellt, die ein breiteres antiemetisches Spektrum als Zacopride aufweisen, ohne dabei die antagonistische Wirksamkeit des Metoclopramides gegenüber Dopamin aufzuweisen und somit ohne potentielle Nebenwirkungen in Verbindungen mit dem extrapyrimidalen System.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen auch eine analgetische, anxiolytische und Antimigräne-Wirksamkeit als Folge ihrer Anti-5-HT3-Aktivität auf.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Hf rstellung antiemetisch wirksamer Verbindungen zur Verfugung zu stellen.
Erfindungsgemäß werden neue N-substituierte Benzamide der Formel (I) hergestellt,
R1-HH —<f)V— COMi-R3 (l)
O(GH2)m-R4
worin R' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Acetylgruppe, R2 ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Brom), R3 eine Gruppe der Formel
(II)
(III)
in der Rs ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe oder eine nichtaromatische cyclische Ethergruppe (vorzugsweise eine Tetrahydrofurylgruppe oder eine 1,3-Dioxolanylgruppe) und η 2 oder 3 bedeuten, R4 eine Cr-Ce-Cycloalkyl-, Cyclohyxenyl-(vorzugsweise eine 3-Cyclohexenyl-), niedere Alkoxy-, Trifluormethyl-, Tetrahydrofuryl-, 1,3-Dioxolanyl- oder Phenoxygruppe, meine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeuten, unter der Voraussetzung, daß, wenn m 0 ist, R4 nur eino C3-C6-CyClOaIkYl- oder Tetrahydrofurylgruppe bedeutet sowie pharmakologisch geeignete Additionsverbindungen mit Säuren (Salze) davon.
Der Begriff „niedere", wie er hierin auf Alkyl- und Alkoxygruppen angewendet wird, bedeutet, daß die in Frage stehende Gruppe höchstens 6 (und vorzugsweise nicht mehr als 4) Kohlenstoffatome aufweist. In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in denen R5 eine nichtaromatische, cyclische Ethergruppe darstellt, bedeutet, daß R5 zwar kein aromatisches Ringsystsm enthält, aber ein Ringsystem mit 2 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und einem oder zwei Ringsauerstoffatomen darstellt (z. B. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 1,3-Dioxolan und 1,4-Dioxan).
Von den N-substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, in denen R! ein Wasserstoffatom darstellt, R2 ein Chloratom bedeutet, R3 eine Gruppe der Formel (II) darstellt, R4 eine Cyclopropyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet und m 1 oder 2 ist, von besonderer Bedeutung. Bevorzugte Verbindungen sind N-(1-Azabicyclo[2.2.2loct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamidundN-(1-Azabicyclo[2.2.2loct-3-yl)-2-methoxyethoxy-4-amino-5-chlor- benzamid.
Entsprechend einem weiteren Erfindungsgegenstand werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ein Verfahren hergestellt, das in der Umsetzung eines reaktiven Derivates der Benzoesäure der allgemeinen Formel
R1IM ~<Λ i)~ COOH (IV)
0(CH2)mR4
worin die verwendeten Symbole die gleiche Bedeutung aufweisen, wie sie hierin definiert worden ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V):
H2N-R3 (V)
worin R3 die Bedeutung aufweist, wie sie oben definiert worden ist, besteht. Das reaktive Derivat der genannten Benzoesäure kann z. B. ein Halogenid (vorzugsweise Chlorid), ein Alkylester (vorzugsweise der Methylester), ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid sein. Die Benzoesäure der allgemeinen Formel (IV), in der R4 eine Cj-Ce-Cycloalkylgruppe bedeutet, ist neu und stellt somit einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Sie wird durch Kondensation eines niederen Alkylesters der entsprechenden 2-Hydroxysäure mit dem entsprechenden Halogenderivat und schließlich Hydrolyse der Carbalkoxygruppe zur Carboxygruppez.B. mit Alkalien hergestellt.
Die Umsetzung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Benzen, Toluen, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Cimethylformamid oder Dioxan bei einer Temperatur zwischen -5° und 120°C durchgeführt.
Halogenide der Benzoesäuren der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid oder einem Phoaphorhalogenid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Benzen, Toluen oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff hergestellt werden. Gemischte Anhydride der Benzoesäuren der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung der Säure z. B. mit einem Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer organischen, stickstoffhaltigen Base, z. B. Triethylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen -200C und +250C hergestellt werden. Ester und Anhydride der Benzoesäuren der Formel (IV), die in dem vorgenannten Verfahren als Ausgangsstoffe verwendet werden können, können aus den Benzoesäuren durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
Bei der Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen das Symbol R1 Wasserstoff bedeutet, ist es in manchen Fällen ratsam, als Ausgangsstoffe entsprechende Verbindungen zn verwenden, in denen die Aminogruppe durch eine Acylgruppe geschützt ist, wobei die Acyl-Schutzgruppe vorzugsweise eine Acetyl-, Chloracetyl-, Trif luoracetyl- oder Phthaloylgruppe ist. Nach der Umsetzung werden die N-acylierten Produkte einer alkalischen Hydrolyse unterworfen, wodurch die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, erhalten werden. Wenn R6 eine andere Gruppe als eine nichtaromatische, cyclische Ethergruppe bedeutet und R4 eine Cr-Ce-Cycloalkyl-, Cyclohexenyl- oder niedere Alkoxygruppe dars'.ellt, können die N-acylierten Zwischenprodukte auch einer sauren Hydrolyse unterworfen werden. Die alkalische Hydrolyse dar N-acylierten Verbindungen wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20°C und 9O0C mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in wäßrig-alkoholischer Lösung durchgeführt, während die saure Hydrolyse vorzugsweise durch Erwärmen mit verdünnter Salzsäure beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R3 eine Gruppe der Formel (III) ist, wie sie weiter ^en definiert worden ist, können auch aus unsubstituierten Verbindungen der Formel
(Vi)
worin die verschiedenen Symbole die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (Vl), die neu sind und einen weiteren Gegenstand dieser Erfindung darstellen, werden dadurch hergestellt, daß die entsprechenden N-Benzylverbindungen einer katalytischen Hydrierung in einem Lösungsmittel wie einem C)-C6-Alkohol in Gegenwart eines Edolmetallkatalysators, z. B. Palladium oder Platin, der auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff oder Bariumsulfat adsorbiert sein kann, in Gegenwart von Wasserstoff bei Normal- oder erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen Zirr. .artemperatur und 1000C unterworfen werden. Die Verbindungen der Formel (Vl), in denen R1 keine Acetylgruppe darstellt, können auch durch Hydrolyse der entsprechenden niederen Alkoxycarbonylester, vorzugsweise einer Ethoxycarbonylverbindung der Formel (VII)
R2
O(CH2)m-R4
worin R1' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und die anderen Symbole wie hierin bereits definiert sind, mit Alkalien, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Ethanol oder Isopropanol, beim Siedepunkt des Lösungsmittels hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (Vl) kann dann mit einem geeigneten Halogenid oder Sulfonat der Struktur
W-CH2-R5 (VIII)
worin W ein Halogenatum oder eine Sulfat- wie eine Methansulfonat-, p-Toluensulfonat- oder Benzensulfonatgruppe darstellt und R6 wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumbicarbonat in einem organischen Lösungsmittel wie Toluen, Dioxan oder Methyl-isobutylketon bei einer Temperatur zwischen 4O0C und 1400C umgesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einer v/eiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dadurch hergestellt werden, daß eine Benzoesäure der allgemeinen Formel (IV) direkt mit einem Amin der allgemeinen Formel (V), vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten wasserbindenden Mittels umgesetzt wird. Solche Mittel sind u. a. Siliziumtetrachlorid, Mono-, Di- oder Trialkylsilylchloride, Titantetrachlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Thionylchlorid, Schwefeltrioxid in Dimethylsulfoxid, Toluen-p-sulfonylchlorid, Acetondimethyiacetal oder polymere Dehydratationsmittel. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Aceton, Pyridin, Essigsäureethylester oder Dioxan bei einer Temperatur zwischen 2O0C und 1100C durchgeführt werden.
Die eifindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch aus den Hydroxylderivaten der Formel (IX) hergestellt werden:
GONH-R3 (IX)
worin die verschiedenen Symbole die Bedeutung aufweisen, die hierin bereits definiert worden ist, indem diese mit einem Halogenderivat der Formel (X)
Z-(CH2L-R4 (X)
worin Z Chlor, Brom oder Iod bedeutet und R4 und m die Bedeutung aufweisen, wie sie bereits hierin definiert worden ist, umgesetzt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methyl-isobutylketon, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dioxan oder Toluen bei einer Temperatur zwischen 4O0C und 14O0C und in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat durchgeführt.
Die als Zwischenprodukte hergestellten Amine der Formel (V), in denen R3 III ist, können in Abhängigkeit davon, ob die Aminogruppe in axialer oder äquitarolialer Stellung vorhanden ist, zu alpha- oder beta-lsomeren führen. Beide Isomere können nach den Verfahren hergestellt werden, die in Eur. J. Med. Chem. (1984) 19, S. 105-110 und in J. Heterocycl. Chem. (1982) 19,485 beschrieben worden sind.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzoesäuren der Formel (IV), in denen R4 keine C3-Ce-Cycloalkylgruppe bedeutet, und die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, werden nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften hergestellt, die z. B. in GB-PS 1.507.462; GB-PS 1.088.581 und GB-PS 1.019.781 beschrieben worden sind Die N-substituierten Benzamide der allgemeinen Formel (I) können durch an sich bekannte Verfahren in Salze mit Säuren umgesetzt werden, z. B. durch Umsetzung der basischen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln, z. B.
Alkoholen, Dialkylketoneri oder Ethern. Geeignete Salze mit Säuren sind diejenigen, die von anorganischen Säuren abgeleitet werden, z. B. die Hydrochloride oder Sulfate sowie diejenigen von organischen Säuren, z. B. die Fumarate, Acetate, Succinate und Zitrate. Im Schutzumfang der Erfindung sind weiterhin die N-Oxide und pharmazeutisch geeignete quarternäre Ammoniumsalze der N-substituierten Benzamide der allgemeinen Formel (I), in denen das Ringstickstoffatom z. B. durch Umsetzung mit einem C|-Ce-Alkylhalogenid oder -sulfat quarternisiert wird, eingeschlossen.
Die N-substituierten Benzamide der allgemeinen Formel (I) weisen eine potentielle gastrokinetische und antiemetische Wirksamkeit auf und blockierten 5-HT3-Rezeptoren in Abwesenheit von Dopamin-Antagonistenwirkungen.
Die pharmakologische Untersuchung der Verbindungen zur Optimierung dieser Wirkungen wurde unter Verwendung der folgenden Tests durchgeführt:
a) Die Stimulierung von 5-HT- oder 5-HT3-Rezeptoren, die in vagalen, hinführenden Fasern vorhanden sind, erzeugt in der betäubten Ratte eine Abnahme der Pulsfrequenz und des Blutdruckes (Bezold-Jarisch-Refelex) (Fozard, J. R. & Host, M., Br. J. Pharmacol. (1982) 77, 520 P).
b) Durch Cis-Platin hervorgerufenes Erbrechen bei Hunden, wobei die Verbindungen oral oder intravenös verabreicht werden (Gylys, J.A., Doran, K.M. & Buyinski, J.P., Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. [1979] 23,61-68).
c) Durch CuSO4 hervorgerufenes Erbrechen bei Hunden, wobei die Verbindungen subcutan oder intravenös verabreicht werden (Kayashima, N., Tanaka, M., Iwasaki, M. & Hayama, T., Japan J. Pharmacol. [1978128,775-781).
d) Durch Apomorphin hervorgerufenes Erbrechen bei Hunden, wobei die Verbindungen subcutan oder intravenös verabreicht werden (Praia, J.J., High, J.P., Hasses, G.L., Burke, J.C. & Craven, B. N., J. Pharmac. Exp. Therap. 127 [1959], 55-65).
e) Entleerung des Magens bei der Ratte, wobei die Verbindungen oral verabreicht werden (Jacoby, H. I. & Brodie, D. A., Gastroenterol. 52 [1967], 676-684).
Die N-substituierten Benzamide der allgemeinen Formel (I) wurden mit Metoclopramide (N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid) und Zacopride (N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid) verglichen, wobei gezeigt wurde, daß sie vorteilhafte antiemo'ische Eigenschaften auf Grund der Anwesenheit der neuen Substituenten in der 2-Stellung der Benzamidgruppe aufweisen.
Wie in Tabelle I gezeigt wird, erzeugen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine deutliche Inhibierung des Bezold-Jarisch-Reflexes bei der Ratte bei einer Dosierung, die 100- bis 800mal niedriger liegt als bei Metoclopramide. Diese Wirksamkeit wurde kürzlich zu der Fähigkeit in Vorbindung gesetzt, dem cytotoxischen, durch Medikamente induzierten Erbrechen entgegenzuwirken. Tatsächlich inhibieren alle von ihnen das durch Cisplatin induzierte Erbrechen bei Hunden und insbesondere weist die Verbindung 1 eine ähnliche Wirksamkeit wie Zacopride auf.
Metoclopramide vermindert die Anzahl von Erbrechen bei dem durch CuSO4 erzeugten Erbrechen bei Hunden; die neuen Verbindungen weisen in diesem Test eine signifikante Wirksamkeit auf, während Zacopride vollständig inaktiv ist. Ähnlich wie bei Zacopride weisen die neuen Verbindungen keine antiemetische Wirksamkeit bei dem durch Apomorphin hervorgerufenen Erbrechen bei Hunden auf, während Metoclopramide bei diesem Test eine sehr aktive Verbindung ist. Alle Verbindungen zeigen eine gute prokinetische Wirksamkeit bei der Magenleerung von Glaskugeln bei Ratten. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die hier erzielten Ergebnisse eindeutig anzeigen, daß die N-substituierten Benzamide der allgemeinen Formel (I) ein breiteres antiemetisches Spektrum als Zacopride aufweisen, ohne dabei die antagonistische Wirksamkeit des Metoclopramides gegenüber Dopamin aufzuweisen und somit ohne potentielle Nebenwirkungen in Verbindung mit dem extrapyrimidalen System.
| Bezold-Jarisrh- | Durch Cisplatin her | % Inhibie | Durch CuSO4 | .I | 0 | Durch | -7- 282 010 | |
| Tabelle I | Reflex | vorgerufenes Erbre | rung | hervorgeru | 24 | Apomorphin | ||
| Verbindung | bei Ratten | chen bei Hunden | fenes Erbre | 40 | hervorgeru | Magenleerung bei | ||
| (ID60; Mg/kg, i.v.) | Zahl der | 0,1 | chen bei | 30 | fenes Erbre | Ratten | ||
| Ereignisse | mg/kg p.o. | Hunden | 45 | chen bei | max. Entl.-m.Entl. | |||
| Hunden | mit Medikamente | |||||||
| 0,03 | 1 mg/kg i.v. | 1 mg/kg i.v. | max. Entl.-Entl. | |||||
| mg/kg i.v. | 85 | Zahl der | % geschützte | mit Phantom | ||||
| ,) (3 mg/kg p.o | Ereignisse | Tiere | χ 100 | |||||
| 88 | % Inhibier. | 0,01mg/ 1,0 mg/ | ||||||
| 330 | 69 | 0 | 60 | 100 | kg p.o. kg p.c. | |||
| (1mg/kg i.v. | 85 | |||||||
| Metoclo- | 0,21 | 92 | 53 | 0 | 0 42 | |||
| pramide | 0,42 | 81 | 61 | 0 | ||||
| Zacopride | 0,B6 | 88 | 0 | 51 77 | ||||
| Verb. 11 | 0,63 | 31 | 0 | 60 68 | ||||
| Verb. 1 | 2,6 | 53 | 0 | 55 85 | ||||
| Verb. 23 | 13 61 | |||||||
| Verb. 16 | 32 71 | |||||||
Verbindung 11: N-(1-Azabicyclo[2.2.2l-oct-3-/l)-2-methoxyethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid Verbindung 1: N-(1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-/l)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid Vorbindung 23: N-(8-Methyl-8-azabicyclo[.',.2.1loct-3ß-yl)-2-methoxyethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid Verbindung 16: N-(8-Methyl-8-azabicyclof 3.2.1 ]oct-3ß-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Die N-substituierten Benzamide dc; ungemeinen Formel (I) weisen auch eine analgetische, anxiolytische und Antirnigräne-Wirksamkeit als Folge ihrer Anti-ö-HTa-Aktivität auf.
Diese Erfindung stellt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die aus wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) als aktivem Bestandteil oder einem pharmakologisch geeigneten Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermittel oder Verdünnungsmittel bestehen. Der aktive Bestandteil kann 0,0001 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 90Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen, was von der Art der R -zeptur und davon abhängig ist, ob vor der Anwendung eine weitere Verdünnung erfolgen soll. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in Form geeigneter oralor, topischer, percutaner oder paronteraler Mittel hergestellt.
Die pharmazeutisch geeigneten Trägermittel oder Verdünnungsmittel, die mit der aktiven Verbindung vermischt werden, oder mit den Verbindungen oder den Salzen solcher Verbindungen, wodurch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hergestellt werden, sind nach dem Stand der Technik bekannt und die tatsächlich verwendeten Stoffe sind unter anderem von der vorgesehenen Art der Vorabreichung der Zusammensetzungen abhängig. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorzugsweise für die Verabreichung per os angepaßt. In diesem Falle können die Zusammensetzungen für orale Verabreichung die Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Granulaten oder flüssigen Zusammensetzungen, z. B. von Mixturen, Elixieren, Sirupe oder Suspensionen aufweisen, wobei alle eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten.
Diese Zusammensetzungen können nach Verfahren hergestellt werden, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind.
Die Verdünnungsmittel, die bei der Herstellung der Zusammensetzungen verwendet werden, sind unter anderem jene flüssigen und festen Verdünnungsmittel, die mit dem aktiven Bestandteil verträglich sind und die, wenn es erwünscht ist, Farbstoffe oder Geschmacksverbesserer enthalten. Tabletten oder Kapseln können am besten zwischen 0,1 und 20mg des aktiven Bestandteils oder eine äquivalente Menge eines Säuresalzes davon enthalten.
Die flüssigen Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung angepaßt sind, können in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die Lösungen können wäßrige Lösungen von löslichen Salzen oder anderen Derivaten der aktiven Verbindung zusammen mit z. B. Zucker sein, wodurch ein Sirup erhalten wird. Die Suspensionen können eine unlösliche aktive Verbindung entsprechend dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon zusammen mit Wasser und zusammen mit einem Suspensionshilfsmittel oder Geschmacksverbesserern enthalten.
Zusammensetzungen für die parenterale Injektion können aus löslichen Salzen hergestellt werden, die gegebenenfalls gefriergetrocknet werden und die in Wasser oder in einer geeigneten parenteralen Injektionslösung gelöst werden.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung verschiedener gastro-intestinaler Erkrankungen einschließlich des Erbrechens bei Säugetieren einschließlich des Menschen zur Verfügung, das darin besteht, eine wirksame Menge einer Verbindung oder eines Salzes der Formel (I) zu verabreichen, am besten unter Verwendung von Zusammensetzungen und Verabreichungsformen, die oben beschrieben worden sind. Wirksame Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg des aktiven Bestandteils pro Tag.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen mit antiaciden und Antiulcus-Mitteln (ausschließlich anticholinischer Mittel) zur oralen oder, in geeigneten Fällen, zur parenteralen Verwendung vermischt werden.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele erläutern die Darstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Zu einer Lösung von 3,2g 2-Cyclopropylrnethoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (0,0134 Mol) in 15ml Pyridin wird eine Lösung von 2,5g S-Aminochinuclidin-dihydrochlorid (0,0125 Mo!) und 0,5g Natriumhydroxid (0,0125 Mol) in 15ml Wasser zugegeben. Zu der so hergestellten Lösung worden 3,1 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,0146 Mol) gegeben und dieses Gemisch
20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird eine weitere Menge von 3,1 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,0146 Mol) zugegeben und das Gemisch weitere 24 Stunden gerührt. Der unlösliche Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Temperatur zwischen 3O0C und 45°C entfernt. Der feste Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisch eingestellt, wodurch ein Feststoff ausfiel, der abfiltriert und getrocknet wurde. Es wurden so 4,1 g N-(1-Azabicyclo[2.2.2loct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid, F = 183-1850C nach Umkristallisieren aus Acetonitril, erhalten.
Behpicl 2
1,6ml Triethylamin (0,0113 Mol) und 1,15ml Chlorameisensäureethylester (0,0113 Mol) wurden nacheinander unter Rühren zu einer Lösung von 2,8g 2-Methoxyethoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure (0,0113 Mol) in Methylenchlorid (125ml) gegeben, während die Temperatur zwischen -5°C und -100C gehalten wurde. Anschließend wurde noch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerühit und dann eine Lösung von 1,6g 3ß-Amino-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 !octan (0,0113 Mol) in 10ml Methylenchlorid zugegeben. Die Temperatur wurde noch eine Stunde auf -5°C bis -1O0C gehalten und über Nacht langsam auf Zimmertemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, wäßriger Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das in Ethanol gelöst und mit der stöchiometrischen Menge Fumarsäure umgesetzt wurde. Die siedende Lösung wurde mit Isopropar.ol verdünnt. Beim Abkühlen kristallisierten 1,1g N-ie-Methyl-e-azabicyclo-ß^.iloct-Sß-yD^-te-methoxyethoxyM-amino-5-chlor-henzamid-fumarat, F = 211-213"C(Z).
Ein Gemisch aus 2,3g N-(8-Azabicyclo[3.2.1)oct-3ß-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid (0,007 Mol), 1,3g 2-Brommethyl-1,3-dioxolan (0,0077 Mol), 1g Kaliumcarbonat (0,007 Mol) und 100ml Acetonitril wurde 48 Stunden am Rückfluß gekocht und c'anach eine weitere Menge von 0,5g 2-Brommethyl-1,3-dioxolan (0,003 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden am Rückfluß gekocht und danach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch 2,2g rohes N-[8-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyll-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3ß-yl]2-cyclopropylmethoxy^-amino-ö-chlorbonzamid erhalten wurden. Diese Verbindung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit MeihanohAmmoniumhydroxid (100:1,5) als Elutionsmittel gereinigt, F = 125-127°C.
Eine Suspension aus 6,75g N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlor-benzamid (0,02 Mol) (F des Hydrochloride 315-3170C IZ]), 2,76g Kaliumcarbonat (0,02 Mol), 91,5% Brommethyl-cyclopropan (3,54g, 0,024 Mol) und 40ml MethylisobutylketoM wurde 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, mit 1N Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch 6,6g rohes N-(1-Azabicyclo|2.2.2]oct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-acetamido-5-chlor-benzamid als Öl erhalten wurden, das aus Acetonitril kristallisiert wurde, F = 211-2130C (Z).
Eine Lösung aus 3,9g N(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-cyclopropylrnethoxy-4-acetamido-5-chlor-benzamid (0,01 Mol), 2g Natriumhydroxid (0,05 Mol), 50ml Ethanol und 20ml Wasser wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wurde das Ethanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt, der unlösliche Feststoff abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschsn. Es wurden 3,2g N-(1-Azabicyclo[2.2.2loct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid erhalten, die durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt wurden, F = 183-185°C.
Zu einer Lösung von 3,5g N-(1-Azabicyclo[2.2.2loct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid (0,01 Mol) i:. 200ml Aceton wurden 2,8g lodmethan (0,02 Mol) zugegeben und das so erhaltene Gemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch 3,9g N-M -Azabicyclo^.2.2loct-3-yD-^-cyclopropylmethoxy^-amino-S-chlor-benzamid-methyliodid, F = 274-276°C (Z) (nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser) erhalten wurden.
Zu einer Lösung von 2,6g N-(1-A/abicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxY-4-acetamido-5-chlor-benzarnid (00,007 Mol) in 20ml Essigsäure wurden 1,8ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben und die so erhaltene Lösung 15 Stunden bei 8O0C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit wäßrger Natronlauge basisch eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methlylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmitte! im Vakuum entfernt und dar zurückbleibende gelbe Feststoff mit Diethylether versetzt und abfiltriert. Nach Waschen mit Acetonitril und Diethylether wurde N-(1-Azabicyclo!2.2.2]oct-3-yl)-2-cycloprop/lmethoxy-4-acetamido-5-chlor-benzamid-N-oxid als v/eißer Feststoff erhalien, der bei 50eC getrocknet wurdo, wodurch 1,4g erhalten wurden; F = 234--2360C (Z).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in den folgenden Tabellen Il und III enthalten sind, wurden nach den Verfahren, die in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben worden sind, hergestellt, wie es angegeben ist.
Rl-HN
CONH-
Nr. R1
O(CH2)m-R4
Methode (Beispiel)
Base/ Salzform
FCC)
H3
Cl
Cl -o -<
Cl
ei
Cl
CF3
o
1,5
Base
CIH.H2O Base
Base
183-185
| 2 | CH3 | Cl | It | 1 | 1 | CIH-H2O | 254-256(d) |
| 3 | CO-CH3 | Cl | 11 | 1 | 1,4 | Base | 211-213(d) |
| 4 5 | H H | Cl Cl | 1 2 | 1 1 | Base CIH | 165-167 283-285 (d) | |
| 6 | H3 | Cl | "U | 0 | 1 | CIH.'/2 H2O | 160-197 |
| 7 | H3 | Cl | ti | 0 | 1 | Base | 189-191 |
| 8 | H | Cl | -U | 1 | 1 | Base | 167-169 |
| 9 | H3 | Cl | Il | 1 | 1 | CIH.'/2 H2O | 197-201 |
| 10 | H3 | Cl | OCH3 | 2 | 1 | CIH | 259-261(d) |
| 11 | H3 | Cl | 2 | 1 | Base | 166-168 | |
CIH. '/2 H2O 232-234
290-292(d)
173-175
88-120
Rl-HN
CONH
N-CH2-R5
O(CH2)in-R4
Nr. R' R2 R4
m η
Methode Base/
(Beispiel) Salzform
F(0C)
| 16 | H | Cl | -<l | H | 1 | 2 | 1,2 | Base; ß-isomer | 195-197 |
| 17 | H | Cl | C6H6 | 1 | 2 | 1,2 | Base; ß-isomer | 174-176 | |
| 18 | H | Cl | -O | 1 | 2 | 1,3 | Base; ß-isomer | 125-12/ | |
| 1. | H | Cl | H | 1 | 3 | 1,2 | 3ase; ß-isomer | 198-203 | |
| 20 | H | Cl | 1 | 2 | 1,3 | C4H4O,(*); ß-isomer | 189-19i | ||
| 21 22 23 24 | H H H H | Cl Cl Cl Cl | OCH3 OCH3 OCH3 | C6H6 H H | 0 2 2 2 | co ro ro ro | 1,2 1,2 1,2 1,2 | Base;P-isomer Base; ß-isomer C4H4O4 C4H4C* | 191-193 196-198 211-213 171-173(d) |
") Fumarsäure
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
50000 Tabletten, die jeweils 1mg N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid enthalten, wurden nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
N-(1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid 50g
mikrokristalline Cellulose 950g
sprühgetrocknete Lactose 4950g
Carboxymethylstärke 200g
Natriumstearylfumarat 50g
kolloidales Siliziumoxid 50g
Herstellungsverfahren
Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6mm gegeben, anschließend in einer geeigneten Mischvorrichtung 20 Minuten gemischt und in 125-mg-Tabletten verpreßt, wobei Preßstempel von 6mm Durchmesser mit flachen Stoßen verwendei wurden. Die Auflösungszeit der Tabletten betrug etwa 60 Sekunden.
2000 Flaschen mit jeweils 125 ml Inhalt, die jeweils eine Lösung von 25 mg N-(1-Azabicyclo^.2.2]oct-3-y!-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benidmid enthalten, wurde wie folgt hergestellt:
N-(1-Azabicyclo^.2.21oct-3-yl-2-cyclopropy!methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid 50g
Sorbit 120000g
Sorbinsäure 250g
Zitronensäure 250g
destilliertes Wa jserq.s. 250I
Geschmacksstoffe q.s.
Herstellungsvorschrift
Das N-(1 -Azabicyclo^.2.2]oct-3-yl-2-cyclopropylmetho,xy-4-amino-5-chlor-benzamid und die Sorbinsäure wurden in 1501 Wasser gelöst und !."schließend Sorbit, Zitronensäure und Geschmacksstoffe unter Rühren bis zur Auflösung zugegeben.
Dieses Gemisch wurde auf 250I verdünnt und unter Verwendung einer geeigneten Abfüllmaschine in 125-ml-Flaschen abgefüllt.
10000 Ampullen, die jeweils 0,5 mg N-(1-Azabicylo[2.2.2joct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid enthalten, wurden nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
N-(1 -Azabicyclo^. 2.2)oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid 5g
Natriumchlorid 250g
Milchsäure 7 g
1 N wäßrige Natronlauge bis zu pH = 3
Wasser für Injektion q. s. 5Ol
Das N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid, die Milchsaure und das Natriumchlorid wurden in 401 Wasser gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit der wäßrigen Natronlauge auf eine pH-Wert von 3 neutralisiert, auf 50! verdünnt, anschließend durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter gegeben und unter Sterilbedingungen in 5-ml-Glasampul!en auf übliche Art und Weise abgefüllt.
5000 Suppositorien, die jeweils 1 mg N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid enthalten, wurden wie folgt hergestellt:
N-(1-Aiabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5chlor-benzamid 5g
Theobroma-Öl 9995g
Das Theobroma-Öl wurde geschmolzen und die aktive Verbindung darin suspendiert. Das C smisch wurde dann in geeignete Formen für Suppositorien gegossen, so daß Suppositorien von 2g erhalten wurden.
100000 Kapseln, die jeweils 1 m N-(1-Azabicyclo|2.2.2.]oct-3-yl-2-cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid enthalten, wurden wie folgt hergestellt:
N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2cyclopropylmethoxy-4-amino-5-chlor-benzamid 100g
Lactose 10500 g
Maisstärke 9000g
kolloidales Siliziumdioxid 200g
Magnesiumstearat 200g
Alle Pulver wurden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6mm gegeben und danach 20 Minuten vermischt, wonach sie in 100000 Kapseln einer geeigneten Größe unter Verwendung einer Füllmaschine verteilt wurden.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von Benzamiden, sowie gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel >2GONHR'(Dworin R1 Wasserstoff, eine C^-Alxylgruppe oder eine Acetylgruppe, R2 Halogen, R3 eine Gruppe der Formel(ID(III)worin R5 Wasserstoff oder eine Phenylgruppe oder eine nicht aromatische cyclische Ethergruppe bedeuten und η gleich 2 oder 3 ist, R4 eine C^-Cycloalkyl-, Cyclohexenyl-, C1^-AIkOXy-, Trifluormethyl-, Tetrahydrofuryl-, 1,3-Dioxolanyl- oder Phenoxygruppe bedeuten, m gleich 0,1,2, 3 oder 4 ist, mit der Voraussetzung, daß, wenn m 0 darstellt, R4 nur eine Ca^-Cycloalkyl- oder Tetrahydrofurylgruppe bedeutet, dadurch hergestellt wird, daß 1. eine Benzosäure der allgemeinen Formel
»2(IV)0OH)(CH2)m-R4oder ein reaktives Derivat davon mit einem Amin der allgemeinen Formel R3NH2(V)worin R1, R2, R3 und R4 und m wie weiter oben deiiniert sind, umgesetzt wird oder 2. worin R3 eine Gruppe mit der Formel (III) ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel(Vl)mit einer Verbindung der allgemeinen Formel W-CH2-R5,worin R1, R2, R4, R5, m und η wie oben definiert sind und W ein Halogen oder eine Sulfonatgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
3. ein 2-Hydroxybenzamid der allgemeinen FormelR2S .OONHR3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878718345A GB8718345D0 (en) | 1987-08-03 | 1987-08-03 | N-substituted benzamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD282010A5 true DD282010A5 (de) | 1990-08-29 |
Family
ID=10621740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD88318585A DD282010A5 (de) | 1987-08-03 | 1988-08-02 | Verfahren zur herstellung neuer n-substituierter benzamide |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4877780A (de) |
| EP (1) | EP0302699A3 (de) |
| JP (1) | JPS6450883A (de) |
| KR (1) | KR890003760A (de) |
| CN (1) | CN1031701A (de) |
| AU (1) | AU629175B2 (de) |
| CS (1) | CS272794B2 (de) |
| DD (1) | DD282010A5 (de) |
| DK (1) | DK429988A (de) |
| FI (1) | FI883592A7 (de) |
| GB (1) | GB8718345D0 (de) |
| HU (1) | HU200460B (de) |
| IL (1) | IL87080A (de) |
| MX (1) | MX12478A (de) |
| NO (1) | NO168422C (de) |
| NZ (1) | NZ225657A (de) |
| PH (1) | PH25048A (de) |
| PL (1) | PL154302B1 (de) |
| PT (1) | PT88175A (de) |
| RO (1) | RO101203B (de) |
| SU (1) | SU1739849A3 (de) |
| ZA (1) | ZA885418B (de) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820715A (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-11 | Bristol-Myers Company | Anti-emetic quinuclidinyl benzamides |
| EP0295350B1 (de) * | 1987-06-17 | 1992-11-11 | Laboratoires DELAGRANGE | Anwendung von N-[2-(diäthylamino)äthyl]-2-methoxy-4[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorobenzamid als anxiolytisches und antipsychotisches Mittel |
| FR2640139A1 (fr) * | 1988-12-14 | 1990-06-15 | Delagrange Laboratoires | Application de benzamides substitues comme gastromoteurs |
| FR2640507A1 (fr) * | 1988-12-20 | 1990-06-22 | Delagrange Laboratoires | Application de benzamides substitues comme anxiolytiques et anti-psychotiques |
| MX9102686A (es) * | 1990-12-27 | 1994-01-31 | Erba Carlo Spa | Carboxamidas de dihidrobenzofurano y proceso para su preparacion. |
| US5395832A (en) * | 1991-02-15 | 1995-03-07 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| TW243449B (de) * | 1991-02-15 | 1995-03-21 | Hokuriku Pharmaceutical | |
| DE69319939T2 (de) * | 1992-02-04 | 1999-02-18 | Eisai Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Aminobenzoesäure Derivate |
| US5236931A (en) * | 1992-03-26 | 1993-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol |
| US5864039A (en) * | 1994-03-30 | 1999-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments |
| US5723103A (en) * | 1994-12-09 | 1998-03-03 | Vanderbilt University | Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use |
| US6083991A (en) | 1997-06-04 | 2000-07-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment |
| AR022338A1 (es) | 1999-02-04 | 2002-09-04 | Hokuriku Pharmaceutical | Un compuesto de benzamida, medicamento que lo contiene, y uso para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad digestiva o para mejorar la movilidad del tracto gastrointestinal. |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| AU2001282873A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| US6479510B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| KR100381886B1 (ko) * | 2001-03-21 | 2003-04-26 | 유니모씨엔티 주식회사 | 무선통신용 중계기의 씨디엠에이 신호 검출장치 |
| PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
| CA2455773A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease |
| CA2457647A1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents |
| US6852716B2 (en) | 2002-02-15 | 2005-02-08 | Pfizer Inc | Substituted-aryl compounds for treatment of disease |
| EP1478646A1 (de) * | 2002-02-20 | 2004-11-24 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclische verbindungen mit activität an alfa7 nikotinischen acetylcholin rezeptoren |
| EP2100599A1 (de) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalationszusammensetzung enthaltend Aclidinium zur Behandlung von Asthma sowie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung |
| EP2253316B1 (de) | 2009-05-20 | 2013-08-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin-5-HT3-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer Innenohr-Pathologie mit Vestibularisdefiziten |
| JP5955767B2 (ja) | 2009-05-20 | 2016-07-20 | インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） | 損傷性前庭障害の処置における使用のためのセロトニン５−ｈｔ３受容体拮抗薬 |
| EP2510928A1 (de) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium zur Verbesserung der Schlafqualität bei atemwegserkrankten Patienten |
| US9692588B2 (en) | 2015-07-07 | 2017-06-27 | Samsung Electronics Co., Ltd. | System and method for performing synchronization and interference rejection in super regenerative receiver (SRR) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0068700A1 (de) * | 1981-06-29 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkylbenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| FR2529548A1 (fr) * | 1982-07-02 | 1984-01-06 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique |
| EP0099194A3 (de) * | 1982-07-03 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Benzamide |
| EP0102195A3 (de) * | 1982-08-03 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Azabicycloalkyl-Derivate mit dopaminantagonistischer Wirkung |
| US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
| US4820715A (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-11 | Bristol-Myers Company | Anti-emetic quinuclidinyl benzamides |
| US4870181A (en) * | 1985-02-04 | 1989-09-26 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides |
| EP0220011A3 (de) * | 1985-10-12 | 1990-01-03 | Beecham Group Plc | Verwendung von Azabicycloalkylbenzamiden zur Behandlung von Magen-Darmbewegungskrankheiten, Migräne, Emesis, Migränekopfschmerzen, Trigeminusneuralgie und Arhythmie |
| US4717563A (en) * | 1986-03-05 | 1988-01-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs |
-
1987
- 1987-08-03 GB GB878718345A patent/GB8718345D0/en active Pending
-
1988
- 1988-07-12 US US07/217,646 patent/US4877780A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-12 IL IL87080A patent/IL87080A/xx unknown
- 1988-07-25 ZA ZA885418A patent/ZA885418B/xx unknown
- 1988-07-27 KR KR1019880009476A patent/KR890003760A/ko not_active Ceased
- 1988-07-29 MX MX1247888A patent/MX12478A/es unknown
- 1988-08-01 PL PL1988274010A patent/PL154302B1/pl unknown
- 1988-08-01 FI FI883592A patent/FI883592A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-08-01 RO RO134752A patent/RO101203B/ro unknown
- 1988-08-01 CS CS539788A patent/CS272794B2/cs unknown
- 1988-08-02 NO NO883428A patent/NO168422C/no unknown
- 1988-08-02 EP EP88307121A patent/EP0302699A3/de not_active Withdrawn
- 1988-08-02 PH PH37329A patent/PH25048A/en unknown
- 1988-08-02 DD DD88318585A patent/DD282010A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 PT PT88175A patent/PT88175A/pt unknown
- 1988-08-02 DK DK429988A patent/DK429988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-02 HU HU884067A patent/HU200460B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 AU AU20293/88A patent/AU629175B2/en not_active Ceased
- 1988-08-02 NZ NZ225657A patent/NZ225657A/en unknown
- 1988-08-02 SU SU884356273A patent/SU1739849A3/ru active
- 1988-08-02 JP JP63193323A patent/JPS6450883A/ja active Pending
- 1988-08-03 CN CN88104907A patent/CN1031701A/zh active Pending
-
1989
- 1989-12-04 US US07/445,487 patent/US4937236A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890003760A (ko) | 1989-04-17 |
| CS272794B2 (en) | 1991-02-12 |
| CS539788A2 (en) | 1990-06-13 |
| IL87080A0 (en) | 1988-12-30 |
| FI883592A7 (fi) | 1989-02-04 |
| CN1031701A (zh) | 1989-03-15 |
| ZA885418B (en) | 1989-04-26 |
| EP0302699A2 (de) | 1989-02-08 |
| SU1739849A3 (ru) | 1992-06-07 |
| PL274010A1 (en) | 1989-10-16 |
| AU629175B2 (en) | 1992-10-01 |
| NO883428L (no) | 1989-02-06 |
| PT88175A (pt) | 1989-06-30 |
| HUT48246A (en) | 1989-05-29 |
| AU2029388A (en) | 1989-02-09 |
| DK429988A (da) | 1989-04-05 |
| FI883592A0 (fi) | 1988-08-01 |
| NZ225657A (en) | 1991-07-26 |
| RO101203B (ro) | 1992-01-10 |
| NO168422C (no) | 1992-02-19 |
| US4877780A (en) | 1989-10-31 |
| PH25048A (en) | 1991-01-28 |
| GB8718345D0 (en) | 1987-09-09 |
| MX12478A (es) | 1993-12-01 |
| NO883428D0 (no) | 1988-08-02 |
| HU200460B (en) | 1990-06-28 |
| IL87080A (en) | 1992-09-06 |
| DK429988D0 (da) | 1988-08-02 |
| EP0302699A3 (de) | 1990-07-11 |
| JPS6450883A (en) | 1989-02-27 |
| PL154302B1 (en) | 1991-07-31 |
| US4937236A (en) | 1990-06-26 |
| NO168422B (no) | 1991-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD282010A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer n-substituierter benzamide | |
| DE3687080T2 (de) | Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung. | |
| DE69429717T2 (de) | Heterocyclische verbindungen und ihre herstellung und verwendung | |
| DE69414554T2 (de) | Heterocyclische verbindungen und ihre herstellung und verwendung | |
| DE69114848T2 (de) | Heterozyklische verbindungen, ihre herstellung und anwendung. | |
| DE69329018T2 (de) | Heterocyclische verbindungen, deren herstellung und verwendung | |
| WO1984000166A1 (fr) | Derives d'ester piperidyl d'acide benzoique et procede de production et d'utilisation de ces composes | |
| EP0528922B1 (de) | Neue sulfonylverbindungen | |
| DE69429147T2 (de) | Benzamidderivate | |
| DE69307749T2 (de) | Cinnolin-3-Carbonsäurederivate als 5-HT3-Antagonisten | |
| DE69112594T2 (de) | Dihydrobenzofurancarboxamide und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| DE69113284T2 (de) | Chinolinderivat. | |
| DE69127072T2 (de) | Substituierte harnstoffe, herstellung und verwendung | |
| DD300105A5 (de) | Neue R(-)3-Quinuliclidinol - Derivate | |
| DD287502A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-piperidylbenzamiden | |
| DE3422411A1 (de) | Spirosuccinimide, ihre herstellung und verwendung | |
| DE1905765B2 (de) | piperidino-piperidinoVpropyl] -SH-lO.ll-dihydrodibenz (b,f)azepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE69514315T2 (de) | AZABICYCLOALKYLDERIVATE VON IMIDAZO[1,5-a]INDOL-3-ONE ALS 5HT3 ANTAGONISTEN | |
| DE69918046T2 (de) | Neue basische Derivate von Benz(e)isoindol-1-onen und Pyrrolo(3,4-c)chinolin-1-onen mit 5-HT3-antagonistischer Aktivität, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung | |
| DE2137988C3 (de) | Norpinanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2757532A1 (de) | N,n'-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE68905363T2 (de) | Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten. | |
| WO1982002891A1 (en) | Amino-2,1,3-benzothiadiazol and benzoxadiazol derivatives,preparation thereof and drugs containing them | |
| DE2852945A1 (de) | Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0085893B1 (de) | Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |