HU200460B - Process for producing n-substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing n-substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU200460B HU200460B HU884067A HU406788A HU200460B HU 200460 B HU200460 B HU 200460B HU 884067 A HU884067 A HU 884067A HU 406788 A HU406788 A HU 406788A HU 200460 B HU200460 B HU 200460B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- priority
- compound
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 9
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 52
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 24
- DBQMQBCSKXTCIJ-UHFFFAOYSA-N Pancopride Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C=1C=C(Cl)C(N)=CC=1OCC1CC1 DBQMQBCSKXTCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 4
- TYVGRUGXTSKMFY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-(2-methoxyethoxy)benzamide Chemical compound COCCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 TYVGRUGXTSKMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical class C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229950004681 zacopride Drugs 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FVMYFFQHOQNWBL-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)benzamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C=1C=C(Cl)C(NC(=O)C)=CC=1OCC1CC1 FVMYFFQHOQNWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- STZHBULOYDCZET-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2C(N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXAQRGMXXCSGBK-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)C)=CC(O)=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 XXAQRGMXXCSGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQIJPZCWYHZHBY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C2C3CCN(CC3)C2)=C1OCC1CC1 UQIJPZCWYHZHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOHYJNHSYAYAN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-(2-methoxyethoxy)benzoic acid Chemical compound COCCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O AAOHYJNHSYAYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPBRQIQIHTCRI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(OCC2CC2)=C1C(O)=O KLPBRQIQIHTCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2C HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- UATRBRZAFTZFNY-WLHGVMLRSA-N benzamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UATRBRZAFTZFNY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletül új N-szubsztituált benzamidok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy acetilcsoport;
R2 jelentése halogénatom, elónyösen klór-, vagy brómatom;
R3 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol
R5 hidrogénatomot, fenilcsoportot, vagy tetrahidrofuril- vagy 1,3-dioxolanil-csoportot jelenthet, és n értéke 2 vagy 3 lehet;
R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciklohexenil-, előnyösen 3-ciklohexenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, tetrahidrofuril-, 1,3-dioxolanil- vagy fenoxicsoport;
m értéke 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám, azzal a megszorítással, hogy ha m értéke 0, akkor R4 jelentése csak 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy tetrahidrofuril-csoport lehet.
Az N-szubsztituált benzamidok számos farmakológiai hatást mutatnak, amelyek legtöbbje összefüggésbe hozható azzal a ténynyel, hogy ezek a vegyüietek antagonizálni képesek a dopamin centrális és perifériális hatásait, és/vagy fokozzák a gyomor-bél rendszer simaizomzatában található muszkarin receptorok környezetében az acetil-kolin felszabadulását. Ezen tulajdonságaik révén ilyen vegyüietek hányáscsillapító szerként nyertek sikeres alkalmazást a klinikumban, és kiterjedten használják azokat a gyomor-bél rendszer különböző testi vagy pszichés eredetű, valamint orvosi beavatkozással öszszefüggő működési zavarainak kezelésére.
A 099 789 Ai számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésből egy sor új benzamid vélt ismertté, amelyek közül a legfontosabb az N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-5-klór-2-metoxi-benzamid (INN, zakoprid) hatásos hányáscsillapító. A már ismert hányáscsillapító szerekkel ellentétben, mint amilyen például a metoklopramid [n-(2-/dietil-amino/-etil)-4-amino-5-klór-2-metoxi-benzamid], az említett szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyüietek nem rendelkeznek antidopaminerg hatással, amely extrapiramidális tünetekkel és a kórosan megnövekedett prolaktin szintre visszavezethető mellékhatásokkal jár együtt. Mindazonáltal a fenti nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt benzamidok hányáscsillapító hatásspektruma korátozottabb, mint a metoklopramid esetén talált, mert például a kutyákon réz(II)-szulfáttal kiválasztott hányás csillapításában hatástalannak bizonyultak.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy ha a benzamid molekulába, a gyűrű 2-es he2 lyére egy új csoportot viszünk be, olyan új vegyületekhez jutunk, amelyek amellett, hogy megfelelően szélesspektrumú hányást, illetve hányingert csillapító tulajdonságúak, mégsem mutatnak antidopaminerg mellékhatásokat. Nyilvánvaló, hogy ezek a jelen találmány szerinti eljárással előállított, új N-szubsztituélt benzamidok számottevő fejlődést jelentenek mind a metoklopramid, mind pedig a már idézett nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben leirt vegyületekkel szemben.
A találmány tehát eljárás az (I) általános képletű, új vegyüietek - a képletben a szimbólumok a bevezetőben megadott jelentésüek - és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidok közül azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése klóratom, R3 jelentése (II) képletű csoport és R4 ciklopropil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, továbbá m értéke 1- vagy 2, különösen jelentősek. A legfontosabbak ezek közül is az N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid és az N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-5-klór-2- (metoxi-etoxi,- benzamid.
A találmány értelmében az új vegyüietek előállítása során úgy járunk el, hogy egy (IV) általános képletű benzoesav - a képletben a szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek - valamely reakcióképes származékát egy (V) általános képletű aminnal ahol R3 jelentése a korábban megadottal azonos - reagáltatjuk. A szóban forgó benzoesav reakcióképes származéka lehet például savhalogenid, előnyösen savklorid, alkil-észter, elónyösen metil-észter, anhidrid vagy vegyes anhidrid. Mindazok a (IV) általános képletű benzoesavak, amelyek képletében R4 jelentése 3-6 szénatomos cíkloalkilcsoport, új vegyüietek, és ezért ezek elóállitáea, illetve az ezekből kiinduló szintézis a találmány egy további lényeges elemének tekintendő. Ezeket a savakat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-hidroxi-benzoesav rövid szénláncú alkil-észterét egy alkalmas halogénszármazékkal reagáltatjuk, majd az alkoxi-karbonil-csoportot, péládul alkalikus körülmények között hidrolizálva, savvá alakítjuk.
Á (IV) és (V) általános képietú vegyüietek reagáltatását elónyösen valamely inért szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, kloroformban, tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban vagy dioxánban, -5 és +120 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.
Egy (IV) általános képletű benzoesavból úgy állíthatunk eló savhalogenidet, hogy inért szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, vagy valamilyen klórozott szénhidrogénben, szulfinil-kloriddal vagy valamilyen foszfor-halogeniddel reagáltatjuk. A (IV) általános képletű benzoesavak vegyes anhidridjeinek előállítása során például úgy járha3
-2HU 200460 Β tünk el, hogy a megfelelő savat valamilyen alkil-(klór-forraiát)-tal, nitrogéntartalmú szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, valamilyen inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy metilén-dikloridban, -20 és +25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A (IV) általános képletű benzoesavak anhidridjeit vagy észtereit, amelyek a tárgyalt eljárás kiindulási vegyületeiként használhatók, önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk eló.
Azoknak az (I) általános képletű vegyűleteknek az előállításakor, amelyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom, ajánlatos olyan származékból kiindulni, ahol az aminocsoport valamilyen ac alcsoporttal védve van. Megfelelő védőcsoportok például az acetil-, klór-acetil-, trifluor-acetil- vagy ftaloilcsoport. Miután az N-acilezett köztiterméket a kívánt módon reagáltattuk, lúgos hidrolízissel eltávolítjuk a védöcsoportot, aminek eredményeképpen a megfelelő (I) általános képletű - a képletben Rl jelentése hidrogénatom - vegyületet kapjuk. Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R5 nemaromás ciklusos étertől eltérő jelentésű és R4 jelentée 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciklohexenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, az N-acilezett köztitermékeket savval is hidrolizálhatjuk. Az alkaiikus hidrolízist előnyösen 20 és 90 °C közötti hőmérséklet-tartományban, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, vizes-alkoholos oldatban, mig a savas hidrolízist előnyösen híg sósavval, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti új vegyületek köréből azokat, amelyek képletében R3 egy (III) általános képletű csoportot jelent, ugyancsak előállíthatjuk egy (VI) általános képletű N-szubsztituálatlan vegyületből, amelynek képletében az egyes szimbólumok az előzőekben meghatározott jelentésűek. A (VI) általános képletű vegyületek újak, és igy ezek előállítása, illetve kiindulási anyagként történő felhasználása a szintézis sorén, a találmány egy további lényeges elemét képezi. Egy (VI) általános képletű vegyületet a megfelelő N-benzil-származékból katalitikus hidrogénezéssel állíthatunk elő. A katalitikus hidrogénezést oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alkoholban, szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, légköri vagy annál nagyobb nyomású hidrogéngázzal, valamilyen nemesfém-katalizátor, például palládium vagy platina, amelyek alkalmas inért hordozóra, így aktivált szénre vagy bárium-szulfátra adszorbeált formában is lehetnek, jelenlétében végezhetjük. Ha a (VI) általános képletben R1 acetilcsoporttól különböző jelentésű, akkor egy ilyen vegyületet a megfelelő rövid szénláncú alkoxi-karbonil-szérmazék, előnyösen a (VII) általános képletű etoxi-karbonil-származék - a képletben R1’ jelentése hid4 rogénatom vagy rövid szénléncú alkilcsoport; a többi szimbólum az előzőekben meghatározott jelentésű - hidrolízisével is előállíthatunk. A hidrolízist alkaiikus körülmények kö5 zött, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, valamilyen szerves oldószerben, például etanolban vagy izopropil-alkoholban, az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezhetjük.
Ezután a kívánt (VI) általános képletű vegyületet egy alkalmas (VIII) általános képletű halogénvegyülettel vagy szulfonáttal - a képletben W jelentése halogénatom vagy helyettesített szulfonil-oxi-ceoport, például meténszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxivagy benzolszulfonil-oxi-csoport, R5 az előzőekben meghatározott jelentésű - valamilyen bázis, például nátrium- vagy kálium-karbonát, illetve nátrium- vagy kálium-hidrogén20 -karbonát jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben, például toluolban, dioxánban vagy izobutil-metil-ketonban, 40 és 140 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy további jellemző kivitelezési módjaként az (I) általános képletű vegyületeket ügy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű benzoesavat és a megfelelő (V) általános képletű amint közvetlenül reagáltatjuk egymással, valamilyen alkalmas vizelvonószer jelenlétében. Ilyen vizelvonószerek például a szilicium-tetraklorid, a mono-, di- vagy trialkil-szilil-kloridok, a titán-tetraklorid, az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, a karbonil-diimida35 zol, a szulfinil-klorid, kén-trioxid és dimetilszulfoxid elegye, a p-toluol-szulfonol-klorid, az aceton-dimetil-acetál vagy valamely polimer dehidratáló ágens. A reagáltatást végezhetjük valamilyen inért szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, acetonban, piridinben, etil-acetátban vagy dioxánban, 20 és 110 °C közötti hőmérsékleten.
A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá a (ix) általános képletű hidroxi-vegyületekből - a képletben a szimbólumok jelentése a korábban megadottakkal azonos -, amelyeket egy (X) általános képletű halogénszármazékkal - a képletben Z jelentése klór-, bróm50 vagy jódatom, R4 jelentése, valamint m értéke az előzőekben meghatározott lehet - reagáltatva jutunk a kívánt termékhez. A reagáltatást előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például izobutil-metil-ketonban, N,N55 -dimetil-formamidban, dioxánban vagy toluolban, 40 és 140 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen szerves vagy szervetlen bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében végezzük.
Azokat az (V) általános képletű interme60 dierek, amelyek képletében R3 jelentése egy (III) általános képletű csoport, attól függően, hogy az aminocsoport axiális vagy ekvatoriális helyzetű, alfa- vagy béta-izomerek lehetnek. Mindkét izomer előállításét korábban már leírták, és így megtalálhatjuk az alábbi
HU 200460 Β közleményekben: Eur. J. Med. Chem. 19. 105-110 (1984), J. Heterocyclic Chem. 19. 485 (1982).
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében R4 a korábban meghatározott, de 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttól eltérő jelentésű, és amelyek a találmány szerinti eljárás kivitelezése során ugyancsak szükségesek lehetnek, például az 1 507 462, 1 088 581 és 1 019 781 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban közölt általános módszerekkel álUthatók eló.
Az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidokból önmagában ismert eljárások alkalmazásával álUthatunk eló savaddíciós sókat, igy például a bázist reagáltathatjuk savakkal valamilyen alkalmas oldószerben, például alkoholokban, dialkil-ketonokban vagy -éterekben. Megfelelő savaddíciós sókat képezhetünk szervetlen savakkal, például hidrokloridot vagy szulfátot, és szerves savakkal, például fumarátot, acetátot, szukcinátot vagy citrátot. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidok N-oxidjainak, valamint gyógyszerészetileg elfogadható kvatemer ammóniumsóinak, vagyis olyan vegyületeknek, amelyeknél a gyűrűben található nitrogénatomot például valamilyen 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel vagy szulfáttal kvaternerezzük, az előállítására szolgáló eljárások.
Az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidok hatékony, a gyomormozgást befolyásoló és hányáscsillapitó szernek bizonyultak, blokkolják a szerotonin-3(5-HT3) receptorokat, ugyanakkor nem rendelkeznek dopamin antagonista hatással. Hogy az előállított vegyületek kóréból kiválaszthassuk azokat, amelyek ezeknek a hatásoknak az optimumát mutatják, az alábbi farmakológiai szűrővizsgálatokat végeztük:
1) A bolygóidegi bevezető idegrostokban található · szerotonin-3 receptorok ingerlése szerotoninnal, amelynek következtében altatott patkányokon a pulzusszám, valamint a vérnyomás leesik (Bezold-Jarisch-reflex). [Fozard, J. R. és Hőst, M. - Br. J. Pharmacol. 77: 520P (1982)].
2) Kutyákon ciszplatinával kiváltott hányás. A vizsgálandó vegyületeket szájon át vagy intravénásán adjuk. [Gylys, J. A., Dórán, K. M. és Buyniski, J. P. - Rés. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. 22. 61-68 (1979)].
3) Kutyákon réz(II)-szulfáttal kiváltott hányás. A vizsgálandó anyagot szubkután vagy intravénásán adjuk. [Kayashima, N., Tanaka, M., Iwasaki, M. és Hayama, T. - Japan J. Pharmacol. 2& 775-781 (1978)].
4) Apomorfinnal kiváltott hányás kutyákon a vizsgálati anyagok intravénás és szubkután beadása mellett. (Prala, J. J., High, J. P., Hasses, G. L., Bürke, J. C. és Craven, Β. N. - J. Pharm. Exp. Therap. 127: 55-65 (1959)].
5) A gyomor ürítésének vizsgálata patkányokon, a vizsgálandó vegyületek orális adása mellett. [Jacoby, Η. I. és Brodie, D. A. - Gastroenterol. 52. 676-684 (1967)].
Az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidokat összehasonlítottuk a metoklopramid [N-(2-/dietil-amino/-etil)-4-amino-5-klór-2-metoxi-benzaraid] és zakoprid [N-(1-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il]-4-amino-5-klór-2-metoxi-benzamid nevű ismert hányáscsillapítókkal, és azt találtuk, hogy az új vegyületek a benzamidgyűrű 2-helyzetébe bevitt új szubsztituensnek köszönhetően, rendkívül előnyös hatásprofilt mutatnak.
Amint az az 1. táblázatból kiderül, az (I) általános képletű vegyületek patkányokon hatékonynak bizonyultak a Bezold-Jarisch-reflex kivédésében, 100-800-szor kisebb dózisban, mint a metoklopramid. Mostanában ezt a fajta hatékonyságot kapcsolatba hozzák a citotoxikus gyógyszerek okozta hányás, illetve hányinger csillapításának vagy megszüntetésének lehetőségével. Tény, hogy valamennyi vegyület gátolja a ciszplatinával kiváltott hányást kutyákon, és különösen az 1es számmal jelölt vegyület mutatott hasonlóságot hatékonyság tekintetében a zakoprid nevű ismert hányáscsillapítóval.
A metoklopramid kutyákon csökkenti a réz(II (-szulfáttal kiváltott hányások számát, és az új vegyületek is jelentősen aktívnak bizonyultak ebben az esetben, míg a zakoprid teljesen hatástalannak mutatkozott.
Ugyanúgy, mint a zakoprid, az új vegyületek sem mutattak hányáscsillapitó hatást kutyákon az apomorfinnal kiváltott hányás esetében, ezzel szemben a metoklopramid ezen a teszten igen hatékonynak bizonyult. A patkányokon üveggyönggyel vizsgált gyomorürítési tesztben valamennyi vegyület egyformán jónak mutatkozott a gyomormozgásra gyakorolt hatás tekintetében.
Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az itt bemutatott eredmények bizonysága szerint, az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidok szélesebb hányáscsillapitó hatásspektrummal rendelkeznek, mint a zakoprid. Nem rendelkeznek dopamin antagonista hatással, mint a metoklopramid, és erre való tekintettel, extrapiramidális mellékhatások jelentkezésének veszélye nélkül alkalmazhatók.
-4HU 200460 Β
1. táblázat
| Vegyület Bezold- | Ciszplatinával | CuSCto-tal | Apomorfinnal | Gyomor ürítés | |||
| -Jarisch- | kiváltott hányás | kiváltott | kiváltott | patkányon | |||
| -reflex | kutyákon | hányás | hányás | Max. | - hatóanyag | ||
| (EDso; | hányások száma | kutyákon | kutyákon | ür. | ür. | ||
| u/g) | (%-os gátlás) | hányások | a megvédett | - x 100 | |||
| i. V. | 0,03 mg/kg 0,1 mg/ | száma | állatok száma | max. | - vehikulum | ||
| i.v. /kg | (%-os gátlás) | (%) | ür. | ür. | |||
| p.o. | 1 mg/kg | 1 mg/kg | |||||
| i. V. | i. V. | 0,01 | mg/kg 1,0 mg/kg | ||||
| p.o. | p.o. | ||||||
| Metoklo- | 69 85 | ||||||
| pramid | 330 | (1 mg/kg (3 mg/kg | 60 | 100 | 0 | 42 | |
| i.v.) p.o) | |||||||
| Zakoprid | 0.21 | 92 88 | 0 | 0 | 51 | 77 | |
| 11. | 0.42 | 81 0 | 24 | 0 | 60 | 68 | |
| 1. | 0.56 | 88 85 | 40 | 0 | 55 | 85 | |
| 23. | 0.63 | 31 53 | 30 | 0 | 13 | 61 | |
| 16. | 2.6 | 53 61 | 45 | 0 | 32 | 71 |
U.=N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-5-klór-2-(2-metoxi-etoxi)-benzamid l.=N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klói—benzamid
23.=N-(8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-30-il)-4-amino-5-klór-2-(2-metoxi-etoxi)-benzamid 16.=N-(8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3e-il)-4-amxno-2-(cxklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid
Az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidok a fentieken kivül még fájdalomcsillapító, szorongáscsökkentő, vagyis anxiolitikus és migrén ellenes hatással is rendel- 40 keznek, ami a szerotonin-3 receptorokon kifejtett gátlás következménye.
A találmány tárgyát képezik továbbá mindazok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű ve- 45 gyületek közül legalább egyet, beleértve azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit is, tartalmaznak, más gyógyszerészetileg általánosan alkalmazott hígító- vagy hordozóanyagokkal együtt. A készítmény hatóanyagtartal- 50 ma 0,0001 tői 99 tömegszázalékig terjedhet, elönyöeen 0,001 és 90 tömegszázalék közötti érték, a gyógyszerkészítmény természetétől, illetve attól függően, hogy a készítményt felhasználás előtt tovább hígítjuk-e vagy 55 sem. Előnyösek azok a gyógyszer kikészitési formák, amelyek szájon át, helyileg, bőrön át, vagy parenterálisan, azaz az emésztőcsatorna megkerülésével alkalmazhatók.
A gyógyszerészetileg elfogadott hordo- 60 zó- és hígitóanyagok, amelyeket egy vagy több hatóanyagként kiválasztott vegyülettel, hozzáértve a sókat is, összekeverünk avégett, hogy valamely, a találmány szerinti gyógyszerkészítményt előállítsuk, önmaguk- 65 6 bán jól ismertek, és a ténylegesen alkalmazott segédanyag megválasztása többek között attól függ, hogy milyen kezelési módhoz kívánjuk felhasználni. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyös alkalmazási formája az orális adagolás, amely célra alkalmas kiszerelési formák a tabletta, kapszula, pasztilla vagy pezsgőtabletta, továbbá a folyékony készítmények, például keverék, elixir, szirup vagy szuszpenzió.
A felsorolt készítmények, amelyek bármelyike egy vagy több a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazhat, a szakterület művelői számára jól ismert, és a mindenkori technikai színvonalnak megfelelő módszerekkel állíthatók elő.
Higxtóanyagként a gyógyszerkészítmények előállítása során felhasználhatjuk mindazokat a szilárd és folyékony segédanyagokat, kívánt esetben színező- és aromaanyagokkal együtt, amelyek a hatóanyagokkal összeférhetóek. Minden nehézség nélkül készíthetünk olyan tablettákat vagy kapszulákat, amelyeknek hatóanyag tartalma 0,1 és 20 mg között van, vagy azzal egyenértékű mennyiségben az illető hatóanyag valamely savaddiciós sóját tartalmazza.
Az orális kezelésre alkalmas folyékony készítmények a hatóanyagot oldatban vagy
HU 200460 Β szuszpenzióként tartalmazhatják. Az oldatok elsősorban vizes oldatok lehetnek, amelyek a hatóanyag valamely oldható sóját vagy más származékát tartalmazzák, esetleg például szacharózzal együtt, szirupot képezve. A szuszpenziók összetevői mindenekelőtt egy a találmány szerinti eljárással előállított, nem oldódó vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója, víz, valamint szuezpendálószer, esetleg valamilyen izjavító anyag.
A parenterálisan alkalmazható injekció formájában kiszerelt készítmény valamilyen oldható sóból készülhet, amely lehet liofilizált vagy nem liofilizált, és amelyet vízben vagy más, parenteráíis injekció készítéséhez alkalmas folyadékban oldhatunk fel.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokból, szokásos körülmények között a napi hatékony dózisok 0,1 és 100 mg közötti tartományba esnek.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat ezenkívül összekeverhetjük különböző savszekréciót gátló, vagy fekély ellenes szerekkel, kivéve, ha azok antikolinerg tulajdonságúak, és ilyen módon orális vagy megfelelő esetben parenteráíis kezelésre alkalmas készítményeket állíthatunk eló.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be.
1. példa
3,2 g (0,0134 mól) 4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzoesav 15 ml piridinnel készült oldatához 2,5 g (0,0125 mól) 3-amino-kinuklidin-dihidroklorid és 0,5 g (0,0125 mól) nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az igy kapott oldathoz adunk 3,1 g (0,0146 mól) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 3,1 g (0,0146 mól) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez, és folytatjuk a keverést újabb 24 órán át, majd az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban, 30 és 45 °C közötti hőmérsékleten ledesztilláljuk. A visszamaradó ezilárd terméket vízben felvesszük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és a kivált kristályokat szűrjük és szárítjuk. Az így kapott N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il )-4-amino-2- (ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid tömege 4,1 g, acetonitrilből átkristályositva az olvadáspontja 183-185 °C.
2. példa
2,8 g (0,0113 mól) 4-amino-5-klór-2-(2-metoxi-etoxi)-benzoesavat feloldunk 125 ml metilén-dikloridban, és keverés közben, -5 és -10 °C közötti hőmérsékleten, egymás után beadagolunk 1,6 ml (0,0113 mól) trietil-amint és 1,15 ml (0,0113 mól) etil-(klór-formiát)-ot. Az elegyet 2 órán át változatlan hőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd hozzáadunk 1,6 g (0,0113 mól) 3/3-amino-8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/-oktánt 100 ml metilén-dikloridban oldva. Folytatjuk a keverést -5 és -10 °C közötti hőmérsékleten még egy óra hosszat, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet, mossuk vízzel, nátrium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel, végül nátrium-szulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott olajat feloldjuk etanolban és sztöchiometrikus mennyiségű fumársavat adunk hozzá. Az oldatot forrásig melegítjük, izopropil-alkohollal meghigitjuk és lehűtjük, aminek eredménye-? képpen 1,1 g, 211-213 °C-on bomlás közben olvadó, N-(8-metil-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3j3-il)-4-amino-5-klór-2-(2-metoxi-etoxi)-benzamid-fumarát kristályosodik ki.
3. példa
2,3 g (0,007 mól) N-(8-azabiciklo/3.2.1-okt-3ű-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid, 1,3 g (0,0077 mól) (1,3 dioxolan-2-il)-metil-bromid-l,0 g (0,007 mól) kálium-karbonát és 100 ml acetonitril elegyét 48 óra hosszáig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd további 0,5 g (0,003 mól) (1,3—di— oxolan-2-il)-metil-bromidot adunk hozzá. Folytatjuk a forralást újabb 48 órán át, majd ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízben felvéve, metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszáritjuk nátrium-szulfáton, aktív szénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. Az így visszamaradó nyerstermék N-{[8-(l,3-dioxolan-2-il)-metil]-8-azabiciklo/3.2.1/okt-3B-il}-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid, amelynek tömege 2,2 g. Szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás eljárással tisztítjuk a terméket, eluensként metanol és ammónium-hidroxid 100:1,5 arányú elegyét használva. A tisztított termék olvadáspontja 125-127 °C.
4. példa
6,75 g (0,02 mól) N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-(acetil-amino)-2-hidroxi-5-klórbenzamid (hidroklorid jának olvadáspontja 315-317 °C, bomlás közben), 2,76 g (0,02 mól) kálium-karbonát, 3,54 g (0,024 mól) 91,5%-os ciklopropil-metil-bromid és 40 ml izobutil-metil-keton elegyét, amely egy szuszpenzió, 48 órán át, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Lehűtve a reakcióelegyet mossuk vízzel, 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd megint vízzel, és a szerves fázist előbb nátrium-szulfáton megszárítjuk, végül aktivált szénnel derítjük. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 6,6 g N-(l-aza-biciklo/2.2.2/okt-3-il,7
-611
HU 200460 Β
-4-(acetil-amino)-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid marad vissza olajként, amelyet acetonitrilból kristályosítva, egy 211-213 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk.
5. példa
3,9 g (0,01 mól) N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il )-4- (acetil-amino )-2- (ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamidot és 2,0 g (0,05 mól) nátrium-hidroxidot feloldunk 50 ml etanol és 20 ml víz elegyében, majd az oldatot 2 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel meghigitjuk, és a nem oldódó szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel alaposan kimossuk. Az így kapott N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid tömege
3,2 g, és acetonitrilból átkristályositva 183-185 °C-on olvad.
6. példa
3,5 g (0,01 mól) N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2- (ciklopropil-metoxi )-5-klór-benzamidot feloldunk 200 ml acetonban, hozzáadunk 2,8 g (0,02 mól) metil-jodidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán ét keveredni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és megszáritjuk, aminek eredményeképpen 3,9 g 3-{[4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzoil]-amino}-l-metil-kinuklidinium-jodidot kapunk.
Acetonitril és víz elegyéből átkristályosítva, a termék 274-276 °C-on bomlás közben olvad.
7. példa
2,6 g (0,007 mól) N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-(acetil-amino)-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid 20 ml ecetsavval készült oldatához 1,8 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk, és a kapott oldatot 80 °C-on, 15 órán át kevertetjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vizben felvesszük, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telitjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszáritjuk és bepároljuk, amikor is egy sárga kristályos anyag marad vissza, amelyet dietil-éterrel szűrőre viszünk. 50 °C-on megszárítva az N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-(acetil-amino)-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid N-oxidját kapjuk, amelynek tömege 1,4 g, és amely 234-236 °C-on bomlás közben olvad.
8. példa
000 darab tabletta előállításához, amelyek mindegyike 1 mg N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il )-4-amino-2- (ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamidot tartalmaz hatóanyagként, a következő anyagokat használjuk fel:
N-( l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il )-4-amino-2- (ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid 50 g mikrokristályos cellulóz 950 g porlasztva szárított laktóz 4950 g karboxi-metil-keményítő 200 g nátrium-sztearil-fumarát 50 g kolloid szilicium-dioxid 50 g
Az elporított anyagokat átengedjük egy 0,6 mm lyukméretű szitán, majd 20 percen át egy megfelelő keverőberendezésben jól öszszekeverjük, és végül 125 mg tömegű tablettákat préselünk a masszából egy 6 mm-es, kör alakú, lapos, lesarkitott présszerszámmal. A tabletták szétesési ideje 60 másodperc körül van.
9. példa
2000 palack, 125 ml-enként 25 mg N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamidot tartalmazó oldat készítéséhez az alábbi összetevők szükségesek:
N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzaroid 50 g szorbit 120 000 g szorbinsav 250 g citromsav 250 g desztillált vízzel 250 literre feltöltve, aromaanyag szükség szerint
Az N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino- 2- (ciklopropil- metoxi )-5-klór- benzamidot és a szorbinsavat feloldjuk 150 1 vizben, hozzáadjuk a szorbitot, a citromsavat és az aromaanyagot, majd oldódásig keverjük az elegyet·, és végül 250 literre hígítjuk. Az igy kapott oldatot ezután megfelelő töltő-adagoló gépen 125 ml-enként palackokba töltjük.
10. példa
000 darab, ampullánként 0,5 mg N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi )-5-klór-benzamidot tartalmazó injekcióhoz az alábbi összetevők szükségesek:
-713
HU 200460 Β
N-(l-azabíciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid 5 g nátrium-klorid 250 g tejsav 7 g
N vizes nátrium-hidroxid-oldat szükség szerint, injekciós minőségű desztillált víz 50 literig Az N- (l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamidot, tejsavat és nátrium-kloridot feloldjuk 40 ml vízben. Az igy kapott oldat pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 3-ra állítjuk, majd meghigitjuk 50 literre, átnyomatjuk egy baktériumszűrön, és csiramentes körülmények között 5 ml-es üvegampullákba töltjük a szokásos módon.
11. példa
5000 darab, egyenként 1 mg N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2- (ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamidot tartalmazó kúp előállításához szükséges:
N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid 5 g kakaóvaj 9995 g
A kakaóvajat megömlesztjük és a hatóanyagot felszuszpendáljuk az ömledékben. Ezután az elegyet megfelelő öntőformákba öntjük, úgy hogy 2,0 g tömegű kúpokat kapjunk.
12. példa
100 000 darab, egyenként 1 mg N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-bemzamidot tartalmazó kapszulát az alábbi összetevőkből készíthetünk:
N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid 100 g laktóz 10 500 g kukorica keményítő 9000 g kolloid szilicium-dioxid 200 g magnézium-sztearát 200 g
Az elporitott anyagokat átengedjük egy 0,6 mm lyukméretű szitán, 20 percen át keverjük, majd egy töltőgéppel 100 000 darab, megfelelő méretű kapszulába töltjük a keveréket.
Az alábbiakban táblázatosán közöljük néhány, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület fizikai állandóit. Ezeket a vegyületeket az 1-5. példákban leírtak szerint állítottuk elő.
A 2. táblázat tartalmazza azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése egy (II) képletú csoport, mig a 3. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek képletében R4 egy (III) általános képletű csoportot jelent.
-815
HU 200460 Β
2. táblázat
R2
RLHN— —CONH—[ 'o(CH2).-R4 (XI)
| Sor- szám | R1 | R2 | R4 | m | Eljárási példa | Bázis/só | Op. °C |
| 1 | H | Cl | -o | 1 | 1.5 | bázis | 183-185 |
| 2 | CH3 | Cl | 1 | 1 | CHI.H2O | 254-256 (b) | |
| 3 | CO-CH3 | Cl | <1 | 1 | 1.4 | Bázis | 211-213 (b) |
| 4 | H | Cl | 1 | 1 | Bázis | 165-167 | |
| 5 | H | Cl | O | 2 | 1 | HCI | 283-285 (b) |
| 6 | H | Cl | Ό | 0 | 1 | HC1.1/2H2O | 160-197 |
| 7 | H | Cl | 0 | 1 | Bázis | 189-191 | |
| 8 | H | Cl | ü | 1 | 1 | Bázis | 167-169 |
| 9 | H | Cl | u | 1 | 1 | HCI.I/2H2O | 197-201 |
| 10 | H | Cl | 2 | 1 | C1H | 259-61 (b) | |
| 11 | H | Cl | OCHa | 2 | 1 | Bázis | 166-168 |
| 12 | H | Cl | 2 | 1 | HC1.1/2H2O | 232-234 | |
| 13 | H | Cl | CF3 | 1 | 1 | HCI.H2O | 290-292 (b) |
| 14 | H | Cl | Ό | 1 | 1 | Bázis | 173-175 |
| 15 | H | Cl | Ό | 1 | 1 | Bázis | 88-120 |
-917
HU 200460 Β
3. táblázat
R2
| Sor- szám | Rl | R2 | R< | R5 | Π2 | n | Eljárási példa | Bázis/só | Op. °C |
| 16 | H | Cl | H | 1 | 2 | 1.2 | bázisú-izomer | 195-197 | |
| 17 | H | Cl | <1 | CeHs | 1 | 2 | 1.2 | bázisú-izomer | 174-176 |
| 18 | H | Cl | Ό | 1 | 2 | 1.3 | bázisú“izomer | 125-127 | |
| 19 | H | Cl | <1 | H | 1 | 3 | 1.2 | bázisú-izomer | 198-203 |
| 20 | H | Cl | -u | 1 | 2 | 1.3 | CíHíOíOú-izomer | 189-191 | |
| 21 | H | Cl | Ό | C6H5 | 0 | 2 | 1.2 | Bázisú-izomer | 191-193 |
| 22 | H | Cl | OCH3 | CeHs | 2 | 2 | 1.2 | Bázisú-izomer | 196-198 |
| 23 | H | Cl | OCHa | H | 2 | 2 | 1.2 | CíHíOíú-izomer | 211-213 |
| 24 | H | Cl | OCH3 | H | 2 | 3 | 1.2 | CíHíOíú-izomer | 171-173 (b) |
(*) fumársav
Claims (25)
1. Eljárás az (I) általános képletű benzamidok - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy acetil-csoport;
R2 jelentése halogénatom;
R3 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol
R5 hidrogénatomot, fenilcsoportot, tetrahidrofuril- vagy 1-3-dioxolanilcsoportot jelenthet, és n értéke 2 vagy 3 lehet;
R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciklohexenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, tetrahidrofuril-, 1,3— -dioxolanil- vagy fenoxicsoport;
m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 lehet, azzal a megszorítással, hogy ha m értéke 0, akkor R4 csak 3-6 szénatomos cikloalkilvagy tetrahidrofuril-csoportot jelenthet gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, kvatemer ammóniumsóik és N-oxidjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (IV) általános képletű vegyületet, vagy valamely reakcióképes származékát egy (V) általános képletű aminnal - a képletekben Rl, R2, R3 és R4 jelentése, valamint m értéke a fenti - reagáltatjuk; vagy
b) ha R3 egy (III) általános képletű csoportot jelent, egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel - az általános képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése, valamint m és n értéke a fenti, W jelentése halogénatom vagy helyettesített szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk; vagy
c) egy (IX) általános képletű 2-hidroxi-benzamidot valamely R4-(CH2)ra-Z általános képletű halogénvegyülettel - az általános képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése, valamint m értéke a fenti, Z jelentés klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk; és
i) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, egy megfelelő 4-acil-amino-vegyületet dezacilezünk, vagy ii) kívánt esetben, ha az (I) általános képlet vegyületet szabad bázisként kapjuk, ismert módon gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá, kvatemer ammóniumsóvá vagy N-oxiddá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 8. 02.)
2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, kvatemer ammóniumsóik és N-oxidjaik előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, tet12 rahidrofuril-, 1,3-dioxolanil- vagy fenoxicsoport, továbbá
R2 és R3 jelentése, valamint m értéke az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése klóratom, R1, R3 és R4 az 1-3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.)
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése egy (II) képletű csoport, R1, R2 és R4 az 1-4. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.)
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése egy (III) általános képletű csoport, ahol n értéke 2, R1, R2 és R4 az 1-5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése hidrogénatom, R1, R2 és R4 a 6. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.)
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése ciklopropilcsoport és m értéke 1, R1, R2 és R3 az 1-7. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.)
9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése metoxicsoport és m értéke 2, R1, R2 és R4 az 1-6. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.)
10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű ve-1121
HU 200460 Β gyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése tetrahidrofuril- vagy 1,3-dioxolanilcsoport, R1, R2 és R3 az 1-7. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(2-metoxi-etoxi)-5-klór-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.)
13. Eljárás az (I) általános képletú benzamidok - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése halogénatom;
R3 jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol
R5 hidrogénatomot, fenilc söpör tót, tetrahidrofuril- vagy 1,3-dioxolanilcsoportot jelenthet, és n értéke 2 vagy 3 lehet;
R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, tetrahidrofuril-, 1,3-dioxolanil- vagy fenoxicsoport;
m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 lehet, azzal a megszorítással, hogy ha mértéke 0, akkor R4 csak 3-6 ezénatomos cikloalkilvagy tetrahidrofuril-csoportot jelenthet gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik, kvatemer ammóniumsóik és N-oxidjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (IV) általános képletű vegyületet, vagy valamely reakcióképes származékát egy (V) általános képletű aminnal - a képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése, valamint m értéke a fenti - reagáltatjuk; vagy
b) ha R3 egy (III) általános képletű csoportot jelent, egy (VI) általános képletű vegyületet egy (Vili) általános képletű vegyülettel - az általános képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése, valamint m és n értéke a fenti, W jelentése halogénatom vagy helyettesített szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk; vagy
c) egy (IX) általános képletű 2-hidroxi-benzamidot valamely R4-(CH2)«-Z általános képletű halogénvegyülettel - az általános képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése, valamint m értéke a fenti, Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk; és kívánt esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként kapjuk, ismert módon gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá, kvatemer ammóniumsóvá vagy N-oxiddá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.)
14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2, R3 és R4 a 13. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.)
15. A 13. és 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek elóállitására, amelyek képletében R2 jelentése klóratom, R1, R3 és R4 a 13. vagy 14. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyette-, sitett kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.)
16. A 13-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése egy (II) képletű csoport, R1, R2 és R4 a 13., 14., 15. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.)
17. A 13-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése egy (III) általános képletű csoport, ahol n értéke 2, R1, R2 és R4 a 13-16. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.)
18. A 17. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése hidrogénatom, R1, R2 és R4 a 17. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.)
19. A 13-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése ciklopropilcsoport és m értéke 1, R1, R2 és R3 a 13-18. igénypontokban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.)
20. A 13-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése metoxicsoport és m értéke 2, R1, R2 és R4 a 13-17. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.)
21. A 13-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése tetrahidrofuril- vagy 1,3-dioxo13
-1223 HU 200460 Β lanil-csoport, R1, Rz és R3 a 13-18. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.) 5
22. A 13. igénypont szerinti eljérés N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid előállításéra, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. 10 (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.)
23. A 13. igénypont szerinti eljárás N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(2-metoxi-etoxi)-5-klór-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesi- 15 tett kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.)
24. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületek - R1, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógy- 20 szerkészitmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot, vagy annak gyögyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját, kvaterner ammóniumsóját vagy 25 N-oxidját, a gyógyszerkészitésben általánosan alkalmazott, gyögyszerészetileg elfogadható higitó-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerré kikészítjük. (Elsőbbsége: 1988. 08. 02.) 30
25. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - R1, R2, R3 és R4 a 13. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 13. igénypont szerinti eljárás- 35 sál előállított hatóanyagot, vagy annak gyögyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját, kvaterner ammóniumsóját vagy N-oxidját, a gyógyszerkészitésben általánosan alkalmazott, gyögyszerészetileg elfogadható hí- 40 gitó-, hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerré kikészítjük. (Elsőbbsége: 1987. 08. 03.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878718345A GB8718345D0 (en) | 1987-08-03 | 1987-08-03 | N-substituted benzamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48246A HUT48246A (en) | 1989-05-29 |
| HU200460B true HU200460B (en) | 1990-06-28 |
Family
ID=10621740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884067A HU200460B (en) | 1987-08-03 | 1988-08-02 | Process for producing n-substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4877780A (hu) |
| EP (1) | EP0302699A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6450883A (hu) |
| KR (1) | KR890003760A (hu) |
| CN (1) | CN1031701A (hu) |
| AU (1) | AU629175B2 (hu) |
| CS (1) | CS272794B2 (hu) |
| DD (1) | DD282010A5 (hu) |
| DK (1) | DK429988A (hu) |
| FI (1) | FI883592A7 (hu) |
| GB (1) | GB8718345D0 (hu) |
| HU (1) | HU200460B (hu) |
| IL (1) | IL87080A (hu) |
| MX (1) | MX12478A (hu) |
| NO (1) | NO168422C (hu) |
| NZ (1) | NZ225657A (hu) |
| PH (1) | PH25048A (hu) |
| PL (1) | PL154302B1 (hu) |
| PT (1) | PT88175A (hu) |
| RO (1) | RO101203B (hu) |
| SU (1) | SU1739849A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA885418B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820715A (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-11 | Bristol-Myers Company | Anti-emetic quinuclidinyl benzamides |
| DE3782651T2 (de) * | 1987-06-17 | 1993-03-25 | Delagrange Lab | Anwendung von n-(2-(diaethylamino)aethyl)-2-methoxy-4((1-h-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino)-5-chlorobenzamid als anxiolytisches und antipsychotisches mittel. |
| FR2640139A1 (fr) * | 1988-12-14 | 1990-06-15 | Delagrange Laboratoires | Application de benzamides substitues comme gastromoteurs |
| FR2640507A1 (fr) * | 1988-12-20 | 1990-06-22 | Delagrange Laboratoires | Application de benzamides substitues comme anxiolytiques et anti-psychotiques |
| MX9102686A (es) * | 1990-12-27 | 1994-01-31 | Erba Carlo Spa | Carboxamidas de dihidrobenzofurano y proceso para su preparacion. |
| US5395832A (en) * | 1991-02-15 | 1995-03-07 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| TW243449B (hu) * | 1991-02-15 | 1995-03-21 | Hokuriku Pharmaceutical | |
| PH31171A (en) * | 1992-02-04 | 1998-03-20 | Esai Co Ltd | Aminobenzonic acid derivatives useful for treatinggastrointestinal conditions. |
| US5236931A (en) * | 1992-03-26 | 1993-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol |
| US5864039A (en) * | 1994-03-30 | 1999-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments |
| US5723103A (en) * | 1994-12-09 | 1998-03-03 | Vanderbilt University | Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use |
| US6083991A (en) | 1997-06-04 | 2000-07-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment |
| AR022338A1 (es) | 1999-02-04 | 2002-09-04 | Hokuriku Pharmaceutical | Un compuesto de benzamida, medicamento que lo contiene, y uso para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad digestiva o para mejorar la movilidad del tracto gastrointestinal. |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| EP1381603A2 (en) | 2000-08-18 | 2004-01-21 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Quinuclidine-substituedaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands ) |
| US6486172B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| KR100381886B1 (ko) * | 2001-03-21 | 2003-04-26 | 유니모씨엔티 주식회사 | 무선통신용 중계기의 씨디엠에이 신호 검출장치 |
| PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
| BR0212123A (pt) * | 2001-08-24 | 2004-07-20 | Upjohn Co | 7-aza[2.2.1]biciclo-heptanos substituìdos com arila para o tratamento de doenças |
| WO2003028650A2 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents |
| JP2005522456A (ja) | 2002-02-15 | 2005-07-28 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | Ｃｎｓ関連障害治療のためのアザビシクロ置換ベンゾイルアミドおよびチオアミド |
| WO2003072578A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-09-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| ES2664599T3 (es) | 2009-05-20 | 2018-04-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para uso en el tratamiento de trastornos vestibulares lesionales |
| EP2253316B1 (en) | 2009-05-20 | 2013-08-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| US9692588B2 (en) | 2015-07-07 | 2017-06-27 | Samsung Electronics Co., Ltd. | System and method for performing synchronization and interference rejection in super regenerative receiver (SRR) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0068700A1 (en) * | 1981-06-29 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2529548A1 (fr) * | 1982-07-02 | 1984-01-06 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique |
| EP0099194A3 (en) * | 1982-07-03 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Novel benzamides |
| EP0102195A3 (en) * | 1982-08-03 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity |
| US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
| US4820715A (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-11 | Bristol-Myers Company | Anti-emetic quinuclidinyl benzamides |
| US4870181A (en) * | 1985-02-04 | 1989-09-26 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides |
| EP0220011A3 (en) * | 1985-10-12 | 1990-01-03 | Beecham Group Plc | Use of azabicloalkylbenzamides in the treatment of gastrointestinal motility disorders, migraine, emesis, cluster headaches, trigeminal neuralgia and arrhythmia |
| US4717563A (en) * | 1986-03-05 | 1988-01-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs |
-
1987
- 1987-08-03 GB GB878718345A patent/GB8718345D0/en active Pending
-
1988
- 1988-07-12 US US07/217,646 patent/US4877780A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-12 IL IL87080A patent/IL87080A/xx unknown
- 1988-07-25 ZA ZA885418A patent/ZA885418B/xx unknown
- 1988-07-27 KR KR1019880009476A patent/KR890003760A/ko not_active Ceased
- 1988-07-29 MX MX1247888A patent/MX12478A/es unknown
- 1988-08-01 PL PL1988274010A patent/PL154302B1/pl unknown
- 1988-08-01 RO RO134752A patent/RO101203B/ro unknown
- 1988-08-01 FI FI883592A patent/FI883592A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-08-01 CS CS539788A patent/CS272794B2/cs unknown
- 1988-08-02 EP EP88307121A patent/EP0302699A3/en not_active Withdrawn
- 1988-08-02 DK DK429988A patent/DK429988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-02 HU HU884067A patent/HU200460B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 SU SU884356273A patent/SU1739849A3/ru active
- 1988-08-02 PH PH37329A patent/PH25048A/en unknown
- 1988-08-02 JP JP63193323A patent/JPS6450883A/ja active Pending
- 1988-08-02 DD DD88318585A patent/DD282010A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 AU AU20293/88A patent/AU629175B2/en not_active Ceased
- 1988-08-02 NO NO883428A patent/NO168422C/no unknown
- 1988-08-02 PT PT88175A patent/PT88175A/pt unknown
- 1988-08-02 NZ NZ225657A patent/NZ225657A/en unknown
- 1988-08-03 CN CN88104907A patent/CN1031701A/zh active Pending
-
1989
- 1989-12-04 US US07/445,487 patent/US4937236A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT48246A (en) | 1989-05-29 |
| US4877780A (en) | 1989-10-31 |
| AU2029388A (en) | 1989-02-09 |
| JPS6450883A (en) | 1989-02-27 |
| US4937236A (en) | 1990-06-26 |
| ZA885418B (en) | 1989-04-26 |
| PH25048A (en) | 1991-01-28 |
| FI883592A0 (fi) | 1988-08-01 |
| KR890003760A (ko) | 1989-04-17 |
| NO168422B (no) | 1991-11-11 |
| MX12478A (es) | 1993-12-01 |
| NO883428D0 (no) | 1988-08-02 |
| CS539788A2 (en) | 1990-06-13 |
| DK429988D0 (da) | 1988-08-02 |
| NO883428L (no) | 1989-02-06 |
| PL154302B1 (en) | 1991-07-31 |
| NO168422C (no) | 1992-02-19 |
| PT88175A (pt) | 1989-06-30 |
| CN1031701A (zh) | 1989-03-15 |
| DK429988A (da) | 1989-04-05 |
| PL274010A1 (en) | 1989-10-16 |
| NZ225657A (en) | 1991-07-26 |
| AU629175B2 (en) | 1992-10-01 |
| GB8718345D0 (en) | 1987-09-09 |
| FI883592A7 (fi) | 1989-02-04 |
| SU1739849A3 (ru) | 1992-06-07 |
| IL87080A0 (en) | 1988-12-30 |
| EP0302699A2 (en) | 1989-02-08 |
| CS272794B2 (en) | 1991-02-12 |
| RO101203B (ro) | 1992-01-10 |
| DD282010A5 (de) | 1990-08-29 |
| EP0302699A3 (en) | 1990-07-11 |
| IL87080A (en) | 1992-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4877780A (en) | Antiemetic N-substituted benzamides | |
| EP0200444B1 (en) | Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity | |
| KR100386487B1 (ko) | 신규한퀴누클리딘유도체및이의약제학적조성물 | |
| IE59056B1 (en) | 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinone derivatives | |
| HU224210B1 (hu) | Eljárás bi- és triciklikus amino-alkoholok észterei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPH11503143A (ja) | ５ｈｔ▲下１ｄ▼ アンタゴニストとしてのビフェニルアミド誘導体 | |
| JPS62126168A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5556851A (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| CZ452390A3 (cs) | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| JPH07504433A (ja) | ５ｈｔ↓４−受容体アンタゴニストとしての縮合インドール誘導体 | |
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| JP2831464B2 (ja) | ３，９−ジアザビシクロ（３．３．１）ノナン−７−イル誘導体、その製造方法およびその製造用中間体ならびにそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH029878A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5726187A (en) | N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists | |
| JP3453394B2 (ja) | ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法 | |
| PT99831A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acido benzoico contendo uma cadeia lateral di-azaciclica ou azabiciclica | |
| ES2197953T3 (es) | Derivados de indol y aplicaciones medicas de los mismos. | |
| JPH06503331A (ja) | 医薬品 | |
| US3351625A (en) | Certain nortropanyl ethers of dibenzo [a, d]-1, 4-cycloheptadiene | |
| NZ271972A (en) | Condensed indole derivatives and medicaments | |
| US3308129A (en) | 3-tropanyl esters of atropic and thioatropic acids | |
| JPH06135960A (ja) | インダゾール−３−カルボキサミド誘導体 | |
| RU2033414C1 (ru) | Производные 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола | |
| US4835159A (en) | Ergoline esters useful as serotonin antagonists | |
| JPH07500590A (ja) | ５−ｈｔ３アンタゴニストとして有用なピリジン−３−カルボン酸エステルまたはアミド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |