JPH0586059A - イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 経口で強い強心作用を有し、かつ作用時間の
長い強心作用を有する、心不全治療剤等として有用な化
合物を提供する。 【構成】 下記式 ｛式中 Xは水素原子またはメチル基、 Yはシアノ基、カ
ルボキサミド基、水素原子、アミノ基またはハロゲン原
子、 Zは水素原子または低級アルキル基、 Wは水素原子
または低級アルキル基、R¹は水素原子、低級アルキル基
など、R²は水素原子またはハロゲン原子、R³は水素原
子、低級アルキル基またはハロゲン原子を意味する。但
し、 Yがシアノ基であり、 Wが低級アルキル基であり、
且つR¹、R²、R³、X、 Zの何れもが水素原子である場合
は除くものとする。｝で表わされるイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジニルピリジン誘導体若しくはその互変異性体
又はそれらの薬理学的に許容できる塩、およびこれを有
効成分とする心不全治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として優れた作
用を有する新規なイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピ
リジン誘導体に関する。更に詳しく述べれば、一般式

【０００２】

【化５】

【０００３】｛式中 Xは水素原子またはメチル基を意味
し、 Yはシアノ基、カルボキサミド基、水素原子、アミ
ノ基またはハロゲン原子を意味し、 Zは水素原子または
低級アルキル基を意味し、 Wは水素原子または低級アル
キル基を意味する。R¹は水素原子、低級アルキル基、式
-CH₂R⁴〔R⁴は低級アルコキシ基、または

【０００４】

【化６】

【０００５】（式中 R⁵,R⁶は水素原子または低級アルキ
ル基を意味する）〕で示される基、またはフェニル基を
意味する。R²は水素原子またはハロゲン原子を意味し、
R³は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子を意
味する。但し、 Yがシアノ基であり、Wが低級アルキル
基であり、且つR¹、R²、R³、 X、 Zの何れもが水素原子
である場合は除くものとする。｝で表わされるイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジニルピリジン誘導体若しくはその
互変異性体又はそれらの薬理学的に許容できる塩；およ
びその製造方法；ならびにそれを含有する医薬に関す
る。

【０００６】本発明化合物（Ｉ）において、Y,Z,W,R¹,R
⁵,R⁶およびR³の定義にみられる低級アルキル基とは、炭
素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、１−メチ
ルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチル
プロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどのアルキル基
を意味する。またR⁴の定義にみられる低級アルコキシ基
とは、上記の低級アルキル基に対応する低級アルコキシ
基を意味する。またY,R²およびR³の定義にみられるハロ
ゲン原子とは、具体的にフッ素、塩素、臭素、またはヨ
ウ素を意味する。一般式（Ｉ）において、 Xが水素原子
のときは、次の構造式(II)で表わされる互変異性体があ
るが、この互変異性体が本発明の範囲に包含されること
は言うまでもない。更に平衡混合物として共存していて
もよい。

【０００７】

【化７】

【０００８】また本発明化合物の薬理学的に許容できる
塩とは、慣用の無毒性塩であり、具体的には、ナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、トリメチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩などの有機塩基塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、蟻酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩などの有機酸塩、アルギニン塩、オルニチン
塩などのアミノ酸との塩などをあげることができる。

【０００９】

【従来の技術及び発明が解決使用とする課題】うっ血性
心不全の原因の大きなものとして心筋収縮性の低下があ
げられる。これに対する治療・薬としては従来よりジギ
タリス製剤が使用されており、すでに２００年の歴史を
有し、強心剤の代名詞となっているほどである。しかし
ながらジギタリス製剤は、薬効量と中毒量の幅が狭いと
いう大きな欠点を有しており、効果も充分ではない。ま
た、イソプロテノール、ドーパミン、ドブタミンなどの
交感神経作働性強心剤もかなり使用されているが、心拍
数の増加、催不整脈作用の如き副作用を有しているのみ
ならず、点滴静注にのみ効果を有するので慢性心不全の
治療には使用できない。そこで、現在経口投与可能で、
かつ適当な持続性を有する強心剤の開発が注目され、そ
の出現が渇望されている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者等は、長
年にわたり経口で強い強心作用を有し、かつ作用時間の
長い強心作用を有する化合物を検討してきたが、ようや
く次の化合物が所期の目的を達成できることを見出し、
本発明を完成した。すなわち、本発明化合物は、文献未
収載の新規化合物である。一般式

【００１１】

【化８】

【００１２】｛式中 Xは水素原子またはメチル基を意味
し、 Yはシアノ基、カルボキサミド基、水素原子、アミ
ノ基またはハロゲン原子を意味し、 Zは水素原子または
低級アルキル基を意味し、 Wは水素原子または低級アル
キル基を意味する。R¹は水素原子、低級アルキル基、式
-CH₂R⁴〔R⁴は低級アルコキシ基、または

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中 R⁵,R⁶は水素原子または低級アルキ
ル基を意味する）〕で示される基、またはフェニル基を
意味する。R²は水素原子またはハロゲン原子を意味し、
R³は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子を意
味する。但し、 Yがシアノ基であり、Wが低級アルキル
基であり、且つR¹、R²、R³、 X、 Zの何れもが水素原子
である場合は除くものとする。｝で表わされるイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジニルピリジン誘導体若しくはその
互変異性体又はそれらの薬理学的に許容できる塩であ
る。

【００１５】本発明化合物は、上記の主要な作用のほか
に、心拍数の増加が極めて少ない、血管拡張作用を有す
る、安全域が広い、および血小板凝集抑制作用をも有す
るなどの特徴を有している。したがって本発明の目的
は、優れた強心作用を有する新規な化合物を提供するに
ある。更に本発明の目的は、経口で強い強心作用を有
し、かつ作用時間の長い強心作用を有する新規な化合物
を提供するにある。

【００１６】本発明化合物の製造方法については種々考
えられるが、これらのうち代表的な方法について述べれ
ば次のとおりである。製造方法１ 式（Ｉ）において X＝H 、 Y＝CNである場合 次の一般式(III) で表わされる化合物

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中R¹,R²,R³および Wは前記の意味を有
する）を、次の一般式(IV)で表わされる化合物

【００１９】

【化１１】

【００２０】（式中 Zは前記の意味を有し、R⁷およびR⁸
は低級アルキル基を意味する）で表わされる化合物と反
応させて、次の一般式（Ｖ）

【００２１】

【化１２】

【００２２】（式中R¹,R²,R³,R⁷,R⁸,Wおよび Zは前記の
意味を有する）で表わされる化合物を得る（第一工
程）。次いで、得られた化合物（Ｖ）を、塩基性条件下
にα−シアノアセトアミドと反応させて一般式

【００２３】

【化１３】

【００２４】（式中R¹,R²,R³,WおよびZ は前記の意味を
有する）で表わされる化合物(II') を得る（第二工
程）。第一工程の反応は、溶媒の存在下若しくは非存在
下において、室温〜 120℃の温度で常法によって行われ
る。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、エーテルなどをあげ
ることができる。また無溶媒のときは、化合物(IV)を過
剰に用いることが好ましい結果を与える。第二工程の反
応は、溶媒中で塩基性縮合剤の存在下に、加熱すること
により行うことができる。具体的には、メチルアルコー
ル、エチルアルコール、プロピルアルコールなどの低級
アルコール、ジメチルホルムアミド、またはヘキサメチ
ルホスホルアミドなどの溶媒中、塩基としてアルカリ低
級アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシド、ま
たはアドレスエトキシドを用いることが好ましい結果を
与える。他の好ましい溶媒と塩基の組み合わせの具体例
を掲げれば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジ
オキサンなどの溶媒、水素化ナトリウム、リチウムジエ
チルアミド、リチウムイソプロピルアミドなどの塩基を
あげることができる。

【００２５】製造方法２ 式（Ｉ）において Yがカルボキサミド基、アミノ基であ
る場合は、例えば次の方法により製造される。

【００２６】

【化１４】

【００２７】（式中R¹,R²,R³,Z及び Wは前記の意味を有
する）

【００２８】

【化１５】

【００２９】すなわち、一般式(II') で示される１，２
−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−２−オキソ−ピリジンカルボニトリル誘導
体を、濃硫酸中90〜 100℃にて30分〜60分加熱すること
により、目的物質の一つである一般式(II'')で表わされ
る化合物を得る。更に得られた(II'')に、アルカリ性下
に、次亜ハロゲン酸塩と反応させ、目的物質の一つであ
る一般式(II''') で表わされる化合物を得る。次亜ハロ
ゲン酸塩とは、好ましくは次亜臭素酸または次亜塩素酸
塩などを用いる。また反応温度は約40〜 100℃、好まし
くは70〜 100℃である。

【００３０】製造方法３ 式（Ｉ）において Yが水素原子である場合は、例えば次
の方法により製造される。

【００３１】

【化１６】

【００３２】（式中R¹,R²,R³,W及び Zは前記の意味を有
する）

【００３３】

【化１７】

【００３４】すなわち、一般式(II') で表わされる１，
２−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−２−オキソ−ピリジンカルボニトリル誘
導体を、鉱酸水溶液中80〜 200℃に加熱することによ
り、目的物質の一つである化合物(II'''')を得ることが
できる。好ましい方法としては、80％リン酸水溶液中あ
るいは85％硫酸水溶液中、 100〜 180℃で、約15〜30時
間加熱する。

【００３５】製造方法４ 式（Ｉ）において X＝CH₃ の場合は、例えば次の方法に
よって製造される。

【００３６】

【化１８】

【００３７】すなわち、次のいずれかの方法で製造する
ことが可能である。 (1) 一般式(II)で表わされる化合物を、オキシ塩化リン
またはオキシ臭化リンとともに加熱し、一般式(VI)で表
わされるクロル体またはブロム体とし、次いでアルコー
ル類、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中、メタノールのアルカリ金属塩、好ましくはナト
リウムメトキシドとともに加熱することにより、目的物
質の一つである化合物(I')を得る。 (2) 一般式(II)で表わされる化合物を、炭酸ソーダ、炭
酸カリ、ナトリウムメトキシド、炭酸銀などのアルカリ
存在下に、アルコール類、アセトン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中、塩化メチル、臭化メチルな
どのハロゲン化メチルまたはジメチル硫酸と処理するこ
とにより、目的物質の一つである化合物(I')を得る。

【００３８】製造方法５ 式（Ｉ）においてR²＝ハロゲンの場合は、次の方法によ
っても得ることができる。

【００３９】

【化１９】

【００４０】（式中 R¹,R³,X,Y,Z及び Wは前記の意味を
有する）

【００４１】

【化２０】

【００４２】（式中 Halはハロゲン原子を意味する）す
なわち、式(I'') で表わされる化合物を、酢酸、塩化メ
チレン、クロロホルムなどの溶媒中、室温から 100℃で
塩素または臭素を作用させるか、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどの溶媒中、Ｎ−クロロコハク酸イミドある
いはＮ−ブロモコハク酸イミドを40〜100℃で作用させ
ることによって、目的物質の一つである(I''')を得るこ
とができる。

【００４３】出発物質の製造方法 本発明化合物の製造方法において、出発物質として用い
る一般式(III) で表わされる化合物の製造方法は例えば
次のとおりである。

【００４４】（製造方法１）図解すると次のとおりであ
る。

【００４５】〔第一工程〕

【００４６】

【化２１】

【００４７】（式中 Halはハロゲン原子を意味し、R¹は
前記の意味を有し、R³はフッ素原子、低級アルキル基を
意味する。R²は水素原子を意味する）

【００４８】

【化２２】

【００４９】（式中 Hal及び Wは前記の意味を有する）

【００５０】

【化２３】

【００５１】（式中 R¹,R³および Wは前記の意味を有す
る。R²は水素原子を意味する） 〔第二工程〕

【００５２】

【化２４】

【００５３】（式中 R¹,R³および Wは前記の意味を有す
る。R²は水素原子を意味する）製造方法１について更に
詳細に述べれば次のとおりである。第一工程 一般式(VII) で示される６−ハロゲノイミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン誘導体と、一般式(VIII)で示されるβ−
アルキルアリルハライドとの反応により、一般式(IX)を
製造する工程であるが、通常のグリニャール反応と同
様、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジブチル
エーテル、ジグライム等のエーテル系溶媒、トルエン、
キシレン、テトラリン等の炭化水素系溶媒中、まず、一
般式(VII)で表わされる化合物と、マグネシウムにより
グリニャール試薬を生成させ、これにβ−アルキルアリ
ルハライド(VIII)を作用させて行われる。具体的に好ま
しい例をあげれば、ジエチルエーテルまたはテトラヒド
ロフラン中、一般式(VII) で示される化合物を、４等量
のマグネシウムに加えて、３等量のエチルブロマイドを
用いてグリニャール試薬を生成させ、次いで４当量のβ
−アルキルアリルハライド(VIII)のジエチルエーテルあ
るいはテトラヒドロフラン溶液を作用させて反応を行
う。反応は室温から還流下に行われる。第二工程 第一工程で得られた化合物(IX)を酸化して一般式(III)
で表わされる化合物を得る工程である。酸化の代表的な
方法を掲げれば、メタノール−希塩酸あるいは酢酸−水
などの混合溶媒中か、酢酸などの溶媒中、10℃以下でオ
ゾンを導通することにより行うか、ジオキサン、ピリジ
ン、テトラヒドロフラン、アルコール類等の溶媒中で、
四酸化オスミウムと過ヨウ素酸塩、または四酸化オスミ
ウムと過酸化水素等で酸化する方法などがあるが、最も
好ましい方法の一つは、前者のメタノール−希塩酸また
は酢酸−水の混合溶媒中、オゾンを５℃前後で導通する
方法である。

【００５４】（製造方法２）

【００５５】

【化２５】

【００５６】（R⁹は水素または低級アルキル基を意味
し、 R¹,R²およびR³は前記の意味を有する）

【００５７】

【化２６】

【００５８】（式中 Wは水素原子または低級アルキル基
を意味する）

【００５９】

【化２７】

【００６０】（式中 Wは前記の意味を有する）

【００６１】

【化２６】

【００６２】（R¹,R²,R³および Wは前記の意味を有す
る）製造方法２について更に詳細に述べれば次のとおり
である。第一工程 公知の方法により製造された出発物質である一般式(X)
で表わされる化合物を還元して、一般式(XI)で表わされ
るホルミル体を製造する工程である。この反応は、通常
還元剤としてリチウムアルミニウムハイドライド、ビド
ライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライドなどを
用い、この際溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン
などを用い、反応温度としては−40℃以下で行われる。第二工程 一般式(X) で表わされるホルミル体を、ニトロアルカン
(XII) と縮合反応を行い、一般式(XIII)で表わされる化
合物を得る工程である。ニトロアルカン(XII) は、具体
的にはニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン、
ニトロブタンなどのニトロ低級アルカンを意味する。本
縮合反応は、通常例えばアルキルアミン、酢酸アンモニ
ウム、β−アラニンなどの存在下で行われる。第三工程 本反応は、一般式(XIII)で表わされる化合物を、還元・
加水分解して、一般式(III) で表わされる化合物を得る
反応である。常法によるが、好ましい結果を与える一例
をあげれば、含水低級アルコール溶媒中、鉄、塩化第一
鉄水和物の存在下に、加熱下で濃塩酸で処理するか、ま
たは酢酸中亜鉛末で処理することにより行われる。な
お、第二工程で出発物質として用いられる式(XI)で表わ
されるホルミル体のうち、R²が水素原子で、R³が水素原
子、低級アルキル基、またはフッ素原子である化合物に
ついては、前述した化合物(VII) をジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジグライムな
どのエーテル系溶媒、トルエン、キシレン、テトラリン
等の炭化水素系溶媒中、マグネシウムとの反応により、
グリニャール試薬を生成させ、これをオルト蟻酸アルキ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、蟻酸マグネシウム
ブロマイドを作用させることによっても得ることができ
る。この際の好ましい具体例としては、ジエチルエーテ
ル、またはテトラヒドロフラン溶媒中、化合物(VII) と
４等量のマグネシウムに加えて、３等量のエチルブロマ
イドを用いてグリニャール試薬を生成させ、次いで４当
量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、オルト蟻酸アルキ
ル、または蟻酸マグネシウムブロマイドを作用させて製
造される。

【００６３】次に本発明における代表的化合物を掲げる
が、これは本発明の理解を容易にするためになされるも
のであって、本発明がこれらのみに限定されることがな
いことは言うまでもない。 1. １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−メチル
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オ
キソ−３−ピリジンカルボニトリル 2. １，２−ジヒドロ−６−エチル−５−（２−メチル
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オ
キソ−３−ピリジンカルボニトリル 3. １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−メトキ
シメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 4. １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（７−メチル
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オ
キソ−３−ピリジンカルボニトリル 5. １，２−ジヒドロ−５−（７−メチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル 6. ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジンカルボ
ニトリル 7. ５−（３−ブロモイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−３−ピリジンカルボニトリル 8.５−（３−クロロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−３−ピリジンカルボニトリル 9 ．１，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−フェニ
ルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−
オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 10．５−（３−ブロモ−２−メチルイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 11. １，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−
ピリジンカルボキサアミド 12. １，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン 13. １，２−ジヒドロ−５−（５−フルオロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２
−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 14. ３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２
（１Ｈ）ピリジノン 15. １，２−ジヒドロ−５−（２−エチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２
−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 16. １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−
（２−ｎ−プロピルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−
６−イル）−３−ピリジンカルボニトリル 17. ５−（２−クロロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−３−ピリジンカルボニトリル 18. １，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリジンカル
ボニトリル 19. １，２−ジヒドロ−５−（５−メチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル 20. １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（５−メチル
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オ
キソ−３−ピリジンカルボニトリル 21. １，２−ジヒドロ−５−（３−フルオロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２
−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 22. １，２−ジヒドロ−５−（５−フルオロ−２−メチ
ルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−
メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 23. １，２−ジヒドロ−５−（２−エチル−５−フルオ
ロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−
メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 24. １，２−ジヒドロ−５−（８−フルオロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２
−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 25. １，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−
ピリジンカルボニトリル 26. １，２−ジヒドロ−５−（７−メチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル 27. １，２−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノメチ
ルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−
オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 次に、本発明化合物の優れた効果を薬理実験例によって
詳細に述べる。

【００６４】実験例１ モルモット摘出心筋の収縮力に対する作用 体重 300〜 500ｇの雄性モルモットを撲殺後、すばやく
心臓を摘出し、混合ガス(95%O₂および5%CO₂)を飽和した
栄養液中にて右心室乳頭筋を切り出し、マグヌス管中に
懸垂した。栄養液は、クレブス−ヘンゼライト液を用
い、約３ml／min の速度で灌流した。マグヌス管中の温
度は36℃に保ち、混合ガスを通気した。右心室乳頭筋
は、１Hz、３ms（刺激時間）、閾値× 120％(V) の条件
で電気刺激を行い、得られた収縮はＦＤピックアップを
介し記録した。摘出した右心室乳頭筋には、最大収縮が
得られるような負荷をかけ実験を行った。試験化合物は
希塩酸に溶解してマグヌス槽に加え、投与後の収縮力を
投与前のそれと比較した。試験化合物は、後記の実施例
で製造された化合物を示す。結果を表１に示す。

【００６５】

【表１】

【００６６】実験例２ 麻酔犬での心収縮力 人工呼吸およびハロセン吸入麻酔した雌雄の雑種成犬に
おいて強心作用を検討した。股動脈から胸部大動脈へ挿
入したカテーテルにより大動脈圧を、頸動脈から左心室
内へ挿入したマイクロチップ圧力トランスジューサー(M
illar)により左心室内圧をそれぞれ記録した。心拍数は
左心室内圧波形をタコメーターによりカウントし、心収
縮力の指標として、左心室内圧の一次微分(LV dp/dt ma
x)を記録した。試験化合物は生理食塩水または希塩酸ま
たはポリエチレングライコールに溶解し、股静脈に挿入
したカテーテルより静脈内に投与した。以下にこの方法
を用いて行った試験化合物の心筋収縮の増大およびこの
ときの心拍数、血圧の変化を、投与前と比較した変化率
を表２に示す。表２において、試験化合物は、後記の実
施例で製造された化合物を示す。

【００６７】

【表２】

【００６８】実験例３ 冠・股動脈血流増加作用 人工呼吸およびハロセン吸入麻酔下、左第４肋間にて開
胸した雌雄の雑種成犬において冠動脈および股動脈血流
に対する作用を動脈内投与により検討した。左冠動脈回
施枝ならびに股動脈の主幹部に電磁流計のプローブを装
着して両動脈の血流を測定した。血流測定部の遠位の動
脈枝に細いカテーテルを挿入固定し、このカテーテルを
通して動脈内投与を行った。この場合、血圧、心拍数、
心収縮力も同時に記録し、これらの変動を伴わない用量
を、試験化合物を生理食塩水または希塩酸またはポリエ
チレングライコールに溶解して用いた。結果を表３に示
す。

【００６９】

【表３】

【００７０】実験例４ 血小板凝集抑制作用 健常人から得られた血小板を用い、コラーゲン（１μｇ
／ml) によって惹起される血小板凝集に対する作用を検
討した。その結果、実施例１の化合物は３×10^-7Ｍで14
（％）、１×10^-6Ｍで41（％）、３×10^-6Ｍで90（％）
の抑制率を示した。以上の実験例１〜４から、本発明化
合物は、優れた強心作用を有し、更に血管拡張作用、お
よび血小板凝集抑制作用をも有していることが明らかと
なった。次に本発明化合物の代表化合物についての急性
毒性試験の結果を示す。急性毒性試験 ラット、マウスを用いて経口投与による急性毒性試験を
行ったところ、本発明化合物は、極めて毒性が低いこと
が示された。具体的に述べれば、実施例１の化合物は、
ラット、マウスともに３ｇ／kgの投与で全例（各４例）
死亡をみなかった。

【００７１】したがって、本発明化合物は、優れた強心
作用を持ち、かつ毒性が極めて低く安全性が高いという
特徴を有している。この毒性が極めて低いという点はこ
の種の心不全治療薬、強心剤がその疾患の性質上、長期
連用を余儀なくされる点を考慮すると極めて重要な点で
あり、本発明の価値は極めて高いと言える。更に、本発
明の化合物について正常覚醒犬での経口投与の実験で、
心拍数にあまり影響を与えずに心収縮の増大が認めら
れ、その作用は持続的であった。この強心作用が持続的
であるということも心不全治療薬、強心剤として極めて
重要な点である。

【００７２】以上により本発明化合物は、極めて安全性
が高く、しかも持続性を有する優れた心不全治療薬と言
える。本発明化合物は、具体的には次の疾患の治療剤と
して有用である。すなわち、例えば陳旧性心筋梗塞、心
弁膜症、拡張型心筋症、高血圧性心疾患などに伴う慢性
うっ血性心不全の治療剤として有用である。本発明化合
物を、心不全治療剤として前述した疾患の患者に投与す
る際の投与量は、疾患の種類、症状の程度、化合物の種
類、患者の年令などにより異なり特に限定されないが、
成人１日あたり約10mg〜1,000mg、好ましくは約10mg〜1
00mgを経口、若しくは非経口的に１日１〜４回投与す
る。投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などがあげられる。製
剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、嬌味嬌臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。賦形剤
としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ
糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素など
が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポ
リビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤とし
ては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロ
ース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸
カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤とし
ては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤
としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、嬌味嬌臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることはもちろん差し支えない。注
射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整剤、
緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により
皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

【００７３】

【実施例】次に本発明の代表的な化合物について下記に
例示するが、本発明がこれらのみに限定されることがな
いことは言うまでもない。

【００７４】参考例１ １，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル ４−ジメチルアミノ−３−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−３−ブテン−２−オン23.5ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 230mlに溶解し、α−シ
アノアセトアミド9.48ｇとナトリウムメトキサイド12.2
ｇとともに80〜90℃で12時間攪拌する。冷後、減圧下に
溶媒を留去し、残渣に水 500ml加えて溶解し、クロロホ
ルム 600mlで洗う。次に水層に酢酸約５mlを加えてpHを
6.5に調整し、冷時析出した結晶を濾取する。この結晶
を水、アセトニトリル、エーテルで洗った後、 2.5％の
苛性ソーダー水溶液 200mlに溶解し、活性炭処理をす
る。濾液を再度酢酸約７mlでpH 6.5に調整し、冷時析出
する結晶を濾取する。水、アセトニトリル、エーテルで
洗い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 100mlから再結晶
すると、融点 300℃以上の１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−３−ピリジンカルボニトリルが13ｇ得
られる。 （δ値，ppm, ＴＭＳ 内部基準，in DMSO-d₆) ・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.77(b,s), 8.58(1H,m), 8.15(1H,s),7.92(1H,s), 7.6
1(1H,s),7.60(1H,d,J=9Hz), 7.22(1H,dd,J=9,2Hz), 2.2
9(3H,s)実施例１〜７ 参考例１とほぼ同様の反応操作を行い、以下に示すイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピリドン誘導体を得た。実施例１ １，２−ジヒドロ−６−エチル−５−（２−メチルイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル ・融点；274 〜278 ℃（分解） ・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.68(b,s), 8.44(1H,m), 8.10(1H,s),7.65(1H,s), 7.4
5(1H,d,J=9Hz),7.08(1H,dd,J=2,9Hz), 2.52(2H,q,J=7H
z), 2.33(3H,s), 1.09(3H,t,J=7Hz)実施例２ １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−フェニルイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ピリ
ジンカルボニトリル ・融点；＞300 ℃（分解） ・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.80(b,s), 8.55(1H,s), 8.37(1H,s),8.17(1H,s), 8.0
8〜7.86(2H,m),7.62(1H,d,J=10Hz), 7.58 〜7.20(3H,
m), 7.23(1H,dd,J=2,10Hz),2.32(3H,s)実施例３ １，２−ジヒドロ−５−（２−メトキシメチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−６−メチル−２
−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル ・融点；＞270 ℃（分解） ・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.70(b,s), 8.56(1H,m), 8.14(1H,s),7.82(1H,s), 7.5
2(1H,d,J=9Hz),7.18(1H,dd,J=2,9Hz), 4.49(2H,s), 3.3
2(3H,s), 2.28(3H,s)実施例４ １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（７−メチルイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル ・融点；＞300 ℃ ・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.74(b,s), 8.36(1H,s), 8.03(1H,s),7.80(1H,s), 7.5
0(1H,s),7.44(1H,s),2.08(6H,s).参考例２ １，２−ジヒドロ−６−エチル−５−（イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル ・融点；250 〜252 ℃（分解） ・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.72(b,s), 8.58(1H,m), 8.12(1H,s),7.96(1H,s), 7.6
4(1H,s),7.63(1H,d,J=9Hz), 7.20(1H,dd,J=2,9Hz), 2.4
9(2H,q,J=7Hz),1.10(3H,t,J=7Hz).実施例５ １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−メチルイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル ・融点；＞260 ℃（分解） ・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.80(b,s), 8.50(1H,m), 8.15(1H,s),7.68(1H,s), 7.4
9(1H,d,J=9Hz),7.17(1H,dd,J=2,9Hz), 2.34(3H,s), 2.2
8(3H,s)実施例６ １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（５−メチルイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル ・融点；＞330 ℃ ・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.68(1H,b,s), 8.02(1H,s), 7.88(1H,d,J=1Hz), 7.66
(1H,d,J=1Hz),7.50(1H,d,J=10Hz), 7.08(1H,d,J=10Hz),
2.42(3H,s), 2.10(3H,s)実施例７ １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボキサミド １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル３ｇを濃硫酸15ml中90℃で40分間攪
拌し、冷後、氷の中にあけ、濃アンモニア水でアルカリ
性とし、析出している結晶を濾取する。水洗いし、乾燥
後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドより再結晶すると、
融点 300℃以上の１，２−ジヒドロ−６−メチル−５−
（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−
オキソ−３−ピリジンカルボキサミドが 2.5ｇ得られ
る。

【００７５】・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.58(b,s), 9.0(b,d,1H), 8.6(b,d,J=1Hz), 8.2(1H,
s), 7.92(1H,s),7.7〜7.4(3H,b,s), 7.22(1H,dd,J=2,10
Hz), 2.32(3H,s)実施例８ １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソピリジン １，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル１ｇを85％リン酸10ml中18時間攪拌
還流する。冷後、水を加えてから濃アンモニア水でアル
カリ性とし、クロロホルム抽出する。水洗、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下にクロロホルムを留去し、残渣
をエタノール−エーテルで再結晶すると、融点290〜292
℃の１，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−オキソピリ
ジンが 0.4ｇ得られる。 ・核磁気共鳴スペクトル(in CDCl₃)； 12.62(1H,b,s), 8.0(1H,d,J=1Hz), 7.52〜7.70(3H,t),
7.4(1H,d,J=9.2Hz),7.06(1H,dd,J=2,10Hz), 6.52(1H,d,
J=9.2Hz), 2.38(3H,s)実施例９ ５−（３−ブロモイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６
−イル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル・臭化水素酸塩 １，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル 0.3ｇを酢酸10mlに溶かし、臭素
0.2ｇを加えて30℃に加温する。冷後、析出する白色結
晶を濾取し、エーテルで洗った後、メタノールより再結
晶すると、融点 300℃以上の５−（３−ブロモイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒド
ロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニト
リルの臭化水素酸塩が 0.4ｇ得られる。 ・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.90(b,s), 8.68(1H,s), 8.32(1H,s),8.24(1H,s), 7.9
9(1H,d,J=9Hz),7.81(1H,dd,J=2,9Hz), 2.30(3H,s)実施例１０ ５−（３−ブロモ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル・臭化水素
酸塩 １，２−ジヒドロ−５−（２−メチルイミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリルを実
施例１１と同様の反応操作を行い、５−（３−ブロモ−
２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリルの臭化水素酸塩を得る。 ・融点；＞300 ℃ ・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.85(b,s), 8.65(1H,d,J=2Hz), 8.24(1H,s), 7.97(1H,
d,J=9Hz),7.82(1H,dd,J=2,9Hz), 2.48(3H,s), 2.28(3H,
s)実施例１１ ５−（３−クロロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６
−イル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
−３−ピリジンカルボニトリル １，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル 0.3ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド10ml中、Ｎ−クロロスクシンイミド0.19ｇと60〜80
℃にて２時間攪拌する。冷後、溶媒を減圧下に留去し、
残渣に水を加えて固形物を濾取し、多量のメタノールよ
り再結晶すると、融点 300℃以上の５−（３−クロロイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−１，２−
ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカル
ボニトリルが 0.1ｇ得られる。 ・核磁気共鳴スペクトル(in DMSO-d₆)； 12.82(b,s), 8.42(1H,s), 8.22(1H,s),7.77(1H,s), 7.7
2(1H,d,J=9Hz),7.37(1H,dd,J=2,9Hz), 2.28(3H,s)実施例１２ ５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリ
ル １，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル 3.1ｇ、オキシ塩化リン30ml、ジメ
チルホルムアミド５滴の混合物を２時間攪拌還流する。
過剰のオキシ塩化リンを減圧下に留去し、残渣に冷時、
クロロホルム、20％NaOH溶液、続いて炭酸ソーダー水溶
液を加えてアルカリ性とし、有機層を分取する。クロロ
ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを
留去し、残渣をカラムクロマトにて精製する。融点 185
〜186 ℃の２−クロロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−６−メチル−３−ピリジンカル
ボニトリルが 1.9ｇ得られる。 ・核磁気共鳴スペクトル(in CDCl₃)； 8.16(1H,m), 7.86(1H,s), 7.74(1H,d,J=10Hz), 7.72(1
H,s), 7.68(1H,s),7.08(1H,dd,J=2,10Hz), 2.6(3H,s) 上記、２−クロロ−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−６−イル）−６−メチル−３−ピリジンカルボニ
トリル 1.1ｇ、ナトリウムメトキシド0.59ｇを塩化メチ
レン30ml、メタノール30mlの混合溶媒中、３時間攪拌還
流する。冷後、溶媒を留去した残渣にクロロホルム−水
を加えてクロロホルム層を分取する。水洗、硫酸マグネ
シウム乾燥後、クロロホルムを減圧下留去し、残渣をベ
ンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶すると、融点 195〜 1
96℃の５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジンカルボ
ニトリルが0.75ｇ得られる。 ・核磁気共鳴スペクトル(in CDCl₃)； ８．０４（１Ｈ，ｍ）， ７．７４（１Ｈ，ｓ），
７．７（１Ｈ，ｓ）， ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ）， ４．０７（３Ｈ，ｓ），
２．４６（３Ｈ，ｓ） 次に、実施例１〜７において用いられる出発物質および
中間体の製造方法を、参考例３〜７で述べる。

【００７６】参考例３ １−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
２−プロパノン （１） ２リットルの４頸コルベン中のマグネシウム2
4.5ｇに、窒素気流下にテトラヒドロフラン14mlに溶か
したエチルブロマイド8.25ｇを滴下する。滴下後、この
混合物中に、６−ブロモイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン 49.25ｇとエチルブロマイド 74.25ｇのテトラヒドロ
フラン 300ml溶液を内温50〜60℃に維持しながら40分で
滴下する。滴下後、反応混合物を１時間攪拌還流し、グ
リニャール試薬の生成を完結させる。次に反応液を冷却
し、内温０〜10℃で２−クロロメチル−１−プロペン9
7.5ｇをテトラヒドロフラン 200mlに溶かして、攪拌下
に滴下する。滴下後２時間攪拌還流する。冷後（30〜40
℃）、塩化アンモニウム50ｇを水 500mlに溶かして滴下
し、冷後、トルエン 250ml、ｎ−ヘキサン 200ml、水20
0mlを加えて、有機層を分取する。これを飽和食塩水で
２回洗って、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去して得られる残渣44ｇを減圧蒸留にて精製する
と、b.p. 118〜122℃(0.5mmHg) の６−(2−メチル−2
−プロペニル) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンが30.5
ｇ（70.9％）得られる。 ・核磁気共鳴スペクトル(in CDCl₃)； 7.94(1H,m), 7.72(1H,d,J=1Hz), 7.56(1H,d,J=9Hz), 7.
52(1H,d,J=1Hz),7.02(1H,dd,J=2,9Hz), 4.90(1H,d,J=1H
z), 4.80(1H,d,J=1Hz), 3.28(2H,s),1.70(3H,s) (2) 上記６−イソブテニルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン20ｇを濃塩酸12.3ｇ、水45ml、メタノール45mlの溶
液に溶かし、−５℃に冷却する。この溶液にオゾンを４
時間−５〜０℃で導通した。反応の終点は薄層クロマト
で確認した。反応後、冷却下に20℃を越えない速度で、
亜硫酸ナトリウム30.6ｇを水 160mlに溶かして滴下す
る。次に重曹22ｇと食塩適当量を固体のまま加えて、ク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を飽和食塩
水で２回洗う。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にク
ロロホルムを留去して得られる残渣を減圧蒸留にて精製
すると、b.p. 155〜159 ℃(0.4mmHg) の１−（イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−プロパノン
が14.2ｇ（70.5％) 得られる。 ・核磁気共鳴スペクトル(in CDCl₃)； 8.03(1H,m), 7.64(1H,s), 7.60(1H,d,J=9Hz), 7.56(1H,
s)6.95(1H,dd,J=2,9Hz), 3.70(2H,s), 2.24(3H,s)参考例４ １−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
２−プロパノンの別途合成法 (1) ６−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンカルバルデヒ
ド 6.9ｇをエタノール40ml中、ニトロエタン10.6ｇと30
滴のｎ−ブチルアミンとともに14時間攪拌還流する。次
にエチルアミンを小量加えて、さらに18時間攪拌還流す
る。熱時不溶物を濾去後さらにエタノール50ml、エーテ
ル 150mlを加えて不溶物を濾去する。減圧下に溶媒を留
去し、残渣をエタノールより２回再結晶すると、m.p. 1
90〜192 ℃(dec.)の６−（２−ニトロ−１−プロペニ
ル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンが1.14ｇ得られ
る。 ・核磁気共鳴スペクトル(in CDCl₃)； 8.30(1H,d,J=2Hz), 8.04(1H,d,J=1Hz),7.73(1H,d,J=1H
z),7.70(1H,d,J=9Hz), 7.66(1H,d,J=1Hz), 7.26(1H,dd,
J=2,9Hz),2.52(3H,d,J=1Hz) (2) 上記、６−（２−ニトロ−１−プロペニル）イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン1.14ｇを還元鉄2.35ｇ、塩化
第一鉄 100mgとともに、水25ml、エタノール25ml中、80
℃に加熱し、攪拌下に濃塩酸 2.5ccを還流する速度で加
え、１時間攪拌する。熱時不溶物を濾去し、不溶物をよ
くエタノールで洗った後、減圧下に溶媒を留去し、残渣
に重曹水を加えてクロロホルム抽出する。水洗、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下にクロロホルムを留去し、
残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、 500mg
の１−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）
−２−プロパノンが得られる。

【００７７】核磁気共鳴スペクトルは参考例３で得たも
のと一致した。参考例５ 参考例３の６−ブロモイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
の代わりに６−ブロモ−２−メチルイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン、６−ブロモ−２−フェニルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン、６−ブロモ−２−メトキシメ
チルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、６−ブロモ−７
−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、または６−
ブロモ−５−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを
用い、また２−クロロメチル−１−プロペンの代わりに
２−クロロメチル−１−ブテンを用い、実施例１５と同
様に反応させると、それぞれに対応した以下のプロペ
ン、ブテン誘導体、プロパン、ブタノン誘導体が得られ
る。以下に得られた化合物とその核磁気共鳴スペクトル
を列挙するが、下記の (a)〜(g) の化合物は参考例３に
おける (1)に対応し、(h) 〜(n) の化合物は参考例３に
おける (2)に対応する。

【００７８】(a) ２−メチル−６−（２−メチル−２−
プロペニル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.84(1H,m), 7.44(1H,d,J=9Hz), 7.28(1H,s), 6.97(1H,
dd,J=2,9Hz),4.87(1H,s), 4.78(1H,s), 3.25(2H,s), 2.
44(3H,s), 1.70(3H,s) (b) ６−（２−メチル−２−プロペニル）−２−フェニ
ルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン ・融点；122 〜125 ℃ ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.96(1H,d,J=2Hz), 7.98〜7.78(2H,m), 7.77(1H,s),7.5
3(1H,d,J=9Hz), 7.52〜7.20(3H,m), 7.01(1H,dd,J=2,7H
z),4.87(1H,s), 4.78(1H,s), 3.27(2H,s), 1.70(3H,s) (c) ２−メトキシメチル−６−（２−メチル−２−プロ
ペニル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.86(1H,m), 7.48(1H,s), 7.46(1H,d,J=9Hz), 6.99(1H,
dd,J=2,9Hz),4.86(1H,s), 4.76(1H,s), 4.61(2H,s), 3.
48(3H,s), 3.26(2H,s),1.70(3H,s) (d) ７−メチル−６−（２−メチル−２−プロペニル）
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.82(1H,s), 7.50(1H,s), 7.42(1H,s),7.34(1H,s), 4.8
5(1H,s),4.54(1H,s),3.20(2H,s), 2.28(3H,s), 1.76(3
H,s) (e) ６−（２−エチル−２−プロペニル）イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.90(1H,m), 7.56(1H,s), 7.52(1H,d,J=9Hz), 7.50(1H,
s),6.98(1H,dd,J=2,9Hz), 4.88(1H,d,J=1Hz), 4.76(1H,
d,J=1Hz),3.29(2H,s), 2.00(2H,q,J=7Hz), 1.04(3H,t,J
=7Hz) (f) ６−（２−エチル−２−プロペニル）−２−メチル
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.80(1H,m), 7.39(1H,d,J=9Hz), 7.24(1H,s), 6.92(1H,
dd,J=2,9Hz),4.86(1H,s), 4.74(1H,s), 3.25(2H,s), 2.
38(3H,s),1.99(2H,q,J=7Hz), 1.02(3H,t,J=7Hz) (g) ５−メチル−６−（２−メチル−２−プロペニル）
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.66(1H,d,J=2Hz), 7.50(1H,d,J=10Hz), 7.46(1H,d,J=2
Hz),7.02(1H,d,J=2Hz), 4.82(1H,s), 4.56(1H,s), 3.34
(2H,s),2.50(3H,s), 1.74(3H,s) (h) １−（２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−２−プロパノン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.93(1H,m), 7.47(1H,d,J=9Hz), 7.30(1H,s), 6.94(1H,
dd,J=2,9Hz),3.66(2H,s), 2.44(3H,s), 2.22(3H,s) (i) １−（２−フェニルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン−６−イル）−２−プロパノン ・融点；144 〜147 ℃ ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 8.10〜7.82(4H,m), 7.80(1H,s), 7.58(1H,d,J=10Hz),7.
55〜7.24(3H,m), 6.96(1H,dd,J=2,10Hz), 3.68(1H,s),
2.24(3H,s) (j) １−（２−メトキシメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−６−イル）−２−プロパノン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.90(1H,m), 7.50(1H,s), 7.48(d,J=9Hz), 6.94(1H,dd,
J=2,9Hz),4.60(2H,s), 3.68(2H,s), 3.48(3H,s), 2.24
(3H,s) (k) １−（７−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−２−プロパノン ・融点；123 〜125 ℃ ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.90(1H,s), 7.53(1H,s), 7.45(1H,s),7.38(1H,s), 3.6
8(2H,s),2.24(6H,s) (l) １−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）−２−ブタノン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.98(1H,d,J=2Hz), 7.56(1H,s), 7.53(1H,d,J=9Hz), 7.
50(1H,s),6.94(1H,dd,J=2,9Hz), 3.64(2H,s), 2.52(2H,
q,J=7Hz),1.06(3H,t,J=7Hz) (m) １−（２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−２−ブタノン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.76(1H,m), 7.30(1H,d,J=9Hz), 7.12(1H,s), 6.76(1H,
dd,J=2,9Hz),3.48(2H,s), 2.40(2H,q,J=7Hz), 2.30(3H,
s), 0.94(3H,t,J=7Hz) (n) １−（５−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
−６−イル）−２−プロパノン ・融点；70〜73℃ ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.61(1H,d,J=1Hz), 7.46(1H,d,J=10Hz), 7.42(1H,d,J=1
Hz),6.92(1H,d,J=10Hz), 3.92(1H,d,J=10Hz), 3.71(2H,
s), 2.44(3H,s),2.12(3H,s)参考例６ ４−ジメチルアミノ−３−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−３−ブテン−２−オン １−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−
２−プロパノン 33.17ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド 200ml中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノホルムアミドジメ
チルアセタール45.4ｇと80℃にて１時間攪拌する。冷
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール＝94−３で溶
出）にて精製すると、融点 176〜178 ℃の４−ジメチル
アミノ−３−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−
イル）−３−ブテン−−２−オンが32.46ｇ（74.5％)
得られる。 ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.94(1H,m), 7.63(2H,s), 7.57(1H,d,J=9Hz), 7.55(1H,
s),7.02(1H,dd,J=2,9Hz), 2.80(6H,s), 2.04(3H,s)参考例７ 参考例６の反応操作に準じて、次の (o)〜(u) のジメチ
ルアミノエテニル誘導体を製造した。 (o) ４−ジメチルアミノ−３−（２−メチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ブテン−２
−オン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.87(1H,d,J=2Hz), 7.66(1H,s), 7.48(1H,d,J=9Hz), 7.
32(1H,s),6.98(1H,dd,J=2,9Hz), 2.78(6H,s), 2.46(3H,
s), 2.02(3H,s) (p) ４−ジメチルアミノ−３−（２−フェニルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ブテン−２
−オン ・融点；253 ℃以上（分解） ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 8.28(1H,s), 8.18(1H,s), 8.01〜7.78(2H,m), 7.76(1H,
s),7.55〜7.20(4H,m), 6.97(1H,dd,J=1,9Hz), 2.76(6H,
s),2.05(3H,s) (q) ４−ジメチルアミノ−３−（７−メチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ブテン−２
−オン ・融点；193 〜198 ℃（分解） ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.88(1H,s), 7.66(1H,s), 7.53(1H,d,J=1Hz), 7.45(1H,
d,J=1Hz),7.41(1H,s), 2.76(6H,s), 2.21(3H,s), 1.96
(3H,s) (r) ４−ジメチルアミノ−３−（２−メトキシメチルイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−３−ブテ
ン−２−オン ・融点；163 〜165 ℃ ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.86(1H,d,J=2Hz), 7.60(1H,s), 7.50(1H,s), 7.46(1H,
d,J=10Hz),6.98(1H,dd,J=2,10Hz), 4.6(2H,s), 3.48(3
H,s), 2.78(6H,s),2.0(3H,s) (s) １−ジメチルアミノ−２−（イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−６−イル）−１−ペンテン−３−オン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.92(1H,d,J=2Hz), 7.64(1H,s), 7.62(1H,d,J=1Hz),7.6
0(1H,d,J=9Hz), 7.52(1H,d,J=1Hz), 7.00(1H,dd,J=2,9H
z),2.77(6H,s), 2.28(2H,q,J=7Hz), 1.01(3H,t,J=7Hz) (t) １−ジメチルアミノ−２−（２−メチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−ペンテン−
３−オン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； 7.80(1H,d,J=2Hz), 7.56(1H,s), 7.36(1H,d,J=9Hz), 7.
24(1H,s),6.90(1H,dd,J=2,9Hz), 2.70(6H,s), 2.36(3H,
s), 2.21(2H,q,J=7Hz),0.92(3H,t,J=7Hz) (u) １−ジメチルアミノ−２−（５−メチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−ペンテン−
３−オン ・核磁気共鳴スペクトル（in CDCl₃) ； ７．６８（２Ｈ，ｓ）， ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ）， ７．４７（１Ｈ，ｓ）， ７．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．７４（６Ｈ，ｓ），
２．４８（３Ｈ，ｓ）， １．９５（３Ｈ，ｓ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小川 利明 茨城県北相馬郡藤代町宮和田740−１−Ａ −104

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ｛式中 Xは水素原子またはメチル基を意味し、 Yはシア
   ノ基、カルボキサミド基、水素原子、アミノ基またはハ
   ロゲン原子を意味し、 Zは水素原子または低級アルキル
   基を意味し、 Wは水素原子または低級アルキル基を意味
   する。R¹は水素原子、低級アルキル基、式-CH₂R⁴〔R⁴は
   低級アルコキシ基、または 【化２】 （式中 R⁵,R⁶は水素原子または低級アルキル基を意味す
   る）〕で示される基、またはフェニル基を意味する。R²
   は水素原子またはハロゲン原子を意味し、R³は水素原
   子、低級アルキル基またはハロゲン原子を意味する。但
   し、 Yがシアノ基であり、 Wが低級アルキル基であり、
   且つR¹、R²、R³、X、 Zの何れもが水素原子である場合
   は除くものとする。｝で表わされるイミダゾ〔１，２−
   ａ〕ピリジニルピリジン誘導体若しくはその互変異性体
   又はそれらの薬理学的に許容できる塩。
2. 【請求項２】 R¹がメチル基である特許請求の範囲第１
   項記載のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピリジン誘
   導体若しくはその互変異性体又はそれらの薬理学的に許
   容できる塩。
3. 【請求項３】 Yがシアノ基である特許請求の範囲第１
   項記載のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピリジン誘
   導体若しくはその互変異性体又はそれらの薬理学的に許
   容できる塩。
4. 【請求項４】 Wがメチル基である特許請求の範囲第１
   項記載のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピリジン誘
   導体若しくはその互変異性体又はそれらの薬理学的に許
   容できる塩。
5. 【請求項５】 Yがシアノ基であり、 Wがメチル基であ
   る特許請求の範囲第１項記載のイミダゾ〔１，２−ａ〕
   ピリジニルピリジン誘導体若しくはその互変異性体又は
   それらの薬理学的に許容できる塩。
6. 【請求項６】 Xが水素原子である特許請求の範囲第１
   項記載のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピリジン誘
   導体若しくはその互変異性体又はそれらの薬理学的に許
   容できる塩。
7. 【請求項７】 Yがシアノ基であり、 Wがメチル基であ
   り、 Xが水素原子である特許請求の範囲第１項記載のイ
   ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピリジン誘導体若しく
   はその互変異性体又はそれらの薬理学的に許容できる
   塩。
8. 【請求項８】 Yがシアノ基であり、 Wがメチル基であ
   り、 Xが水素原子であり、R¹が低級アルキル基である特
   許請求の範囲第１項記載のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
   ジニルピリジン誘導体若しくはその互変異性体又はそれ
   らの薬理学的に許容できる塩。
9. 【請求項９】 R¹がメチル基である特許請求の範囲第８
   項記載のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピリジン誘
   導体若しくはその互変異性体又はそれらの薬理学的に許
   容できる塩。
10. 【請求項１０】 化合物が１，２−ジヒドロ−６−メチ
    ル−５−（２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
    −６−イル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリ
    ルである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾ〔１，２
    −ａ〕ピリジニルピリジン誘導体又はその薬理学的に許
    容できる塩。
11. 【請求項１１】 化合物が１，２−ジヒドロ−６−メチ
    ル−５−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イ
    ル）−２−オキソピリジンである特許請求の範囲第１項
    記載のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピリジン誘導
    体又はその薬理学的に許容できる塩。
12. 【請求項１２】 化合物が１，２−ジヒドロ−６−エチ
    ル−５−（２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
    −６−イル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリ
    ルである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾ〔１，２
    −ａ〕ピリジニルピリジン誘導体又はその薬理学的に許
    容できる塩。
13. 【請求項１３】 化合物が１，２−ジヒドロ−６−メチ
    ル−５−（７−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
    −６−イル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリ
    ルである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾ〔１，２
    −ａ〕ピリジニルピリジン誘導体又はその薬理学的に許
    容できる塩。
14. 【請求項１４】 化合物が１，２−ジヒドロ−６−メチ
    ル−５−（５−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
    −６−イル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリ
    ルである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾ〔１，２
    −ａ〕ピリジニルピリジン誘導体又はその薬理学的に許
    容できる塩。
15. 【請求項１５】 化合物が５−（３−ブロモイミダゾ
    〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒド
    ロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニト
    リルである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾ〔１，
    ２−ａ〕ピリジニルピリジン誘導体又はその薬理学的に
    許容できる塩。
16. 【請求項１６】 化合物が５−（３−クロロイミダゾ
    〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒド
    ロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニト
    リルである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾ〔１，
    ２−ａ〕ピリジニルピリジン誘導体又はその薬理学的に
    許容できる塩。
17. 【請求項１７】 化合物が５−（イミダゾ〔１，２−
    ａ〕ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチル
    −３−ピリジンカルボニトリルである特許請求の範囲第
    １項記載のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニルピリジン
    誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
18. 【請求項１８】 一般式 【化３】 ｛式中 Xは水素原子またはメチル基を意味し、 Yはシア
    ノ基、カルボキサミド基、水素原子、アミノ基またはハ
    ロゲン原子を意味し、 Zは水素原子または低級アルキル
    基を意味し、 Wは水素原子または低級アルキル基を意味
    する。R¹は水素原子、低級アルキル基、式-CH₂R⁴〔R⁴は
    低級アルコキシ基、または 【化４】 （式中 R⁵,R⁶は水素原子または低級アルキル基を意味す
    る）〕で示される基、またはフェニル基を意味する。R²
    は水素原子またはハロゲン原子を意味し、R³は水素原
    子、低級アルキル基またはハロゲン原子を意味する。但
    し、 Yがシアノ基であり、 Wが低級アルキル基であり、
    且つR¹、R²、R³、X、 Zの何れもが水素原子である場合
    は除くものとする。｝で表わされるイミダゾ〔１，２−
    ａ〕ピリジニルピリジン誘導体若しくはその互変異性体
    又はそれらの薬理学的に許容できる塩を有効成分とする
    心不全治療剤。
19. 【請求項１９】 強心剤である特許請求の範囲第１８項
    記載の心不全治療剤。