DD284008A5 - Verfahren zur herstellung von benzazol-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Benzazol-Derivaten der Formel * in denen die Substituenten R1 bis R4 und X die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, die als Pharamzeutika zur Bekaempfung von Helminthen eingesetzt werden. Die Herstellung der Benzazol-Derivate erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Formel (I){Benzazol-Derivate-Herstellung; Pharmazeutika; Helminthen-Bekaempfung}
Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Benzazol-Derivaten, die als Pharmazeutika zur Bekämpfung parasitärer Helminthen wie Nematoden, Cestoden und Frematoden verwendet werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt
Ziel der Erfindung
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden pharmakologisch wertvolle Benzazol-Derivate zur Verfügung gestallt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Benzazol-Derivate zur Verfügung zu stellen.
Diese Erfindung betrifft neue Benzazol-Derivate dor Formel (I)
(D,
R4-C-N
worin X Sauerstoff oder Schwefel, R* eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Cycloalkylradikale bedouten oder zusammen einen substituierten oder unsubstituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit aliphatischer Natur darstellen, in dem die Kohlenstoffatom*} der Kette durch ein Heteroatom unterbrochen sein können, und worin R4 entweder eine Gruppe
worin R6 und R' unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, niedere Alkyl· oder Cycloalkylradikale, die gegebener ,alls substituiert sind, darstellen, oder worin R6 und R" zusammen einen substituierten zweiwertigen Kohlenwasserstofföl von allphatlschei Natur bedeuten, in dem die Kohlenstoffatome der Kette durch ein Heteroatom unterbrochen sein können, oder worin R4 eine Gruppe
-S-CHa-CH-NH-CO-R''
COOH
bedeutet, worin R7 eine niedere Alkylgruppe darstellt, sowie ihre Salze und N-Oxide und Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und ihre Verwendung.
Der Begriff „niedere", der oben zur Definition von Radikalen verwendet wurde, bedeutet, daß diese bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome.
Niedere Alkyl- und Alkenylradikale können geradkettige oder verzweigte Radikale sein, die durch freie, veresterte oder veretherte Hydroxylgruppen, z. B. durch niedere Alkanoylo^y-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkenyloxygruppen, durch freie oder veresterte Carboxylgruppen, z.B. durch niedere Alkoxycarbonylgruppen wie Moihoxy- oder Ethoxycarbonylgruppen, durch Dialkylaminogruppen, niedere Alkylthiogruppen, niedere Alkenylthiogruppen oder Halogenatome substituiert sein können.
Halogenatome sind insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, können aber auch lodatome sein.
Niedere Alkylgruppen sind z. B. vorzugsweise Methylgruppen, aber auch Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppen. Niedere Alkonylgruppen sind z.B. Allylgruppen oder 2-M?thylallylgruppen. Substituierte niedere Alkylgruppen sind z. B. Trifluormelhylgruppen oder freie oder veresterte Carboxymethylgruppen, z. B.
Methoxycarbonylmothylgrupp.Tn.
Eine Cycloalkylgruppn ist primär ein monocyclischer Rest mit z. B. 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Die Gruppen R2 und R3 sowie R5 und R6 stellen, wenn sie zusammen verwendet werden, einen gegebenenfalls substituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest von aliphatischer Natur dar, der zwischen 4 und 7 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist.
Die Substituenten an dem zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest können eine oder mehrere niedere Alkylgruppen oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenylradikal sein. So stellt das substituierte, zweiwertige Kohlenwasserstoffradikal, z. B. als niedere Alkylengruppe zusammen mit dem Stickstoffatom, ein heterocyclisches Radikal wie eine Pyrrolidin-, Piperidin-, 4-Methyl- oder 4-Phenylpyridin-, Hexahydroazepin- oder Octahydroazocingruppe dar. Die zweiwertige Kohlenwasserstoffkette kann durch ein Heteroatom unterbrochen sein, z.B. durch Sauerstoff, Schwefel, substituierten oder unsubstituierten Stickstoff und so eine Oxa-niedere Alkylenaminogruppe bilden, z. B. eine Morpholin-, 2,6-Dimethylmorpholingruppe, oder eine Thianiedere Alkylenaminogruppe bilden, z. B. eine Thiamorpholingruppe, oder eins gegebenenfalls substituierte Aza-niedere Alkylenaminogruppe bilden, z. B. N-Methyl, N-Phenyl-, N-Acetyl-, N-Methoxycarbonyl- oder N-Methansulfonylpiperazingruppen, sowie deren N-Oxide. Substituenten am gegebenenfalls substituierten Stickstoffatom, das die zweiwertige Kohlenwasserstoffkette unterbricht, wie es oben ausgeführt worden ist, können eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe oder Arylgruppe wie eine Phenylgruppe, eine Acylgruppe wie eine niedere Alkanoylgruppe, z. B. eine Acetylgruppe, oder eine Aroylgruppe, z. B. eine Benzoylgruppe, oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe wie eine Ethoxycs "bonylgruppe oder Methoxycarbonylgruppo oder eine Alkansulfonylgruppe wie eine Methansulfonylgruppe sein.
Der Benzenring kann gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkoxy-, Carbalkoxygruppen oder Halogenatome y.uv. Mituiert sein.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phnrmokoiogischo Eigenschafton. Sit oind zur Bekämpfung parasitärer Helminthen wie Nematoden, Cestoden und Trematoden gooignet. Sie sind insbesondere zur Bekämpfung von Pathogenen bei der Filariasis (Fadenwurmbefall), z. B. bei Litomosoidos carinii, Brugia malavi, Brugia pahangi und Dipetalonerrd vleae und ihren Entwicklungsstadien geeignet. Bei der Behandlung der Filariasis bei Vielzitzenmäusen (Mastor.ys natalnnsis) und bei Rennmäusen (Meriones unguiculatus) erwiesen sich die neuen Verbindungen als sehr wirkrdm als Makro- und Mikrofilaricido bei einer oralen Verabreichung einer Dosis von 6,25 bis 25mg/kg 1- bis 5mal. Besonders geeignet hinsichtlich ihrer speziellen antifilariullon Aktivität sind die Verbindungen der Formel (I), in denen X Schwefel oder Sauerstoff, R* eine niedere Alkylgruppe und R2 und R3 zusammen eine niedere Alkylengruppe, die gegehonenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen ist und die eine Gesamtzahl von 4 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls durch niedp*8 Alkyl·, niedere Alkanoyl- oder nieder Alkoxycarbonylgruppen substituiert ist und worin R4 eine Gruppe
darstellt, worin R5 und R* zusammen eine niedere Alkylengruppe darstellen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff oder durch ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom unterbrochen !st, wobei sie ein* Gesamtzahl von 4 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, so daß R4 eine heterozyklische Gruppe wie eine Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexahydroazepin-, Morpholin-, Piperazin-, 4-Methylpiperazingruppe und sein N-Oxid, eine 4-Acetylpiperazin- oder 4-Carbethoxypiperazingruppe darstellt oder worin R4 eine Gruppe
-S-CHa-CH-NH-CO-R*
COQH
bedeutet, worin R7 eine niedere Alkylgruppe darstellt.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel (I), in denen X Schwefel, R1 eine niedere Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 zusammen eine niedere Alkylengruppe mit einer Gesamtzahl von 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, die gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochen sein kann, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, darstellt und R4 eine Gruppe
bedeutet, in der R5 und Re zusammen eine niedere Alkylgruppe mit einer Gesamtzahl von 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochen ist, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, niedere Alkanoyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppen substituiert ist, so daß R4 z. B. einen heterocyclischen Ring wie eine Piperidingruppe, Piperazingruppe oder 4-Methylpiperazingruppe bzw. deren N-Oxide ddrstellt, oder worin R4 eine Gruppe
-S-CHa- C:i 1"-NH-CO-R''
COOH
darstellt, worin R7 eine niedere Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, bedeutet.
Die am meiston bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, in denen X Schwefel bedeutet, R' eine tert.-Butylgruppe darstellt, R2 und R3zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe, z. B. eine Piperidingruppe, die gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, bilden, R4 eine Gruppe -N(R6R6) bedeutet, worin R6 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe, z. B. eine Piperidin- oder Piperazingruppe mit einer niederen Alkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe als Substituenten am Stickstoffatom des Piperazinrestes, bilden, oder worin R4 eine Gruppe
•-FJ --Cl -I2- CH-MH-CO-R''
• I
CODH
bedeutet, worin R7 eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel (I), die in den Beispielen genannt werden, sowie deren Salze.
Insbesondere werden die folgenden Verbindungen benannt:
2-tert-Butyl-6-[(4-methyl-piperazin-1-yl)thiocarbonylamino]-5-(4-methyl-piperidino)benzthiazol, 2-tert-Butyl-6-[4-methyl-piperazin-1-yl)thiocarbamoylaminol-5-piperidino-benzthiazol, 2-tert-Butyl-5-piperidino-6-[(piperidino)thiocarbonylaminol-benzthiaiol,
2-tert-Butyl-6-((morpholino)thiocarbonylamino]-5-piperidinobenzthiazol,
2-tert-Butyl-6-[(piperidino)thiocarbonylamino)-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)benzthiazol, N-(2-tert-Butyl-5-(4-methyl-piperidino)benzthiazol-6-yl)dithiocarbamidsäure-S-(2-acetylamino-02-carboxyethylester), N-(2-tert-Butyl-5-piperidino-benzthiazol-6-yl-dithiocarbamidsäure-S-(2-acetylamino-2-carboxy-ethylester).
Erfindungsgomäß wird oin Vorfahren zur Herstellung neuer Benzazol-Derivate der Formol (I), worin X, R', R2, R3 und R4 die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben definiert worden ist, zur Vorfügung gestellt, das darin besteht, ein Isothiocyinatobenzazol der Formel (II)
(ID,
worin X, R', R* und R3 die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben definiert worden ist, mit einer nukleophilen Verbindung der Formel R4-H umzusetzen. Die nukleophile Verbindung R4-H kann entweder die Formel (III)
-N
(III),
worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Cycloalkylradikale bedeuten, die gegebenenfalls substituiert sind, oder worin R6 und R8 zusammen ein substituierter oder unsubstituierter zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest aliphatischer Natur ist, in dem die Kohlenstoffatome der Ketto durch ein Heteroatom unterbrochen sein können, oder die Formel (IV)
-S-CH2-CH-NH-CO-R COOH
(IV)
aufweisen, in der R7 eine niedere Alkylgruppe darstellt. Die Ausgangsverbindungen der Formel (il) können aus den entsprechenden 6-Aminobenzazolen nach Methoden dargestellt werden, die in der Europäischen Patentanmeldung Nr.85810418.5, veröffentlich1, unter der Nummer 0.175.650, beschrieben worden sind. Die bevorzugten Verfahren für diese Umsetzungen sind die Reaktion der Amine mit Ammoniumthiocyanat unter Bildung der Thioharnstoffe und der Pyrolyse der letzteren unter Bildung der Isothiocyanate oder die direkte Umsetzung der Amine durch ihre Reaktion mit Thiophosgen unter Bildung der Isothiocyanate.
Die Umsetzung der Isothiocyanate (II) mit den Nucleophilen der Formel R4-H kann in Lösungsmitteln wie Chloroform, Methylenchlorid, Ethanol oder rimethylformamid durchgeführt werden.
Das oben beschriebene Veriahren kann auf übliche Art und Weise bei Zimmertemperatur unter Kühlen oder Erwärmen, unter Normaldruck oder bei erhöhtem Druck und, wenn notwendig, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, Katalysators oder Kondensationsmittels durchgeführt werden. Wenn es sich als notwendig erweist, kann die Umsetzung auch in einer Intertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt werden.
In die so hergestellten Verbindungen können Substituenten innerhalb des Umfanges der Definition der Endprodukte eingeführt, modifiziert oder abgespalten werden.
Verbindungen der Formel (I), in denen R4
bedeutet, können auch durch die Umsetzung von 6-Aminobenzazolen der Formel (V)
H=N
(V)
-8- 284 OOü
mit einem Thiocarbamoylhalogenid der Formol (Vl)
,5
R-HaI-CS-N
R6
in der Hai Chlor oder Brom bedeutet, in G jgenwart eines Säure bindenden Mittels hergestellt werden. Ein weiteres Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R4 =
R5
ist, besteht darin, ein Thiocarbaminsäurederivat der Γ-ormel (VII) R3
(VIl),
worin X, R1, R2 unii R3 die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben für Verbindungen der Formel (I) bereits definiert worden sind, mit einem Amin der Formel (III)
R5
H-N (HD
R6
umzusetzen. Verbindungen der Formel (VII) werden durch Umsetzung von 6-Aminobenzazolen der Formel (V) mit Halogenthiocarbonsäure-O-phenylestern oder mit 0,0-Diphenylthiocarbonat hergestellt.
Diese Erfindung betrifft auch jene Ausführungsformen eines Verfahrens, in denen ein solches Verfahren an einer beliebigen Stufe unterbrochen wird oder in denen eine Verbindung, die in einer beliebigen Stufe als Zwischenprodukt erhalten wird, als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Prozeßstufen dann durchgeführt werden, oder in denen ein Ausgangsmateiial unter den Reaktionsbedingungen hergestellt oder, wenn es gewünscht wird, in Form eines Salzes verwendet wird. Diose Erfindung betrifft auch neue Zwischenstufen, die sich aus solchen Umsetzungen ergeben.
in Abhängigkeit von den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsstoffen werden die Endprodukte in ihrer freien Form oder in Form ihrer Salze, insbesondere in Form ihrer Salze mit Säuren, hergestellt, wobei diese auch durch die Erfindung mit eingeschlossen sind. Die Salze der neuen Verbindungen mit Säuren können in ihre freie Form auf an sich bekannte Art und Weise umgesetzt werden, z. B. mit basischen Reagenzien wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können in Form freier Basen hergestellte Verbindungen durch organische oder anorganische Säuren in ihre Salze umgesetzt werden. Zur Herstellung der Saize mit Säuren werden insbesondere diejenigen Säuren verwendet, die geeignet sind, pharmazeutisch verwendbare Salze zu bilden.
Die folgenden Verbindungen können als Beispiele für geeignete Säuren benannt werden: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Bezoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäuro, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure oder Ethylensulfonsäure, Halogenbenzensulfonsäuren, Toluensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure sowie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die Untersuchung der Verbindungen in Testanordnungen mit Tieren, wie sie oben beschrieben sind, demonstrierte die ausgezeichnete Wirkung der neuen Verbindungen als Mikro- und Makrofilaricide, z. B. bei der lymphatischen Filariasis und Onchocerciasis, bei denen eine effektive Dosierung im Bereich von 6,25 bis 50mg/kg pro Tag durch orale Verabreichung über einen Zeitraum von ein bis fünf Tagen verwendet wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung lymphatischer und im Gewebe auftretender Filariasis-Infektionen beim Menschen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können auch zur Behandlung von Infektionen durch Helminthen im Magen-Darm-Trakt, z. B. von Ancylostomiasis, Ascariasis, Oxyuriasis und Trichuriasis sowie Schistosomiasis bei Tieren und Menschen bei einer Dosierung im Bereich von 10 bis 500mg/kg verwendet worden.
Die erfindungsgomäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch geeignete Salze davon enthatten, sind solche für enteraie, z. S. orale oder rektale, und parenteral Verabreichung an warmblütige Tiere, die die pharmakologisch wirksame Substanz allein oder zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Trägermittel enthalten. Die Dosierung der aktiven Substanz ist abhängig von der Art des warmblütigen Tieres, dessen Alter und der individuellen Konstitution sowie von der Art der Verabreichung.
Die neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten z.B. zwischen ungefähr 10% und ungefähr 80%, vorzugsweise zwischen ungefähr 20% und !ingefähr 60%, der aktiven Substanz. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen für die enteraie oder parenteraie Verabreichung werden z. B. in Einheitsdosierungsform hergestellt und in Form von Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder auch Ampullen geliefert. Diese werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, z.B. durch übliche Mischverfahren, Granulierverfahren, Beschichtungsverfahren, Lösungsverfahren oder Lyophilisierungsprozesse. So können pharmazeutische Präparate für die orale Verabreichung durch Kombination der aktiven Substanz mit festen Trägermaterialien, gegebenenfalls unter Granulierung eines so erhaltenen Gemisches hergestellt werden, wobei dieses Gemisch oder Granulat dann zu Tabletten- oder Drageekernen, wenn notwendig nach Hinzufügen geeigneter Hilfsstoffe, weiterverarbeitet wird.
Geeignete Trägermittel sind insbesondere Füllstoffe wie Zucker, z» B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparationen und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, aber auch Bindemittel wie Stärkepasten, die unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke hergestellt werden, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn es gewünscht wird, Malilhilfsmittel wie die oben genannten Stärken, aber auch Carboxymethylstärke, vernetztos Polyvinylpyrrolidon, Agar, Algininsäure oder ein Salz davon, z. B. Natriumalginat. Hilfsstoffe sind insbesondere das Fließverhalten steuernde Mittel und Gleitmittel, z. B. Kieselsäure, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze, z. ß. Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls gegenüber Magensaft resistenten Beschichtungen zur Verfügung gestellt, wobei unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischon odar zur Herstellung von gegenüber dem Magensaft resistenten Beschichtungen Lösungen geeigneter Cellulosepräparationen, z. B. Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet werden. Farbstoffe oder Pigmente können den Tabletten- oder Drageebeschichtungen zugesetzt werden, z. B. zum Zwecke der Identifizierung oder zur Unterscheidung unterschiedlicher Dosierungen der aktiven Substanz.
Andere pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind trocken gefüllte, aus Gelatine hergestellte Kapseln und verschlossene Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerol oder Sorbit bestehen. Die trocken gefüllten Kapseln können dio aktive Substanz in Form eines Granulates, z.B. mit einem Füllstoff wie Lactose, mit einem Bindemittel wie Stärke und/oder Gleitmitteln wie Talkum oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren vermischt, enthalten. In den weichen Kapseln ist die aktive Substanz vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, z. B. fettigen Ölen, Paraff inöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei es gleicherweise möglich ist. Stabilisatoren zuzusetzen. Als rektal zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen kommen z. B. Suppositorien, die aus einer Kombination der aktiven Substanz und einer Suppositoriengrundlage bestehen, in Betracht. Geeignete Grundlagen für Supposi'.orien sind z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Parrafinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkenole. Es ist ebenfalls möglich, rektale Kapseln aus Gelatine zu verwenden, die aus einer Kombination der aktiven Substanz mit anderen Stoffen als Grundlage bestehen, z. B. flüssigen Triglyceriden, Polyothylenglykolen oder Paraffinkohlenwasserstoffen. Besonders geeignete Formen für die parenteraie Verabreichung sind wäßrige Lösungen der aktiven Substanz in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, oder Suspensionen der aktiven Substanz, z. B. entsprechende injizierbaro Suspensionen auf öliger Grundlage oder in geeigneten lipophilen Lösungsmitteln oder Trägern, z. B. in fettigen Ölen, z. B. Sesamöl, oder synthetischen Fettsäureestern, ζ. B. Oleinsäureethylester, oder Triglyceriden oder wäßrige Suspensionen zur Injektion, die die Viskosität erhöhende Stoffe enthalten, z.B. das Natriumsalz der Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls weiterhin Stabilisatoren. Tinkturen und Lösungen enthalten üblicherweise eine wäßrig-ethanolische Grundlage, zu der unter anderem Polyalkohole, z. B. Glycerol, Glykol und/oder Polyethylenglykol als Feuchtigkeit zurückhaltende Mittel zur Reduzierung der Verdunstung und Fette zurückgebende Stoffe, z. B. Fettsäureester mit niederen Polyethylenglykolen, zugegeben werden, d. h. lipophile Stoffe, die in wäßrigen Gemischen löslich sind und als Ersatz für die fetthaltigen Stoffe dienen, die durch den Alkohol entfernt wuiden, sowie, wenn notwendig, Hilfsstoffe und Zusatzstoffe.
Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und von Salzen dieser Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, vorzugsweise zur Bekämpfung parasitärer Helminthen, insbesondere derjenigen aus den oben genannten Familien.
Die folgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; es ist jedoch auf keine Art und Weise beabsichtigt, den Umfang der Erfindung einzuschränken. In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Ausführungsbeispiele
Zu einer Lösung von 90g 2-tert-Butyl-6-isothiocyanat-5-(4-methylpiporidin-1-yl)benzthiazol in 900ml Methylenchlorid werden unter Rühren 26g N-Methylpiperazin tropfenweise zugegeben. Dieso Lösung wird eine Stunde gerührt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 110g 2-tert-Butyl-6-|(4-methyl-piperazin-1 yllthiocarbonylaminol-B-M-methyl-piperidinolbenzthiazol, F = 192-195°C, erhalten werden.
Der Ausgangsstoff für die oben beschriebene Synthese wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 32,4g 2-tert-Butyl-5-ch!or-6-nitro-benzthiazol (beschrieben in der Eurooäischen Patentanmeldung Nr.85810418.5, die unter der Nr. 0.175.650 publiziert worden ist) in 300 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren mit 12,8g 4-Methylpiperidin und 35,8g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden auf 140X erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen.
Der dabei erhaltene Feststoff wird in Chloroform gelöst und über eine Kieselgelsäule filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wodurch 2-ΙθΛ-ΒυΙνΙ-5-(4-Γηθ0ινΙ·ρΙρθ^Ιη-1-νΙ)-6-ηίΙκ>0θηζΐΓυ8ζοΙ, F = 116--12O0C, erhalten wird.
Eine Lösung von 15,2g 2-tert-Butyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)-6-nitro-benzthiazol in 600ml Methanol wird in Gegenwart von 6,5g Ranoy-N'ckel bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Lösung aufkonzentriort und der Feststoff abfiltriert, wodurch 6-Amino-2-tert-butyl-5-(4-methylpiperidin-1-yl)benzthiazol, F = 146-1480C, erhalten wird.
Zu einem Gemisch aus 2,1 g 6-Amino-2-tert-butyl-5-(4-mothylpiperidin-1-yl)benzthiazol und 2,8g Kaliumhydrogencarbonat in 20ml Chloroform werden unter Kühlung 1,6g Thiophosgen in 5ml Chloroform tropfenweise unter Rühren zugegeben. Es wird weitere 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf 0 bis 20C gehalten wird.
Der so erhaltene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der dadurch erhaltene Feststoff wird in Chloroform gelöst und über eine Kieselgelsäule filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wodurch 2-ter»-Butyl-6-isothiocyanato-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)benzthiazol, F = 54-580C, erhalten wird.
Unter Verwendung der Arbeitsvorschrift von Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 2-tert-Butyl-6-isothiocyanato-5-(4-methylpiperazin-1-yl)bonzthiazol mit4-Methylpiperazin 2-tort-Butyl-6-[(4-methyl-piperazin-1-yl)thiocarbunylaminol-5-(4-m6thylpiperazin-1-yD-benzthiazol, F = 190-193°C, hergestellt.
Der Ausgangsstoff für die Synthese wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 171 g N-tert-Butylthiocarbonyl^.B-dichlor^-nitroanilin (beschrieben in der Europäischen Patentanmeldung Nr.85810418.5, veröffentlicht unter der Nr. 0.175.650) und 605ml N-Methylpiperazin in 1700ml Dimethylsulfoxid wird ί stunden auf 140°C erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und kaltem Isopropanol gewaschen, wodurch 2-tert-Butyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-nitrobenzthiazol, F = 132-135°C, erhalten wird.
Eine Lösung aus 86g der oben beschriebenen Nitroverbindung in 150 ml Ethanol wird in Gegenwart von 30g Raney-Nickel bei 450C hydriert. Die Lösung wird filtriert, wodurch 6-Amino-2-tert-butyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzthiazol, F = 13O0C, erhalten
Zu einem Gemisch von 75g 6-Amino-2-tert-butyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzthiazol und 29g Natriumhydrogencarbonat in 1100ml Chloroform werden bei 0°C unter Rühren 41 g Thiophosgen zugegeben und das Gemisch weitere 4 Stunden bei 1O0C gerührt. Nach Abfiltrieren des Feststoffes wird die Lösung eingedampft, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wird, der wiederum in Wasser gelöst wird. Dar pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe verdünnter Natronlauge auf 7 eingestellt. Der dabei abgeschiedene Feststoff wird mit Hexan extrahiert und über 150g neutralem Aluminiumoxid filtriert, wodurch 2-tert-Butyl-6-isothiocyanato-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)benzthiazol, F = 124-1260C, erhalten wird.
Durch Umsetzung von 2-tort-Butyl-6-isothiocyanato-5-!4-methylpiperazin-1-yl)benzthiazol, dan in Beispiel 2 beschrieben ist, mit Piperidin unter den Reaktionsbedingungen, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind, wird 2-t*rt-Butyl-6-((piperidin-1-yl)thiocarbonylamino)-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)benzthiazol, F = 202-2060C, hergestellt.
Die folgenden Verbindungen können durch die Arbeitsvorschrift, die in Beispiel 1 beschrieben worden ist, durch Umsetzung von 2-tert-Butyl-6-isothiocyanato-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol (das in der Europäischen Patentanmeldung Nr.85810418.5 beschrieben worden ist) mit dem entsprechenden Amin hergestellt werden: 2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)-6-[(piperidin-1-yl)thiocarbonyl-amino]benzthiazol, F = 183-186°C; 2-tert-Butyl-6-[(4-methylpiperazin-1-yl)thiocarbonylaminol-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol, F= 191-193°C; 2-tert-Butyl-6-[(4-carbethoxypiperazin-1-yl)thiocarbonylaminol-5-(piperidin-1-yl) benzthiazo!, F = 191-1940C; 2-tert-Butyl-6-[(morpholin-4-yl)thiocarbonylamino]-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol, F = 187-1910C; 2-tert-Butyl-6-[(hexamethylenimin-1-yl)thiocarbonylaminol-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol, F = 185-1880C; N-(2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl]-N'-(dimethylaminoethyl)thioharnstoff, F = 61-650C; N-l2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl]-N'-(2-diethylaminoethyl)thioharnstoff, F 0?-104°C; N-[2-tert-Butyl-5-(piperidin-1 -yl)benzthiazol-6-yl]-N'-I3-(piperidin-1 -yl)propyl]-thioharnstoff, F = 113-1150C; N-[2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl)-N'-(3-(4-methyl-piperazin-1-yl)propyl]-thioharnstoff, F = 133-135X; N-[2-tert-Butyl-5-{piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl]-N'-[3-(N,N-dimethylemino)propyl]thioharnstoff, F=^ 155-1570C; N-[2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl)-N'-(2-hydroxyethyl)thioharnstoff, F= 177-178°C; 2-tert-Butyl-6-I(4-methylpiperidin-1-yl)thiocarbonylamino]-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol, F = 214-217X; L-N-(2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl]aminothiocarbonyl-prolin, F = 183-187°C; L-N8-|2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl-[aminothio-carbonyl-arginin, F = 175-1780C.
Eine Lösung von 3,45g 2-tert-Butyl-6-isothiocyanato-5-(4-methylpiperidin-1-yl)benzthiazol, das in Beispiel 1 beschriebe worden ist, und 8,6g wasserfreiem Piperazin in 30 ml Chloroform wird 3 Stunden gerührt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein klebriger Rückstand erhalten wird, der mit Isopropanol aufgeschlämmt wird. Durch Abfiltrieren werden 3g 2-tert-Butyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)-6-[(piperazin-1-yl)thiocarbonylamino]benzthiazol, F= 185-1880C, erhalten.
Eine Lösung von 2,0g 2-tert-Butyl-6-isothiocyanato-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)benzthiazol und 0,78g 1-Acetyl-piperazin in 30ml Chloroform wird 30 Minuten gerührt und das Produkt mit Petrolether aufgeschlämmt, wodurch 6-[(4-Acetyi-piperazin-1-yl)thiocarbonylamino]-2-tert-butyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)benzthiazol, F= 187-19O0C, erhalten wird.
Zu einer frisch hergestellten Lösung von Natriumethoxidaus 1,4g Natrium in 100 ml absolutem Ethanol werden 5,2g 1-MethyM-oxido-piperazin-dihydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird 15 bis 20 Minuten bei 500C und danach 1 Stunde bei
Zimmertompsratur gerührt. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Ritrat mit f-.inor Suspension von fl,6g 2-tert-Butyl-6-isothio-cyanato-5-(4-methylpiperidin-1-yl)benzthiaL'ol, das in Beispiel 1 boschrieben worden ist, in 25ml Ethanol unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird dann 1 Stunde am Rückfluß gekocht, abgekühlt, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Feststoff abfiltriert, wodurch 3g 2-tert-Butyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)-6-(4-methyl-4-oxopipera?in-1-yDthiocarbonylaminobenzthiazol, F = 115-117°C, erhalten W9rden.
Ein Gemisch aus 69g 2-tert-Butyl-6-isothiocyanato-5-(4-rnethyl-piperidin-1-yl)benzthiazol und 39,2g N-Acetyl-L-cystein in 250mi Dimethylformamid wird 72 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gorührt, in Wasser gegossen, der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird in SOOmI Methvleichlorid gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 1,51 Hexan versetzt. Der Feststoff wird atfiltriert und ergibt 85 g S-(Acßtamido-2-carboxyethyl)-N-[tertbutyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)bfinzthiazol-6-yl]-dithiocarbamat, F = 140-1430C.
Unter Anwendung der Arbeitsvorschrift von Beisi'3l8kannS-IAcotamido-2-carboxyethyl)-N-[2-tert-butyl-5-(piperidin-1-yl)-6-benzthiazol-6-yl]-dithiocarbamat, F = 138-14O0C. hurgestellt werden.
Zu einer Lösung von 0,6g 6-Amino-2-tert-butyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)benzthidzol und 0,36g ι •Chlor-thiocarbonyl^-mctSylpiperazin in 30ml Dioxan werden 0,3g 1 ,e-DiazabicyclolBAO.jundec-y-sn (DBU) gegeben und das Gemisch 6 Stunden auf 100°C erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und der Feststoff abfiltriert.
Durch Chromatographie der Feststoffe über Kieselgel und Elution mit Methylenchlorid:Methanol 98:2 wird 2-tert-Butyl-6-[(4-methylpiperazin-i-yllthiocarbonylaminol-S^-methyl-piperidin-i-yD-benzthiazol erhalten, was identisch mit der Veihindung aus Beispiel 1 ist.
Eine Lösung von 0,5g 2 tert-Butyl-5-{4-mathyl-piperidin-1 -ylie-phenoxythiocarbonylaminobenzthiazoi und 0,11 g 4-Methylpiperazin in 20ml Dioxan wird 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes übet Kieselgel und Elution mit Meihylenchlorid:Methanol 98:2 wird 2-tert-Butyl-6-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiocarbonylamino]-5-(4-methylpiperidin-1-yl)benzthiazol erhalten, das identisch ist mit der Verbindung die in Beispiel 1 beschrieben worden ist.
Die Ausgangsverbindung für die obe ι beschriebene Synthese wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch aus 1,5g 6-Amino-2-tert-butyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)benzthiazol und 1,15g O,0-Diphenylthiocarbonat in 8ml Pyridin wird 3,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt. Durch Elution mit Methylenchlorid wird 2-tert-Butyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)-e-phenoxythiocarbonylaminobenzthiazol, F = 201 bis 2050C, erhalten.
Claims (26)
- Patentansprüche:worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R1 eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind, R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, niedere Alkyl- oderCycloalkylradikale bedeuten oder zusammen ein zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal aliphatischen Charakters, in dem die Kohlenstoffatome der Kette durch ein Heteroatom unterbrochen sein können, darstellen, R4 entweder eine GruppeR5worin RD und R6 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein können, oder zusammen einen substituierten oder unsubstituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest von aliphatischem Charakter, in dem die Kohlenstoffatome der Kette durch ein Heteroatom unterbrochen sein können, oder worin R4 eine Gruppe-S-CH0-CH-NH-CO-R7 ^ I COOHdarstellt, wobei R7 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie deren Salze und N-Oxide, dadurchgekennzeichnet, daßa) Verbindungen der Formel (II),3R'
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin X Sauerstoff oder Schwefel, R1 eine niedere Alkylgruppe und R2 und R3 zusammen eine niedere Atkylengruppe, die gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen ist und deren Gesamtatomzahl 4 bis 6 Atome in der Kette beträgt, wobei das Stickstoffatom in der Kette gegebenenfalls durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkanoyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, und R4 eine Gruppeworin R5 und R6 zusammen eine niedere Aikylengruppe darstellen, die eine Gesamtzahl von 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette aufweist und diese Kette gegebenenfalls durch Sauerstoff oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom unterbrochen ist, oder worin R4 eine Gruppe-S-CH0-CH-MH-CO-R7COOH. darstellt, worin R7 eine niedere Alkylgruppe ist, sowie deren Salze und N-Oxide. 3. Verfahren nach Anspuruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, in denen X Schwefel, R1 eine niedere Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 zusammen eine niedere Aikylengruppe mit einer Gesamtzahl von 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, die gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochen ist, und worin der Stickstoff gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen oder niedere Alkoxycarbonylgruppen substituiert ist, und R4 eine Gruppe-Nbedeuten, wobei R5 und R6 zusammen eine niedere Alkylengruppe mit einer Gesamtzahl von 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, die gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochen ist, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, niedere Alkanoyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppen substituiert ist, darstellen, oder worin R4 eine Gruppe-S-CHp-CH-NH-CO-R7COOHdarstellt, worin R7 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie deren Salze und N-Oxide, 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin X Schwefel, R1 eine tert.-Butylgruppe, R2 und R3zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Radikal bedeuten, z.
- B. ein Piperidylradikal, das gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert ist, R4 eine Gruppe-N'R6darstellt, worin R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe, z.
- B. eine Piperidin- oder Piperazingruppe mit einer niederen Alkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe am Stickstoffatom des Piperazins, bilden, oder worin R4 eine Gruppe-S-CHp-CH-NH-CO-R7COOHist, worin R7 eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze und N-Oxide.2 'R-NS=C-N(IDmit einer Verbindung der Formel R4-H umgesetzt werden, wobei X, R1, R2, R3 und R4 die Bedeutung aufweisen, wie sie für die Verbindungen der Formel (I) definiert worden ist; b) Verbindungen der Formel (V)
,3R-N(V)mit einem Thiocarbamoylhalogenid der Formel (Vl)HaI-CS-N(Vl)umgesetzt werden, wobei R5 und R6 die Bedeutungen aufweisen, die für Verbindungen der Formel (I) definiert worden sind;
c) Verbindungen der Formel (VII)O-C-NH 'mit einem Amin der Formel „5NH(VII) (Hl),worin R5 und R6die Bedeutung aufweisen, wie siefür Verbindungen der Formel (I) definiert worden ist, umgesetzt werden und/oder, wenn es gewünscht wird, eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz mit einer Säure umgesetzt wird und/oder, wenn es gewünscht wird, ein Salz einer Verbindung der Formel (I) in die entsprechende freie Verbindung umgesetzt wird. - 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-tert-Butyl-6-/(4-methyl-piperazin-1-yl)thiocarbonylamino/-5-(4-methylpiperidin-1-yl)benzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-tert-Butyl-6-/(4-methyl-piperazin-1-yl)thiocarbonylamino/-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)benzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-tert-Butyl-6-/(piperidin-1-yl)thiocarbamoylamino/-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)benzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)-6-/ (piperidin-1-yl)thiocarbonylamino/benzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-tert-Butyl-6-/(4-methyl-piperazin-1-yl)thiocarbonylamino/-5-(piperidin-1-yl)-benzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-tert-Butyl-6-/4-carbethoxypiperazin-1-yl)thiocarbonylamino/-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-tert-Butyl-6-/(morpholin-4-yl)thiocarbonylamino/-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-tert-Butyl-6-/(hexamethylenimin-1-yl)thiocarbonylamino/-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-/2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yi/-N'-(2-dimethylaminoethyl)-thioharnstoff sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-/2-tort-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl/-N'-(2-diethylaminoethyl)-thiohamstoff sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-/2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl/-N'-/3-(piperidin-1-yl)propyl/-thiohamstoff sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-/2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl/-N'-/3-(4-methyl-piperazin-1-yl)propyl/-thioharnstoff sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden. '
- 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-/2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl/-N'-/3-(N,N-dimethylamino)propyl/-thioharnstoff sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-/2-tert-Butyl-5-(Piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl/-N'-(2-hydroxyethyl)-thioharnstoff sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-tert-Butyl-6-/(4-methyl-piperidin-1-yl)thiocarbonylamino/-5 (piperidin-1-yObenzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß L-N-/2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl/aminothiocarbonylprolin sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß L-N-/2-tert-Butyl-5-(piperidin-1-yl)benzthiazol-6-yl/-aminothiocarbonylarginin sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-tert-Butyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)-6-/(piperazin-1-yl)thiocarbonylamino/-benzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 6-/(4-Acetylpiperazin-1-yl)thiocarbonylamino/-2-tert-butyl-5-(4'-methyl-piperazin-1-yl)benzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-tert-Butyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)-6-/(4-methyl-4-oxopiperazin-1-yl)-thiocarbonylamino/bonzthiazol sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß S-(Acetamido-2-carboxyethyl)-N-/2-tert-Butyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)-benzthiazol-6-y!/dithiocarbamat sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
- 26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß S-(Acetamido-2-carboxyethyl)-N-/2-tert-butyl-5-(piperidin-1-yl)-6-benzthiazol-6-yl/dithiocarbamat sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon hergestellt werden.
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