DD284010A5 - Verfahren zum herstellen von gengen pilzbefall wirksamen triazol-verbindungen - Google Patents

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Kenneth Richardson
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von gegen Pilzbefall wirksamen Triazol-Verbindungen mit der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfuegung, worin R Phenyl bedeutet, das fakultativ durch einen bis drei jeweils unabhaengig unter Halogen und CF3 ausgewaehlten Substituenten substituiert ist, R1 C1-C4-Alkyl ist, R2 H oder C1-C4-Alkyl ist und "Het", das durch ein Ring-Kohlenstoffatom am benachbarten Kohlenstoffatom gebunden ist, unter Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ausgewaehlt ist, wobei "Het" fakultativ durch C1-C4-Alkyl, C1-C4Alkoxy, Halogen, CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C4-Alkanoyl) oder NHCO2(C1-C4-Alkyl) substituiert ist. Formel (I){Herstellungsverfahren; Triazole; * Antifungale Mittel}

Description

(Hec or Hec2)
23. Verfahren nach Anspruch 6 für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel
CH.
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin „Het4" 2-Pyridinyl, 4-Pyridiny! oder 4-Pyrimidinyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der Formel
worin „Het4" wie voranstehend in diesem Anspruch definiert ist, entweder mit einem Basensalz von 1H-1,2,4-Triazol oder mit 1 H-1,2,4-Triazol in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei sich an diese Umsetzung fakultativ die Umwandlung des Produkts in ein pharmazeutisch annehmbares Salz anschließt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf neue Triazol-Derivate, die gegen Pilzbefall wirksam sind und bei der Behandlung von Pilzinfektionen in Lebewesen einschließlich Menschen Wert besitzen.
Ziel der Erfindung
Die Erfindung stellt Mittel gegon Pilzbefall mit der Formol
J. „2
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung,
worin R Phenyl bedeutet, das fakultativ durch einen bis drei jeweils unabhängig unter Halogen und CF3 ausgewählten
Substituenten substituiert ist, R1 C1-C4-AIkYl ist, R2 H oder C,-C4-A!kyl ist und
„Het", das durch ein Ring-Kohlenstoffatom am benachbarten Kohlenstoffatom gebunden ist, unter Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ausgewählt ist, wobei „Het" fakultativ durch C1-C4-AIkVl, C1-C4-AIkOXy, Halogen, CF3,
CN, NO2, NH,,-NH(C,-C4-Alkanoyl) OdBr-NHCO2(C1-C4-AIkVl) substituiert ist.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Zum einen stellt die Erfindung Verbindungen mit der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung, worin „Het" unter 2- und 4-Pyridinyl, Pyridazinyl, 2- und 4-Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ausgewählt ist und „Het" fakultativ mit C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Halogen, CF3, CN, NO2, NH^-NH(C1-C4-AIkBnOyI) oder-NHCO2(C,-C4-Alkyl) substituiert ist und R,
R1 und R2 wie voranstehend für Verbindungen mit der Formel (I) definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet „Het" Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl, wobei „Het" fakultativ durch Ci-C4-AIlCyI, C1-C4-AIkOXy, Halogen, CF3, NO2, NH2 oder-NH(C1-C4-AIkBnOyI) substituiert ist.
Wenn „Het" substituiert ist, so vorzugsweise durch 1 oder 2, am meisten bevorzugt durch einen Substituenten.
Halogen bedeutet F, Cl, Br oder I.
C3- und C4-Alkyl- und -Alkoxy- und C4-Alkanoylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein.
Wenn R eine substituierte Phenylgruppe ist, so umfaßt diese Gruppe beispielsweise 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-lodphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluor-4-
chlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl und 4-Brom-2,5-difluorphenyl.
Vorzugsweise ist R eine durch 1 bis 3 Halogensubstituenten (vorzugsweise F oder Cl) substituierte Phenylgruppe.
Stärker bevorzugt ist R eine durch 1 oder 2 Halogensubstituierten (vorzugsweise F oder Cl) substituierte Phenylgruppe.
Noch stärker bevorzugt ist R 2,4-Diiiuorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 2-Chlorphenyl.
Am meisten bevorzugt ist R 2,4-Difluorphenyl.
Bevorzugt ist R1 Methyl, und ist R2 H oder Methyl.
Am meisten bevorzugt ist R1 Methyl, und ist R2 H.
Vorzugsweise ist „Het" unter Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ausgewählt, wobei diese Gruppen alle fakultativ durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, welche jeweils unabhängig voneinander unter C1-C4-A^yI, C1-C4-
Alkoxy, Halogen, CF3, CN, NO2, NH2,-NH(C1-C4-AIkBnOyI) und-NHCO2(Ci-C4-AIkYl) ausgewählt sind.
Stärker bevorzugt ist „Het" unter Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ausgewählt, wobei diese Gruppen alle fakultativ durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, welche jeweils unabhängig voneinander unter C,-C4-Alkyl, C1-C4-
Alkoxy, Halogen, CF3, CN, NH2, -NH(C,-C4-Alkanoyl) und -NHCO2(C,-C4-Alkyl) ausgewählt sind.
Noch stärker bevorzugt ist „Het" unter Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ausgewählt, wobei diese Gruppen alle
fakultativ durch einen CN-, NH2-oder-NHCO^Ct-CrAlkyD-Substituenten substituiert sind.
Die bevorzugten Pyridinyl- und Pyrimidinylgruppen sind 2- und 4-Pyridinyl und 2- und 4-Pyrimidinyl, die alle fakultativ wie oben
definiert substituiert sind.
Darüber hinaus ist „Het" noch stärker bevorzugt unter Pyridinyl (vorzugsweise 2- und 4-Pyridinyl), Pyridazinyl, 2- und 4-Pyrimi iinyl und Pyrazinyl ausgewählt, die alle fakultativ durch einen CN-, NH2- oder -NHCO2(C1-C4-Alkyl)-Substituenten
substituiert sind.
Am meisten bevorzugt ist „Het" 2-Pyridinyl, 4-Pyridinyl oder 4-Pyrimidinyl.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen mit der Formel (I) umfassen Säure-Additionssalze, die aus Säuren hergestellt sind, welche nichttoxische Salze bilden, z. B. die Hydrochloride Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat- oder Hydrogensulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Benzoat-,
Methansulfonat-, ßenzolsulfonat- und p-Toluolsulfonat-Salze.
Besonders bevorzugte einzelne Verbindungen sind 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)but2n-2-olund 2-(2,4-Difluorph3nyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Die Verbindungen mit der Formel (I), die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt werden, können den folgenden Verfahren
folgend hergestellt werden:
(1) Verbindungen mit der Formel
R1R-
(IA),
Hec
worin R, R1 und R2 wie in Formel (I) definiert sind und „Het1" eine Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Triazinyl-Gruppe ist. wobei „Het1" fakultativ durch C,-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Halogen, CF3, CN oder NO2 substituiert ist, können wie folgt hergestellt werden:
Verfahren A
1) Starke Baee / Solven·
Het1 CH
(II)
2)
Verbindungen (IA)
(III)
worin R, R', R2 und „Het1" wie in Formel (IA) definiert sind.
In einem typischen Verfahren wird die Verbindung mit der Forme! (II) durch Zusatz von annähernd einem Äquivalent einer geeigneten starken Base, z. B. Lithiumdiisopropylamid, doprotoniert, und das gebildete Salz (vorzugsweise das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz) wird in situ mit dem Keton mit der Formel (III) umgesetzt. Die Umsetzung wird typischerweise bei -8O0C bis -50°C, vorzugsweise bei etwa --7O0C, in einem geeigneten organischen Solvens, z. B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, und unter einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Die Edukte mit der Formel (II) sind bekannte Verbindungen oder können nach üblichen Verfahren hergestellt werden (siehe den die Aasführungsbeispiele umfassenden Abschnitt). Die Edukte mit der Formel (III) sind bekannte Verbindungen (.siehe z. B.
ΕΡ-Α-Ί4605, EP-A-69442 oder GB-A-1464224) oder können nach Analogieverfahren hergestellt werden. Oder
Verfahren B
R1 R2
R1R2
Hec
R oder
(IV)
OH
(VI)
Baeleches Salz einer Verbindung mit der Formel
/Solvene
H /Baee/Solvene
oder
Verbindungen (IA) <
worin R, R1, R2 und „Het1" wie für Formel (I A) definiert sind und Y eine Abgangsgruppe ist, z. B. Chlor, Brom oder C1-C4-Alkansulfonyloxy (wie z. B. Methansulfonyloxy). Beispiele für geeignete Basensalze von 1H-1,2,4-Triazol sind die Alkalimetalle (vorzugsweise Natrium-) und Tetraalkylammonium- (vorzugsweise Tetra-n-butylammonium- (siehe US-A-4.259.505]) Salze. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Einsatz des Epoxids (IV) als Edukt durchgeführt. Wenn eine Verbindung mit der Formei (Vl) in diesem Verfahren verwendet wird, ist es wahrscheinlich, daß durch den Reaktionsmechanismus, zumindest teilweise, zwangsläufig in situ ein Epoxid mit der Formel (IV) gebildet wird. Deshalb ist das Verfahren diesbezüglich demjenigen ähnlich, in welchem das Epoxid (IV) als Edukt eingesetzt wird.
Wenn ein Basensalz von 1H-1,2,4-Triazol verwendet wird, wird die Umsetzung typischerweise in einem Bereich von Raumtemperatur bis 1000C, und zwar vorzugsweise bei etwa 6O0C, wenn man das Natriurnsalz von 1 H-1,2,4-Triazol verwendet, und vorzugsweise bei Raumtemperatur, wann man das entsprechende Tetra-n-butylammonium-Salz einsetzt, in einem geeigneten organischen Solvens, z. 3, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Alternativ kann die Umsetzung unter Verwendung von 1 H-1,2,4-Triazol in Gegenwart einer zusätzlichen Base, z. B. von Na2CO3 oder K2CO3, vorzugsweise in einem Bereich von 5O0C bis 1000C in einem geeigneten organischen Solvens, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid oder Methanol, durchgeführt werden.
Die Zwischenprodukte mit den Formeln (IV) und (Vl) können nach üblichen Techniken hergestellt werden, z. B. wie im Abschnitt, der die Ausführungsbeispiele enthält, beschrieben und in den folgenden Schemata A und B zusammengefaßt:
Schema A
, I I2
(II)
1) Starke Base
2)
Hec
(V)
(VI)
ι er
(IV)
worin R, R1, R2 und „Het1" wie für Formel (IA) definiert sind und Y eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Cl oder Br, ist.
In einem typischen Verfahren wird )ine Verbindung mit der Formel (II) durch Zusatz von annähernd einem Äquivalent einer
geeigneten starken Base, z. B. Lithiumdiisopropylamid, deprotoniert, und die gebildete organometallische Zwischenverbindungwird in situ mit der Verbindung mit der Formel (V) umgesetzt. Die Umsetzung wird typischerweise in einem Bereich von -80°Cbis -50°C und vorzugsweise bei etwa -700C in einem geeigneten organischen Solvens, z. B. Tetrahydrofuran oder Diethylether,und unter einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Ctickstoff oder Argon, durchgeführt. Es ist nicht notwendig, das
Zwischenprodukt (Vl) zu isolieren, das im allgemeinen nach einer Zeitspanne, in der bei höherer Temperatur (z. B. bei Raumtemperatur) gerührt worden ist, in situ zum Oxiran mit der Formel (IV) cyclisiert ist. Die Verbindungen mit der Formel (Vl), in denen Y Chlor oder Brom ist, können auch durch Umsetzung des Epoxids (IV) mit dem
entsprechenden Halogenwasserstoff unter wasserfreien Bedingungen hergestellt werden. Oder
Schema B
alkyl)
(VII)
Heti-C
(R2 - C, alkyl)
(R
alkyl)
Epoxidation
He^-CH 9
Base/R X
alkyl)
JL Hetr1
(VIII)
Base/R X
He C
(IX) (R2 = H)
Epoxidation
R = C L-C4 alkyl)
Het
(IVA)
(R2 " H)
worin R, R1, R2 und „Het1" wie für Formel (IA) definiert sind und X eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. Cl, Br, I oder Methansulfonyloxy, ist.
In einem typischen Verfahren werden die Verbindungen mit den Formeln (VIII), (IX) und (X) direkt aus einem Ester mit der Formel (VII) durch Umsetzung mit einem organometaiiischen Zwischenprodukt hergestellt, das in geeigneter Weise durch Deprotonierung einer Verbindung mit der Formel Het1-CH3 oder Het'-CHR'R2 (Verbindung II), worin Het1, R1 und R2 wie für Formel (I A) definiert sind, mit annähernd einem Äquivalent einer geeigneten starken Base, z. B. Lithiumdiisopropylamid, gewonnen wurde. Die Umsetzung wird typischerweise in einem Bereich von -80°C bis — 5O0C und bevorzugt bei etwa -70°C in einem geeigneten organischen Solvens, z. B. tetrahydrofuran oder Diethylether, und unter einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Obwohl im Schema B nicht dargestellt, können die Verbindungen mit den Formeln (VIII) oder (IX), in denen „Het1" 3-Pyridinyl oder 5-Pyrimidinyl ist und R und R* wie in Formel (I A) definiert sind, in bequemer Weise auch in situ aus einem Ester mit der Formel (VII) durch Umsetzung mit einem organometaiiischen Derivat, das man durch Deprotonierung einer Verbindung mit der Formel
(HC or N)
2(CL-C4 alkyl)
erhält, worin R' C|-C4-Alkyl ist, hergestellt werden, wobei man eino ähnliche Technik anwendet wie die im voranstehenden Absatz beschriebene. Der nach dem Aufarbeiten als Zwischenprodukt erhaltene ß-Ketoester wird dann der Hydrolyse/ Decarboxylierung unterworfen, indem er, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, mit einer geeigneten starken Mineralsäure, z. B. konzentrierter Salzsäure, versetzt wird, wobei jeweils nach Bedarf die Verbindung mit der Formel (VIII) oder (IX) anfällt.
Alternativ können die Verbindungen mit den Formeln (IX) und (X) durch Umsetzen einer Vorbindung mit der Formel (VIII) bzw.(IX) mit annähernd einem Äquivalent einer geeigneten Base, z. B. Natriumhydrid, und anschließendes in situ erfolgendes Alkylieren des gebildeten Carbanions mit einem geeigneten Alkylierungsmittel hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt typischerweise in einem Bereich von O0C bis Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Solvens, ζ. Β. Ν,Ν-Dimethylformamid.
Vorzugsweise wird die Alkylierung der Verbindung mit der Formel (Viii) oder (IX) unter Phasentransfer-Bedingungen durchgeführt, z.B. unter Verwendung von NaOHZ[CH3(CH2IaUN+ -HSO4ZH2OZCHCI3Z-C1-C4-AIkVl)X (worin X vorzugsweise Iod ist) in einem Temperaturbereich von O0C bis Raumtemperatur und typischerweise bei Raumtemperatur. Die Epoxidierung der Ketone mit den Formeln (IX) oder (X) wird unter Einsatz üblicher Verfahren durchgeführt, z.B. unter Verwendung von Dimethyloxosulfoniummethylid (siehe z. B. J. A. C. S. [1965], 87,1353) oder Chlormethvllithium (siehe z. B. Tetr. Lett. (19861,795).
(2) Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen „Hat" mit einer Cyanogruppe substituiert ist, die an einem zu einem Ring-Stickstoffatom benachbarten Ring-Kohlenstoffatom angeordnet ist, und worin „Het" Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl ist und R, R' und R2 wie für Formel (I) definiert sind, werden am bequemsten nach einem Verfahren, wie es in Schema C dargestellt ist, aus Vorläufern mit unsubstituiertem „Het" hergestellt:
Schema C
(IB)
(CH3),NCOCl
(IE)
Das Verfahren ist für eine Verbindung mit der Formel (I) dargestellt, in welcher „Het" Pyridinyl bedeutet, obwohl ähnliche Verfahren auf alle Verbindungen mit allen weiter oben für „Het" angegebenen Definitionen anwendbar sind, unter der Bedingung, daß „Het" in Nachbarschaft zu demjenigen Ring-Stickstoffatom, das N-oxidiert ist, mindestens ein unsubstituiertes
Ring-Kohlenstoffatom besitzt.
„Het" bedeutet in diesem Verfahren vorzugsweise Pyridinyl oder Pyrimidinyl.
In Abhängigkeit von der spezifischen „Het"-Gruppe, die verwendet wird, und/oder deren Bindungsposition besteht in diesem Verfahren die Möglichkeit der Bildung zweier Regioisomerer. Solche Regioisomeren können, wenn sie gebildet worden, nach
üblichen Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie.
In einem typischon Verfahren wird eine Verbindung mit der Formel (IB) oxidiert, wobei ein N-Oxid mit der Formel (I C) entsteht.
Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von 3-Chlorperoxybenzoesäure in einem geeigneten Solvens, beispielsweise Dichlormethan, in einem Temperaturbereich von O0C bis zu dessen Siedetemperatur und vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Alternativ kann die Oxidation unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in einer geeigneten
C,-C4-Alkansäure durchgeführt werden, zum Beispiel in Essigsäure.
Versetzen des N-Oxids (IC) mit N.N-Dimethylcarbamoylchlorid und dann mit entweder Tri> nhylsilylcyanid oder Kaliumcyanid nach dem Verfahren von W. K. Fife (J. Org. Chem., 48,1375 [1983] und, et al., Heterocycles, ü2,1121 [1984]) ergibt die cyanosubstituierte Verbindung (I E). Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid und Trimethylsilylcyanid in Dichlormethan bei Raumtemperatur durchgeführt und kann auch stufenweise erfolgen, d. h Jurch zuerst erfolgende Zugaba von Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid zum N-Oxid, worauf eine Weise gerührt wird, bevor
Trimethylsilylcyanid zugesetzt wird. '
(3) Einige der Verbindungen mit der Formel (I) können durch „Umwandlung der Funktionellen Gruppen" aus anderen
Verbindungen mit der Formel (I) wie folgt hergestellt werden:
(a) Eine Cy_nogruppe an „Het" kann dem folgenden stufenweisen Verfahren entsprechend in eine-NHCOjlCi-C^AIkyll-Grupoe umgewandelt werden:
(i) Die Cyano-Verbindung wird zuerst unter sauren Bedingungen mit einem C^C-Alkanol wie z. B. Methanol, typischerweise unter Rückflußerhitzen, versetzt, um die Cyanogruppe in eine -CCMC^-CVAIkyD-Gruppe umzuwandeln.
Alternativ liefert die Hydrolyse der Cyano-Verbindung unter üblichen sauren oder basischen Bedingungen die entsprechende Carbonsäure, die dann mit einem Ci-C^-Alkanol unter sauren Bedingungen verestert werden kann.
(H) Die Estergruppe wird durch Versetzen des Esters mit Hydrazin (vorzugsweise Hydrazinhydrat) in einem geeigneten organischen Solvens, z. B. einem C,-C(-Alkanol wie Isopropanol, bei Raumtemperatur bis zur und vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Mischung in eine-CONHNH2-Gruppe umgewandelt.
(iii) Schließlich wird die-CONHNH2-Gruppe unter den Bedingungen der Curtius-Umlagerungsreaktion in die benötigte -NHCO2(Ci-C4-Alkyl)-Gruppe überführt, also durch Behandeln des Carbonsäurehydrazids mit salpetriger Säure, vorzugsweise bei etwa O0C, und anschließendes Aufarbeiten des als Zwischenprodukt angefallenden Azids und dessen Versetzen mit einem C|-C4-Alkanol, vorzugsweise unter Rückfluß.
(b) Ein -NHCOjfCi-C^AIkylJ-Substituent an „Het" kann durch unter basischen Bedingungen erfolgende Hydrolyse in einen Amino-Substituenten überführt werden, z. B. durch Einsatz einer wäßrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem C,-C4-Alkanol (z. B. Ethanol oder Isopropanol) unter Rückfluß-Bedingungen.
(c) Ein Nitro-Substituent an „Het" kann mittels üblicher Verfahren zu einem Amino-Substituenten reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reduktion durch katalytisches hydrieren unter Einsatz eines geeigneten Katalysators, z. B. von Palladium/Aktivkohle, und in einem geeigneten organischen Solvens wie Ethanol durchgeführt. Die Reduktion kann auch mit Zinndichlorid bei bis zur und vorzugsweise bei der Siedetemperatur in einem geeigneten organischen Solvens, beispielsweise Ethanol, durchgeführt werden.
(d) Ein Amino-Substituent an „Het" kann durch Acylieren mit entweder einem Cr-C^AIkansfci halogenid oder mit einem Säureanhydrid mit der Formel (C2-C4-Alkanoyl)jO in einen Substituenten mit der Formel-iMri(C2-C4-Alkanoyl) überführt werden..Wenn ein Alkansäurehalogenid verwendet wird, wird die Umsetzung typischerweiso bei O0C bis Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Solvens, beispielsweise Methylenchlorid, und in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors wie Triethylamin oder Pyridin durchgeführt. Man kann die Umsetzung auch erreichen, indem man Pyridin sowohl als Soivens als auch als Säureakzeptor einsetzt. Wenn man ein Säureanhydrid verwendet, wird die Umsetzung typischerweise bei bis zur Siedetemperatur, vorzugsweise bei 100°C, in einem geeigneten, kompatiblen organischen Solvens durchgeführt, beispielsweise in einer Cr-C^AIkansäure.
(e) Ein Amino-Substituent an „Het" kann mit Hilfe üblicher Techniken, beispielsweise durch Formylierung mit Essigsäure-/ Ameisensäureanhydrid, in einen Substituenten mit der Formel-NHCHO überführt warden.
(f) Ein Amino-Substituent an „Het" kann in einen Halogen-Substituenten umgewandelt werden, indem man ihn zuerst mit Natriumnitrit in einer geeigneten, kompatiblen wäßrigen Mineralsäure, zum Beispiel in wäßriger Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise be.' etwa 0°C umsetzt, wobei man ein Diazonium-Salz als Zwischenprodukt erhält. Weiteres Behandeln mit
(i) je nach Bedarf Kupfer(l)chlorid oder -bromid führt einen Chlor- oder Brom-Substituenten in „Het" ein (ii) Kaliumiodid führt einen lod-Substituenten in „Het" ein, oder
(iii) Fluorborsäure bewirkt Ausfällen des Diazoniumfluorborats, das abfiltriert, getrocknet und thermisch zersetzt werden kann, wobei ein Fluor-Substituent in „Het" eingeführt wird.
Alle oben genannten Umsetzungen sind gängig, und die jeweils geeigneten Reagentien und Reaktionsbedingungen für ihre Durchführung und die Verfahren zum Isolieren der gewünschten Produkte gemäß den Beschreibungen in der Literatur und in Hinblick auf die hierzu angeführte η Beispiele sind den Fachleu.an vertraut.
Wenn R1 mit R2 identisch ist, besitz an die Verbindungen mit der Formel (I) zumindest ein chirales Zentrum und existieren deshalb in Form eines Enantiomerenpaares oder von diastereomeren Enantiomerenpaaren. Wenn R1 und R2 unterschiedlich sind, enthalten die Verbindungen mit der Formel (I) mindestens zwei chirale Zentren (·) und existieren deshalb zumindest in Form zweier diastereomerer Enantiomerenpaare, d. h.
Die Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen mit der Formel (I) wie auch deren Mischungen. Optisches Auftrennen läßt sich durch übliche Verfahren erzielen, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC (Hoehloistungs-Flüssigkeitschromatographie) eir.ar Mischung von Stereoisomeren der Stammverbindung oder eines geeigneten Salzes oder Derivates davon. Am meisten ist es bevorzugt, die einzelnen Diastereomeren oder die optisch getrennten Diastereomoren-Paare der Enantiomeren der Verbindungen mit der Formel (I), die zwei chiralu Zentren enthalten, aus den optisch getrennten Zwischenprodukten herzustemi;. wie es im sich anschließenden Abschnitt, der die Beispiele enthält, erläutert ist
Die bevorzugten Verbindungen mit der Formel (I) besitzen dann, wenn R2 H ist, die (2R,3S)-Konfiguration, d. h.
He C
Besonders bevorzugte einzelne Diastereomere sind
(2 R,3 S)-2-(2,4-Dif luorphenyl)-3-(pyridin-2-vl)-1 -(1H-1,2,4-triazoM -y l)butan-2-ol, (2R,3S)-2-(2/4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol,und (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2ol und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. .
Pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze lassen sich leicht dadurch herstellen, daß man Lösungen, die äquimolare Mengen an freier Base und der gewünschten Säure enthalten, miteinander vermischt. Das Salz fällt im aligemeinen aus der
Lösung aus und wird abfiltriert, es kann auch durch Eindampfen des Solvens' gewonnen werden.
Die Verbindungen mit der Formel (I) und deren Salze sind gegen Pilzbefall wirksame (antifungale) Mittel, die bei der Heilbehandlung oder Prophylaxe von Pilzinfektionen in Lebewesen einschließlich Menschen von Wert sind. Beispielsweise eignen sie sich für die Behandlung von topischen Pilzenfektionen in Menschen, die unter anderem durch Candida-, Trichophytoii-, Microsporum- oder Epldermophyton-Spezies verursacht werden, oder von Infektionen der Schleimhaut, die von Candida ulblcans verursacht werden (z. B. Sprue und vaginale Candidiasis). Sie können auch für die Behandlung von systematischen Pilzinfektionen verwendet werden, die beispielsweise durch Candida alblcans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus,
Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccldioides, Hestoplasma oder Blastomyces verursacht sind.
Es ist nun gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen unerwartet hohe Aktivität gegen den klinisch wichtigen
Pilz Aspergillus sp. besitzen.
Die In-vitro-Evaluierung der pilzhemmenden (antifungalen) Wirksamkeit der Verbindungen kann erfolgen, indem man die minimale Inhibitor-Konzentration (MIK) bestimmt, weiche diejenige Konzentration der Testverbindungen in e."nem geeigneten Medium ist, bei der kein Wachstum des jeweiligen Mikroorganismus mehr auftritt. In der Praxis wird eine Reihe von Agarplatten, die jeweils die Testverbindung in einer bestimmten Konzentration enthalten, mit einer Standardkultur von beispielsweise Candida albicans beimpft, und dann wird jede Platte 48 Stundon lang bei 37 "C inkubiert. Dann werden die Platten auf das Vorliegen oder Fehlen von Wachstum des Pilzes untersucht, und der jeweiligo MIK-Wert wird notiert. Andere Mikroorganismen, die in solchen Tests eingesetzt werden können, umfassen Aspergillus fumigatus, Trlchophyton ssp, Microsporum s:,-,
Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis und Torulupsis glabrata.
Die In-vivo-Evaluierung der Verbindung kann durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung einer Dosierungs-Serie an Mäuse erfolgen, die mit beispielsweise einem Stamm von Candida albicans oder Aspergillus fumigatus beimpft worden sind. Die Aktivität bezieht siel, auf oiu Überlebensrate einer Gruppe von behandelten Mäuser nach dem Tod einer Gruppe von unbehandelten Mäusen. Die Dosis, bei der die Verbindung 50% Schutz gegen die letale Wirkung der
Infektion bietet (PD6O)/ wird vermerkt.
Für die Anwendung beim Menschen können die Verbindungen mit der Formel (I) und ihre Salze allein verabreicht werden, man wird sie jedoch im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger geben, der in Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewäh/ ist. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Träger wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovula, allein oder in Mischung mit Trägern, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen gegeben werden, die aromatisierende ider färbende Stoffe enthalten können. Sie können parenteral verabreicht werden, beispielsweise intravenös, intramuski'. >r oder subkutan. Für die parenterale Darreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Stoffe enthalten kann, beispielsweise
ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit dem Blut isotor.isch zu machen.
Für die orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten beträgt die tägliche Dosis der gegen Pilzbefall wi-ksamen Verbindungen mit der Formel (I) und ihrer Salze 0,01 bis 20mg/kg (in einzelnen oder geteilten Dosen), wenn diese oral oder parenteral verabreicht v/erden. So können Tabletten und Kapseln mit den Verbindungen 5mg bis 0,5g an aktiver Verbindung enthalten, und diese werden je nrch Bedarf einzeln oder in einer Menge von zwei oder mehr auf einmal verabreicht. In jedem Falle wird der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen, die für den einzelnen Patienten am besten geeignet sein wird, und diese wird mit d<-.m Alter, dem Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten schwanken. Die oben genannten Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall; es können natürlich einzelne Umstünde auftreten, be! denen höhbre oder niedrigere
Dosisbereiche angebracht sind, und auch diese befinden sich innerhalb des Rahmens dieser Erfindung.
Alternativ können die gegen Pilzbefall wirksamen Verbindungen in Form von Suppositorien oder eines Pessars verabreicht
werden, oder sie können in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Puders oberflächlich angewendet werden.
Beispielsweise können sie in eine Creme eingearbeitet sein, die aus einer wäßrigen Emulsion von Polyethylenglycolen oder
wäßrigem Paraffin besteht, odor sie können in einer Konzentration von 1 bis 10% in einer Salbe enthalten sein, die aus einemweißen Wachs oder weißer weicher Paraffinbase und weiterhin aus solchen Stabilisatoren und Konservierungsstoffen besteht,die dafür notwendig sein können.
Es ist ferner gefunden worden, daßdie Verbindungen mit der Formel (I), In denen R1 und R2 H bedeuten und R und „Het" wie für Formel (I) definiert sind, in Tieren und Menschen pilzhemmende Wirkung besitzen, und daß sie besonders aktiv gegen Asperglllus sp.-Piizo sind. So stellt die Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerenthält.
Die Erfindung stellt darüber hinaus eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder
eine Zusammensetzung damit für die Verwendung als Medikament, insbesondere als Mittel gegen Pilzbefall, zur Verfügung.
Weiterhin ermöglicht die Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon oder einer Zusammensetzung damit für die Herstellung eines gegen Pilzbefall wirksamen Mittels.
Die Erfindung stollt außerdem oln Verfahren zum Behandeln eines Tieres (und auch eines Menschen) zur Verfügung, um eine Pilzinfektion zu heilen oder zu verhüten, welches das Behandeln dieses Menschen oder Tieres mit einer wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I) oder, wenn dies geeignet ist, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder einer Zusammensetzung damit umfaßt. Die Erfindung umfaßt auch allo in dieser Schrift offenbarten r.-uen Zwischenverbindungen oder -produkte, zum Beispiel
diejenigen mit den Formeln (IV), (Vl), (IX) und (X).
Die folgenden Beispiele, in denen alle Temperaturen in "C angegeben sind, erläutern die Erfindung: Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-(pyrldln-2-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)-butan-2-ol
1) [(CH3)2CHl2NLi, THF
2)
(i)
(i) 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-(1-[pyrldln-2-yl]ethyl)oxlran
n-Butyllithium (19,7 ml einer 1,6M Lösung in Hexan) wurde unter Rühren bei -70°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff zu einer Lösung aus Diisopropylamin (3,18g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei -7O0C 0,17 Stunden lang und dann bei O0C 0,17 Stunden lang gerührt und darauf wieder auf -7O0C abgekühlt. 2-Ethylpyridin (3,37g) wurde über 0,08 Stunden hinweg zugesetzt, und die rote Lösung, die sich gebildet hatte, wurde 0,33 Stunden lang bei -700C gerührt und dann mit einer Spritzezu einer gerührten, -7O0C kalten Lösung aus2-Chior-2',4'-difluoracetophenon (5,00g) in trockenem Tetrahydrofuran (50ml) gegeben. Die Lösung wurde bei -700C 3 Stunden lang und dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Wasser (4 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde eingeengt Das verbliebene Öl wurde zwischen Wasser (80ml) und Dichlormethen (100ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (80ml) gewaschen und dann mit 2 N Salzsäure (2 x 80ml) extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit 2 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 12 gebracht und mit Dichlormethan (3x 75ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wi rden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Eluieren mit Ethylacetat erbrachte nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen die Titelverbindung (2,25g) in Form eines gebten Öls, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(ii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrldin-2-yl)-1-(1H-1,2/-trlazol-1-yl)-butan-2-ol
Eine Mischung aus dem Produkt des Teils (i) (2,20g) und 1H-1,2,4-Triazol-Natriumsalz (1,53g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (15ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 6O0C erwärmt und dann eingedampft. Wasser (50ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3x 50ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Eluieren mit Ethylacetat erbrachte als erstes, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, dieTitelverbindung, Diastereomeren-Paar A (0,93g), Smp. 146-1480C (aus Ether).
Analyse %: Gefunden: Für C17H16F2N4O berechnet:
C 61,69, H 4,73, N 16,88% C 61,81, H 4,88, N 16,96%.
Weiteres Eluieren mit Ethylacetat erbrachte, nach Veruinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar B (0,63g), Smp. 151-1520C (aus Ether).
Analyse %: Gefunden:
C 61,68, H 4,79, N 17,01% C 61,81, H 4,88, N 16,96%.
Beispiel 2
2-(2,4-DHIuorphenyl)-3-(pyrldln-4-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)butan-2-ol Verfahren A
L) [(CH3)2CHI2NLi, THE"
2)
(i)
(i) 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-(Hpyrldln-4-yl]ethyl)oxlran
Lithiumdiisopropylamid wurde durch Zusatz von n-Butylllthlum (19,7 ml einer 1,6M Lösung in Hexan) zu einer Lösung aus Diisopropylamin (3,18g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) hergestellt, und die gebildete Lösung wurde nach dem Verfahren des Beispiels Ki) nacheinander mit 4-Ethylpyridin (3,37g) und einer Lösung von 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon (5,00g) in trockenem Tetrahydrofuran (50ml) versetzt. Aufarbeiten der Mischung wie oben ergab die Titelverbindung (1,05g) in Form oines
gelben Öls, das direkt in der nächsten Stufe Gingesetzt wurde. (ii) 2-(2,4-DHIuorphenyl)-3-(pyrldin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-trlbZol-1-yl)-butan-2-ol
Versetzen des Produkts des Teils (i) (1,02g) mit 1H-1,2,4-Triazol-Natriumsalz (0,71 g) in Ν,Ν-Dlmethylformamid (10ml) nach dem Verfahren des Beispiels 1(ii) und anschließendes Chromatographleren des Rohprodukts über Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (97:3) als Elutionsmittel erbrachte als erstes, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden
Fraktionen, die Titelverbindung, Diastereomeren-Paor A (0,22g), Smp. 161-1630C (aus Ether).
Analyse %: Gefunden: Für CuHIeF2N4O berechnet:
C61.87 H4,89, N 16,96% C 61,81, H 4,88, N 16,96%.
Weiteres Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (97:3) erbrachte,/iach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung, Diastereomoren-Paar B (0,35g), Smp. 156-158°C (aus Ether).
Analyse %: Gefunden: 4O berechnet:
C 61,79, H 4.86, N 17,31% C 61,81, H 4,88, N 16,96%.
Verfahren B
1) [(CH3)2CHI2NLi, THF
2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol
Eine Lösung aus Lithiumdiisopropylamid wurde wie in Beispiel 1 (i) beschrieben aus Diisopropylamin (40,4 g) und n-Butyllithium (160 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) in trockenem Tetrahydrofuran (800ml) unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff hergestellt. Zu dieser auf -70°C gekühlten Lösung gab man tropfenweise unter Rühren innerhalb von 0,17 Stunden A-Ethylpyridin (42,8g) hinzu. Die Lösung wurde bei -70"C 0,33 Stunden lang gerührt, und dann wurde innerhalb von 0,33 Ständen eine Lösung aus 1-(2,4-Dil!uori3henyl)-2-(1H-1.2,4-triazol-1-yl)ethanon (89,2g) in trockenem Tetrahydrofuran (350ml) zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 0,75 Stunden lang bei -7O0C gerührt, und dann gab man tropfenweise Essigsäure (40 ml) hinzu. Man ließ die Lösung Raumtemperatur erreichen und verdünnte sie mit Wasser. Die Mischung wurde dreimal mit Ether extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Waschlaugen wurden einmal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in siedendem Dichlormethan gelöst, dasgleiche Volumen an Ether wurde zugesetzt, und dann ließ man die Lösung abkühlen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und erwies sich als rückgewonnenes Keton-Atsgangsmaterial (17,5g). Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Die zuerst erfolgende Elution mit F.thylacetat/Hexan (1:1) erbrachte weiteres rückgewonnenes Keton-Ausgangsmaterial. Weiteres Eluieren mit Ethylacetat ergab Fraktionen, die die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar A, enthielten (nicht weiter behandelt). Man verwendete dann Ethylacetat/Methanol (19:1) als Solvens, und die Elution wurde fortgesetzt, bis man Fraktionen erhielt, die die reine Titelverbindung, Diastereomeren-Paar B, enthielten. Diese Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, und der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Ether zur Kristallisation gebracht, wobei man die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar B (20,5g), Smp. 155-157°C, erhielt. (NMR-Spektrum [300MHz) identisch mii demjenigen, das man für eine wie in Verfahren A, Teil (ii) beschrieben hergestellte Probe des Diastoreomeren-Paares B erhielt)
Umkristallisieren aus Acetonitril ergab ein polymorphes Produkt, Smp. 165,5-166,50C
Analyse %:
Gefunden: C 61,69. H 4,85, N 16,85%
Für C17H111F2N4O berechnet: 061,81, H4.88, N 16,96%.
Die Röntgen-Kristallstruktur-Analyse erlaubte die stereochemische Zuordnung des Diasteraomeron-Paarei B, das sich als racemische Mischung der (2R.3S)· und (2S,3R)-Diastereomeren erwies.
Beispiel 3 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-(pyrlmldln-4-vl)-1-(1H-1,2,4-trl8zol-1-yl)-butan-2-ol
i, THF
2)
CH.
n-Butyllithium (4,0 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) wurde unter Rühren bei -7O0C unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff zu einer Lösung aus Diisopropylamin (1,01 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30ml) gegeben. Die Lösung wurde bei -70°C 0,17 Stunden lang und dann bei O0C 0,17 Stunden lang gerührt und darauf wieder auf -70°C abgekühlt. 4-Ethylpyrimidin (1,08g) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde bei -700C 0,75 Stunden lang gerührt. Eine Lösung aus 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (2,23g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde innerhalb won 0,17 Stunden zugesetzt. Die Lösung wurde bei -7O0C eine Stunde lang gerührt, dann wurde Essigsäure (1 ml) hinzugefügt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur aufwärmen und verdünnte sie dann mit Wasser. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Das Solvens wurde abgedampft, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Die Erst-Elution mit Ethylacetat/Hexan (3:2) erbrachte rückgewonnenes Keton-Ausgangsmaterial. Weiteres Eluieren mit Ethylacetat ergab, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar A (0,305g), Smp. 114-115,50C (aus Ether/Hexan).
Analyse %: Gefunden: Für C18H15F2N6O berechnet:
C57.76, H4,45, N 21,26% C 58,00, H 4,56, N 21,14%.
Weiteres Eluieren mit Ethylacetat/Methanol (19:1) erbrachte, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar B (0,215g), Smp. 104-105°C (aus Ether/Hexan).
Analyse %: Gefunden: FUrC16H16F2N6O berechnet:
C 57,63, H 4,44, N 21,36% C 58,00, H4,56, N 21,14%.
Beispiele 4-7
Die im folgenden aufgelisteten Beispiele mit der aligemeinen Formel
CH.
OH
V=. N
He c
wurden nach ähnlichen Verfahren wie den für Beispiel 3 verwendeten hergestellt, indem der entsprechende Ethylheterocyclus mit Lithiumciiisopropylamid versetzt und das gebildete Carbanion in situ mit dem entsprechenden 1 -Aryl-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 yllethanon-Derivat zur Reaktion gebracht wurde.
ieispiel No. R UeC Uiasi ereoi somer en- paar. (D Schmp/°c) Analys e ^
6 Or" Ό B(2) 151-152.5 gef.: C,61.94; H,5.17; N,17.18; C17HnClN4O ber.: 0,62.10; H,5.21; N,17.04.
7 A 130- 131.5 gef.: C,58.58; H,4.99; N.21.00; C16H16C1N5° ber-: C,58.27; H,4.89; N,21.24.
1^ B 135.5- 136.5 gef.: C,58.25; 11,4.93; N,21.32; 0,,11,,ClN1-O ber.: Io Ib D C,58.27; 11,4.89; N,21.24.
k
Cl r
(1) Das Diastereoisomerenpaar B ist bei der Dünnschichtchromatographie (Silikagel) polarer als das Diastereoisomerenpaar A bei allen tabellierten Beispielen.
(2) Das weniger polare Diastereoisomerenpaar A wurde in diesem Fall nicht isoliert
Beispiel No. R Hec Dias tereuisomeren paar (i) Schmp.( C) Analyse % C,61.34; H,5.11; N,22.36;
4 Λ 120-121 gef. : ber. :
C16H16FN5° C.61.44; H.5.22; N,22.02.
τ 1^ C,60.62; H,5.28; N,21.73;
B 101-103 gef. : ber. :
C16H16FN5° C,61.44; H,5.22; N, 22.02.
C,61.70; H,5.25; N,17.02;
5 A 127-128.5 gef.: - ber. :
C17H17ClN4O C,62.10; H,5.21; N, 17.04.
L^ ei C,62.40; H,5.28; N,16.99;
kJ B 128-129.5 gef. : C, 62.10; H,5.21; N,17.04-
Beispiel 8
1) ((CH3) 2CH I2N Li, THF
(i)
1) [(CH3)2CHJ2NLi1 THF
(I) 4-(1-Methylethyl)pyrimidin
Eine Lithiumdiisopropylamid-Lösung wurde wie in Beispiel 1 (i) beschrieben aus Diisopropylamin (6,88g) und n-Butyllithium (27,0ml einer 2,5M Lösung in Hexan) in trockenem Tetrahydrofuran (180ml) unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff hergestellt. Zu dieser auf -7O0C gekühlten Lösung tropfte man eine Lösung aus 4-Ethylpyrimidin (7,35g) in trockenem Tetrahydrofuran (20ml) über 0,17 Stunden hinweg hinzu. Die Lösung wurde bei -70°C 0,75 Stunden lang gerührt, und dann wurde lodmethan (11,6Og) zugesetzt. Man ließ die Mischung weitere drei Stunden rühren und dann auf Raumtemperatur aufwärmen. Wasser wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Fraktionen wurden vereinigt und getrocknet (Na2SO^). Eindampfen des Solvens lieferte ein Öl, das über Silicagel mit Dichlormethan/Ether (9:1) als Elutionsmittel Chromatographien wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und das verbliebene Λ wurde destilliert, wobei man die Titelverbindung erhielt (3,14g), Sdp. 52-560C bei 15 mm.
[W) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-3-(pyr!midin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Versetzen des Produkts aus Teil (i) (2,46g) mit Lithiumdiisopropylamid (0,02mol) in trockenem Tetrahydrofuran und anschließend mit 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (4,49g), wie es in Beispiel 3 beschrieben wurde, führte zur Titelverbindung (0,185g), Smp. 126-1270C (aus Etner).
Analy.ie%: Gefunden: Für C17Hi7F2N5O berechnet:
C 59,15, H 4,87, N 20,41 % C 59,12, H 4,96, N 20,28%.
Beispiele 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-(pyrldazin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazoM-yl)-butan-2-ol
L) [(CHn).,CHJ,NLi, 2) CH3I
(i)
CH,
(ii)
2)
, THF
(I) 4-Ethylpyridazln
Eine Lithiumdiisopropylamid-Lösung wurde wie in Beispiel 1 (i) beschrieben aus Diisopropylamin (17,9g) und n-Butyllithium (70,4 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff hergestellt. Zu dieser auf — 70°C gekühlten Lösung tropfte man unter Rühren 4-Methylpyridazin hinzu, wobei man sicherstellte, daß die Temperatur nicht übe.- -6O0C anstieg, lodmethan (27,25g) wurde langsam unter Rühren zugesetzt, man ließ die Mischung eine weitere Stunde lang bei —70° rühren und dann auf Raumtemperatur aufwärmen. Wasser wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt. Die Lösung wurde dreimal mit Dichlnrmethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel mit Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und das verbliebene Öl wurde destilliert, wobei man die Titelverbindung erhielt (10,4g), Sdp. 65-66°C bei 0,1 mm NMR (300MHz)
δ (CDCI3) = 1,21 (t, 3H, J = 7,6Hz, CH2CH3), 2,61 (q, 2H, J = 7,6Hz, CH2CH3), 7,24 (m, 1 H, H„0J, 8,97 (m, 2H, Harom) ppm. (Ii) 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-(pyridazin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol Eine Lösung aus Lithiumdiisopropylamid wurdewie in Beispiel Ki) beschrieben aus Diisopropylamin (2,02g) und n-Butyllithium (8,0 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) hergestellt. Zu dieser auf -70°C gekühlten Lösung gab man tropfenweise unter Rühren 4-Ethylpyridazin (2,16g) hinzu. Die gelbe Lösung wurde bei -7O0C 0,4 Stunden lang gerührt, und dann wurde eine Lösung aus 1 -(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazoM -yDethanon (4,46g) in trockenem Tetrahydrofuran (20ml) zugesetzt, wobei man die Temperatur unterhalb von -65°C hielt. Die Lösung ließ man eine weitere Stunde lang bei einer dieser Temperatur rühren und gab dann Essigsäu e (1ml) hinzu. Man ließ die Lösung Raumtemperatur erreichen und verdünnte sie mit Wasser. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Beim Eindampfen des Solvens' erhielt man das Rohprodukt. Weiteres Rohprodukt erhielt man durch Extrahieren der vereinigten wäßrigen Phasen mit Dichlormethan. Beide so erhaltenen Rohprodukt-Chargen wurden vereinigt und über Silicagel chromatographiert. Eluieren mit Dichlormethan/Mothanol (50:1) erbrachte zuerst KetoivAusgangsmaterial. Weiteres Eluieren mit demselben Solvens ergab, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar A (0,98g), Smp. 172-1740C (aus Dichlormethan/Ether).
Analyse %: Gefunden: Für Ci6Hi6F2N6O berechnet:
C 57,80, H 4,57, N 21,08% C58,00, H4,56; N21,14%.
Weiteres Eluieren mit Dichlormethan/Methanoi (50:1) ergab nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen dio Titelverbindung, Diastereomeren-Paar B (1,58g), Smp. 187-188°C (aus Acetonitril).
Analyse %:
Gefunden: C58,00, H4,54, N 21,05%
FUrC16H15F2N6O berechnet: C58.00, H4,56, N21,14%.
Beispiel 10 2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(pyrldazin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)-butan-2-ol
NLi, THF
Versetzte man 4-Ethylpyridazin (2,16g) entsprechend dem Verfahren des Beispiels 9(M) mit Lithiumdiisopropyiamid (0,02 mol) in trockenem Tetrahydrofuran und dann mit 1 -(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon (5,12g), erhielt man die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar A (1,24 mg), Smp. 174-1770C,
Analyse %:
Gefunden: C52.22, H4,12, N 19,05%
FürC18H16CI2N6Oberechnet: C52,75, H4.15, N 19,23%.
und die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar B (1,45g), Smp. 173-176°C,
Analyse0/«: '
Gefunden: C52.41, H4,08, N 18,85%
Für C16H15CI2N6O berechnet: C52,75, H4,15, N 19,23%.
Beispiel 11 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrazln-2-yl)-1-(1H-1,2,4-triazoM-yl)-butan-2-ol
N CH,
1) ((CH3)2CH]2NLi, THF
2)
CO2CH3
(i)
ClCH9Li, THF
(iii)
(ii)
CH3I, NaOH,
[CH3(CH2)3J4N" 'HSO4,
(iv)
(CHJ1CH.],
(i) 1 -(2,4-Dif luorphenyl)-2-(pyrazin-2-yl)ethanon
Eine Lithiumdiisopropylamid-Lösung wurde aus n-Butyllithium (20ml einer 2,5M Lösung in Hexan) und Diisopropylatnin (5,06g) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff wie in Beispiel Ki) beschrieben hergestellt. Zu dieser auf -700C gehaltenen Lösung gab man 2-Methylpyrazin (4,70g) und ließ die gebildete tiefrote Lösung bei - 7O0C 0,5 Stunden lang rühren. Innerhalb von 0,5 Stunden setzte man eine Lösung aus 2,4-Difluorbenzoesäuremethylester (8,60g) in trockenem Tetrahydrofuran (75ml) hinzu und ließ eine weitere halbe Stunde bei -70°C rühren. Essigsäure (10ml) wurde zugefügt, und man ließ dieTemporatur auf Raumtemperatur steigen. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, und der pH wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Solvens wurde abgedampft, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (3:7) ergab, nach Vereinigen und Eindampf· der entsprechenden Fraktionen, einen Feststoff, der aus Hexan zur Kristallisation gebracht wurde, und man erhielt Titelvei dung (5,90g), Smp. 107-1080C.
Analyse %:
Gefunden: C61.50 H3,32, N 12,02%
FUrC12H8F2N2Oberechnet: C61.54, H3.44, N 11,96%.
(II) 1-(2,4-D|{luorphenyl)-2-(pyrazln-2-yl)propan-1-on
Eine Lösung aus Natriumhydroxid (1,98g) in Wasser (40ml) wurde unter Ruhen zu einer eiskalten Lösung des Produkts aus Teil (i) (5,80g), lodmethan (8,79g) und Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (8,40g) in Chloroform (40ml) zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang krallig gerührt und dann mit Wasser und Dichlormethan verdünnt. Essigsäure (3ml) wurde zugesetzt, und der pH der wäßrigen Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Beim Eindampfen des Solvens' fiel das Rohprodukt in Form eines Öls (5,57g) an, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde (das Vorliegen von 10% Ausgangssubstanz (Produkt des Teils (i)| ergab sich aus NMR-spektroskopischen Messungen). (IK) 2-(2,4-DlfluorphenvD-2-(1 -[pyrazln-2 yllethyU-oxlran
n-Butyllithium (9,3 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) wurde unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit zu einer gekühlten (-700C) Lösung des Produkts des Teils (H) (5,50g) und Bromchlormethan (3,16g) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) gegeben, daß die Temperatur nicht über -65°C anstieg. Die Lösung wurde bei -70°C 6 Stunden lang und dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen'Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Eindampfen des Solvens führte zu einem Öl, das über Silicagel Chromatographien wurde. Beim Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (1:5) fiel ein Öl (4,80g) an, das, wie das NMR-Spektrum zeigte, 70% an Titelverbindung, zusammen mit Verunreinigungen, enthielt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung direkt weiterverwendet. (Iv) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrazin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)-butan-2-ol Das Tetra-n-butylammonium-Salz von 1H-1,2,4-Triazol (siehe US-A-4.259.505) (5,45g) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung des Produkts aus Teil (iii) (2,30g) in trockenem Tetrahydrofuran (25ml) gegeben, und man ließ die Mischung für weitere 4 Tage rühren. Dann wurde das Solvens abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Eth lacetat aufgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Essigsäure (1 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde durch Avicel (Warenzeichen für eine Filtrationshilfe auf Cellulose-Basis) filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Solvens wurde entfernt, und der Rückstand wurde über Silicagel Chromatographien. Die Säule wurde zuerst mit Ethylacetat/Hexan (3:2) eluiert, um Verunreinigungen zu entfernen. Weiteres Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (9:1) ergab, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar A (0,85g), Smp. 107-1090C (aus Dichlormethan/Hexan).
Analyse %:
Gefunden: C57.76, H4.44, N21,31%
FUrC16H16F2N6Oberechnet: C50.00, H4.56, N21,14%.
Bei weiterem Eluieren mit Ethylacetat/Methanoi (19:1) fiel, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar B, an (0,29g), Smp. 133-135°C (aus Dichlormethan/Hexan).
Analyse %:
Gefunden: C57.8.?, H4.53, N21,00%
FUrC18H16F2N6Oberechnet: C58,00, H4.56, N21,14%.
Beispiel 12 M2,4-DHIuorphenyl)-3-(pyrldazln-3-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)-butan-2-ol
1) [(CHJ0CHl.,NLi, THF
2)
CO2CH3
ClCH2Li, THF
(iii)
CH3I, NaOH,
(ii)
(iv)
Na
(i) 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(pyrldazln-3-yl)ethanon Versetzte man 3-Methylpyridazin (4.70g) gemäß dem Verfahren des Beispiels 11 (i) mit Lithiumdiisopropyiamid (0,05 mol) in trockenem Tetrahydrofuran und dann mit 2,4-Difluorbenzoesäuremethylester (8,60g), arhielt man die Titelverbindung (3,-4Og), Smp. 115,5-117,5°C (aus Ether).
Analyse %: Gefunden: Für C12H8F2N2O berechnet:
C 61,68, H 3,40, N 11,77% C 61,54, H 3,44, N 11,96%.
(II) 1-(2,4-DHIuorphenyl)-2-(pyrldazin-3-yl)propan-1-on Methylieren des Produkts des Teils (i) (3,30g) mit Iodmethan (5,0g) nach dem Verfahren des 3eispiels 11 (ii) ergab die Titelverbindung in Form eines Gummis (2,25g), das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(Ill) 2-|2,4-Difluorpheiiyl)-2-(1-[pyridBzln-3-yl]ethyl)oxlran
Versetzen des Produktes des Teils (ii) (2,0g) mit Bromchlormethan (1,15g) und n-Butyllithium (5,28ml einer 1,6M Lösung in Hexan) nach dem Verfahren des Beispiels 11(Ii)) ergab die Titelverbindung in Form eines Gummis (1,20g), das direkt in der
nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(Iv) 2-(2,4-D!fluorphenyl)-3-(pyridazln-3-yl)-1-(1H-1,2,'«-V<'lazol-1-yl)-butan-2-ol
Versetzen des Produkts des Teils (iii) (1,15g! nit 1H-1,2,4-'.'riazol-Natriumsalz (0,80g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) nach
dem Verfahren des Beispiels 1 (ii) und anschl aßendes Chr )matographioren des Rohprodukts über Silicagel mit Dichlormethan/
Methanol (50:1) als Elutionsmittel ergab ils erstes, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar M (0,35g), Smp. 134-135 (aus Ether).
Analyse %: Gefunden: Für C10HiSF2N(O berechnet:
8,04, H 4,57, N 20,87% C58.00, H4.56, N 21,14%.
Weiteres Eluieren mit demselben Solvens erbrachte, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelveibindung, Diasteraomeren-Paar B, in Form eines amorphen Schaums (84mg).
NMR (300MHz)
δ (CDCI3) = 1,20 (d, 2 H, J = 7,2Hz, CH3), 3,95 (q, 1H, J = 7,2Hz, CHCH3), 4,04 and 4,91 (d, 1 H, J = 14,2Hz, CH2), 6,18 (s, 1H, OH),6,62 (m, 2H, H110J, 7,67 (m, 1 H, H110n,). .,56 (m, 2H, Hi(0J, 7,64 (s/1 H, H110J, 7,94 (s, 1 H, H,roJ; 9,18 (m, 1H, H„0J p.o.m.
Beispiel 13 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrimidln-2-yl)-1-(1H-1,2,4-trl8zol-1-yl)-butan-2-ol
1) [(CH3)2CH]2NLi, THF
2) ^ .F
CH.
(i)
ClCH Li, THF
(iii)
Φ θ
M N
U=M
(I) 1 -(2,4-Dif luorphenyl)-2-(pyrimidln-2-yl)ethanon
Beim Versetzen von 2-Meihylpyrimidin (8,50g) gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 Ki) mit Lithiumdiisopropylamid (0,09mol) in trockenem Tetrahydrofuran und dann mit 2,4-Difluorbenzoesäuremethylester (15,5g), erhielt man die Titelverbindur.g (3,65g), Smp. 86-880C (aus Hexan).
Analyse %:
Gefunden: C61.67, H3.41, N 12,01%
FürC12H8F2N2Oberechnet: C61.54, H3,44, N 11,96%.
(II) 1-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-(pyrlmidln-2-yl)propan-1-on
Methylieren des Produkts des Teils (i) (3,50g) mit lodmethan (5,32g) nach dem Verfahren des Beispiels 11 (ii) ergab die Titelverbindung (3,30g), Smp. 113-1190C
Analyse %:
Gefunden: C63,17, H4,18, N 11,02%
FUrC13H10F2N2Oberechnet: C62,90, H4.06 N 11,29%.
(IiI) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1-[pyrlmidin-2-yl]ethyl)oxiran
Versetzen des Produktes des Teils (ii) (3,10g) mit Chlormethyllithium (hergestellt aus Bromchlormethan (1,78g] und einer 1,6M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan [8,2OmI]) nach dem Verfahren des Beispiels 11 (iii) ergab die Titelverbindung in Form eines
Gummis (2,25g), das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(iv) 2-(2,4-Dlfluorphenly)-3-(pyrimidin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol
Versetzen des Produktes des Teils (iii) (0,80g) mit 1H-1,2,4-Triazol-Natriumsalz (0,82g) in N.N-Dimethylformamid nach dem Verfahren des Beispiels 12(iv) und anschließendes Chromatographieren das Rohproduktes über Silicagel mit Ethylacetat als Elutionsmittel ergab als erstes, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung,
Diastereomeren-Paar A (0,26g), Smp. 193-195'C (aus Dichlormethan/Ether).
Analyse %:
Gefunden: C57,50, H4,57, N 21,03%
FürC16H16F2N6Oberechnet: C58.00, H4.56, N21,14%.
Weiteres Eluieren mit Ethylacetat/Methanol (20:1) erbrachte, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung, Diastereomeren-Paar B (0,055g), Smp. 104-1060C (aus Ether).
Analyse %:
Gefunden: C57.27, H4,37, N20,55%
FUrC16H16F2N5O berechnet: C 58,00, H4.56, N 21,14%.
Beispiel 14 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-(pyrldin-3-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1.yl)-butan-2-ol
L) ((CH3J2CH)2NLi, THF 2)
CO2C2H5
3) c.HCl/A
(i)
(ii)
CH-I, NaOH,
CHCl3, H
0 t
(CH3),S-CH2
(iü)
(I) 1-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-(pyrldIn-3-yl)ethanon
Eine Lösung aus Lithlumdiisopropylamid wurde unter einor Atmosphäre aus trockenem Stickstoff aus n-Butyllithium (63ml
einer 1,6m Lösung in Hexan) und Diisopropyiamin (10,8g) in trockenem Tetrahydrofuran (200m!) wie in Beispiel 1 (i) beschrieben
hergestellt. 3-Pyridylessigsäureethylester wurde bei -70°C zu dieser Lösung zugetropft. Die dicke Mischung wurde bei -70°C
0,25 Stunden lang gerührt, und dann wurde innerhalb von 0,05 Stunden eine Lösung aus 2,4-Difluorbenzoesäuremethylester
(18,36g) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Mischung wurde bei
Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Man gab Essigsäure (12ml) hinzu und verdünnte die Mischung mit Wasser und
Ethyiacetat. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Öl eingedampft, das in konzentrierter
Salzsäure (40ml) 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt wurde. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser
gelöst, und man setzte eine konzentrierte Ammoniak-Lösung hinzu, bis ein pH von etwa 7 erreicht war. Die Mischung wurde
zweimal mit Ethyiacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4).
Beim Eindampfen des Solvens' fiel ein Öl an, das über Silicagel chromatographiert wurde.
EUiieren mit Dichlormethan/Ethylacetat (70:30) erbrachte die Titeiverbindung in Form eines Öls (6,98g), das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(Ii) 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(pyridin-3-yl)propan-1-on
Methylieren des Produktes des Teils (i) (5,0g) mit lodmethan (7,60g) nach dem Verfahren des Beispiels 11 (ii) lieferte die
Titelverbindung in Form eines Öls (3,90g), das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(Hl) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -[pyridin-3-yl]ethyl)oxlran
Eine Lösung aus Dimethylsulfoxonium-methylid (36,5ml einer 0,6M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde unter Ruhren bei -20 C
zu einer Lösung des Produktes des Teils (ii) (4,36g) in Tetrahydrofuran (35ml) zugetropft. Man ließ die Lösung auf
F aumtemperatur aufwärmen und weitere 18 Stunden rühren und verdünnte sie sodann mit Wasser. Die Mischung wurde mit
Ethyiacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4). Beim Eindampfen des Solvens' fiel die
Titelverbindung in Form eines Öls (4,50g) an, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(Iv) 2-(2,4-DUIuorphenyl)-3-(pyrldln-3-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl).butan-2-ol Versetzen des Produktes des Teils (iii) (4,3Og) mit 1H-1,2,4-Triazol-Natriumsalz (3,Og) in Ν,Ν-Dimethylformamid (50ml) nach dem Verfahren des Beispiels 1 (ii) und anschließendes Chromatographieren des Rohproduktes über Silicagel mit Ethylacetat als Elutionsmittel ergab als erstes, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung, Diastereomeren-PaaiA(1,13g), Smp. 113-1140C (aus Ether).
Analyse %: Gefunden: FürC|7HieF2N4Oberechnot:
C 62,10, H 4,90, N 16,96% C61.81, H4.88 N 16,96%,
Weiteres Eluieren mit Ethylacetat/Methanol (20:1) erbrachte, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titolverbindung, Diastereomeren-Paar B (1,25g), Smp. 115-1160C (aus Ether).
Analyse %: Gefunden: Für C17Hi6F2N4O berechnet:
C 61,92, H 4,95, N 16,97% C 61,81, H 4,88, N 16,96%.
Beispiel 15 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol
0H?H3
F (ii)
1) (CH ) NCOCl
2) (CH3) SiCN
(i) 2-(2,4-Di(luorphenyl)-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol Eine Lösung aus 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol (Diastereomeren-Paar B aus Beispiel 2) (20,0g) und 85gew.-%ige 3-Chlorperoxybenzoesäure (12,3g) in Dichlormethan (250ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Man setzte dann weitere 3-Chlorperoxybenzoesäure (2,50g) zu und ließ nochmals 24 Stunden iang rühren. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Ether gelöst. Beim Stehen bildete sich ein Feststoff, der abfiltriert und über Siiicagel chromatographiert wurde.
Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak-Lösunn (100:4:0,5) ergab die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (20,0g), Smp. 195-1980C.
(ii) 2-(2,4-D!fluorphenyl)-3-(2-cyanopyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)-butan-2-ol Eine Mischung des Produkts des Teils (i) (20,0g) und Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid (6,80g) in Dichlormethan (25CmI) wurde bei Raumtemperatur 2,5Tage larq gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Trimethylsilylcyanid (6,35g) wurde zugesetzt, und man ließ weitere 48 Stunden lang rühren. Dann gab man weitere Mengen an Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid (1,3Og) und Trimethylsilylcyanid (1,30g) hinzu und ließ die Lösung nochmals 36 Stunden lang rühren. Anschließend wurde die Reaktionsmschung nacheinander mit 10%iger Kaliumcarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4).
Eindampfen des Solvens führte zu einem Feststoff, der mit Ether gerührt und filtriert wurde, wobei man die Titelverbindung (19,2g), Smp. 188-1890C, erhielt.
Analyse %: Gefunden: Für C18Hi6F2N6 berechnet:
C 60,89, H 4,24, N 19,44% C 60,84, H 4,25, N 19,71%.
Beispiel 16
2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(6-cyanopyrid!n-2-yl)-1 -(1H-1,2,4-trlazoM -yl)-butan-2-ol
OH ,CH3
(i)
(ii) (OH.).SiCN
OH?K3
(i) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1-oxidopyridin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol Eine Lösung aus 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol(Diastereomeren-Paar B aus Beispiel 1) (1,60g) und 85Gew.-%ige 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,60g) in Dichlormethan (10ml) wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden lang gerührt und dann aufgearbeitet wie in Beispiel 15(i) beschrieben, wobei man die Titelverbindung (0,92 g), Smp. 159-16O0C, erhielt.
Analyse %: Gefunden: Für C17H16F2N4O2 berechnet:
C 59,27, H 4,96, N 16,58% C 58,96, H 4,45, N 15,47%.
(ii) 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-(6-cyanopyrldln-2-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)-butan-2-ol Eine Mischung aus dem Produkt des Teils (f) (0,90g), N.N-Dimethylcarbamoylchlorid (0,80g) und Trimethylsilylcyanid (0,80g) in Dichlormethan (10ml) wurde bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt, und die gebildete Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 N Salzsäure (10ml) versetzt, und die Mischung wurde 0,05 Stunden lang in einem Ultraschallbad behandelt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Beim Stehen bildete sich ein Feststoff, der abfiltriert, erst mit Aceton, dann mit Ether gewaschen und getrocknet wurde, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorid-Salzes (0,28g) erhielt, Smp. 219°C (unter Zsrsetzung).
Analyse %:
Gefunden: C55.19, H4.10, N 18,00%
FUrC18H16F2N5O x HCIberechnet: C55,18, H4.12, N 17,87%.
Das saure Filtrat wurde mit 0,88 Ammoniak-Lösung basisch gemacht (etwa pH8), und die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether ausgerührt und abfiltriert, und man erhielt die Titelverbindung in Form der freien Base, (0,13g), Smp. 144-1460C.
Analyse %: Gefunden: FUrC18H16F2N6O berechnet:
C60.84, H4,25, N 19,71% C 60,48, H 4,17, N 19,90%.
Beispiel 17
2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyrldin-3-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-vD-butan-2-olund2-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-(2-cyanopvridln-5·yl)-1-(1H-1,2,4-trlazoM-yl)-butan-2-ol
(i)
(ii) /L) (CH3J2NCOCl
OH CH3
(i) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-{1-oxldopyridln-3-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)-butan-2-ol Eine Lösung aus 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-3-yl)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol (Diastereomeren-Paar B aus Beispiel
14) (1,00g) und 85gew.-%ige 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,30g) in Dichlormethan (20ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether gerührt, und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung (0,93g), Smp. 190-193°C, erhielt.
(ii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyrldin-3-yl)-1-(1H-1,2,4-tr!azol-1-yl)-butan-2-olund2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridln-5-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)-butan-2-ol
Eine Mischung aus dem Produkt des Teils (i) (0,93g) und Ν,Ν-Dimetylcarbamoylchlorid (0,40g) in Dichlormothan (10ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Trimethylsilylcyanid (0,40g) wurde zugesetzt, und man ließ weitere 60 Stunden lang rühren. Die Lösung wurde mit 10%iger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan/Isopropanol (4:1) als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert, wobei man 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridin-5-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol (0,18g) erhielt, Smp. 13&-141°C.
Analyse %: Gefunden: FUrC)8Hi6F2N5O berechnet:
C 60,89, H 4,59, N 19,47% C 60,84, H 4,25, N 19,71%.
NMR (300MHz)
δ (CDCI3) = 1,17 (d, 3H, J = 7,1 Hz, CH3), 3,47 (q, 1H, J = 7,1 Hz, CHCH3), 3,81 und 4,85 (d, J = 13,8Hz, CH2), 5,19 (s, 1H, OH), 6,81 (m, 2 H, H.rom), 7,47 (m, 1 H, H„om), 7,75 (d, 1H, J = 8Hz, Pyridin H-3), 7,76 und 7,79 (s, 1H, Triazol H) 8,10 (m, 1H, Pyridin H-4), 8,80 (d, 1 H, J = 1,8Hz, Pyridin H-6) ppm.
Weiteres Eluieren mit derselben Solvens-Mischung erbrachte, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridin-3-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol (0,23g), Smp. 180-1820C.
Analyse %: Gefunden: Für C|6Hi6F2NsO berechnet:
C 60,85, H 4,33, N 19,51% C 60,84, H 4,25, N 19,71%.
NMR (300MHz)
δ (CDCI3) = 1,17 (d, 3H, J = 7,0Hz, C-I3), 3,82 und 5,17 (d, 1H, J = 13,8Hz, CH2), 4,05 (q, 1 H, J = 7,0Hz, CHCH3), 5,21 (s, 1H, OH), 6,82 (m, 2H, H,f0J, 7,46 (m, 1H, H110n,), 7,60 (m, 1 H, Pyridin H-5), 7,76 und 7,83 (s, 1 H,Triazol H) 8,32 (m, 1 H, Pyridin H-4), 8,68 (m, 1 H, Pyridin H-6) ppm.
Beispiel 18
2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyrlmldln-4-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)butan-2-olund2-(2,4Dlfluorphenyl)-3-(6-cyanopyrlmldii^-yl)-1-(1H-1,2,4-trl8zol-1-yl)-butan-2-ol
OH FH3
CH,
CN
(i) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1-oxidopyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol
Eine Lösung aus 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol(Diastereomeren-Paar B aus Beispiel 3) (3,31 g) und 85gew.-%ige 3-Chlorperoxybenzoesäure (2,03g) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Man setzte nochmals 2,03g 85gew.-%ige 3-Chlorperoxybenzoesäure zu und ließ weitere 18 Stunden lang
rühren. Aufarbeiten wie in Beispiel 15(i) beschrieben führte zur TitelveriMndung (0,80g), Smp. 157-160°C.
(N) (2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)-butan-2-olund2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(6-cyanopyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)-butan-2-ol
Eine Mischung aus dem Produkt des Teils (i) (0,80g) und N.N-Dimethylcarbamoylchlorid (0,50g) in Dichlormethan (10ml) wurde
2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Trimethylsilyicyanid (0,50g) wurde zugesetzt, und man ließ weitere 6 Tage langrühren. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Eluieren mitüichlormethan/Methanol (100:1) erbrachte ein Produkt, das nochmals über Silicagel chromatographiert wurde. Die Elutionwurde mit Ether begonnen, und die Polarität des Laufmittels wurde durch Zusatz von bis zu 6 (Volumen-)0/» Methanol nach undnach erhöht. Vereinigen und Eindampfen der ersten produkthaltigen Fraktionen ergab 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(6-cyanopyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (30mg), Smp. 148-149°C.
NMR (300MHz)
ö(CDCl3) = 1,16(d/3H,J = 7,17Hz/CH3),3,77(q,1H,J = 7,17Hz,CHCH3),4,09und4,88(d,1H,J = 14,15Hz,CH2),5,74(s,1H,OH),6,85 (m, 2 H, H,roJ, 7,55 (m, 1H, HiroJ, 7,69 und 7,87 (s, 1H, Triazol H), 7,89 (d, 1H, J = 1 Hz, Pyrimidin H-5), 9,24 (d, 1H, J = 1 Hz,
Pyrimidin H-2) ppm. Weiteres Eluieren erbrachte, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-
cyanopyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (203mg), Smp. 155-1570C.
Analyse %: Gefunden: FUrC17H)4F2N8O berechnet:
C 57,30, H 3,96, N 23,59% C 57,36, H 3,97, N 23,36%.
NMR (300MHz)
5(CDCl3) = 1,17(d,3H,J = 7,16Hz,CH3),3,73(q,1H,J=7,16Hz,CHCH3),3,99und4,99(d,1H,J = 14,2Hz,CH2),5(39(s,1H,OH), 6,82 (m, 2 H, H„om), 7,51 (m, 1H, H.roJ, 7,71 und 7,88 (s, 1H,Triazol H), 7,77 (d, 1H, J = 5,3Hz, Pyrimidin H-5), 8,84 (d, 1H, J = 5,3Hz, Pyrimidin H-6) ppm.
Beispiel 19 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-ethoxycarbonylaminopyrldln-4-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)butan-2-ol
OHpH3
CH3OH/HC1
(ü)
M1,H. .H9O/1PrOH 2 4 2
OH ?H3
OH CH3
CONHNH9
(i) 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-(2-methoxycarbonylpyrldln-4-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)butan-2-ol Eine Suspension aus 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (siehe Beispiel 15) (5,0g) in Methanol (50 ml) wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang stehen gelassen. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gemacht. Die Mischung wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO«) und eingedampft.
Kristallisieren des Rückstands aus Methylacetat erbrachte die Titelverbindung (4,90g), Smp. 182-183°C.
(ii) 4-[3-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-hvdroxy-4-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)but-2-yl]pyridln-2-carbonsäurehydrazid Eine Lösung aus dem Produkt des Teils (i) (3,80g) und Hydrazin-Hydrat (6,0ml) in Isopropanol (20ml) wurde 2,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und o'nnn eingedampft. Zum Rückstand wurde Wasser gegeben, und die Mischung wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Eindampfen des Solvens führte zur Titelverbindung (3,30g) in Form eines amorphen Schaums, der direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(iii) 2-(2,4-Dlfluorphenyl)-3-(2ethoxycarbonylaminopyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Das Produkt des Teils (ii) (1,40g) wurde in 6N Salzsäure gelöst, und die Lösung wurde auf 00C gekühlt. Eine Lösung aus Natriumnitrit (0,276g) in Wasser (2 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt, und man ließ die Mischung eine weitere Stunde lang rühren. Dann wurde die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gemacht, und die gebildete Mischung wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (50ml) gelöst, und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ether zur Kristallisation gebracht, wobei man die Titelverbindung (1,12g), Smp. 177-179°C, erhielt.
Analyse %: Gefunden:
C 57,90, H 5,25, N 16,81% Djberechnet: C57.55, H5,07, N 16,78%.
Beispiel 20 3-(2-Amlnopyrldln-4-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yi:butan-2-ol
* KJ
Eine Lösung des Produktes des Beispiels 19 (0,80g) in Ethanol (30ml), das 40%ige Natriumhydroxid-Lösung (2,0ml) enthielt, wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem Gummi eingeengt. Das Gummi wurde in Ether gelöst, woraus die Titelverbindung (0,45 g) beim Stehen auskristallisierte, Smp. 182-1850C.
Analyse %: Gefunden: Für C17H17F2N6O berechnet:
C 59,34, H 5,03, N 19,92% C59.13, H4.96, N20,28%
Beispiel 21 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-ethoxycarbonylamlnopyrldln-5-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)butan-2-ol
OH fH3
CO2CH3
CONHNH,
(i) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-methoxycarbonylpyrldln-5-yl)-1-(1H-1,2,4-trlazol-1-yl)butan-2-ol Umsetzen von (2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-cyanopyridin-5-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (siehe Beispiel 17) (1,0g) mit Methanol (20ml) in Gegenwart von Chlorwasserstoff nach dem Verfahren des Beispiels 19 (i) führte zurTitelverbindung in Form eines Gummis (0,75g), das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(ii) 5-[3-(2,4-Difluorphenyl)-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-trl8zol-1-yl)but-2-yl]pyridln-2-carbonsäurehydrazid Versetzen des Produktes des Teils (i) (0,75g) mit Hydrazin-Hydrat in Isopropanol (10ml) nach dem Verfahren des Beispiels 19 (ii) führte zur Titelverbindung (0,36g) in Form eines amorphen Schaums, der direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(iii) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-ethoxycarbonylaminopyridin-5-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Behandeln des Produktes des Teils (ii) (0,36g) mit salpetriger Säure und anschließendes Erhitzen der gebildeten Azid-Zwischenverbindung in Ethanol nach dem Verfahren des Beispiels 19 (iii) führte zu einem Rohprodukt, de? über Silicagel chromatographiert wurde. Eluieren mit Ethylacetat ergab, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Ether zur Kristallisation gebracht wurde, wobei man die Titelverbindung (0,12g) erhielt, Smp. 167 0C-1680C.
Analyse %:
Gefunden: C57.81, H5.00, N 16,46% FürC20H21F2N5O3berechnet: C57.55, ;I5,O7, N16,78%.
Beispiel 22 3-(2-Am!nopyrldin-5-yl)-2-(2,4-di(luorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
MKC0,C.,H. :<0H/i?r0H
Eine Lösung aus dem Produkt des Beispiels 21 (70mg) in Isopropanol (4ml), das 50%ijes wäßriges Kaliumhydroxid (4 Tropfen) enthielt, wurde 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Zum Rückstand wurde Wasser gegeben, und die Mischung wurde mehrmals mit Ethytacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Abziehen des Solvens führte zur Titelverbindung in Form eines amorphen Schaums (49 mq). NMROOOMHz)
δ (CDCI3) = 1 06 (d, 3 H, J = 7,12 Hz, CH3), 3,23 (q, 1H, J = 7,12 Hz, CHCH3), 3,93 und 4,77 (d, 1H, J = 14,2 Hz, CH2), 4,63 (br< it 3s s, 2H, NH2), 6,54 (d, 1H, J = 8,5Hz, Pyridin H-3), 6,75 (m, 2H, Harom), 7,45 (m, 1H, Harom), etwa 7,70 (m, 1H, Pyridin H-4), 7,/1 und 7,76 (s, 1H, Triazol H), 8,04 (s, 1H, Pyridin H-6) ppm.
Beispiel 23 (-)-(2R,3S)-2-(2,4-D.fluorphenyl)-3-(pyrlmldln-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-vl)butan-2-ol
Cl'
AcO
F AcONa
AcOH (i)
Na0H/CH30H
(iii)
(2S,3R)/(2R,3S) Enanticmerenpaar
ca. 4:1 Mischung der (2S,3R)/(2R,3S):(2S,3S)/(2R13R) diastereaneren Enanticmerenpaare.
Abtrennung des (2S,3R)/(2R,3S) Enantiomerenpaares
, Pyridine, CH Cl, 2
Auftrennung der Enantiomere
1) MeSOjCI/EtNPr'j THF/-20°C
2) K7CO /DMF
(v)
MeUH
(i) 2-Acetoxy-2',4'-dlfluoracetophenon
Eine Lösung aus 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon (19,Oy) und wasserfreiem Natriumacetat (16,4g) in Essigsäure (50ml) wurde 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser
aufgetrennt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4).
Eindampfen des Solvens führte .tu einem Ö', das mit Hexan ausgerührt wurde.
Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung (16,2g)
erhielt, Smp. 54-560C.
(ii) (±)-(2R,3S)-und-(2S,3R)-1-Acetoxv-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(pyrlmidin-4-yl)butan-2-ol
Eine Lösung aus Diisopropylamin (30,3g) in trockenem Tetrahydrofuran (400ml) wurde dem Verfahren dos Beispiels 3 folgend nacheinander mit zuerst n-Butyllithium (188ml einer 1,6M Lösung in Hexan) und dann 4-Ethylpyrimidin (32,4g) versetzt. Eine Lösung aus dem Produkt des Teils (i) (64,0g) in trockenem Tetrahydrofuran (400ml) wurde bei -4O0C bis -50°C unter Rühren innerhalb von 0,58 Stunden zugesetzt. Dann gab man Essigsäure (30 ml) hinzu und ließ die Lösung auf Raumtemperatur aufwärmen. Ether (1000ml) und (1000ml) wurden zugegeben, und die Mischung wurde geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Solvens wurde entfernt, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. El'iieren mit Ether/Hexan (1:4) erbrachte zuerst das Ausgangs-Keton. Weiteres Eluioren mit Ether/Hexan (1:1) und abnehmendem Hexananteil, bis reiner Ethpr verwendet wurde, erbrachte e!n halbfes (es Material, das aus einer Mischung der (±)-Enantiomeren der Titelverbindungen sowie dem Enantiomeren (2 R, 3 R)- und (2 S-3 S)-Diastereomeren-Paar bestand. Ether wurde zugesetzt, bis man eine klare Lösung erhielt, und dann wurde Hexan (20VoI.-%) zugegeben. Die M'schung wurde abgekühlt, und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, wodurch man die Mischung der (±)-Enantiomertm der Titelverbindungen (23,3g) erhielt, Smp. 102°C-103,5°C.
Analyse %:
Gefunden: C59.68, H5.09, N8,!55%
Für C16H16F2N2O3 berechnet: C 59,62, H 5,00, N 8,69%.
(iii) (±)-(2R, 3S)- und -(2S, 3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrlmldin-4-yl)butan-1,2-diol
2 N Natriumhydroxid-Lösung (40ml) wurde unter Rühren über 0,25 Stunden hinweg zu einer Lösung des Produktes der- Teils (ii) (23,3g) in Methanol (80ml) gegeben, und man ließ nochmals 0,25 Stunden lang rühren. Wasser (150 ir I) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindungen (17,4g) erhielt, Smp. 148,5CC-150,50C.
Analyse %:
Gefunden: C59.80, H5,09, N10,12%
FürC14H14F2N2O2berechnet: C60,00, H5.04, N10,00%.
(iv) (-)-(2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrlmfdln-4-yl)öutan-1,2-dlol
(S)-N-(Trifkforacety!)prolylchlorid (72 ml einer 1,0M Lösung in Dichlormethan) wurde über 0,5 Stunden hinweg zu einer eiskalten Lösung des Produkts des Teils (iii) (16,7g) und Pyridin (8,7ml) in trockenem Dichlormethan (50ml) zugetropft. Die Lösung wurde 0,5 Stunden lang gerührt, und das Dichlormethan wurde entfernt. Ethylacetat und Wasser wurden zugesetzt, und die Mischung wurde mit 2 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit 0,1 N Salzsäure und
Wasser gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4).
Das Solvens wurde entfernt, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Sie Säule wurde mit Hexan/Ether/-Diethylamin (65:30:5) eluiert, und die ersten produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether zur Kristallisation gebracht und erwies sich ais (S)-N-(TrifluoracetyOprolylester des Titel-(2 R,
3S)-Enantiomeren (4,78g), Smp.91°C-92,50C.
Weiteres Eluieren der Säule lieferte Fraktionen, dia eine Mischung aus sowohl dem (2 R, 3S) - als auch dem (2S, 3R)-cnantiomeren in Form ihrer (S)-N-(Trifluorace!yl)prolylester enthielten. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und dieser Rückstand wurde mit dem Rückstand vereinigt, den man durch Eindampfen der Mutterlaugen der obigen Kristallisation erhalten hatte. Die vereinigte Mischung wurde in wenig Diisopropylother gelöst und die Lösung wurde mit einem Kristall des reinen (2R, 3S)-Produkts beimpft und 4 Stunden lang kaltgestellt. Filtrieren erbrachte
weitere 1,90g des reinen (2R, 3S)-Enantiomeren in Form des (Sl-N-ITrifluoracetyD-prolylesters.
Die absolute Steroochemie dieses Produkts wurde mit i lilfe von Röntgen-Kristallgraphie gesichert.
Der obige Ester der Titelverbindung (6,0g) wurde in Methanol (28ml) gelöst und mit 2 N Natriumhydroxid-Lösung (14 ml) versetzt. Nach 0,25 Stunden wurde Wasser {100ml) zugegeben, und die Mischung wurde eine S* jnde lang in Eis geiuhlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (2,50g) anfiel, Smp. 147,50C
bis 148,50C.
Analyse %:
Gefunden: C 59,94, H 5,16, N 9,97%
Für C14H„F2N2O2 berechnet: C60.00, H5,04, N10,00%.
(ν) (-J-iZR^SJ^^-DlfluorphenyD-a-fpyrlmldln^-yD-i-dH-i.^-trlazol-i-yDbutan^-ol
Methansulfonsäurechlorid (1,15g) wurde bei -10 bis -20°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff unter Rühren zu einer Lösung des Produkts des Toils (Iv) (2,35g) und Dllsopropylethylamin (2,38g) in trockenem Tetrahydrofuran (30ml) gegeben. Die Lösung wurde bei derselben Temperatur 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde wasserfreies Kaliumcarbonat '7,Og) und trockenes Ν,Ν-Dimethylformamid (25ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt und dann zwischen Wasser und Ether aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO*). Abdampfen des Solvens führte zu einem öl, das sofort in Methanol (50 ml) gelöst wurde. 1H-1,2,4-Triazol (6,0g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (6,0g) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rühren 40 Stunden lang auf 600C erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat/Ethor (1:1) und Wasser aufgetrennt, und die organische Phase wurde abgetronnt und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Das Solvens wurde entfernt, und der Rückstand wurde übor Silicagel Chromatographien. Anfängliches Eluieren mit Ethylacetat ergab Fraktionen, die Verunreinigungen enthielten, und weiteres Eluieren mit Ethylacetat/Methanol (20:1) erbrachte, nach Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, die Titelverbindung (0,87g), Smp.55°C-58°C [a)D25 -65,1° (0,55% in Methanol). NMROOOHz)
6,82 (m, 2H, Harom), 7,44 (d, 1H, J - 5,0Hz, Pyrimidin H-5), 7,57 (m, 1H, Harom), 7,61 und 7,96 (s, 1H, Triazol H), b,77 (d, 1H, J = 5,0Hz, Pyrimidin H-6), 9,17 (s, 1H, Pyrimidin H-2) ppm.
Eq wird angenommen, daß es sich beim Diastereomeren-Paar B, wenn dies gemäß den obigen Beispielen isoliert wird, um eine Mischung der (2R, 3S)- und (2S, 3R)-Diastereomeren handelt. '

Claims (22)

  1. Patentansprüche:
    He c
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon,
    worin R Phenyl bedeutet, das fakultativ durch einen bis drei jeweils unabhängig untor Halogen und CF3 ausgewählten Substituenten substituiert ist, R1 C1-C4-AIkYl ist,
    R2 H oder C1-C4-AIkVl ist und ,
    „Het", das durch ein Ring-Kohlenstoffatom am benachbarten Kohlenstoffatom gebunden ist, unter Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ausgewählt ist, wobei „Het" fakultativ durch C,-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Halogen, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1-C4-
    Alkanoyl) oder-NHCO2(C1-C4-Alkyl) substituiert ist. dadurch gekennzeichnet, daß es
    A) Das Umsetzen der deprotonierten Form einer Verbindung mit der Formel:
    He c"
    CH
    (II),
    worin R1 und R2 wie weiter oben in diesem Anspruch definiert sind und „Het1" Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl bedeutet, wobei „Het1" fakultativ durch C1-C4-
    Alkyl,
    C1-C4-AIkOXy, Halogen, CF3, CN oder NO2 substituiert ist, mit einer Verbindung mit der Formel
    umfaßt:
    worin R wie voranstehend in diesem Anspruch definiert ist, oder B) das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
    R1 RJ
    Y R1 R2
    Het
    oder
    OK
    He C1
    (IV)
    (VI)
    worin R, R1, R2 und „Het1" wie oben definiert sind und Y eine Abgangsgruppe ist, mit entweder einem Basensalz von 1H-1,2,4-Triazol oder mit 1H-1,2,4-Triazol in Gegenwart einer
    Base umfaßt,
    wobei sich an diese Umsetzung fakultativ einer oder mehrere der folgenden Schritte anschließen
    können:
    a) Umwandeln einerCyanogruppe an „Het" Jn-NHCO2(C1-C4-AIkYl) mit Hilfe des folgenden mehrstufigen Verfahrens:
    i) entweder durch Versetzen der Cyano-Verbindung mit einem C^Gj-Alkanol unter sauren Bedingungen oderdurch Hydrolyse derCyano-Verbindung unter sauren oder basischen Bedingungen zur Carbonsäure, die daraufhin mit einem C,-C4-Alkanül unter sauren Bedingungen verestert wird, wird die Cyanogruppe in -CO2(Ci-C4-AIkYl) umgewandelt;
    M) Umwandeln der-CO^Cr-Gj-AlkyO-Gruppe in-CONHNH2 durch Verse., on des Esters mit Hydrazin; und
    iii) Umwandelnder-CONHNH2-Gruppein-NHCO2(C,-C4-Alkyl)durch Umsetzendes Carbonsäurehydrazide mit salpetriger Säure, wobei ein Azid als Zwischenverbindung gebildet wird, und dann durch Versetzen dieser Verbindung mit einem C1-C4-Alkanol;
    b) Umwandein eines-NHCO2(C1-C4-Alky!)-Substituenten an „Hei" in einen Amino-Substituenten durch Hydrolyse des Carbamates unter basischen Bedingungen;
    c) Umwandeln eines Nitro-Substituenten an „Het" in einen Amino-Substituenten durch Reduktion der Nitro-Verbindung;
    d) Umwandeln eines Amino-Substituenten an „Met" in-NH(C2-C4-Alkanoyl), indem das Amin entweder mit einem C^C^AIkansäurehalogenid oder mit einem Säureanhydrid mit der Formel (Cr-C4-Alkanoyl)2O umgesetzt wird;
    e) Umwandeln eines Amino-Substituenten an „Het" in NHCHO durch Formylieren des Amins;
    f) Umwandeln eines Amino-Substituenten an „Het" in einen Halogen-Substituenten, indem das Amin zuerst mit salpetriger Säure zu einem Diazoniumsalz als Zwischenprodukt umgesetzt wird, das dann je nach Wunsch versetzt wird mit
    i) Kupferchlorid oder-bromid, um einen Chlor- oder Brom-Substituenten zu bilden, ii) Kaliumiodid, um einen lod-Substituenten zu bilden, oder
    iii) Fluorborsäure unter anschließendem thermischem Zersetzen der Diazoniumfluorborat-Zwischenverbindung, um einen Fluor-Substituenten zu bilden, und
    g) Umwandeln der Verbindung mit der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, oder
    C) daß eine Verbindung mit der Formel
    (IF),
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin „Het2", das durch ein Ring-Kohlenstoffatom am benachbarten Kohlenstoffatom gebunden ist, unter Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ausgewählt ist, wobei „Het2" durch ein Halogen, CN, NH2, -NH(Ci-C4-Alkanoyl) OdBr-NHCO2(C1-C4-AIkYl) substituiert ist und der Substituent an einem Ring-Kohlenstoffatom angeordnet ist, das einem Ring-Stickstoffatom benachbart ist, und R, R1 und R2 wie oben definiert sind, dadurch hergestellt wird, daß eine Verbindung mit der Formel
    (IG),
    worin „Het3" ein N-Oxid einer Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Triazinyl-Gruppe ist und dieser N-Oxido-Substituent an einem Ring-Stickstoffatom von „Het3" angeordnet ist, das demjenigen Ring-Kohlenstoffatom benachbart ist, das in diesem Verfahren substituiert werden soll, und wobei diese „Het3"-Gruppe ansonsten unsubstituiert ist, und worin R, R1 und R2 wie weiter oben definiert sind, mit Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid und entweder
    Trimethylsilylcyanid oder Kaliumcyanid umgesetzt wird, wobei eine Verbindung mit der Formel (I F) gebildet wird, in welcher „Het2" cyanosubstituiert ist; und wobei auf diese Umsetzung fakultativ einer oder mehrere der folgenden Schritte folgen können:
    i) Abtrennen uos gewünschten Regioisomeren,
    ii) einer oder mehrere der oben beschriebenen Schritte (a), (b), (d), (e) und (f) und iii) Umwandeln der Verbindung mit der Formel (I F) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, oder
    D) daß eine Verbindung mit der Formel (I) wie oben definiert oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind und „Het" unsubstituiertes Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl ist, dadurch hergestellt wird, daß
    (a) die deprotonierte Form einer Verbindung mit der Formel (II) wie oben definiert, worin R1 und R2 wie oben definiert sind und „Het1" unsubstituiertes Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl ist, mit einer Verbindung mit der Formel (III) wie oben definiert umgesetzt wird, worin R wie oben definiert ist, oder
    (b) ein Oxiran mit der Formel (IV) wie in Variante B definiert, worin R1, R2 und „Het1" wie in (a) definiert sind, mit entweder einem Basensalz von 1H-1,2,4-Triazol oder mit 1H-1,2,4-Triazol in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei den Umsetzungen (a) oder (b) fakultativ die Umwandlung des Produkts in ein pharmazeutisch annehmbares Salz folgt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur im Bereich von -8O0C bis -5O0C durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von etwa -7O0C durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die deprotonierte Form ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz der Verbindung (II) ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, Variante B, dadurch gekennzeichnet, daß Y Chlor, Brom oder CT-Gt-Alkansulfonyloxy ist.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, Variante B, dadurch gekennzeichnet, daß es unter Verwendung eines Expoxids (IV) als Edukt durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach Variante B des Anspruches 1 oder den Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Basensalz von 1H-1,2,4-Triazol entweder das Natriumsalz oder das Tetra-n-butylammoniumsalz ist.
  8. 8. Verfahren nach Variante B des Anspruches 1 oder den Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die in Verbindung mit dem 1H-1,2,4-Triazol eingesetzte Base Natrium- oder Kaliumcarbonat ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, Variante C, dadurch gekennzeichnet, daß es unter Verwendung von Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid und Trimethylsilylcyanid durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren nach einem beliebigen des Anspruchs 1, Variante A oder B, oder der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß „Het" unter Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ausgewählt ist, wobei „Het" fakultativ durch C1-C4-AIkYl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen, CF3, NO2, NH2 oder-NHfCHVAIkanoyl) substituiert ist.
  11. 11. Verfahren nach einem beliebigen des Anspruchs 1, Varianten A oder B, oder der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß „Het" unter Pyridinyl, Pyridazinyl Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ausgewählt ist, die alle fakultativ durch einen oder zwei Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander jeweils unter Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-AIkOXy, Halogen, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(Cv-C4-Alkanoyl) und -NHCO2(C1-C4-AIkyl) ausgewählt sind.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß „Het" unter Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ausgewählt ist, die alle fakultativ durch einen odar zwei Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander jeweils unter C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, Halogen, CF3, CN, NH2, -NH(C1-C4-AIkBnOyI) und -NHCO2(C1-C4-AIkYl) ausgewählt sind.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß „Het" unter Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ausgewählt ist, die alle fakultativ durch einen CN-, NH2- oder -NHCO2(C1-C4-Alkyl)-Substituenten substituiert sind.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 10 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß „Het" 2-Pyridinyl, 4-Pyridinyl oder4-Pyrimidinyl ist.
  15. 15. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R eine durch 1 bis 3 Halogen-Substituenten substituierte Phenylgruppe ist.
  16. 16. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R eine durch 1 oder 2 Halogen-Substituenten substituierte Phenylgruppe ist.
  17. 17. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 2-Chlorphenyl ist.
  18. 18. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R 2,4-Difluorphenyl ist.
  19. 19. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Methyl ist und R2 H oder Methyl ist.
  20. 20. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Methyl ist und R2 H ist.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 1, Varianten A oder B, oder einem beliebigen der Ansprüche 2 bis 8 und 10 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß es verwendet wird, um 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol,
    2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-oloder 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herzustellen.
  22. 22. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es verwendet wird, um eine Verbindung mit der Formel (I) oder (I F) herzustellen, worin R2 H ist und welche die (2R,3S)-Konfiguration besitzt, also:
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