NO174101B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO174101B
NO174101B NO89893248A NO893248A NO174101B NO 174101 B NO174101 B NO 174101B NO 89893248 A NO89893248 A NO 89893248A NO 893248 A NO893248 A NO 893248A NO 174101 B NO174101 B NO 174101B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
het
formula
compound
alkyl
difluorophenyl
Prior art date
Application number
NO89893248A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893248L (no
NO174101C (no
NO893248D0 (no
Inventor
Roger Peter Dickinson
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10642109&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO174101(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO893248D0 publication Critical patent/NO893248D0/no
Publication of NO893248L publication Critical patent/NO893248L/no
Publication of NO174101B publication Critical patent/NO174101B/no
Publication of NO174101C publication Critical patent/NO174101C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye triazolderivater som har antifungal aktivitet og er nyttige ved behandling av soppinf eks joner i dyr og mennesker.
Publikasjonene EP-A-0195557, US-A-4483863, EP-A-0111711, EP-A-0111146, EP-A-0104300, EP-A-0122693, EP-A-0131845, EP-A-0174769, EP-A-0122056, EP-A-0097014 og EP-A-O120276 beskriver også triazolderivater med antifungal aktivitet.
Oppfinnelsen tilveiebringer antifungale midler med for-meld)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor
R er fenyl, eventuelt substituert med 1-3 substituenter som hver er uavhengig valgt blant halogen og CF3;
R<1> er C^-C^-alkyl;
R<2> er H eller C^-C^-alkyl; og
"Het", som er bundet til det nærliggende karbonatom med et ringkarbonatom, velges blant pyridinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl, idet "Het" valgfritt er substituert med C^-Qj-alkyl, C^-C^-alkoksy, halogen, CF3, CN, NH2 eller -NHCO^Ci-C^-alkyl).
Et trekk i følgende oppfinnelse fremskaffer forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, hvor "Het" velges fra 2- og 4-pyridinyl, 2- og 4-pyrimidinyl og pyrazinyl, idet "Het" er valgfritt substituert med C^-Qj-alkyl, C^-C^-alkoksy, halogen, CF3, CN, NH2 eller
-NHCO^C-L-C^-alkyl); og R, R<1> og R2 er som tidligere definert
for forbindelser med formel (I).
I et annet trekk er "Het" pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, idet "Het" valgfritt er substituert med C^-C^-alk-yl, Ci-C^-alkoksy, halogen, CF3 eller NH2.
Når "Het" er substituert, er det fortrinnsvis med 1 eller 2, mest foretrukket med 1, substituent.
Halogen er F, Cl, Br eller I.
C3- og C4-alkyl- og -alkoksygrupper kan være rette eller forgrenede kjeder.
Hvor R er en substituert fenylgruppe, omfatter denne f.eks. 2-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 2-bromfenyl, 2-jodfenyl, 2-tri-fluormetylfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl og 4-brom-2,5-difluorfenyl.
Fortrinnsvis er R en fenylgruppe som er substituert med 1-3 halogen- (fortrinnsvis F eller Cl) substituenter.
Mer foretrukket er R en fenylgruppe som er substituert med 1 eller 2 halogen- (fortrinnsvis F eller Cl) substituenter.
Ennå mer foretrukket er R 2,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2-fluorfenyl eller 2-klorfenyl.
Mest foretrukket er R 2,4-difluorfenyl.
Fortrinnsvis er R<1> metyl, og R<2> er H eller metyl.
Mest foretrukket er R<1> metyl, og R<2> er H.
Fortrinnsvis velges "Het" fra pyridinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl, alle valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter som hver er valgt blant C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, halogen, CF3, CN, NH2 og -NHC02(C1-C4-alkyl).
Mer foretrukket velges "Het" blant pyridinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl, alle valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter som hver er valgt blant C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, halogen, CF3, CN, NH2 og -NHC02(C1-C4-alkyl).
Ennå mer foretrukket velges "Het" blant pyridinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl, alle valgfritt substituert med en CN-, NH2- eller -NHC02(C1-C4-alkyl)-substituent.
De foretrukne pyridinyl- og pyrimidinylgrupper er 2- og 4-pyridinyl og 2- og 4-pyrimidinyl, alle valgfritt substituert som definert ovenfor.
Ennå mer foretrukket velges "Het" blant pyridinyl (fortrinnsvis 2- og 4-pyridinyl), 2- og 4-pyrimidinyl og pyrazinyl, alle eventuelt substituert med en CN-, NH2- eller - NHC02 (C1-C4-alkyl) -substituent.
Mest foretrukket er "Het" 2-pyridinyl, 4-pyridinyl eller 4-pyrimidinyl.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) omfatter syreaddisjonssalter fra syrer som danner ikke-toksiske salter, så som hydroklorid-, hydro-bromid-, hydrojodid-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat-elier hydrogenfosfat-, acetat-, maleat-, fumarat-, laktat-, tartrat-, citrat-, glukonat-, benzoat-, metansulfonat-, benzensulfonat- og p-toluensulfonatsalter.
Særlig foretrukne enkeltforbindelser er: 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol og
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )butan-2-ol,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen er særpreget ved de trekk som er angitt i krav l's karakteriserende del. Ytterligere trekk fremgår av de avhengige krav 2-4.
Forbindelsene med formel (I) som fremskaffes i oppfinnelsen, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter:
(1) Forbindelsene med formel (Ia):
hvor R, R<1> og R<2> er som definert for formel (I) og "Het<1>" er en pyridinyl-, pyrimidinyl-eller pyrazinylgruppe, idet "Het<1>" er valgfritt substituert med Ci-C^-alkyl, C^-C^-alkok-sy, halogen, CF3 eller CN kan fremstilles som følger:
Fremgangsmåte ( a)
hvor R, R<1>, R<2> og "Het<1>" er som definert for formel (IA).
I en typisk fremgangsmåte deprotoneres forbindelsen med formel (II) ved å tilsette ca. én ekvivalent av en passende sterk base, f.eks. litiumdiisopropylamid, og det resulterende salt (fortrinnsvis litium-, natrium- eller kalium-saltet) omsettes in situ med ketonet med formel (III). Omsetningen utføres vanligvis ved fra *80°C til *50°C, fortrinnsvis ved ca. *70<0>C, i et egnet organisk løsningsmid-del, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter, under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon.
Utgangsmaterialene med formel (II) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter (se eksempel seksjonen ) . Utgangsmaterialene med formel (III) er kjente forbindelser (se f.eks. EP-A-44605, EP-A-69442 eller GB-A-1464224) eller kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter; eller
hvor R, R<1>, R<2> og "Het<1>" er som definert for formel (IA), og Y er en avgående gruppe, f.eks. klor, brom eller C^-Q,-alkansulfonyloksy (så som metansulfonyloksy). Eksempler på egnede basesalter av 1H-1,2,4-triazol er alkaiimetall-(for-trinnsvis natrium-) og tetraalkylammonium- (fortrinnsvis tetra-n-butylammonium- [se US-A-4259505]) salter.
Omsetningen utføres fortrinnsvis med epoksydet (IV) som utgangsmateriale. Hvis en forbindelse med formel (VI) anvendes i reaksjonen, er det sannsynlig at reaksjonsmekanismen bestemmer, i det minste delvis, at det dannes et epoksyd med formel (IV) in situ under reaksjonsbetingelsene. Pro-sessen er derfor, i denne henseende, lik den hvor epoksydet (IV) anvendes som utgangsmateriale.
Når et basesalt av 1H-1,2,4-triazol brukes, utføres omsetningen vanligvis ved fra værelsestemperatur til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 60°C, når man anvender natriumsaltet av 1H-1,2,4-triazol, og fortrinnsvis ved værelsestemperatur når man anvender det tilsvarende tetra-n-butylammoniumsalt, i et passende organisk løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetyl-formamid eller tetrahydrofuran.
Alternativt kan omsetningen utføres med 1H-1,2,4-triazol i nærvær av en tilleggsbase, f.eks. Na2C03 eller K2C03, fortrinnsvis ved fra 50°C til 100"C, i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid eller metanol.
Mellomproduktene med formlene (IV) og (VI) kan fremstilles på kjent måte, f.eks. som beskrevet i eksempelseksjonen, og som oppsummert ved følgende skjemaer A og B:
hvor R, R<1>, R<2> og "Het<1>" er som definert for formel (IA), og Y er en avgående gruppe, fortrinnsvis Cl eller Br.
I en typisk fremgangsmåte deprotoneres en forbindelse med formel (II) ved å tilsette ca. én ekvivalent av en egnet sterk base, f.eks. litiumdiisopropylamid, og det resulterende organometalliske mellomprodukt omsettes in situ med forbindelsen med formel (V). Reaksjonen utføres vanligvis ved fra *80°C til -s-50°C, fortrinnsvis ved ca. -i-70°C, i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter, under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon. Mellomproduktet (VI) behøver ikke isoleres og cykli-seres vanligvis in situ etter en omrøringsperiode ved en høyere temperatur (f.eks. værelsestemperatur), for å gi oksiranet med formel (IV).
Forbindelsene med formel (VI) kan, når Y er klor eller brom, også fremstilles ved å omsette epoksydet (IV) med det passende hydrogenhalid under vannfrie betingelser; eller hvor R, R<1>, R<2> og "Het<1>" er som definert for formel (IA), og X er en passende avgående gruppe, f.eks. Cl, Br, I eller metansulfonyloksy.
I en typisk fremgangsmåte fremstilles forbindelsene med formlene (VIII), (IX) og (X) direkte fra en ester med formel (VII) ved omsetning med et organometallisk mellomprodukt som er passende fremstilt ved deprotonering av en forbindelse med formel Het1-^ eller Het1-CHR1R2 (forbindelse II), hvor Het1, R<1> og R2 er som definert for formel (IA), med ca. én ekvivalent av en egnet sterk base, f.eks. litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres vanligvis ved fra
*80°C til *50°C, fortrinnsvis ved ca. -s-70°C, i et passende organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter, under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon.
Selv om det ikke vises i skjema B, kan forbindelsene med formel (VIII) eller (IX), når "Het<1>" er 3-pyridinyl eller 5-pyrimidinyl og R og R<1> er som definert for formel (IA), lett fremstilles fra en ester med formel (VII) ved omsetning med et organometallisk derivat avledet ved deprotonering av en forbindelse med formel:
hvor R<1> er Cj-C^-alkyl, ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i foregående avsnitt. Mellomproduktet, 6-keto-esteren, som man får etter opparbeidelse underkastes deretter hydrolyse/dekarboksylering ved å behandle med en egnet sterk mineralsyre, f.eks. konsentrert saltsyre, fortrinnsvis under tilbakeløpsbetingelser, hvilket gir forbindelsen med formel (VIII) eller (IX) etter ønske.
Alternativt kan forbindelsene med formlene (IX) og (X) frem-stilles ved å omsette hhv. en forbindelse med formel
(VIII) eller (IX) med ca. én ekvivalent av en passende
base, f.eks. natriumhydrid, etterfulgt av alkylering av det resulterende karbanion in situ med et egnet alkyleringsmid-del. Reaksjonen utføres vanligvis ved fra 0°C til værelsestemperatur i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid.
Fortrinnsvis utføres alkyleringen av en forbindelse med formel (VIII) eller (IX) under faseoverføringsbetingelser, f.eks. med NaOH/[CH3(CH2)3]4N<*><->HS04/H20/CHCl3/(C1-C4-alkyl)X (hvor X er fortrinnsvis jod), ved fra 0°C til værelsestemperatur, vanligvis ved værelsestemperatur.
Epoksydasjon av ketonene med formel (IX) eller (X) utføres med konvensjonelle metoder, f.eks. med dimetyloksysul-foniummetylid (se f.eks. J.A.C.S. [1965], fiZ, 1353) eller klormetyllitium (se f.eks. Tet. Lett. [1986], 795).
(2) Forbindelsene med formel (I), hvor "Het" er monosub-stituert med en cyanogruppe som sitter på et ringkarbonatom som står i nabostilling til et ringnitrogenatom, hvor "Het" er pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, og R, R<1> og R<2>
er som definert for formel (I), fremstilles mest bekvemt av usubstituerte "Het"-forløpere ved hjelp av en metode som er vist i skjema C:
Fremgangsmåten er illustrert for en forbindelse med formel (I), hvor "Het" er pyridinyl, skjønt lignende metodikk gjelder for alle definisjoner av "Het" som er-gitt tidligere i denne fremgangsmåte, under den forutsetning at "Het" må ha minst ett usubstituert ringkarbonatom i nabostilling til ringnitrogenatomet som N-oksyderes.
"Het" er fortrinnsvis pyridinyl eller pyrimidinyl i denne fremgangsmåte.
Avhengig av den spesifikke "Het"-gruppe som brukes, og/eller tilknytningsstillingen derav, finnes det mulighet for dannelse av to regioisomerer i denne fremgangsmåte. Slike regioisomerer kan, hvis de dannes, atskilles ved hjelp av konvensjonelle teknikker, f.eks. ved kolonnekromatografi.
I en typisk fremgangsmåte oksyderes en forbindelse med formel (IB) for å gi et N-oksyd med formel (IC). Reaksjonen utføres fortrinnsvis med 3-klorperoksybenzosyre i et passende løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, ved fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen, og fortrinnsvis ved værelsestemperatur. Oksydasjonen kan eventuelt utføres med hydrogen-peroksyd i en passende C^-C^-alkansyre, f.eks. eddiksyre.
Behandling av N-oksydet (IC) med N,N-dimetylkarbamoyl-klorid, etterfulgt av enten trimetylsilylcyanid eller kaliumcyanid ifølge fremgangsmåten i W.K. Fife (J. Org. Chem., 48_, 1375 [1983] og Heterocycles, 22, 1121 [1984]), gav den cyanosubstituerte forbindelse (IE). Reaksjonen utføres fortrinnsvis med N,N-dimetylkarbamoylklorid og trimetylsilylcyanid i diklormetan ved værelsestemperatur og kan også utføres trinnvis, f.eks. ved først å tilsette N,N-dimetylkarbamoylklorid til N-oksydet, etterfulgt av en periode med omrøring før man tilsetter trimetylcyanid. (3) Noen av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra andre forbindelser med formel (I) ved "interkonverte-ring av funksjonelle grupper" som følger: (a) en cyanogruppe ved "Het" kan konverteres til en -
NHC02-(C1-C4-alkyl)-substituent ved hjelp av følgende trinn-
vise f remgangsmåte:
(i) cyanoforbindelsen behandles først med en C^-C^-alkanol, f.eks. metanol, under sure betingelser, og vanligvis under tilbakeløp, for å konvertere cyanogruppen til en -C02(C1-C4-al-kyl)-gruppe; alternativt frembringer hydrolyse av cyanogruppen under konvensjonelle sure eller basiske betingelser den tilsvarende karboksylsyre som deretter kan esterifiseres med en C-l-C^-alkanol under sure betingelser; (ii) estergruppen konverteres til en -CONHNH2-gruppe ved behandling av esteren med hydrazin (fortrinnsvis hydrazinhydrat) i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. en C^-C^-alkanol så som isopropanol, ved fra værelsestemperatur til - og fortrinnsvis ved - tilbakeløpstem-peraturen; (iii) til slutt konverteres -CONHNH2-gruppen til den ønskede -NHC02(C1-C4-alkyl) -gruppe under de betingelser som er vanlige i Curtius' omleir-ingsreaksjon, dvs. å behandle karboksylsyre-hydrazidet med salpetersyrling, fortrinnsvis ved ca. 0°C, etterfulgt av bearbeidelse av det mellomliggende azid som man har fått og behandling derav med en Cj-C^-alkanol, fortrinnsvis under tilbakeløpsbetingelser; (b) en -NHCO^Ci-C^-alkylJ-substituent på "Het" kan kon-ver-teres til en aminosubstituent ved hydrolyse under basiske betingelser, f.eks. ved å bruke en vandig opp-løsning av natrium- eller kaliumhydroksyd i en C^ C^-alkanol (f.eks. etanol eller isopropanol) under til-bakeløpsbetingelser ; (c) en aminosubstituent på "Het" kan konverteres til en halogensubstituent ved først å omsette med natrium-nitritt i en passende kompatibel vandig mineralsyre, f.eks. vandig saltsyre eller svovelsyre, fortrinnsvis ved 0°C, hvilket danner et diazoniumsaltmellom-produkt. Ytterligere behandling med (i) kobber(I)-klorid eller bromid, etter hva som passer, introduserer en klor- eller brom-substituent i "Het"; (ii) kaliumjodid introduserer en jodsubstituent i "Het"; eller (iii) fluorborsyre får diazoniumfluorboratet til å falle ut, hvilket kan filtreres av, tørkes og spaltes termisk for å introdusere en fluor-substituent i "Het".
Alle ovennevnte reaksjoner er konvensjonelle, og passende reagenser og reaksjonsbetingelser for å fremstille dem og fremgangsmåter for å isolere de ønskede produkter, vil være velkjente for en fagmann, i samsvar med tidligere littera-tur og med henvisning til eksemplene her.
Hvor R<1> er identisk med R<2>, inneholder forbindelsene med formel (I) minst ett kiralt senter og eksisterer derfor som et par av enantiomerer eller som diastereoisomere par av enantiomerer. Hvor R<1> og R<2> er forskjellige, inneholder forbindelsene med formel (I) minst to kirale sentre (<*>) og finnes derfor som minst to diastereoisomere par av enantiomerer, dvs.
Oppfinnelsen omfatter både de enkelte stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) sammen med blandinger derav. Resolusjon kan oppnås ved konvensjonelle teknikker, f.eks. ved fraksjonell krystallisasjon, kromatografi eller HPLC av de stereoisomere blandinger av moderforbindelsen eller av et passende salt eller derivat derav. Mest foretrukket fremstilles de enkelte diastereoisomerer eller de oppløste diastereoisomere par av enantiomerer av forbindelsene med formel (I), som inneholder to kirale sentre, av de oppløste mellomprodukter som illustrert i den følgende eksempel-seksjon.
De foretrukne forbindelser med formel (I), når R2 er H, har (2R,3S)-konfigurasjonen, dvs.
Særlig foretrukne enkeltdiastereoisomerer er: (2R,3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
(2R, 3S ) -2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol og
(2R, 3S)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilles med letthet ved å blande løsninger som inneholder ekvimolare mengder av den frie base og dens ønskede syre. Saltet faller vanligvis ut fra løsningen og oppsamles ved filtrering eller fås ved å inndampe løsningsmidlet.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter er antifungale midler som er nyttige ved behandling eller forebygging av soppinfeksjoner hos dyr og mennesker. For eksempel er de nyttige ved behandling av topiske soppinfeksjoner-hos mennesker, hvilke skyldes blant andre organismer arter av Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton eller ved mukosale infeksjoner som skyldes Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også brukes ved behandling av systemiske soppinfeksjoner som skyldes f.eks. Candida albicans,. Cr yptococcus neoformans, Aspergillus flavusP As per gillus fumigatus, Coccidioides, Paracocci-dioidesf Histoplasma eller Blastomyces.
Det har vist seg at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse har uventet god aktivitet in vitro mot den klinisk viktige As pergillus sp.-sopp.
In vitro-undersøkelsen av den antifungale aktivitet hos forbindelsene kan utføres ved å bestemme den minste hemmen-de konsentrasjon (m.i.c.) som er konsentrasjonen av for-søksforbindelsen i et passende medium hvor veksten av den spesielle mikroorganisme opphører. I praksis inokuleres en serie av agarskåler, som alle inneholder testforbindelsen i en bestemt konsentrasjon, med en standardkultur av f.eks. Candida albicans r og hver skål inkuberes deretter i 48 timer ved 37°C. Skålene undersøkes deretter på nærvær eller fravær av vekst av sopp, og den tilsvarende m.i.c.-verdi noteres. Andre mikroorganismer som brukes i slike forsøk, kan omfatte Aspergillus fumigatusr Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosumr Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
Antifungal aktivitet mot Aspargillus fumigatus av forbindelsene fra følgende oppførte eksempler fra foreliggende søknad ble målt in vitro ved fremgangsmåten angitt ovenfor og sammenlignet med forbindelsen fra eksempel 2 i EP-A-0122056 (norsk utlegningsskrift 158802) som anses å være den nærmeste teknikkens stand.
Dataene angitt i tabellen ovenfor viser klart at et utvslg av forbindelsene innenfor omfanget av krav 1 har et over-raskende høyt aktivitetsnivå mot Aspergillus fumigatus sammenlignet med forbindelsen fra eksempel 2 i EP-A-0122956, idet flere av de foreliggende forbindelser hindrer vekst av soppen ved en hundredel av dosen ved hvilken den kjente forbindelse har samme effekt.
In vivo-undersøkelsen av forbindelsene kan utføres ved en serie av doseringsnivåer ved intraperitoneal eller intra-venøs injeksjon, eller ved oral administrasjon, til mus som er inokulert med f.eks. en stamme Candida albicans eller Aspergillus fumigatus. Aktiviteten baseres på overlevelse av en behandlet gruppe mus etter død av en ubehandlet gruppe mus. Doseringsnivået hvor forbindelsen gir 50 % beskyttelse mot den dødelige virkning av infeksjonen (PD5. 0), noteres.
For menneskelig bruk kan de antifungale forbindelser med formel (I) og deres salter administreres alene, men vil vanligvis bli administrert sammen med et farmasøytisk bærer-stoff som velges med hensyn på den måte man ønsker å admini-strere stoffet på og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike hjelpestoffer som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovuler, enten alene eller sammen med bærerstoffer, eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder aromastoffer eller fargestof-fer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrasjon brukes de fortrinnsvis i form av en steril, vandig løsning som kan inneholde andre substanser, f.eks. nok salt eller glukose til å gjøre løsningen isotonisk med blod.
For oral og parenteral administrasjon til menneskelige pasi-enter vil den daglige dose av den antifungale forbindelse med formel (I) og deres salter være fra 0,01-20 mg/kg (i enkeltdoser eller oppdelte doser) når de gis enten oralt eller parenteralt. Således vil tabletter og kapsler av forbindelsene inneholde fra 5 mg til 0,5 g av den aktive forbindelse når den gis enkeltvis eller i to eller flere omganger, etter som det passer. Legen vil i ethvert tilfel-le bestemme den aktuelle dosering som vil være passende for hver enkelt pasient, og doseringen vil variere med alder, vekt og respons hos den enkelte pasient. Ovenfor nevnte doser er eksempler på gjennomsnittstilfellet; det kan selv-følgelig være tilfeller hvor høyére eller lavere doseringer er nødvendig, og disse er innenfor oppfinnelsens ramme. Alternativt kan de antifungale forbindelser med formel (I) administreres i form av et suppositorium eller pessar, eller de kan anvendes topisk i form av en lotion, oppløs-ning, krem, salve eller pulver. For eksempel kan de tilsettes en krem som inneholder en vandig emulsjon av polyetyl-englykoler eller flytende parafin; eller de kan tilsettes ved en konsentrasjon mellom 1 og 10 % til en salve som inneholder en hvit voks- eller hvit, bløt parafinbasis sammen med slike stabilisatorer og konserveringsmidler som måtte være nødven-dige.
Oppfinnelsen omfatter også nye mellomprodukter som er beskrevet her med formlene (IV) og (IX), som angitt i krav 5.
Følgende eksempler, hvor alle temperaturer er i °C, illu-strerer oppfinnelsen:
Eksempel - 1 2-( 2. 4- difluorfenyl)- 3-( pyriirin- 2- yl)-!-( 1H- 1 r2 . 4- triazol-l- yl ) butan- 2- ol
(i) 2-( 2. 4- difluorfenyl)- 2-( 1- rpyridin- 2- ylletyl^ oksiran
n-butyllitium (19,7 ml) av en 1,6 M løsning i heksan ble tilsatt en omrørt løsning av diisopropylamin (3,18 g) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ved -s-70° under en atmosfære av tørt nitrogen. Løsningen ble omrørt ved -5-70° i 0,17 time, etterfulgt av 0,17 time ved 0°, og deretter igjen avkjølt til 4-70°. 2-etylpyridin (3,37 g) ble tilsatt i løpet av 0,08 time, og den resulterende røde løsning ble omrørt ved ^-70° i 0,33 time og deretter tilsatt via en sprøyte til en omrørt løsning av 2-klor-2',4'-difluoracetofenon (5,00 g) i tørt tetrahydrof uran (50 ml) ved -^70°. Løsningen ble omrørt
ved -5-70° i 3 timer_ og deretter ved værelsestemperatur i 18 timer. Vann (4 ml) ble tilsatt, og løsningen ble inndampet. Den gjenværende olje ble fordelt mellom vann (80 ml) og diklormetan (100 ml). Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann (80 ml) og deretter ekstrahert med 2 N salt-syre (2 x 80 ml). De kombinerte sure ekstrakter ble gjort basiske til pH 12 med 2 N natriumhydroksydløsning og ekstra-hert med diklormetan (3 x 75 ml). De kombinerte organiske sjikt ble tørket (Na2S04), inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel. Eluering med etylacetat gav etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner tittelforbindelsen (2,25 g) som en gul olje, som ble brukt direkte i neste trinn.
(ii) 2-( 2. 4- difluorfenyl)- 3-( pyridin- 2- yl)- 1-( 1H- 1f2 r 4-±ri-
azol- l- yl) butan- 2- ol
En blanding av produktet fra del (i) (2,20 g) og 1H-1,2,4-triazol-natriumsalt (1,53 g) i N,N-dimetylformamid (15 ml) ble oppvarmet ved 60° under omrøring i 18 timer og deretter inndampet. Vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De forente ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel. Eluering med etylacetat gav først, etter kombinering og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, diastereoisomert par A (0,93 g), sm.p. 146-148° (fra eter).
Analyse %:
Funnet: C 61,69; H 4,73; N 16,88;
C17H16F2N40 krever: C 61,81; H 4,88; N 16,96.
Ytterligere eluering med etylacetat gav, etter- kombinering og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, diastereoisomert par B (0,63 g), sm.p. 151-152° (fra eter).
Analyse %:
Funnet: C 61,68; H 4,79; N 17,01; C17H16F2N40 krever: C 61,81; H 4,88; N 16,96.
Eksempel 2
2-( 2 . 4- difluorfenyl)- 3-( pyridin- 4- yl)-!-( 1H- 1r 2 r4- triazol-l- yl ) butan- 2- ol
Metode A
(i) 2-( 2. 4- difluorfenyl)- 2-( 1- rpyridin- 4- ylletvlloksiran
Litiumdiisopropylamid ble fremstilt ved å tilsette n-butyllitium (19,7 ml av en 1,6 M løsning i heksan) til en løs-ning av diisopropy-lamin (3,18 g) i tørt tetrahydrof uran (50 ml), og den resulterende løsning ble behandlet etter hverandre med 4-etylpyridin (3,37 g) og en løsning av 2-klor-2',4'-difluoracetofenon (5,00 g) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) i henhold til fremgangsmåten i eksempel l(i). Bearbeidelse av reaksjonsblandingen som tidligere gav tittelforbindelsen (1,05 g) som en gul olje, som ble brukt direkte i neste trinn.
(ii) 2- f 2 r 4- difluorfenyl)- 3 - < pyridin- 4- yl)- 1-( 1H- 1. 2. 4-tri-
azol- l- yl) butan- 2- ol
Behandling av produktet fra del (i) (1,02 g) med 1H-1,2,4-triazol-natriumsalt (0,71 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) i henhold til fremgangsmåten i eksempel l(ii), etterfulgt av kromatografi av råproduktet på kiselgel med diklormetan/metanol (97:3) som elueringsmiddel, gav først, etter kombi-
nering og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, diastereoisomert par A (0,22 g), sm.p. 161-163°
(fra eter).
Analyse %:
Funnet: C 61,87; H 4,89; N 16,96;
C17H16F2N40 krever: C 61,81; H 4,88; N 16,96.
Ytterligere eluering med diklormetan/metanol (97:3) gav, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, diastereoisomert par B (0,35 g), sm.p. 156-158° (fra eter).
Analyse %:
Funnet: C 61,79; H 4,86; N 17,-31;
C17H16F2N40 krever: C 61,81; H 4,88; N 16,96.
2-( 2 . 4- difluorfenyl)- 3-( pyridin- 4- yl)-!-( 1H- 1. 2. 4- triazol-l- yl ) butan- 2- ol
En løsning av litiumdiisopropylamid ble fremstilt som beskrevet i eksempel l(i) av diisopropylamin (40,4 g) og n-butyllitium (160 ml av en 2,5 M løsning i heksan) i tørt tetrahydrofuran (800 ml) under en atmosfære av tørt nitrogen. Til denne løsning ved -5-70° ble det tilsatt 4-etylpyridin (42,8 g) dråpevis under omrøring i løpet av 0,17 time. Løsningen ble omrørt ved -5-70° i 0,33 time, og deretter ble det tilsatt en løsning av 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etanon (89,2 g) i tørt tetrahydrofuran (350 ml) i løpet av 0,33 time. Løsningen ble omrørt ved *70° i ytter-ligere 0,75 time, og deretter ble det tilsatt dråpevis eddiksyre (40 ml). Løsningen fikk oppnå værelsestemperatur og ble fortynnet med vann. Blandingen ble ekstra-hert tre ganger med eter, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann. De vandige vaskeløsninger ble ekstrahert én gang med etylacetat, og de organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble oppløst i kokende diklormetan, et like stort volum eter ble tilsatt, og deretter fikk løsningen avkjøles. Det utfelte faste stoff ble filtrert av7-hvilket gav det gjenværende keton som var utgangsmateriale (17,5 g). Filtratet ble inndampet, og resi-duet ble kromatografert på kiselgel. Innledende eluering med etylacetat/heksan (1:1) gav ytter-ligere gjenvunnet ketonutgangsmateriale. Videre eluering med etylacetat gav fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen, diastereoisomert par A (ikke behandlet videre). Løsningsmidlet ble deretter forandret til etylacetat/metanol (19:1), og elueringen ble fortsatt inntil man fikk rene fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen, diastereoisomert par B. Disse fraksjoner ble slått sammen og inndampet, og residuet ble krystallisert fra diklormetan/eter, hvilket gav tittelforbindelsen, diastereoisomert par B (20,5 g), sm.p. 155-157° (NMR- [300 MHz] spektrum identisk med det som ble oppnådd for en prøve på diastereoisomert par B, fremstilt som beskrevet i metode A, del (ii). Omkrystal-lisering fra acetonitril gav et polymorft stoff, sm.p. 165,5-166,5°.
Analyse %:
Funnet: C 61,69; H 4,85; N 16,85;
C17H16F2N40 krever: C 61,81; H 4,88; N 16,96.
Røntgenkrystallografi viste stereokjemien for diastereoisomert par B som en racemisk blanding av (2R,3S)- og (2S,3R)-diastereoisomerene.
Eksempel 3
2-( 2. 4- difluorfenvl)- 3-( pYrimidin- 4- yl)-( 1H- 1. 2. 4- triazol-l- yl ) butan- 2- ol
n-Butyllitium (4,0 ml av en 2,5 M løsning i heksan) ble til-satt en omrørt løsning av diisopropylamin (1,01 g) i tørt tetrahydrof uran (30 ml) ved -5-70° under en atmosfære av tørt nitrogen. Løsningen ble omrørt ved 4-70° i 0,17 time, etterfulgt av 0,17 time ved 0° og deretter igjen avkjølt til 4-70°. 4-etylpyrimidin (1,08 g) ble tilsatt, og løsnin-gen ble omrørt ved 4-70° i 0,75 time. En løsning av l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)etanon (2,23 g) i tørt tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt i løpet av 0,17 time. Løsningen ble omrørt ved 4-70° i 1 time, og deretter ble det tilsatt eddiksyre (1 ml). Løsningen fikk oppnå værelsestemperatur og ble deretter fortynnet med vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de forente ekstrakter ble vasket med vann og deretter tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel. Innledende eluering med etylacetat/heksan (3:2) gav gjenvunnet ketonutgangsmateriale. Ytterligere eluering med etylacetat gav, etter- kombinering og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, diastereoisomert par A (0,305 g), sm.p. 114-111,5° (fra eter/heksan).
Analyse %:
Funnet: C 57,76; H 4,45; N 21,26;
C16H15F2N50 krever: C 58,00; H 4,56; N 21,14.
Ytterligere eluering med etylacetat/metanol (19:1) gav, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, diastereoisomert par B (0,215 g), sm.p. 104-105° (fra eter/heksan).
Analyse %:
Funnet: C 57,63; H 4,44; N 21,36;
C16H15F2N50 krever: C 58,00; H 4,56; N 21,14.
Eksemplene 4- 7
Følgende oppførte eksempler med den generelle formel:
ble fremstilt på samme måte som i eksempel 3 ved å behandle den passende etylheterosyklus med litiumdiisopropylamid, etterfulgt av omsetning av det resulterende karbanion in situ med det passende l-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-etanonderivat. Eksempel 8 2- ( 2 r 4- difluorfenyl)-3-metyl-3-( pyrimidin- 4- yl)-!-(1H-1f 2 r 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
(i ) 4-( 1- metyletyl) pyrimidin
En løsning av litiumdiisopropylamid ble fremstilt som beskrevet i eksempel l(i) av diisopropylamin (6,88 g) og n-butyllitium (27,0 ml av en 2,5 M løsning i heksan) i tørt tetrahydrofuran (180 ml) under en atmosfære av tørt nitrogen. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis ved -5-70° en løsning av 4-etylpyrimidin (7,35 g) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) i løpet av 0,17 time. Denne løsning ble omrørt ved 4-70° i 0,75 time, og deretter ble det tilsatt jodmetan (11,60 g). Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer og deretter oppvarmet til værelsestemperatur. Vann ble til-satt, og løsningen ble inndampet - tillite . volum,, deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble separert, vannsjiktet ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de organiske fraksjoner ble slått sammen og tørket (Na2S04). Inndamping av løsningsmidlet gav en olje som ble kromatografert på kiselgel med diklormetan/eter (9:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt produktet ble slått sammen og inndampet, og den gjenværende olje ble destillert og gav tittelforbindelsen (3,14 g), k.p. 52-56° ved 15 mm.
(ii) 2-( 2. 4- difluorfenyl)- 3- metyl- 3-( pyrimidin- 4- yl)- 1-( 1H- 1r2 r 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
Behandling av produktet fra del (i) (2,46 g) med litiumdiisopropylamid (0,02 mol) i tørt tetrahydrofuran, etterfulgt av 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-etanon (4,49 g), i henhold til fremgangsmåten i eksempel 3 gav tittelforbindelsen (0,185 g), sm.p. 126-127° (fra eter).
Analyse %:
Funnet: C 59,15; H 4,87; N 20,41; C17H17F2N50 krever: C 59,12; H 4,96; N 20,28. Eksempel 9 2-( 2. 4- difluorfenyl)- 3-( pyrazin- 2- yl)-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l-yl ) butan- 2- ol
(i ) l-( 2f4- difluorfenyl)- 2- f pyrazin- 2- yl) etanon
En løsning av litiumdiisopropylamid ble fremstilt med n-butyllitium (20 ml av en 2,5 M løsning i heksan) og diisopropylamin (5,06 g) i tørt tetrahydrof ur an (100 ml) under en atmosfære av tørt nitrogen, som beskrevet i eksempel l(i). Til denne løsning ble det ved 4-70° tilsatt 2-metyl-pyrazin (4,70 g), og den resulterende purpurfargede løsning ble omrørt ved *70° i 0,5 time. En løsning av metyl-2,4-di-fluorbenzoat (8,60 g) i tørt tetrahydrofuran (75 ml) ble tilsatt i løpet av 0,5 time, og omrøringen fortsatte ved -5-70° i ytterligere 0,5 time. Eddiksyre (10 ml) ble tilsatt, og temperaturen fikk stige til værelsestemperatur. Løsnin-gen ble fortynnet med vann, og pH ble justert til 7 med natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel. Eluering med etylacetat/heksan (3:7) gav, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, et fast stoff som ble krystallisert fra heksan og gav tittelforbindelsen (5,90 g), sm.p. 107-108°.
Analyse %:
Funnet: C 61,50; H 3,32; N 12,02;
C12H8F2N20 krever: C 61,54; H 3,44; N 11,96.
( ii ) 1- ( 2 r 4- difluorfenyl)- 2 -( pyrazin- 2- yl) propan- 1- on
En løsning av natriumhydroksyd (1,98 g) i vann (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt, isavkjølt løsning av produktet fra del (i) (5,80 g), jodmetan (8,79 g) og tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (8,40 g) i kloroform (40 ml). Blandingen ble omrørt grundig ved værelsestemperatur i
3 timer og deretter fortynnet med vann og diklormetan. Eddiksyre (3 ml) ble tilsatt, og pH i vannsjiktet ble regu-lert til 7 med natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble skylt bort, vasket to ganger med vann og tørket (Na2S04). Inndamping av løsningsmidlet gav råproduktet som en olje (5,57 g) som ble brukt uten ytterligere rensing (nærvær av 10 % av utgangsmaterialet [produktet fra del (i)] ble vist ved NMR-spektroskopi).
(iii) 2-( 2r 4- difluorfenyl)- 2-( 1- rpyrazin- 2- yl1etylloksiran
n-butyllitium (9,3 ml av en 2,5 M løsning i heksan) ble til-satt en omrørt, avkjølt (4-70°) løsning av produktet fra del (ii) (5,50 g) og bromklormetan (3,16 g) i tørt tetrahydrof uran (125 ml) under en atmosfære av tørt nitrogen i en slik hastighet at temperaturen ikke oversteg 4-65°. Løsningen ble omrørt ved 4-70° i 6 timer og deretter ved værelsestemperatur i 18 timer. Løsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket (Na2-504) . Inndamping av løsningsmidlet gav en olje som ble kromatografert på kiselgel. Eluering med etylacetat/heksan (1:5) gav en olje (4,80 g) som ved NMR-spektroskopi viste seg å inneholde ca. 70 % av tittelforbindelsen sammen med urenheter. Produktet ble brukt direkte uten ytterligere rensing.
(iv) 2-( 2 . 4- difluorfenvl)- 3-( pyrazin- 2- yl)-!-( 1H- 1. 2. 4-triazol- l- yl) butan- 2- ol
lH-l,2,4-triazol-tetra-n-butylammoniumsalt (se US-A-4259-505) (5,45 g) ble tilsatt en omrørt løsning av produktet fra del (iii) (2,30 g) i tørt tetrahydrofuran (25 ml) ved værelsestemperatur, og omrøringen fortsatte i 4 dager. Løsningsmidlet ble deretter dampet bort, og residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Eddiksyre (1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert gjennom Avicel (vare-merke for et cellulosebasert filtreringshjelpemiddel). Det organiske sjikt ble separert bort, vasket tre ganger med vann og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble inndampet, og
residuet ble kromatografert på kiselgel. Kolonnen ble først eluert med etylacetat/heksan (3:2) for å fjerne urenheter. Ytterligere eluering med etylacetat/heksan (9:1) gav, etter for-
ening og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, diastereoisomert par A (0,85 g, sm.p. 107-109°
(fra diklormetan/heksan).
Analyse %:
Funnet: C 57,76; H 4,44; N 21,31;
C16H15F2N50 krever: C 58,00; H 4,56; N 21,14.
Videre eluering med etylacetat/metanol (19:1) gav, etter sammenslåing og inndamping av de passende fraksjoner, tittelforbindelsen, diastereoisomert par B (0,29 g), sm.p. 133-135° (fra diklormetan/heksan).
Analyse %:
Funnet: C 57,82; H 4,53; N 21,00;
C16H15F2N50 krever: C 58,00; H 4,56; N 21,14.
Eksempel 10
2-( 2r 4- difluorfenyl)- 3 -( pyrimidin- 2- yl)- 1-( 1H- 1. 2 r 4- triazol- l- yl ) butan- 2- ol
1) [(CH3)2CH]2NLi, THF
2)
(i) l-( 2 r4- difluorfenyl)- 2- f pyrimidin- 2- yl) etanon
Behandling av 2-metylpyrimidin (8,50 g) med litiumdiisopropylamid (0,09 mol) i tørt tetrahydrofuran, etterfulgt av metyl-2,4-difluorbenzoat (15,5 g), ifølge fremgangsmåten i eksemple 9(i) gav tittelforbindelsen (3,65 g), sm.p. 86-88°
(fra heksan).
Analyse %:
Funnet: C 61,67; H 3,41; N 12,01;
C12H8F2N20 krever: C 61,54; H 3,44; N 11,96.
( ii ) 1-( 2 f4- difluorfenyl)- 2-( pyrimidin- 2- yl^ propan- 1- on
Metylering av produktet fra del (i) (3,50 g) méd jodmetan (5,32 g) ifølge fremgangsmåten i eksemple 9(ii) gav tittel-forbindelsen (3,30 g), sm.p. 118-119°.
Analyse %:
Funnet: C 63,17; H 4,18; N 11,02;
C13H10F2N20 krever: C 62,90; H 4,06; N 11,29.
(iii) 2- f 2 r 4- dif luorfenyl) - 2- f 1- ( pyrimidin- 2- ylletyllok-siran
Behandling av produktet i del (ii) (3,10 g) med klormetyllitium (fremstilt av bromklormetan (1,78 g) og en 1,6 M løsning av n-butyllitium i heksan (8,20 ml)) ifølge fremgangsmåten i eksemple 9(iii) gav tittelforbindelsen som et gummiaktig stoff (2,25 g), som ble brukt direkte i neste trinn.
(iv) 2-( 2 . 4- difluorfenyl)- 3-( pyrimidin- 2- yl)- 1-( 1H- 1. 2. 4-triazol- l- yl) butan- 2- ol
Behandling av produktet fra del (iii) (0,80 g) med 1H-1,2,4-triazol-natriumsalt (0,82 g) i N,N-dimetylformamid ifølge fremgangsmåten fra eksempel l(ii), etterfulgt av kromatografi av råproduktet på kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel, gav først, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, diastereoisomert par A (0,26 g), sm.p. 193-195° (fra diklormetan/eter).
Analyse %:
Funnet: C 57,50; H 4,57; N 21,03;
C16H15F2N50 krever: C 58,00; H 4,56; N 21,14.
Ytterligere eluering med etylacetat/metanol (20:1) gav, etter sammenslåing og inndamping av de riktige" fraksjoner, tittelforbindelsen, diastereoisomert par B (0,055 g), sm.p. 104-106°.
Analyse %:
Funnet: C 57,27; H 4,37; N 20,55; Ci6Hi5F2N50 krever: C 58,00; H 4,56; N 21,14. Eksempel 11 2-( 2 r 4- difluorfenyl)- 3- f pyridin- 3- yl)-!-( 1H- 1. 2. 4- triazol-l-yl ) bu t9n- 2- pl
(i) l-( 2r4- difluorfenyl)- 2-( pyridin- 2- yl ) etanon
En løsning av litiumdiisopropylamid ble fremstilt med n-butyllitium (66 ml av en 1,6 M løsning i heksan) og diisopropylamin (10,8 g) i tørt tetrahydrofuran (200 ml) under en atmosfære av tørt nitrogen, som beskrevet i eksempel l(i). Etyl-3-pyridylacetat ble tilsatt dråpevis til denne løsning ved -i-70<0>. Den tykke blanding ble omrørt ved 4-70° i 0,25 time, og deretter ble det tilsatt en løsning av metyl-2,4-difluorbenzoat (18,36 g) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) i løpet av 0,05 time. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 timer. Eddiksyre (12 ml) ble tilsatt, og blandingen ble fortynnet med vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble atskilt, tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket gav en olje som ble oppvarmet under tilbakeløp i konsentrert saltsyre (40 ml) i 5 timer. Løsningen ble inndampet, residuet ble oppløst i vann, og konsentrert ammoniakkløsning ble tilsatt til pH var ca.
7. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Inndamping av løsningsmidlet gav en olje som ble kromatografert på kiselgel. Eluering med diklormetan/etylacetat gav tittelforbindelsen som en olje (6,98
g), som ble brukt direkte i neste trinn.
(ii) l -( 2 r 4- dif luorfenyl')- 2- f pyridin- 3- yl) pro pan- 1- on
Metylering av produktet fra del (i) (5,0 g) med jodmetan (7,60 g) ifølge fremgangsmåten i eksemple 9(ii) gav tittel-forbindelsen som en olje (3,30 g), som ble brukt direkte i neste trinn.
(iii) 2-( 2r 4- difluorfenyl)- 2- fl-( pyridin- 3- yl^ etylloksiran
En løsning av dimetylsulfoksoniummetylid (36,5 ml av en 0,6 M løsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av produktet fra del (ii) (4,36 g) i tetrahydrof uran (35 ml) ved -5-20°. Løsningen fikk stå og oppvarmes til værelsestemperatur, og omrøringen fortsatte i 18 timer, og deretter ble løsningen fortynnet med vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og de forente ekstrakter ble tørket (Na2S04). Inndamping av løsnings-midlet gav tittelforbindelsen som en olje (4,50 g), som ble brukt direkte i neste trinn.
(iv) 2-( 2. 4- difluorfenyl)- 3-( pyridin- 3- yl)- 1- f1H- 1r 2. 4-triazol- l- yl) butan- 2- ol
Behandling av produktet fra del (iii) (4,30 g) med 1H-1,2,4-triazol-natriumsalt (3,0 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ifølge fremgangsmåten i eksempel l(ii), etterfulgt av kromatografi av råproduktet på kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel, gav først, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, diastereoisomert par A (1,13 g), sm.p. 113-114° (fra eter).
Analyse %:
Funnet: C 62,10; H 4,90; N 16,96;
C17H16F2N40 krever: C 61,81; H 4,88; N 16,96.
Videre eluering med etylacetat/metanol (20:1) gav, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittel-forbindelsen, diastereoisomert par B (1,25 g), sm.p. 115-116° (fra eter).
Analyse %:
Funnet: C 61,92; H 4,95; N 16,87; ci7Hi6F2N4° krever: C 61,81; H 4,88; N 16,96. Eksempel 12 2- r 2 r 4- difluorfenyl)- 3-( 2- cyanopyridin- 4- yl}-!-( 1H- 1. 2 r 4-triazol- l- yl) butan- 2- ol
(i) 2-( 2. 4- difluorfenyl)- 3-( l- oksidopyridin- 4- yl)-!- < 1H-1 r2r4 - triazol- l- yl) butan- 2- ol
En løsning av 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-l-(1H-1, 2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (diastereoisomert par B fra eksempel 2) (20,0 g) og 85 % w/w 3-klorperoksybenzosyre (12,3 g) i diklormetan (250 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Ytterligere 3-klorperoksybenzosyre (2,50 g) ble deretter tilsatt, og omrøringen fortsatte i 24 timer. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i eter. Et fast stoff dannet seg etter å ha stått en stund, dette ble filtrert av og kromatografert på kiselgel. Eluering med diklormetan/metanol/O,88 ammoniakkløsning (100:4:0,5) gav tittelforbindelsen som et fast stoff (20,0-g), sm.p. 195-198°.
(ii) 2-( 2 r4- difluorfenyl)- 3 -( 2- cyanopyridin- 4- yl)-!-( 1H-1r2 P4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
En blanding av produktet fra del (i) (20,0 g) og N,N-di-metylkarbamoylklorid (6,80 g) i diklormetan (250 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 2,5 dager, hvilket gav en klar løsning. Trimetylsilylcyanid (6,35 g) ble tilsatt, og omrøringen fortsatte i ytterligere 48 timer. Mer N,N-di-metylkarbamoylklorid (1,30 g) og trimetylsilylcyanid (1,30-g) ble deretter tilsatt, og løsningen ble omrørt i ytter-ligere 36 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket etter hverandre med 10 % kaliumkarbonatløsning, saltløsning og ble deretter tørket (MgS04). Inndamping av løsnings-midlet gav et fast stoff som ble omrørt med eter og filtrert, hvilket gav tittelforbindelsen (19,2 g), sm.p. 188-189°.
Analyse %:
Funnet: C 60,89; H 4,24; N 19,44;
C18H15F2N50 krever: C 60,84; H 4,25; N 19,71.
Eksempel 13
2- f 2. 4- difluorfenyl)- 3- f6- cyanopyridin- 2- yH- l- f1H- 1 . 2. 4-triazol- l- yl ) butan- 2- ol
(i) 2- f 2. 4- difluorfenyl)- 3- fl- oksidopyridin- 2- yl) - 1- f 1H-1f 2. 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
En løsning av 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (diastereoisomert par B fra eksempel 1) (1,60 g) og 85 % w/w 3-klorperoksybenzosyre (1,60 g) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 36 timer og deretter opparbeidet som beskrevet i eksempel 12(i), hvilket gav tittelforbindelsen (0,92 g), sm.p. 159-160°.
Analyse %:
Funnet: C 59,27; H 4,96; N 16,58; C17H16F2N402 krever: C 58,96; H 4,45; N 15,47.
(ii) 2-( 2 . 4- difluorfenyl)- 3- l 6- cyanopyridin- 2- yl^- 1-( 1H-1f 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
En blanding av produktet fra del (i) (0,90 g) N,N-dimetyl-karbamoylklorid (0,80 g) og trimetylsilylcyanid (0,80 g) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 7 dager, og den resulterende løsning ble inndampet. Resi-duet ble behandlet med 5 N saltsyre (10 ml), og blandingen ble ristet i et ultralydbad i 0,05 time, hvilket gav en klar løsning. Et fast stoff som dannet seg etter å ha stått en stund ble filtrert av, vasket med aceton, etterfulgt av eter, og tørket, hvilket gav tittelforbindelsen som hydro-kloridsaltet (0,28 g), sm.p. 219° (med dekomponering).
Analyse %:
Funnet: C 55,19; H 4,10; N 18,00; C18<H>15F2N50.HC1 krever: C 55,18; H 4,12; N 17,87.
Det sure filtratet ble gjort alkalisk (ca. pH 8) med 0,88 ammoniakkløsning, og løsningen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstrakt ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble triturert med eter og filtrert, hvilket gav tittelforbindelsen som den frie base (0,13 g), sm.p. 144-146°.
Analyse %:
Funnet: C 60,84; H 4,25; N 19,71;
C18H15F2NsO krever: C 60,48; H 4,17; N 19,90.
Eksempel 14 2- ( 2. 4- difluorfenyl^- 3-( 2- cyanopyridin- 3- yl)- 1- f1H- 1. 2. 4-triazol- l- yl ) butan- 2- ol og
2-( 2f4- difluorfenyl)- 3-( 2- cyanopyridin- 5- yl)-!-( 1H- 1, 2 r 4-triazol- l- yl ") but:an- 2- ol
(i) 2-( 2. 4- difluorfenyl)- 3 -( l- oksidopyridin- 3- yl) - 1- f1H-1, 2 f4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
En løsning av 2-(2, 4-difluorfenyl)-3-(pyridin-3-yl)-1-(1H-1, 2, 4-triazol-l-yl)butan-2-ol (diastereoisomert par B fra eksempel 11) (1,00 g) og 85 % w/w 3-klorperoksybenzosyre (1,30 g) i diklormetan (20 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer og deretter inndampet. Residuet ble omrørt med eter, og det faste stoff ble filtrert av og tørket, hvilket gav tittelforbindelsen (0,93 g), sm.p. 190-193° .
(ii) 2-( 2 . 4- difluorfenyl)- 3-( 2- cyanopvridin- 3- yl)-!-( 1H-1r 2. 4- triazol- l- yllbutan- 2- ol og
2 -( 2r 4- difluorfenyl)- 3-( 2- cyanopyridin- 5- yl)- l-( 1H-1 r2r4 - triazol- l- yl) butan- 2- ol
En blanding av produktet fra del (i) (0,93 g) og N,N-di-metylkarbamoylklorid (0,40 g) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur over natten. Trimetylsilylcyanid (0,40 g) ble tilsatt, og omrøringen fortsatte i ytterligere 60 timer. Løsningen ble vasket med 10 % natri-umkarbonatløsning, og vannfasen ble separert bort og vasket med diklormetan. De organiske sjikt ble slått sammen, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble kromatografert på kisel-
gel med heksan/isopropanol (4:1) som elueringsmiddel, hvilket gav 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-cyanopyridin-5-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (0,18 g), sm.p. 136-141°.
Analyse %:
Funnet: C 60,89; H 4,59; N 19,47;
C18H15F2N50 krever: C 60,84; H 4,25; N 19,71.
NMR ( 300 MHz)
6 (CDC13) = 1,17 (d, 3 H, J = 7,1 Hz, CH3), 3,47 (q, 1 H, J = 7,1 Hz, CHCH3), 3,81 og 4,85 (d, 1 H, J = 13,8 Hz, CH2), 5,19 (s, 1 H, OH), 6,81 (m, 2 H, <H>aroJ, 7,47 (m, 1 H, Haron), 7,75 (d, 1 H, J = 8 Hz, pyridin H-3), 7,76 og 7,79 (s, 1 H, triazol H), 8,10 (m, 1 H, pyridin H-4), 8,80 (d, 1 H, J = 1,8 Hz, pyridin H-6) p.p.m.
Ytterligere eluering med den samme løsningsmiddelblanding gav, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-cyanopyridin-3-yl)-l-(1H-1,2, 4-triazol-l-yl)butan-2-ol (0,23 g), sm.p. T.80-1820. Analyse %: Funnet: C 60,85; H 4,33; N 19,51;
C18H15F2N50 krever: C 60,84; H 4,25; N 19,71.
NMR ( 300 MHz)
6 (CDC13) = 1,17 (d, 3 H, J = 7,0 Hz, CH3), 3,82 og 5,17
(d, 1 H, J = 13,8 Hz, CH2), 4,05 (q, 1 H, J = 7,0 Hz,
CHCH3), 5,21 (s, 1 H, OH), 6,82 (m, 2 H, Haron), 7,46 (m, 1
H, Haron), 7,60 (m, 1 H, pyridin H-5), 7,76 og 7,83 (s, 1 H, triazol H), 8,32 (m, 1 H, pyridin H-4), 8,68 (m, 1 H,
pyridin H-6) p.p.m.
Eksempel 15
2- ( 2 r 4- difluorfenyl)- 3-( 2- cyanopyrimidin- 4- yl) - 1- ( 1H- 1 r2 f4-triazol- l- yl) butan- 2- ol og
2-( 2f 4- dif luorfenyl)- 3-( 6- cyanopyrimidin- 4- yl)-!-( 1H- Ir2r4-triazol- l- yl) butan- 2- ol
(i) 2-( 2r 4- difluorfenyl)- 3-( l- oksidopyrimidin- 4- yl)- l-f 1H- 1. 2 . 4- triazol- l- yl ^ butan- 2- ol
En løsning av 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1, 2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (diastereoisomert par B fra eksempel 3) (3,31 g) og 85 % w/w 3-klorperoksybenzosyre (2,03 g) i diklormetan (20 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 48 timer. Ytterligere 2,03 g 85 % w/w 3-klorperoksybenzosyre ble tilsatt, og omrøringen fortsatte i ytterligere 18 timer. Opparbeidelse som beskrevet i eksempel 12(i) gav tittelforbindelsen (0,80 g), sm.p. 157-160°.
(ii) 2-( 2. 4- difluorfenyl)-3-( 2- cyanopyrimidin- 4- yl) - 1-( 1H- 1f 2 f 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol og 2 -( 2. 4- difluorfenyl)- 3-( 6- cyanopyrimidin- 4- yl)- l-( 1H- 1, 2r 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
En blanding av produktet fra del (i) (0,80 g) og N,N-dimetylkarbamoylklorid (0,50 g) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Trimetylsilylcyanid (0,50 g) ble tilsatt, og omrøringen fortsatte i ytterligere 6 dager. Løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografért på kiselgel. Eluering med diklormetan/- metanol (100:1) gav et produkt som ble kromatografért om igjen på kiselgel. Elueringen fortsatte med eter, og pol-ari-teten på elueringsmidlet ble gradvis øket ved å tilsette opptil 6 volum% metanol. Sammenslåing og inndamping av de opprinnelig produktinneholdende fraksjoner gav 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(6-cyanopyrimidin-4-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )butan-2-ol (30 mg), sm.p. 148-149°.
NMR ( 300 MHz)6 (CDC13) = 1,16 (d,3 H, J = 7,17 Hz, CH3), 3,77 (q, 1 H, J = 7,17 Hz, CHCH3), 4,09 og 4,88 (d, 1 H, J = 14,15 Hz, CH2), 5,74 (s, 1 H, OH), 6,85 (m, 2 H, Harom), 7,55 (m, 1 H, <H>arom), 7,69 og 7,87 (s, 1 H, triazol H), 7,89 (d, 1 H, J = 1 Hz, pyrimidin H-5), 9,24 (d, 1 H, J = 1 Hz, pyrimidin H-2) p.p.m.
Ytterligere eluering gav, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-cyanopyrimidin-4-yl )-l-( 1H-1, 2,4-triazol-l-yl )butan-2-ol (203 mg), sm.p. 155-157°.
Analyse %:
Funnet: C 57,30; H 3,96; N 23,59;
C17H14F2NeO krever: C 57,36; H 3,97; N 23,36.
NMR ( 300 MHz)
6 (CDC13) = 1,17 (d, 3 H, J = 7,16 Hz, CH3), 3,73 (q, 1 H,
J = 7,16 Hz, CHCH3), 3,99 og 4,99 (d, 1 H, J = 14,2 Hz, CH2), 5,39 (s, 1 H, 0H), 6,82 (m, 2 H, Haron), 7,51 (m, 1 H, Harom), 7,71 og 7,88 (s, 1 H, triazol H), 7,77 (d, 1 H, J = 5,3 Hz, pyrimidin H-5), 8,84 (d, 1 H, J = 5,3 Hz, pyrimidin H-6) p.p.m.
Eksempel 16
2- ( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 2- etoksykarbonylaminopyridin- 4- yl)-l-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
(i) 2- ( 2 r 4- dif luorfenyl )- 3 -( 2- metoksykarbonylpyridin- 4-yl1H- 1. 2. 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
En suspensjon av 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-cyanopyridin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (se eksempel 12)
(5,0 g) i metanol (50 ml) ble mettet med hydrogenklorid i gassform, oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, og deretter fikk den stå ved værelsestemperatur i 18 timer. Løsningen ble inndampet, og residuet ble gjort alkalisk med fortynnet natriumbikarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklormetan, og de forente ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet. Krystallisering av residuet fra metyl-acetat gav tittelforbindelsen (4,90 g), sm.p. 182-183°.
(ii) 4- T3-( 2. 4- difluorfenyl)- 3- hydroksy- 4-( 1H- 1r 2. 4- triazol- l- yl ) but- 2- yl1pyridin- 2- karboksylsyrehydrazid
En løsning av produktet fra del (i) (3,80 g) og hydrazinhydrat (6,0 ml) i isopropanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer og deretter inndampet. Vann ble til-satt residuet, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklormetan. De forente ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). Inndamping av løsningsmidlet gav tittel-
forbindelsen (3,30 g) som et amorft skum, som ble brukt direkte i neste trinn.
(iii) 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 2- etoksykarbonylaminopyridin- 4- yl)-!-( 1H- 1. 2 r 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
Produktet fra del (ii) (1,40 g) ble oppløst i 6 N saltsyre, og løsningen ble avkjølt til 0°. En løsning av-natrium-nitritt (0,276 g) i vann (2 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring, og omrøringen fortsatte i 1 time. Løsningen ble deretter gjort alkalisk med natriumbikarbonatløsning, og den resulterende blanding ble ekstrahert flere ganger med di-
klormetan. De forente organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (50 ml), og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer og deretter inndampet. Residuet ble krystallisert fra eter, hvilket gav tittelforbindelsen (1,12 g), sm.p. 177-179°.
Analyse %:
Funnet: C 57,90; H 5,25; N 16,81;
C20H21F2N5O3 krever: C 57,55; H 5,07; N 16,78.
Eksempel 17
3-( 2- aminopyridin- 4- yl)- 2-( 2. 4- difluorfenyl)-!-( 1H- 1. 2. 4-triazol- l- yl) butan- 2- ol
En løsning av produktet fra eksempel 16 (0,80 g) i etanol (30 ml) som inneholdt 40 % natriumhydroksydløsning (2,0 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og deretter inndampet. Vann ble tilsatt residuet, og blandingen ble ekstra-hert flere ganger med etylacetat. De forente organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet, hvilket gav et gummiaktig stoff. Gummien ble oppløst i eter,~og tittel-forbindelsen (0,45 g) krystalliserte etter å ha stått en stund. sm.p. 182-185°.
Analyse %:
Funnet: C 59,34; H 5,03; N 19,92;
C17H17F2N50 krever: C 59,13; H 4,96; N 20,28.
Eksempel 18
2- ( 2 r4- difluorfenyl)- 3-( 2- etoksykarbonylaminopyridin- 5- yl) - 1- f1H- 1. 2. 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
( i ) 2-( 2 f4- difluorfenyl) - 3- ( 2- metoksykarbonylpyridin- 5-yl1- 1-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
Behandling av 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-cyanopyridin-5-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (se eksempel 14) (1,0
g) med metanol (20 ml) i nærvær av hydrogenklorid i henhold til fremgangsmåten i eksempel 16(i) gav tittelforbindelsen
som et gummiaktig stoff (0,75 g), som ble brukt direkte i neste trinn.
(ii) 5-( f 3-( 2 r4- difluorfenyl)- 3- hydroksy- 4-( IH- l. 2. 4- triazol- l- yl ) " lbut- 2- yl ) pyridin- 2- karboksylsyrehydrazid
Behandling av produktet fra del (i) (0,75 g) med hydrazinhydrat (2,0 ml) i isopropanol (10 ml) ifølge fremgangsmåten i eksempel 19(ii) gav tittelforbindelsen (0,36 g) som et amorft skum, som ble brukt direkte i neste trinn.
(iii) 2-( 2 r4- difluorfenyl)- 3-( 2- etoksykarbonylaminopyridin- 5- yl)-!-( 1H- 1. 2 r 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
Behandling av produktet fra del (ii) (0,36 g) med salpetersyrling, etterfulgt av oppvarming av det resulterende azid-mellomprodukt i etanol, ifølge fremgangsmåten i eksempel 19(iii) gav et råprodukt som ble kromatografért på kiselgel. Eluering med etylacetat gav, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, et fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat/eter, hvilket gav tittelforbindelsen (0,12 g), sm.p. 167-168°.
Analyse %;
Funnet: C 57,81; H 5,00; N 16,46;
C20H21F2N5O3 krever: C 57,55; H 5,07; N 16,78.
Eksempel 19
3-( 2- aminopyridin- 5- yl)- 2 -( 2. 4- difluorfenyl)- l-( 1H- 1. 2 r 4-triazol- l- yl) butan- 2- ol
En løsning av produktet fra eksempel 18 (70 mg) i isopropanol (4 ml) som inneholdt 50 % vandig kaliumhydroksyd (4 dråper), ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og deretter inndampet. Vann ble tilsatt residuet, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket (MgS04). Inndamping av løsningsmidlet gav tittelforbindelsen som et amorft skum (49 mg).
NMR ( 300 MHz)
6 (CDC13) = 1,06 (d, 3 H, J = 7,12 Hz, CH3), 3,23 (q, 1 H, J = 7,12 Hz, CHCH3), 3,93 og 4,77 (d, 1 H, J = 14,2 Hz, CH2), 4,63 (bred s, 2 H, NH2), 6,54 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, pyridin H-3), 6,75 (m, 2 H, Harom), 7,45 (m, 1 H, HaroJ, ca. 7,70 (m, 1 H, pyridin H-4), 7,71 og 7,76 (s, 1 H, triazol H), 8,04 (s, 1 H, pyridin H-6) p.p.m. Eksemp el ?Q • (-W2R aS)-?-(7 /l-riTfTnnrfenyl )- 3 -( Pyrjm ^^- 4 - vl ~-r?,n_4?1 _?I_ 1 H_ 1,2, 4-tri a-i -vi lhntano.n1
(i) 2- acetoksy- 2', 4'- difluoracetofenon
En løsning av 2-klor-2',4'-difluoracetofenon (19,0 g) og vannfritt natriumacetat (16,4 g) i eddiksyre (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organ-iske sjikt ble separert, vasket med natriumbikarbonatløs-ning og tørket (Na2S04). Inndamping av løsningsmidlet gav en olje som ble triturert med heksan. Det resulterende faste stoff ble filtrert av, vasket med heksan og tørket, hvilket gav tittelforbindelsen (16,2 g), sm.p. 54-56°.
(ii) ( ±W2R. 3S)- og ( 2S r 3R)- l- acetoksv- 2-( 2 . 4- dif luorfenyl )- 3-( pyrimidin- 4- yl) butan- 2- ol
En løsning av diisopropylamin (30,3 g) i tørt tetrahydrofuran (400 ml) ble behandlet etter hverandre med n-butyllitium (188 ml av en 1,6 M løsning i heksan), etterfulgt av 4-etylpyrimidin (32,4 g), i henhold til fremgangsmåten i
eksempel 3. En" løsning av produktet fra del (i) (64,0 g) i tørt tetrahydrofuran (400 ml) ble tilsatt med omrøring i løpet av 0,58 time ved 4-40 til 4-50°. Eddiksyre (30 ml) ble deretter tilsatt, og løsningen fikk oppnå værelsestemperatur. Eter (1000 ml) og vann (1000 ml) ble tilsatt, og bland-ingen ble ristet. Det organiske sjikt ble separert, vasket med saltløsning og tørket (MgS04). Løsningsmidlet ble inn-
dampet, og residuet ble kromatografért på kiselgel. Eluering med eter/heksan (1:4) gav først utgangsketon. Ytter-ligere eluering med eter/heksan (1:1), idet man gradvis minsket andelen av heksan til man brukte ren eter, gav et halvfast stoff som bestod av en (±)-enantiomer blanding av tittelforbindelsene sammen med det (2R,3R)- og (2S,3S)-diastereoisomere par av enantiomerer. Eter ble tilsatt til man hadde en klar løsning, og deretter ble det tilsatt heksan (20 volum%). Blandingen ble avkjølt, og det resulterende faste stoff ble filtrert av, vasket med heksan og tørket, hvilket gav den (±)-enantiomere blanding av tittelforbindelsene (23,3 g), sm.p. 102-103,5°.
Analyse %:
Funnet: C 59,68; H 5,09; N 8,55;
C16H16F2N203 krever: C 59,62; H 5,00; N 8,69.
(iii) ( ±W2R. 3S>- og ( 2S. 3R)- 2-( 2 . 4- dif luorfenyl)- 3-( pyrimidin- 4- yl) butan- 1, 2- diol
2 N natriumhydroksydløsning (40 ml) ble tilsatt med omrø-ring i 0,25 time til en løsning av produktet fra del (ii)
(23,3 g) i metanol (80 ml), og omrøringen fortsatte i ytter-ligere 0,25 time. Vann (150 ml) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt. Det faste stoff ble filtrert av, vasket med vann og tørket, hvilket gav tittelforbindelsene (17,4 g), sm.p. 148,5-150,5°.
Analyse %:
Funnet: C 59,80; H 5,09; N 10,12;
C14H14F2N202 krever: C 60,00; H 5,04; N 10,00.
(iv) ( -)-( 2R. 3S)- 2- f 2. 4- difluorfenyl)- 3 -( pvrimidin- 4- yl^-butan- 1, 2- diol
(S)-N-( tr i fluor acetyl )prolylklorid (72 ml av en 1,0 M løs-ning i diklormetan) ble tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 time til en isavkjølt løsning av produktet fra del (iii)
(16,7 g) og pyridin (8,7 ml) i tørt diklormetan (50 ml). Løsningen ble omrørt i 0,5 time, og deretter ble diklor-metanet dampet bort. Etylacetat og vann ble tilsatt, og blandingen ble sur-gjort til pH 3 med 2 N saltsyre. Det organiske sjikt ble separert, vasket etter hverandre med 0,1 N saltsyre og vann, deretter tørket (Na2S04). Løsnings-midlet ble inndampet, og residuet ble kromatografért på kiselgel. Kolonnen ble eluert med heksan/eter/dietylamin (65:30:5), og de første produktinneholdende fraksjoner ble slått sammen og inndampet. Resi-duet ble krystallisert fra diisopropyleter, hvilket gav (S)-N-(trifluoracetyl)prolyl-esteren av tittel-(2R,3S)-enantiomeren (4,78 g), sm.p. 91-92,5°.
Ytterligere eluering av kolonnen gav fraksjoner som inneholdt en blanding av både (2R,3S)- og (2S,3R)-enantiomeren som deres (S)-N-(trifluoracetyl)prolylestere. De riktige fraksjoner ble kombinert og inndampet, og dette residuum ble kombinert med residuet man hadde fått ved inndamping av modervaesken fra krystallisasjonen ovenfor. Den kombinerte blanding ble oppløst i litt diisopropyleter, løsningen ble podet med et krystall av det rene (2R, 3S)-produkt og av-kjølt i 4 timer. Filtrering gav ytterligere 1,90 g av den rene (2R, 3S )-enantiomer som (S)-N-(trifluoracetyl)-prolylesteren.
Den absolutte stereokjemi for dette produkt ble fastslått
ved røntgenkrystallografi.
Ovennevnte ester av tittelforbindelsen (6,0 g) ble oppløst i metanol (28 ml), og 2 N natriumhydroksydløsning (14 ml) ble tilsatt. Etter 0,25 time ble det tilsatt vann (100 ml), og blandingen ble avkjølt i is i 1 time. Det faste stoff ble filtrert vekk, vasket med vann og tørket, hvilket gav tittelforbindelsen (2,50 g), sm.p. 147,5-148,5°.
Analyse %:
Funnet: C 59,94; H 5,16; N 9,97;
C14H14F2N202 krever: C 60,00; H 5,04; N 10,00.
(v) ( - ) - ( 2R. 3S) - 2- ( 2. 4- dif luorfenyl) - 3- ( pvrimidin- 4- yl) -
l -( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
Metansulfonylklorid (1,15 g) ble tilsatt en omrørt løsning av produktet fra del (iv) (2,35 g) og diisopropylamin (2,38 g) i tørt tetrahydrof uran (30 ml) ved 4-10 til 4-20° under en atmosfære av tørt nitrogen. Løsningen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time, og deretter ble det tilsatt vannfritt kaliumkarbonat (7,0 g) og tørt N, N-dimetylform-amid (25 ml). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1,5 time og deretter fordelt mellom vann og eter. Det organ-iske sjikt ble atskilt, vasket med vann og tørket (Na2S04). Inndamping av løsningsmidlet gav en olje som øye-blikkelig ble oppløst i metanol (50 ml). 1H-1,2,4-triazol
(6,0 g) og vannfritt kaliumkarbonat (6,0 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 60° under omrøring i 40 timer, deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat/eter (1:1) og vann, det organiske sjikt ble atskilt og
vasket med vann, deretter tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble kromatografért på kiselgel. Innledende eluering med etylacetat gav fraksjoner som inneholdt urenheter, og påfølgende eluering med etylacetat/metanol (20:1) gav, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittel-forbindelsen (0,87 g), sm.p. 55-
58°, [a]<25>4-65,1° (0,55 % i metanol) v „ ■ i-
NMR ( 300 MHz) ,. ;.\- -:>-
6 (CDC13) = 1,13 (d, 3 H, J ,= 7,12' Hz, CH3), 3,68 (q, 1 H,*"
J = 7,12 Hz, CHCH3), 4,16 og 4,78 (d, 1 H, J = 14,1 Hz,
CH2), 6,60 (s, 1 H, OH), 6,82 (rn, 2 H, HaroB), 7,44 (d, 1 H,
J = 5,0 Hz, pyrimidin H-5)/7,57 (m, 1 H, HaroB), 7,61 og 7,96 (s, 1 H, triazol H), 8,77 (d, 1 H, J = 5,0 Hz, pyrimidin H-6), 9,17 (s, 1 H, pyrimidin H-2) p.p.m.>
Det er sannsynlig at hvor det diastereoisomere par B er isolert i ovennevnte eksempler, er det en blanding*av (2R,3S)- og (2S,3R)-diastereoisomerene.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeu-tisk aktiv forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er fenyl, eventuelt substituert med 1-3 substituenter som hver er uavhengig valgt blant halogen og CF3; R<1> er Ci-C^-alkyl; R<2> er H eller C^-C^-alkyl; og "Het", som er bundet til det nærliggende karbonatom med et ringkarbonatom, velges blant pyridinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl, idet "Het" valgfritt er substituert med Ci-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, halogen, CF3, CN, NH2 eller -NHC02(C1-C4-alkyl), karakterisert vedA) å omsette den deprotoniserte form av en forbindelse med formel (II): hvor R, R<1> og R2 er som definert tidligere i dette krav, og "Het<1>" er pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, idet "Het<1>" er valgfritt substituert med C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, halogen, CF3 eller CN, med en forbindelse med formel (III) hvor R er som tidligere definert i dette krav; eller B) å omsette en forbindelse med formel (IV) eller (VI): hvor R, R1, R<2> og "Het<1>" er som definert ovenfor, og Y er en avgående gruppe, med enten et basesalt av 1H-1,2,4-triazol eller med 1H-1,2,4-triazol i nærvær av en base; eller C) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor "Het" er "Het<2>", altså en forbindelse som kan betegnes med formel (IF): hvor R, R<1> og R<2> er som definert for formel (I), og "Het<2>" som er bundet til det nærliggende karbonatom med et ringkarbonatom, velges blant pyridinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl, idet "Het<2>" er substituert med en halogen-, CN-, NH2- eller -NHC02(C1-C4 )-alkylsubstituent som er plassert på et ringkarbonatom som befinner seg i nabostilling til et ringnitrogenatom, å omsette en forbindelse med formel (IG): hvor "Het<3>" er et N-oksyd av en pyridinyl-, pyrimidinyl- eller pyrazinylgruppe, idet N-oksydsubstitu-enten er plassert på et ringnitrogenatom av "Het<3>" i nabostilling til ringkarbonatornet som skal substi-tueres ved denne fremgangsmåte, idet "Het<3>"-gruppen ellers er usubstituert; og R, R<1> og R2 er som tidligere definert i dette krav, med N,N-dimetylkarbamoylklorid og enten trimetylsilylcyanid eller kaliumcyanid for å oppnå en forbindelse med formel (IF), hvor "Het<2>" er cyanosubstituert, eventuelt etterfulgt av separasjon av den ønskede regioisomer; idet nevnte fremgangsmåter valgfritt etterfølges av ett eller flere av følgende trinn: (a) omleiring av en cyanogruppe på "Het" til -NHC02-(C1-C4-alkyl) ved følgende trinnvise fremgangsmåte: ( i) enten ved behandling av cyanoforbindelsen med en C1-C4-alkanol under sure betingelser eller ved hydrolyse av cyanoforbindelsen under sure eller basiske betingelser for å oppnå den tilsvarende karboksylsyre, etterfulgt av es-terifisering derav med en C1-C4-alkanol under sure betingelser; for å omdanne cyanogruppen til -COjCC^-CValkyl); - - (ii) omdannelse av nevnte -C02(C1-C4-alkyl)-gruppe til -CONHNH2 ved behandling av esteren med hydrazin; og (iii) omdannelse av nevnte -CONHNH2-gruppe til - NHC02- (C1-C4-alkyl) ved å omsette karboksylsyrehydra-zidet først med salpetersyrling for å oppnå et intermediært azid, etterfulgt av behandling derav med en Cx-C4-alkanol; (b) omdannelse av en -NHC02(C1-C4-alkyl)-substituent i "Het" til en aminosubstituent ved hydrolyse av kar-bamatet under basiske betingelser; og omdannelse av forbindelsen med formel (I) til et farma-søytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel (I), som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R, R<1> og R<2> er som definert i krav 1, og "Het" er usubstituert pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmateriale.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) tilsvarende formel (IF) hvor R<2 >er H, og som har (2R,3S)-konfigurasjon, dvs.: karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmateriale.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av: 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-2-yl)-1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl )butan-2-ol, 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl )butan-2-ol og 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(pyrimidin-4-yl)-1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl )butan-2-ol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Forbindelse karakterisert ved formlene: hvor R er fenyl, eventuelt substituert med 1-3 substi tuenter som hver er uavhengig valgt blant halogen og CF3; R<1> er C^-C^-alkyl; R2 er H eller C^-C^-alkyl; og "Het<1>", som er bundet til det nærliggende karbonatom med et ringkarbonatom, velges blant pyridinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl, idet "Het<1>" valgfritt er substituert med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, halogen, CF3 eller CN.
NO893248A 1988-08-13 1989-08-11 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater NO174101C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819308A GB8819308D0 (en) 1988-08-13 1988-08-13 Triazole antifungal agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893248D0 NO893248D0 (no) 1989-08-11
NO893248L NO893248L (no) 1990-02-14
NO174101B true NO174101B (no) 1993-12-06
NO174101C NO174101C (no) 1994-03-16

Family

ID=10642109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893248A NO174101C (no) 1988-08-13 1989-08-11 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater

Country Status (39)

Country Link
US (2) US5116844A (no)
EP (1) EP0357241B1 (no)
JP (2) JPH0786100B2 (no)
KR (1) KR930002729B1 (no)
CN (1) CN1029231C (no)
AP (1) AP104A (no)
AR (1) AR246963A1 (no)
AU (1) AU602638B2 (no)
BG (1) BG60865B1 (no)
CA (1) CA1341325C (no)
CY (1) CY1968A (no)
CZ (1) CZ284318B6 (no)
DD (1) DD284010A5 (no)
DE (1) DE68913105T2 (no)
DK (1) DK172471B1 (no)
ES (1) ES2062009T4 (no)
FI (1) FI96859C (no)
GB (1) GB8819308D0 (no)
HK (1) HK1000320A1 (no)
HU (2) HU205348B (no)
IE (1) IE61412B1 (no)
IL (1) IL91231A (no)
IN (1) IN175438B (no)
IS (1) IS1586B (no)
LV (1) LV10714B (no)
MA (1) MA21610A1 (no)
MX (1) MX17169A (no)
MY (1) MY105092A (no)
NO (1) NO174101C (no)
NZ (1) NZ230283A (no)
OA (1) OA09126A (no)
PE (1) PE1591A1 (no)
PL (2) PL162953B1 (no)
PT (1) PT91440B (no)
RO (1) RO108453B1 (no)
RU (2) RU1836366C (no)
SK (1) SK476189A3 (no)
YU (1) YU47093B (no)
ZA (1) ZA896151B (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU620342B2 (en) * 1987-09-24 1992-02-20 Philip Morris Products Inc. Smoking compositions containing a heteroaromatic flavorant-release additive
DK105189A (da) * 1988-03-04 1989-09-05 Sankyo Co Triazolderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt fungicide midler indeholdende derivaterne
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5493024A (en) * 1991-04-11 1996-02-20 Dowelanco 3,4,N-trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insectioides
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9317491D0 (en) * 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
SE508401C2 (sv) * 1993-06-09 1998-10-05 Sca Hygiene Prod Ab Absorberande struktur och absorberande alster, som innefattar strukturen ifråga
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
CA2180091A1 (en) * 1995-07-08 1997-01-09 Hiroki Kodama Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
ES2107376B1 (es) * 1995-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica.
BR9606547A (pt) * 1995-08-02 1997-10-14 Uriach & Cia Sa J Novos derivados de pirimidona com atividade fungicida
BR9606546A (pt) * 1995-08-02 1998-07-14 Uriach & Cia Sa J Novas carboxamidas com atividade fungicida
GB9516121D0 (en) 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
ES2159488B1 (es) 2000-03-07 2002-04-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica.
FR2814073B1 (fr) * 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
KR100572996B1 (ko) * 2003-08-12 2006-04-25 한국화학연구원 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
RU2256655C1 (ru) * 2004-01-27 2005-07-20 Закрытое акционерное общество Фирма "Август" Способ получения 1-(4-хлорфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-4,4-диметилпентан-3-ола
RU2295958C1 (ru) * 2005-07-04 2007-03-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Центр по химии лекарственных средств" (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ) Фармацевтический состав для лечения грибковых заболеваний и способ его получения
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
WO2008021049A2 (en) 2006-08-07 2008-02-21 Stiefel Laboratories, Inc. Crystalline antifungal compounds
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
BR112012000170A2 (pt) * 2009-07-08 2019-09-24 Bayer Cropscience Ag derivados de fenil (oxi/tio) alcanol substituídos
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2011110198A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Synthron B.V. A process for making voriconazole
AU2011242562B2 (en) * 2010-04-24 2016-10-13 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US9056855B2 (en) 2010-10-28 2015-06-16 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
RU2478106C2 (ru) * 2010-11-25 2013-03-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ Boltorn H, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАНДИДОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
WO2012114273A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
PL2720723T3 (pl) 2011-06-15 2018-10-31 Synthon Bv Stabilizowana kompozycja worykonazolu
AU2012273100B2 (en) * 2011-06-19 2017-05-25 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR20140040235A (ko) * 2011-06-19 2014-04-02 비아멧 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
US8940735B2 (en) * 2011-06-23 2015-01-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
TWI658039B (zh) * 2011-07-08 2019-05-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
CA2872958A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
CN102796087B (zh) * 2012-09-04 2015-04-15 西南大学 香豆素三唑醇及其制备方法和用途
US20150246898A1 (en) * 2012-09-12 2015-09-03 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds
IN2015DN02877A (no) * 2012-10-15 2015-09-11 Pfizer Ireland Pharmaceuticals
US9447073B2 (en) 2013-05-28 2016-09-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
RU2563811C1 (ru) * 2014-08-08 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний
EP3201188A1 (en) 2014-10-02 2017-08-09 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives useful as fungicides
CR20170574A (es) 2015-05-18 2018-07-19 Viamet Pharmaceuticals Inc Compuestos antifíngicos
BR112020025987A2 (pt) 2018-06-21 2021-03-23 Yumanity Therapeutics, Inc. composições e métodos para tratamento e prevenção de distúrbios neurológicos
CN115650925B (zh) * 2022-09-07 2024-09-24 中国人民解放军海军军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158741A3 (en) * 1980-11-19 1986-02-12 Imperial Chemical Industries Plc Intermediates for fungicidal triazole and imidazole compounds
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
GB8307232D0 (en) * 1983-03-16 1983-04-20 Pfizer Ltd Antifungal agents
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
ZA874485B (en) * 1986-06-23 1989-02-22 Du Pont Antifungal carbinols
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
DK105189A (da) * 1988-03-04 1989-09-05 Sankyo Co Triazolderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt fungicide midler indeholdende derivaterne

Also Published As

Publication number Publication date
RU1836366C (ru) 1993-08-23
NZ230283A (en) 1991-02-26
ZA896151B (en) 1991-03-27
MY105092A (en) 1994-08-30
IL91231A0 (en) 1990-03-19
MA21610A1 (fr) 1990-04-01
DE68913105D1 (de) 1994-03-24
AU602638B2 (en) 1990-10-18
SK280775B6 (sk) 2000-07-11
AR246963A1 (es) 1994-10-31
HU205348B (en) 1992-04-28
KR900003157A (ko) 1990-03-23
PL163756B1 (pl) 1994-04-29
ES2062009T3 (es) 1994-12-16
IE892582L (en) 1990-02-13
DD284010A5 (de) 1990-10-31
JPH0786100B2 (ja) 1995-09-20
BG89519A (bg) 1993-12-24
DE68913105T2 (de) 1994-05-26
FI893809L (fi) 1990-02-14
IL91231A (en) 1994-08-26
RO108453B1 (ro) 1994-05-31
CN1029231C (zh) 1995-07-05
DK172471B1 (da) 1998-09-07
HU211511A9 (en) 1995-11-28
IS3499A7 (is) 1990-02-14
FI96859C (fi) 1996-09-10
HUT52089A (en) 1990-06-28
PT91440B (pt) 1995-05-04
BG60865B1 (bg) 1996-05-31
EP0357241B1 (en) 1994-02-16
IN175438B (no) 1995-06-17
ES2062009T4 (es) 2006-07-01
YU158789A (en) 1991-04-30
FI893809A0 (fi) 1989-08-11
CY1968A (en) 1997-09-05
JPH07173154A (ja) 1995-07-11
DK394589D0 (da) 1989-08-11
YU47093B (sh) 1994-12-28
KR930002729B1 (ko) 1993-04-09
US5116844A (en) 1992-05-26
HK1000320A1 (en) 1998-02-27
MX17169A (es) 1993-08-01
LV10714B (en) 1995-12-20
OA09126A (fr) 1991-10-31
CZ284318B6 (cs) 1998-10-14
PL162953B1 (pl) 1994-01-31
CN1040795A (zh) 1990-03-28
IS1586B (is) 1996-03-01
AU3893089A (en) 1990-03-22
CA1341325C (en) 2001-12-11
GB8819308D0 (en) 1988-09-14
LV10714A (lv) 1995-06-20
EP0357241A1 (en) 1990-03-07
SK476189A3 (en) 2000-07-11
PT91440A (pt) 1990-03-08
AP104A (en) 1990-11-02
JPH02104583A (ja) 1990-04-17
NO893248L (no) 1990-02-14
PE1591A1 (es) 1991-03-16
FI96859B (fi) 1996-05-31
CZ476189A3 (cs) 1998-09-16
AP8900135A0 (en) 1989-10-31
US5364938A (en) 1994-11-15
NO174101C (no) 1994-03-16
NO893248D0 (no) 1989-08-11
RU2095358C1 (ru) 1997-11-10
IE61412B1 (en) 1994-11-02
DK394589A (da) 1990-02-14
JP2713394B2 (ja) 1998-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174101B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater
US5773443A (en) Triazole antifungal agents
HK1000320B (en) Triazole antifungal agents
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
NO145791B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
US5206364A (en) Triazole antifungal agents
DE69703403T2 (de) Triazole enthaltende antifungizide Mittel
JPH10158167A (ja) トリアゾール誘導体を含有する医薬
JP2902345B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
IL106262A (en) Intermediates to triazole antifungal agents
HU190877B (en) Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired